Capitulo 63
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

Capitulo 63

on

  • 2,665 views

 

Statistics

Views

Total Views
2,665
Views on SlideShare
2,664
Embed Views
1

Actions

Likes
1
Downloads
67
Comments
0

1 Embed 1

http://www.slideshare.net 1

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Adobe PDF

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

Capitulo 63 Capitulo 63 Document Transcript

  • 63Farmacología de las enfermedades infecciosas:principios generales, seleccióny asociaciones de antibióticosA. Mediavilla, J. Flórez y J. M. García-Lobo1. Estado actual de la farmacología antiinfec- ducción de moléculas que muestran una eficacia especí- ciosa fica, como es el caso de la isoniazida y del etambutol frente a las micobacterias (v. cap. 69), diversos derivados imi- A diferencia de los fármacos estudiados en los capí- dazólicos frente a hongos (v. cap. 70) o diversos produc-tulos anteriores, los cuales actuaban sobre las células pro- tos antivíricos (v. cap. 71). En este largo proceso vanpias del paciente, la farmacología antiinfecciosa se ca- apareciendo nuevas moléculas que muestran una espe-racteriza por analizar fármacos que han de actuar sobre cial actividad y que originan nuevas familias con ampliascélulas distintas de las del paciente, a las que se pretende posibilidades, como es el caso de las modernas quinolonaseliminar en su totalidad. Se trata, pues, de una acción emi- (v. cap. 68).nentemente etiológica, que busca la eliminación del or- La actividad de un fármaco antiinfeccioso está defi-ganismo infectante sin que, en lo posible, se lesionen las nida por su espectro antibacteriano, es decir, el conjuntocélulas infectadas. Afortunadamente, las diferencias bio- de agentes patógenos que son afectados por las con-lógicas entre las células de los organismos infectantes y centraciones del antibiótico que se pueden alcanzar enlas células animales son a menudo extremas, lo que per- el paciente sin causar toxicidad. En el momento actual,mite actuar lesivamente sobre unas sin alterar las otras; la inmensa mayoría de los antibióticos actúan sobre va-ésta es la base de la farmacología antiinfecciosa. rias bacterias, y, a su vez, numerosas bacterias son afec- Históricamente, la terapéutica antiinfecciosa moderna tadas por varios antibióticos. Esto obliga a tener quecomienza con la síntesis de las sulfamidas (1936), ya que efectuar una elección para el mejor beneficio del pa-hasta entonces la quimioterapia se basaba en la acción de ciente.iones metálicos, tan nocivos para el agente infectante De manera paralela a la de este espectacular progresocomo para el organismo infectado. Con las sulfamidas se en la disponibilidad de nuevos productos, se manifiestainicia un método de ataque específico contra la biología el problema del desarrollo de las resistencias. Bajo la pre-propia de la bacteria (v. cap. 68). Pero es con la aparición sión selectiva de los productos antiinfecciosos se desa-del antibiótico penicilina (1941) cuando surge la incon- rrollan gérmenes resistentes sobre los que, con frecuen-tenible explosión de los eficacísimos agentes antiinfec- cia creciente, los antibióticos carecen de acción (v. másciosos. Desde entonces, la investigación ha seguido dos adelante).caminos diferentes: a) modificación de moléculas a par- Lógicamente, la aparición de resistencias introducetir de los núcleos esenciales de los antibióticos originales una distorsión en el espectro original del antibiótico yy b) síntesis de nuevas moléculas, capaces de actuar con- obliga a tener que valorar la sensibilidad del germen altra los agentes patógenos, no sólo bacterias sino también antibiótico.hongos, virus y diversos parásitos. Mediante el primerproceso, la síntesis química introduce numerosas va- 2. Actividad antiinfecciosariaciones en las moléculas, las cuales consiguen modificarel espectro antibacteriano del antibiótico original de una Los agentes antimicrobianos se comportan de maneramanera sustancial; el ejemplo más característico es el de diversa:los derivados de las penicilinas y las cefalosporinas (v.cap. 64). Debido a ello, el término antibiótico, que origi- a) Como bactericidas: producen la muerte de losnariamente se aplicó al compuesto antiinfeccioso produ- microorganismos responsables del proceso infeccioso.cido por un microorganismo, ha perdido su significado Pertenecen a este grupo los antibióticos b-lactámicos,restrictivo. Con el segundo proceso se consigue la pro- aminoglucósidos, rifampicina, vancomicina, polimixi- 1061
  • 1062 Farmacología humananas, fosfomicina, quinolonas y nitrofurantoínas. es la menor concentración capaz de destruir o matar 105 b) Como bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bac- bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas deteriano aunque el microorganismo permanece viable, de incubación.forma que, una vez suspendido el antibiótico, puede re- c) El punto de corte de sensibilidad, es decir, la con-cuperarse y volver a multiplicarse. La eliminación de las centración de antibiótico por debajo de la cual se consi-bacterias exige el concurso de las defensas del organismo dera sensible una determinada especie bacteriana.infectado. Pertenecen a este grupo: tetraciclinas, cloran-fenicol, macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y trimeto- Los valores obtenidos in vivo indican los grados de vul-prima. nerabilidad de las bacterias en dichas condiciones; pero estos valores no se identifican necesariamente con los ob- El hecho de que un agente sea bactericida o bacte- tenidos in vitro, ya que el tamaño del inóculo, las condi-riostático depende principalmente de su mecanismo de ciones de vida, la existencia de sustancias endógenas, etc.,acción y, por lo tanto, de su estructura, pero contribuyen hacen cambiar la respuesta del germen al antibiótico. Sintambién otros factores, tanto por parte del antibiótico embargo, la CMI y la CMB poseen un alto valor orien-como por parte del germen: concentración alcanzada en tativo, clasificándose la sensibilidad de un germen frenteel sitio de infección, tipo de germen, tamaño del inóculo, a un antibiótico en función de sus respectivas CMI. Ló-tiempo de acción y fase de crecimiento de la bacteria; por gicamente, es objetivo primario de la terapéutica conse-ejemplo, los b-lactámicos sólo son bactericidas en la fase guir una concentración tisular de antibiótico que superede crecimiento activo de la bacteria, mientras que las po- las CMI, lo que no siempre se puede conseguir por variaslimixinas son bactericidas en cualquier fase. El concepto causas: a) porque puede no ser fácil el acceso del anti-de bactericida o bacteriostático no es, sin embargo, algo biótico al sitio donde está ubicado el foco infeccioso; b)definitivo que caracterice a un determinado antibiótico, porque la CMI para un determinado germen puede serpuesto que un antibiótico bacteriostático por su meca- excesivamente alta, y c) porque el índice terapéutico, onismo de acción puede comportarse como bactericida en relación entre la concentración tóxica para el paciente ydeterminadas condiciones favorables; esto ocurre, por la CMI, puede ser muy pequeño.ejemplo, con los macrólidos (v. cap. 66). En el último supuesto y puesto que las CMB para un Actualmente, atendiendo a la relación entre actividad mismo antibiótico varían según los gérmenes, el índice te-antibacteriana y concentración alcanzada por el antibió- rapéutico también varía según el tipo de agente causal.tico en el lugar de la infección, se sugieren tres categorías Desde un punto de vista clínico, se considera que unade antimicrobianos: a) los que producen una acción bac- cepa bacteriana es sensible a un antibiótico cuando las in-tericida poco relacionada con la concentración; esto ocu- fecciones causadas por ella y tratadas con las dosis habi-rre con los b-lactámicos y los glucopéptidos, con los que tuales del antibiótico responden satisfactoriamente. Sonse obtiene la máxima actividad bactericida cuando se al- resistentes las cepas en las que es improbable un buen re-canzan concentraciones de 5 a 10 veces mayores que la sultado terapéutico con las dosis máximas. Y son mode-CMI. El aumento en la concentración por encima de ésto radamente sensibles las cepas bacterianas que exigen unno se acompaña de mayor actividad ni de mayor duración incremento de la dosis habitual para conseguir su elimi-del efecto postantibiótico (v. más adelante); b) los que nación. El ejemplo de mayor interés terapéutico en la ac-poseen actividad bactericida concentración-dependiente, tualidad es el Streptococcus pneumoniae y su sensibilidadcomo los aminoglucósidos y las fluorquinolonas, y c) los a la penicilina (v. cap. 64).que se comportan preferentemente como bacteriostáti- Junto al factor concentración también es preciso con-cos: macrólidos, tetraciclinas y cloranfenicol. siderar el factor tiempo, o duración del contacto del an- Como se ha indicado anteriormente, un mismo anti- tibiótico con el germen. Para ello, además de la accesibi-biótico puede mostrar actividad diferente frente a di- lidad del antibiótico al órgano o tejido en el que se asientaversos microorganismos; incluso, la actividad puede ser la infección, se deben tener en cuenta las propiedades far-distinta frente a un mismo microorganismo localizado en macocinéticas que establecen las constantes de distribu-áreas geográficas distintas. El concepto de actividad an- ción y, sobre todo, de eliminación, lo que condiciona eltibacteriana exige una normalización o cuantificación que ritmo de administración.se consigue mediante los métodos utilizados in vitro para Además, es importante tener en cuenta que la inhibi-comprobar la susceptibilidad del microorganismo en re- ción del crecimiento bacteriano se mantiene durante unlación con el antibiótico (antibiograma y técnicas de di- tiempo determinado después de la exposición del micro-lución). Con estos métodos se define: organismo al antibiótico. Este efecto persistente, deno- minado efecto postantibiótico (PAE), se observó poco a) La concentración mínima inhibitoria (CMI), que tiempo después de la introducción de la penicilina en te-es la menor concentración de antibiótico capaz de inhi- rapéutica, al comprobar que estafilococos expuestos a pe-bir el crecimiento de 105 bacterias en 1 ml de medio de nicilina G durante 20 min y transferidos después a un me-cultivo, tras 18-24 horas de incubación. dio libre de antibiótico, no recuperaban el crecimiento b) La concentración mínima bactericida (CMB), que normal hasta pasadas 1-3 horas. Este hecho ha sido
  • 63. Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos 1063 Tabla 63-1. Duración del efecto postantibiótico in vitro Antibiótico Estafilococos S. pneumoniae E. faecalis S. pyogenes P. aeruginosa E. coli K. pneumoniae E. cloacae1. Inhibidores de la síntesis de la pared Aztreonam – – – – – + + – Cefalosporinas +/++ ++ 0/+ +/++ +/++ +/++ Glucopéptidos ++ – ++ – – – – – Imipenem +++ +++ +++ +++ ++/+++ +++ Penicilinas ++/+++ ++/+++ +/++ ++ – – – –2. Inhibidores de la síntesis de proteínas o ácidos nucleicos Aminoglucósidos ++/+++ – – +++ +++ ++ ++ Fluorquinolonas ++/+++ – +/++ – +++ +++ +++ ++/+++ Macrólidos +++ +++ – +++ – – – – Rifampicina +++ – – – ++/+++ +++ ++/+++ – Sulfamidas ++ – – – – –/+ –/+ – Tetraciclinas ++ – ++ – – ++/+++ – – Trimetoprima ++ – – – – –/+ –/+ – –: < 0,5 h; +: 0,5-1,5 h; ++: 1,5-3,0 h; +++: > 3 h. Modificado de Zhanel, 1994.demostrado posteriormente por numerosos autores para varios factores: tamaño del inóculo, pH, tiempo de ex-la mayor parte de los antibióticos con diferentes especies posición al antibiótico, concentración de antibiótico al-bacterianas, constituyendo la base para la administración canzada en el sitio de la infección, medio en el que se en-de antibióticos de semivida de eliminación corta con in- cuentra el antibiótico, etc. El mecanismo por el que setervalos de 12 o 24 horas. La persistencia de la acción an- produce este efecto no se conoce bien en la actualidad,tibacteriana mantenida tras la exposición al antibiótico y aunque en el caso de la eritromicina, las tetraciclinas ouna vez que éste ha desaparecido del medio, parece que el cloranfenicol se ha sugerido que podría reflejar eles mayor para los fármacos que inhiben la síntesis de pro- tiempo requerido para que el fármaco se libere de suteínas que para los que inhiben la síntesis de la pared bac- unión al ribosoma y difunda al espacio extracelular. Enteriana. el caso de los b-lactámicos que se unen a proteínas, mu- La duración del PAE se ha relacionado, como ocurre chas de las cuales son enzimas que intervienen en la sín-con la actividad antibacteriana, con la concentración que tesis de la pared bacteriana, el PAE podría reflejar elun determinado antibiótico alcanza en el lugar de la in- tiempo requerido por la bacteria para sintetizar nuevasfección; aminoglucósidos y fluorquinolonas son buenos enzimas. En la tabla 63-1 se indican algunos antibióticosejemplos de agentes con marcada actividad bactericida y sus correspondientes PAE sobre diferentes especiesy PAE concentración-dependientes, pero también el bacterianas.tiempo durante el cual el microorganismo está expuestoa la acción del antibiótico parece que es importante. La 3. Mecanismo de acciónmayor parte de los investigadores consideran en la ac-tualidad que ambos parámetros, concentración de anti- A lo largo de los sucesivos capítulos se detallan los me-biótico y tiempo de exposición, influyen de forma similar canismos bioquímicos por los que los antibióticos alteranen el PAE. la biología de los microorganismos. Se pueden resumir en los siguientes: Asimismo, se ha sugerido que cuando se administran asociacionesde antibióticos, el PAE resultante podría ser la suma del producido por a) Inhibición de la síntesis de la pared celular, en fa-cada uno de los antibióticos cuando se administran por separado y que ses diversas de la síntesis: b-lactámicos, fosfomicina, ci-las bacterias previamente tratadas con concentraciones suprainhibito- closerina, vancomicina, bacitracina (v. fig. 64-5).rias de antibióticos, mientras se encuentran en la fase de PAE, son muysensibles a concentraciones subinhibitorias (sub-MIC) de agentes anti- b) Desorganización de la membrana citoplásmica, lobacterianos. Estas concentraciones subinhibitorias, en estas circuns- que conduce a la desintegración celular: polimixinas, an-tancias, no sólo podrían retrasar el crecimiento bacteriano, sino tam- fotericina B y nistatina.bién ejercer una acción bactericida. Sin embargo, también se ha c) Inhibición de la síntesis de proteínas, por actuarcomprobado en E. coli y K. pneumoniae una disminución en la activi-dad bactericida de b-lactámicos, aminoglucósidos o quinolonas mien- sobre ribosomas; en la iniciación (subunidad 30 S): te-tras dichas bacterias se encontraban en fase de PAE provocada por ri- traciclinas; en la elongación (subunidad 50 S): cloran-fampicina. fenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambas, con muerte bacteriana: aminoglucósidos. La duración del PAE in vivo puede ser modificada por d) Interferencia en la síntesis y/o el metabolismo de
  • 1064 Farmacología humanalos ácidos nucleicos: rifampicina (ARN-polimerasa tivo en los piensos.ADN-dependiente), quinolonas (ADN-girasas), metro-nidazol y antivíricos. 4.1. Origen de la resistencia e) Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácidofólico: sulfamidas, sulfonas, pirimetamina y trimetoprima La resistencia implica necesariamente un cambio ge-(v. cap. 68). nético en la bacteria. Se denomina gen de resistencia a aquel que posee la nueva capacidad de conferir resisten-4. Resistencia bacteriana cia a un antibiótico a la bacteria que lo posee. Existen básicamente dos mecanismos para explicar la Hay grupos bacterianos que no son afectados por un aparición de un gen de resistencia a un antibiótico:antibiótico, bien porque carecen del sitio de acción delantibiótico o porque es inaccesible. Esta situación se de- a) Un gen de resistencia puede aparecer por muta-fine diciendo que la bacteria es insensible o presenta re- ción de un gen bacteriano que posee una actividad dife-sistencia natural. Todos los aislamientos de esta bacteria rente. Por ejemplo, un gen que codifica para una aceti-son resistentes a ese antibiótico de forma constante. lasa puede producir por mutación una proteína con Otras especies son susceptibles al antibiótico, pero esto especificidad alterada que es capaz de acetilar el cloran-no impide que, por diferentes razones, se aíslen ocasio- fenicol. La bacteria que posee ese gen mutado será re-nalmente variantes que no lo son y que crecen normal- sistente al cloranfenicol. El gen pasará a ser un gen demente en presencia del antibiótico. En este caso se habla resistencia a cloranfenicol y su producto una cloranfeni-de resistencia adquirida. col-acetiltransferasa. Los primeros casos de resistencia se detectaron poco b) Otro posible origen de los genes de resistencia atiempo después de iniciarse el empleo de las sulfamidas antibióticos son las propias bacterias productoras de an-y los antibióticos. Su aparición es una consecuencia de la tibióticos. No se debe olvidar que antibióticos como la es-capacidad de las bacterias, como todos los seres vivos, de treptomicina son producidos por bacterias del géneroevolucionar y adaptarse al medio en que habitan. Desde Streptomyces y que estas bacterias son bacterias del suelo,la aparición de las primeras cepas resistentes, la intro- naturalmente resistentes a los antibióticos que ellas mis-ducción de nuevos antibióticos es correspondida por la mas producen. Los estreptomicetos coexisten en el sueloaparición de bacterias capaces de resistir a ese antibió- con otras especies a las que han podido transferir sus ge-tico. La aparición de cepas resistentes puede ocurrir lo- nes de resistencia, lo que les ha permitido sobrevivir encalmente en una determinada especie y en una situación presencia de antibióticos naturales, de ahí que los genesgeográfica. Sin embargo, la capacidad bacteriana para de resistencia puedan diseminarse a cualquier otra bac-compartir su información genética acaba diseminando la teria.resistencia a otros géneros y la movilidad actual de la po- La mutación y la movilidad de la información genéticablación se encarga de diseminar por el planeta las cepas en bacterias son mecanismos clave en la aparición y di-resistentes. seminación de la resistencia a antibióticos. La resistencia es cruzada cuando aparece resistencia Las mutaciones son cambios en la secuencia de nucleó-simultánea a varios antibióticos de un mismo grupo que tidos que ocurren naturalmente por fallos de las polime-poseen estructura similar (resistencia cruzada homóloga) rasas o por efecto de agentes como mutágenos químicoso antibióticos que tienen un mecanismo de acción pare- o la luz ultravioleta a la que las bacterias están frecuen-cido (resistencia cruzada heteróloga) o bien comparten temente expuestas. Un cambio en el ADN puede produ-el mismo sistema de transporte. La resistencia cruzada cir una alteración en la secuencia de aminoácidos de unaentre dos antibióticos puede ser recíproca, si la resisten- proteína que, como se ha explicado anteriormente, puedecia a uno entraña la resistencia a otro, y viceversa, o bien modificar la actividad de esa proteína. Las mutacionesunidireccional si sólo se provoca en un sentido. pueden ocurrir en regiones no codificantes sino regula- En la actualidad, la incidencia de cepas resistentes en doras, como los promotores, que promueven y regulan laalgunas especies bacterianas es tan alta que frecuente- transcripción de los genes. Estas mutaciones pueden pro-mente conlleva problemas de tratamiento, lo que puede ducir la síntesis de una cantidad inusualmente alta o bajaser muy peligroso en el caso de infecciones como la tu- de una enzima, lo que también puede resultar en un fe-berculosis. Aunque este problema es especialmente grave notipo de resistencia.en el medio hospitalario, las bacterias resistentes son ubi- Se acepta habitualmente que las mutaciones ocurrencuas y se encuentran tanto en portadores sanos como en al azar sin estar favorecidas por la existencia de un anti-bacterias ambientales que pueden constituir reservorios biótico. El papel del antibiótico es seleccionar las muta-de bacterias resistentes. ciones al constituir una fuerza selectiva que sólo favorece Hay pocas dudas de que la principal causa de este pro- a los mutantes resistentes al antibiótico. Por lo tanto, enblema haya sido el abuso de los antibióticos en la prác- sentido estricto, el uso de los antibióticos no ha determi-tica médica y en otros sectores, como la ganadería, donde nado la aparición de mutantes resistentes sino que los halos antibióticos se han usado de forma masiva como adi-
  • 63. Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos 1065seleccionado y ha producido su éxito evolutivo. La diseminación de los genes de resistencia desde una En algunos casos, una sola mutación es suficiente para posición cromosómica inicial hasta las numerosas locali-la aparición del fenotipo resistente de alto nivel como es zaciones en las que ahora podemos encontrarlos ha sidoel caso de la resistencia ribosómica a la estreptomicina; posible en gran medida gracias a la colaboración de estosen otros casos, la aparición del fenotipo resistente re- dos elementos: plásmidos y trasposones.quiere la aparición de mutaciones sucesivas, como ocu- Se conocen algunos casos, como la resistencia a peni-rre con la resistencia a las nuevas penicilinas, por acu- cilina en enterococos, en los que el gen de resistencia esmulación de mutaciones en un gen de resistencia inicial cromosómico, pero su análisis revela que ha sido adqui-o en una serie de genes diferentes. Un mecanismo habi- rido de otra especie sin que sea evidente la colaboracióntual es que los genes de resistencia más primitivos sirvan de plásmidos o trasposones. Estos casos podrían expli-de sustrato para la aparición por mutación de nuevos carse por la adquisición del gen de otra bacteria, por otrogenes que confieren resistencia a nuevos antibióticos proceso como la transformación o la transducción por undesarrollados a partir del antibiótico original. Esto es bacteriófago y la posterior incorporación en su propioparticularmente notable en el caso de las b-lactamasas cromosoma por recombinación homóloga.(cap. 64). 4.3. Mecanismos generales de resistencia4.2. Movilidad de los genes de resistencia a antibióticos Tenemos que suponer que los genes de resistencia a El número de genes de resistencia a antibióticos iden-antibióticos, como los demás, originalmente se encuen- tificados hasta la fecha es inmenso, pero los mecanismostran localizados en el cromosoma bacteriano. Esto con- mediante los cuales producen resistencia se pueden agru-tinúa siendo cierto para determinados genes de resisten- par en unos pocos mecanismos generales:cia como es el caso de la resistencia a ácido nalidíxico oa rifampicina, y para todos los antibióticos en especies a) Bloqueo del transporte del antibiótico. Se consiguecomo Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, una ca- resistencia a la fosfomicina por pérdida del sistema deracterística habitual de muchos genes de resistencia es su transporte del glicerol-fosfato que es el que usa la fosfo-localización en elementos extracromosómicos autóno- micina para alcanzar el interior de la bacteria.mos que se denominan plásmidos, y específicamente plás- b) Modificación enzimática del antibiótico. El clo-midos R. Los plásmidos tienen habitualmente la capaci- ranfenicol se inactiva por acetilación catalizada por unadad de transferirse de una bacteria a otra por el proceso cloranfenicol-acetiltransferasa.de la conjugación bacteriana. La conjugación es posible c) Expulsión del antibiótico por un mecanismo activoentre bacterias de diferentes géneros e incluso de dife- de bombeo. La tetraciclina se expulsa de forma activa delrente carácter Gram (conjugación interGram). Los plás- interior de las bacterias resistentes.midos son un mecanismo general de transferencia gené- d) Modificación del blanco o sitio de acción del anti-tica cuya existencia se demostró en bacterias de la era biótico. La metilación del ARN23S en una posición es-preantibiótica, que los albergaban tan frecuentemente pecífica confiere resistencia a los macrólidos que no pue-como las bacterias actuales. Por lo tanto, los plásmidos den fijarse al ribosoma y producir su efecto inhibitorio.han servido simplemente de vehículo para la disemina- e) Producción de una enzima alternativa que evita elción de los genes de resistencia. Una cuestión importante efecto inhibitorio (bypass). La resistencia a trimetoprimaes determinar cómo los genes de resistencia han «de- se consigue produciendo una dihidrofolato-reductasasembarcado» en plásmidos desde su posición cromosó- nueva que deja sin efecto la inhibición de la dihidrofo-mica original. lato-reductasa normal de la bacteria. El principal mecanismo de este proceso lo han pro- Puede ocurrir que un mismo gen confiera resistencia a varios anti-porcionado los trasposones o elementos trasponibles. Un bióticos del mismo grupo (un gen bla produce una b-lactamasa que inac-trasposón es un elemento genético presente en la mayo- tiva varios antibióticos b-lactámicos) o a varios antibióticos diferentesría de las bacterias (si no en todas), capaz de moverse de (genes mar que producen resistencia a varios antibióticos por altera-una posición a otra del cromosoma o de un cromosoma ción del transporte). En estos casos hablamos de resistencias cruzadas.a un plásmido dentro de una misma bacteria. Los tras- No hay que confundir esta situación con otra en que se observa resis- tencia a varios antibióticos por acumulación de varios genes de resis-posones inicialmente no poseen genes de resistencia, pero tencia diferentes. En estos casos hablamos de resistencia múltiple o mul-no es difícil explicar la incorporación de uno o varios ge- tirresistencia. Tampoco es extraño que en una misma bacteria concurrannes de resistencia en un trasposón. En las bacterias simultáneamente dos mecanismos diferentes de resistencia al mismoactuales encontramos trasposones que contienen uno o antibiótico produciendo CMI muy altas. La resistencia a fosfomicina se consigue por bloqueo del transporte o por inactivación del antibióti-varios genes de resistencia, en innumerables combina- co. En ambos casos, la CMI de las cepas resistentes es del orden deciones, tanto en plásmidos como en el cromosoma. Tam- 0,1 mg/ml. Cuando en una bacteria concurren los dos mecanismos debién existen trasposones conjugativos que combinan la resistencia a fosfomicina, la CMI puede ser mayor que 5 mg/ml.capacidad de trasponer con la de transferirse de bacteriaa bacteria.
  • 1066 Farmacología humana4.4. Soluciones al problema de la resistencia cíficos (p. ej., infecciones víricas). Una vez confirmada, se debe investigar el microorganismo responsable por los Como se esbozó al principio del tema, la resistencia en datos clínicos y, siempre que sea posible, por estudios bac-gérmenes que producen infecciones graves constituye un teriológicos. En las infecciones graves, una vez estable-problema sanitario muy serio. No es extraño aislar cepas cido el diagnóstico de aproximación, mientras se esperanque son resistentes a todos los antibióticos generalmente los resultados microbiológicos, se iniciará el tratamientoen uso. Durante las últimas décadas se desarrollaron nue- empírico con el antibiótico más eficaz y menos tóxico,vos antibióticos, generalmente derivados de los primiti- valorando la posibilidad de utilizar una asociación de anti-vos, con actividad antibacteriana ampliada. A ello las bac- bióticos cuando se considere necesario en las infeccionesterias han respondido generando nuevas versiones de los de ciertos órganos (v. 6). Ante los resultados del estudiogenes de resistencia. Si se tiene en cuenta que el problema bacteriológico se valorará la posibilidad de cambiar el tra-de la resistencia es el resultado de la capacidad innata de tamiento, teniendo en cuenta que dicho cambio sólo debelas bacterias de adaptarse al medio, esto no debería ex- realizarse cuando la evolución clínica del paciente no seatrañarnos y además permite predecir que, por muy inge- favorable.niosos que seamos diseñando nuevos antibióticos, exis- Una vez identificado el germen y dado que puede serten pocas posibilidades de evitar la aparición de gérmenes sensible a varios antibióticos, se tendrá en cuenta su gradoresistentes. de sensibilidad mediante los métodos de valoración an- El conocimiento de los mecanismos de resistencia tes señalados. Se dará preferencia, en principio, a un an-sugirió el diseño de fármacos que inhibiesen esos me- tibiótico bactericida sobre otro bacteriostático, se prefe-canismos (p. ej., inhibidores de enzimas inactivantes de rirán antibióticos de espectro reducido, siempre que seaantibióticos). Las bacterias evolucionaron produciendo posible, y se tendrán en cuenta su toxicidad y el precionuevas enzimas inactivantes que no eran inactivadas por del preparado.los inhibidores. Se están investigando nuevas alternativas Junto a estos criterios generales, es necesario analizara los antibióticos para la terapia antiinfecciosa, pero es todo un conjunto de factores que dependerá del pacientemás que probable que las bacterias acaben ganando tam- infectado.bién esta batalla. Por lo tanto, es más razonable actuarsobre el otro lado del problema, es decir, reducir la pre-sión selectiva tan brutal que nosotros introducimos con 5.2. Sitio de la infecciónel uso masivo de los antibióticos. Se ha de evitar el uso Es el factor más importante que debe tenerse eninapropiado y masivo de los antibióticos, procurando te- cuenta, ya que condiciona no sólo el fármaco indicadoner el mejor conocimiento de los mecanismos de resis- sino la dosis y la vía de administración. Se trata, en prin-tencia y de sus bases microbiológicas y genéticas; esto cipio, de conseguir que la concentración del antibióticodebe ser tenido muy en cuenta a la hora de determinar el en el sitio de la infección alcance como mínimo la CMIuso de los antibióticos más apropiados en cada caso. adecuada para el germen infectante. La concentración que alcanza un fármaco en un tejido determinado de-5. Selección del antibiótico pende de varios factores (v. caps. 4 y 5); de todos ellos, los más importantes son la irrigación del tejido, la ca- El aumento progresivo en el número de antibióticos pacidad de difusión del fármaco en función de su lipo-disponibles implica con frecuencia mayor dificultad en su solubilidad y su grado de ionización y la inactivación de-empleo, ya que exige conocer con detalle sus diversos as- bida a la presencia de pus o fibrina. La mala irrigaciónpectos: actividad antibacteriana, características farmaco- de ciertos tejidos infectados es la causa de los fracasoscinéticas, toxicidad, etc. No es de extrañar, por lo tanto, terapéuticos en ciertas endocarditis que cursan con ve-que en ocasiones se utilicen incorrectamente y que, como getaciones, en las infecciones óseas y en las de tejidos des-consecuencia, disminuya su eficacia terapéutica, se favo- vitalizados. La mala penetración de la barrera hema-rezca la aparición de resistencias bacterianas, aumente en toencefálica (BHE) impide la utilización de muchoslos pacientes la incidencia de reacciones adversas, sobre antibióticos que podrían ser eficaces si sólo se atendieratodo las sobreinfecciones, y se incremente el costo de los a la CMI. La mayoría atraviesa con dificultad la BHE;tratamientos, al utilizar, de forma muchas veces innece- ello sucede con los b-lactámicos, los aminoglucósidos, lasaria y al amparo de una intensa promoción, los antibió- eritromicina, la vancomicina y la anfotericina B (v. caps.ticos más recientes. correspondientes); cuando existe meningitis, la permea- bilidad aumenta y se pueden alcanzar concentraciones te-5.1. Identificación etiológica rapéuticas con algunos de ellos (penicilina G y cefalos- porinas de tercera generación), mientras que con otros es Antes de iniciar el tratamiento con antibióticos es ne- necesario recurrir a la administración intratecal o intra-cesario asegurar la etiología de la fiebre, ya que ésta no es ventricular (p. ej., aminoglucósidos y vancomicina). Atra-necesariamente signo de infección y, aunque ésta exista, viesan bien la BHE el cloranfenicol, las sulfamidas, la iso-puede ser de etiología no tratable con antibióticos espe- niazida, la rifampicina y el cotrimoxazol. La penetración
  • 63. Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos 1067de la BHE es más fácil en el recién nacido. ser inactivados en un pH ácido. Se sabe que la acidez gás- Sin embargo, en ocasiones, como ocurre en las in- trica es menor en los niños menores de 3 años y que lafecciones urinarias, la concentración de ciertos anti- frecuencia de aclorhidria se eleva a partir de los 40 años;bióticos en el lugar de la infección puede ser muy superior por lo tanto y puesto que la penicilina G es inactivada pora la alcanzada en el plasma y en los tejidos, siendo el la acidez, la absorción de este antibiótico y de otros b-lac-tiempo de contacto entre el antibiótico y el germen su- támicos por vía oral puede estar aumentada en los niñosperior al que se derivaría de la semivida de eliminación. pequeños y en una proporción elevada de ancianos.En consecuencia, en este caso pueden ser útiles algunosantibióticos a pesar de que sus CMI frente a determina-das bacterias sean elevadas o a pesar de que sus semivi- 5.4. Embarazo y lactanciadas biológicas sean muy cortas se puede prolongar el in- Puesto que todos los antimicrobianos atraviesan la ba-tervalo de administración. Por ejemplo, en el caso de los rrera placentaria en grado diverso, se debe tener enaminoglucósidos, cuya semivida de eliminación es de cuenta su posible acción sobre el feto. En la tabla 63-2 se2 horas aproximadamente en condiciones normales, se resumen los principales efectos observados; en ella sepuede prolongar el intervalo de administración a 24 ho- puede apreciar también el alto grado de incertidumbreras para el tratamiento de infecciones urinarias, intervalo que existe en muchas ocasiones, ya que los efectos ob-que es insuficiente en la mayor parte de los casos para servados en animales no son transferibles de modo linealtratar infecciones de otra localización a pesar del PAE a la especie humana (v. cap. 7).demostrado. Las penicilinas (con excepción de la ticarcilina), las ce- falosporinas y la eritromicina no son teratógenas y pue-5.3. Edad den usarse en el embarazo. El metronidazol y la ticarcilina son teratógenos en animales, por lo que es mejor evitar- La edad influye de varias maneras: modificando las ca- los; no se conoce la potencialidad teratógena de la ri-racterísticas farmacocinéticas del producto o variando la fampicina y la trimetoprima. Ya se ha indicado la acciónsensibilidad del paciente frente a determinadas acciones tóxica de las tetraciclinas sobre los dientes y huesos deltóxicas del antibiótico. feto; a ello se suma la hepatotoxicidad que pueden pro- La función renal varía con la edad (v. cap. 7): está dis- vocar en embarazadas, sobre todo si existe insuficienciaminuida en el prematuro y el recién nacido, se normaliza renal previa. Teóricamente, los aminoglucósidos puedenentre los 2 y los 12 meses, y vuelve a disminuir a medida llegar a lesionar la función auditiva del feto, pero esteque el organismo envejece; es preciso recordar que el efecto sólo se ha comprobado en el caso de la estrepto-aclaramiento de creatinina puede estar reducido en el an- micina administrada a madres con tuberculosis en las queciano aun cuando el nitrógeno ureico o la creatinina sé- el tratamiento es prolongado.rica sean normales, de ahí que en el anciano se deban vi- Aunque todos los antimicrobianos pasan a la leche, lagilar las reacciones que son concentración-dependientes, mayoría se encuentra en concentraciones inferiores a lascomo las alteraciones neurológicas que producen las con- del plasma materno. Puesto que el pH de la leche es máscentraciones altas de b-lactámicos, la neutropenia de las ácido que el del plasma, se concentrarán más los fárma-penicilinas o la ototoxicidad de los aminoglucósidos. cos que se ionicen como bases, lo que ocurre con la eri- Es preciso tener en cuenta la escasa capacidad me- tromicina, el metronidazol, el cotrimoxazol, la lincomi-tabólica del recién nacido para inactivar el cloranfenicol, cina y la isoniazida. Pero, aunque su concentración seapor lo que, si se administra a las dosis infantiles habitua- baja, se debe evitar la presencia en la leche de sulfamidasles, puede desencadenar el síndrome del niño gris (v. y ácido nalidíxico por el riesgo de producir hemólisis encap. 67). También en el recién nacido las sulfamidas pue- lactantes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidro-den competir con la bilirrubina en su fijación a la albú- genasa (G-6-PD) (v. cap. 9), de cloranfenicol en las pri-mina, desplazarla y provocar hiperbilirrubinemia capaz meras semanas del lactante y de metronidazol por el pe-de ocasionar ictericia nuclear (v. cap. 68). Las tetracicli- ligro de toxicidad neurológica. Las tetraciclinas presentesnas, debido a su avidez por el tejido óseo y dentario en en la leche materna se absorben con dificultad, pues sue-formación, pueden perturbar el desarrollo y el creci- len estar queladas.miento de estas estructuras de modo irreversible; por ellose deben evitar durante el embarazo, ya que pasan la pla-centa, y durante la infancia (v. cap. 67). 5.5. Función renal La capacidad metabólica del hígado puede estar dis-minuida en el anciano, aun cuando no se objetive lesión El impacto de la insuficiencia renal sobre la elimi-alguna; se sabe, por ejemplo, que la hepatotoxicidad de nación de los antibióticos depende del grado en que és-la isoniazida aumenta con la edad. tos son excretados en forma activa por el riñón, sea por Finalmente, la edad puede contribuir a que haya va- filtración, por secreción o por ambos mecanismos. El he-riaciones en la secreción ácida del estómago, condi- cho de no tener en cuenta la reserva funcional renal delcionando así la absorción de los antibióticos que pueden paciente ha sido y es origen de numerosas intoxicaciones
  • 1068 Farmacología humana Tabla 63-2. Utilización de fármacos antimicrobianos durante el embarazoa Fármacos Toxicidad en el embarazo RecomendaciónAntibacterianosÁcido nalidíxico Desconocida. En animales inmaduros produce artropatía. Contraindicado En recién nacidos, aumento de presión intracranealAminoglucósidos Dosis altas pueden producir ototoxicidad PrecauciónAzitromicina Ninguna conocida Probablemente inocuoAztreonam Ninguna conocida Probablemente inocuoCefalosporinas Ninguna conocida Probablemente inocuasClaritromicina Toxicidad en animales EvitarClindamicina No se conoce PrecauciónbCloranfenicol Desconocida. En el niño, «síndrome gris» Precauciónb particularmente a términoCotrimoxazol Véase trimetoprimaDapsona No se conoce; carcinógena en ratas y ratones; reacciones Precauciónb particularmente a hemolíticas en recién nacidos con deficiencia en G-6-PD términoEritromicina No se conoce Probablemente inocuaEspectinomicina No se conoce Probablemente inocuaFluorquinolonas Ortropatía en animales EvitarImipenem-cilastatina Tóxico en algunos animales embarazados PrecauciónbMetenamina No se conoce Probablemente inocuaMetronidazol Ninguna conocida; carcinógeno en ratas y ratones PrecauciónbNitrofurantoína Anemia hemolítica en recién nacidos con déficit de G-6-PD Precauciónb, contraindicada en embarazo a términoNorfloxacino Artropatía en animales inmaduros ContraindicadoPenicilinas Ninguna conocida Probablemente inocuasPenicilina + inhibidores Ninguna conocida Probablemente inocuas b-lactamasasSulfamidas Hemólisis en recién nacidos con deficiencia de G-6-PD; Precauciónb, contraindicadas aumento de riesgo de ictericia nuclear en recién nacidos; en embarazo a término teratogenia en algunos animalesTetraciclinas Decoloración y displasia dentaria, inhibición de crecimiento Contraindicadas óseo en fetos. Toxicidad hepática y uremia en uso IV a embarazadas con mala función renal o por sobredosifi- caciónTimetoprima Teratógeno en ratas; antagonista de folatos Precauciónb y cotrimoxazolVancomicina Ninguna conocida Probablemente inocuoAntimicobacteriasCapreomicina No se conoce ninguna PrecauciónbCicloserina No se conoce PrecauciónbDapsona Toxicidad en animales PrecauciónbEstreptomicina Posible lesión ototóxica en feto PrecauciónbEtambutol No se conoce ninguna. Teratógeno en animales PrecauciónbEtionamida Teratógena en animales PrecauciónbIsoniazida Embriocida en algunos animales PrecauciónbPirazinamida Se desconoce PrecauciónbRifampicina Teratógena en animales PrecauciónbAntifúngicos sistémicosAnfotericina B No se conoce ninguna Probablemente inocuaFlucitosina Teratógena en ratas PrecauciónbFluconazol Toxicidad en animales PrecauciónbGriseofulvina Embriotóxica y teratógena en animales; carcinógena en Contraindicada roedoresItraconazol Toxicidad en animales PrecauciónbKetoconazol Teratógeno y embriotóxico en ratas PrecauciónbMiconazol No se conoce ninguna PrecauciónbNistatina No se conoce Probablemente inocua
  • 63. Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos 1069 Tabla 63-2. (Continuación.) Fármacos Toxicidad en el embarazo RecomendaciónAntivíricos sistémicosAciclovir Ninguna conocida PrecauciónbAmantadina Teratógena y embriotóxica en ratas ContraindicadaDidanosina Ninguna conocida Probablemente inocuaFoscarnet Toxicidad en animales PrecauciónbGanciclovir Toxicidad en animales PrecauciónbLamivudina Toxicidad en animales PrecauciónbRibavirina Mutágena, teratógena, embrioletal en casi todas las especies Contraindicada y, posiblemente, carcinógena en animalesSaquinavir Ninguna conocida Probablemente inocuaStavudina Toxicidad en animales PrecauciónbVidarabina Teratógena en ratas y conejos PrecauciónbZalcitabina Toxicidad en animales PrecauciónbZidovudina Desconocida; mutágena in vitro PrecauciónbAntiparasitariosCloroquina Ninguna conocida a dosis recomendadas para profilaxis de Probablemente inocua a dosis malaria bajasCrotamitón No se conoce PrecauciónbDeshidroemetina No está establecida, pero se sabe que es cardiotóxica ContraindicadaDiloxánido No está definida su seguridad PrecauciónbEmetina No está establecida, pero se sabe que es cardiotóxica ContraindicadaFurazolidona No se conoce ninguna. Es carcinógena en roedores. Hemó- Precauciónb. Contraindicada lisis en recién nacidos con deficiencia en G-6-PD al finalHidroxicloroquina No se conoce ninguna a dosis recomendadas para profilaxis Probablemente inocua a dosis de malaria bajasLindano Se absorbe por la piel. Toxicidad potencial en el SNC del Contraindicado fetoMebendazol Teratógeno y embriotóxico en ratas PrecauciónbMetronidazol No se conoce ninguna. Carcinógeno en ratas y ratones PrecauciónbNiclosamida No se absorbe; se desconoce toxicidad en el feto Probablemente inocuaOxamniquina Embriocida en animales ContraindicadaParomomicina Se absorbe mal, se desconoce toxicidad en el feto Probablemente inocuaPentamidina No está definida su seguridad PrecauciónbPermetrina Se absorbe mal; se desconoce toxicidad en el feto Probablemente inocuaPiperazina Se desconoce PrecauciónbPirantel Se absorbe mal; se desconoce toxicidad en el feto Probablemente inocuoPiretrinas y butóxido Se absorben mal; se desconoce toxicidad en el feto Probablemente inocuos de piperoniloPirimetamina Teratógena en animales PrecauciónbPirimetamina + Teratógena en animales; aumenta el riesgo de ictericia nu- Precauciónb, sobre todo al final sulfadoxina clear en recién nacidoPraziquantel No se conoce ninguna Probablemente inocuoPrimaquina Hemólisis en déficit de G-6-PD ContraindicadaQuinacrina No está definida su seguridad PrecauciónbQuinina Dosis altas provocan aborto; hipoplasia del nervio acústico Contraindicado y sordera en el feto; se han descrito alteraciones visuales, anomalías de extremidades y visceralesSuramina Teratógena en ratones PrecauciónbTiabendazol No se conoce ninguna PrecauciónbYodoquinol No se conoce Precauciónb a De Medical Letter, 1987 y Sanford JP, 1996. b El término «precaución» significa que se debe utilizar sólo cuando hay una indicación poderosa en ausencia de otro tratamiento alternativo.
  • 1070 Farmacología humana Tabla 63-3. Modificación en la dosificación de antibióticos en la insuficiencia renal t1/2 plasmática (horas) Dosis Intervalo entre Antibiótico Normal IRa Inicial Siguientes dosis (horas)1. Reducción importante de la dosis requerida Amantadina 15-20 > 168 200 mg 100-200 mg 7 días Amikacina 2 44-86 7,5 mg/kg 0,75 mg/kg 12-24 Estreptomicina 2-3 100-110 0,5 g (IM) 0,25 g 36 Flucitosina 3-6 70 28,5 mg/kg 15 mg/kg 24 Gentamicina 2 48-72 1,7 mg/kg 0,17 mg/kg 8-12 Kanamicina 3 30-80 7,5 mg/kg 0,75 mg/kg 12 Netilmicina 2,5 33 2,0 mg/kg 0,2 mg/kg 8-12 Tobramicina 2-3 56-72 2,0 mg/kg 0,17 mg/kg 8-12 Vancomicina 6 240 15 mg/kg 1,5 mg/kg 242. Reducción moderada de la dosis requerida Aciclovir 2-2,5 20 6,2 mg/kg 6,2 mg/kg 24 Azlocilina 1,0 5 45 mg/kg 45 mg/kg 12 Aztreonam 1,7-2,0 6-8,7 30 mg/kg 7,5 mg/kg 6 Carbenicilina 0,5-1,0 12,5 75 mg/kg 28 mg/kg 8 Cefalexina 1,0 5-30 15 mg/kg 2 mg/kg 12 Cefalotina 0,5 3-18 30 mg/kg 7,5 mg/kg 12 Cefapirina 0,9 2,4 15 mg/kg 15 mg/kg 12 Cefazolina 1,9 32 15 mg/kg 4 mg/kg 12 Cefmenoxima 0,8 7,6 15 mg/kg 10 mg/kg 24 Cefmetazol 0,8 15 15 mg/kg 15 mg/kg 24 Cefoxitina 0,7-1,0 22 15 mg/kg 15 mg/kg 24 Cefradina 0,7 8-15 15 mg/kg 7,5 mg/kg 12 Cefsulodina 1,9 13 30 mg/kg 7,5 mg/kg 12 Ceftazidima 1,8 16-25 30 mg/kg 7,5 mg/kg 24 Ceftizoxima 1,7 25-36 30 mg/kg 7,5 mg/kg 24 Cefuroxima 1,4-1,8 20 15 mg/kg 15 mg/kg 24 Fluconazol 30,0 — 200-400 mg 50-100 mg 24 Ganciclovir 2,7 29 5 mg/kg 1,25 mg/kg 24 Imipenem 0,8-1,0 3,5 15 mg/kg 7,5 mg/kg 12 Moxalactam 2,2 19 25 mg/kg 7,5 mg/kg 12 Norfloxacino 4,0 8 400 mg 400 mg 24 Ofloxacino 8,0 35 400 mg 200 mg 48 Penicilina G 0,5 7-10 30.000 U/kg 10.000 U/kg 8 Teicoplanina 45,0 61 6 mg/kg 2 mg/kg 24 Ticarcilina 1-1,5 13 45 mg/kg 28 mg/kg 12 Trimetoprima (TMP) 11,0 25 2 comprimidos 1 comprimido Sulfametoxazol (SMX) 9,0 27 (400 mg de SMX y 80 mg de TMP) 123. Reducción escasa o nula de la dosis requerida Amoxicilina 1,0 16 30 mg/kg 15 mg/kg 12 Ampicilina 0,5-1,0 8-20 30 mg/kg 15 mg/kg 12 Anfotericina B 10-18 40 0,5 mg/kg 0,5 mg/kg 1-2 días Cefixima 3,1 — 400 mg 200 mg 24 Cefoperazona 1,6-2,4 2,2 30 mg/kg 20 mg/kg 12 Cefotaxima 1,5 2,7 30 mg/kg 30 mg/kg 12 Ceftriaxona 8,0 12-15 15 mg/kg 15 mg/kg 24 Ciprofloxacino 3-5 5-10 750 mg 750 mg 24 Clindamicina 2,4 6,0 8,5 mg/kg 4,0 mg/kg 6 Cloranfenicol 2-3 3-4 10 mg/kg 10 mg/kg 6 Cloxacilina 0,5 0,8 15 mg/kg 15 mg/kg 4-6 Doxiciclina 18,5 20,9 200 mg/kg 100 mg 24 Eritromicina 1,4 5,6 7 mg/kg 7 mg/kg 6 Etambutol 4,0 8,0 15 mg/kg 5 mg/kg 24 Etionamida 2-4 7,0 0,5-1,0 g 0,5-1,0 g 24 Isoniazida 1,5 1,3-10,7 5 mg/kg 5 mg/kg 24
  • 63. Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos 1071 Tabla 63-3. (Continuación.) t1/2 plasmática (horas) Dosis Intervalo entre Antibiótico Normal IRa Inicial Siguientes dosis (horas) Ketoconazol 8,0 7,0 200 mg 200-400 mg 24 Meticilina 0,5 4,0 30 mg/kg 30 mg/kg 4 Metronidazol 6-14 8-15 7,5 mg/kg 7,5 mg/kg 6 Mezlocilina 1,1 1,6 50 mg/kg 25 mg/kg 6 Oxacilina 0,5 2,0 15 mg/kg 15 mg/kg 4 Pefloxacino 7-10 12,0 400 mg 400 mg 12 Piperacilina 1,3-1,5 1,2-3,1 50 mg/kg 50 mg/kg 12 Rifampicina 2-3 2-5 600 mg/día 600 mg/día 24 Zidovudina 1,0 1,6 200 mg 200 mg 44. Antibióticos contraindicados Ácido nalidíxico 1,5 21 Bacitracina 1,5 ? Metenamina 3-6 ? Nitrofurantoína 0,3 1,0 Tetraciclina 8,5 57-108 a Insuficiencia renal grave (ClCr < 5,0 ml/min). De Sanford JP, 1996.por antibióticos; con ello no se pretende desaconsejar la con cirrosis. Asimismo, la concentración biliar de los an-utilización de un antibiótico si está indicado realmente, tibióticos que se eliminan por esta vía puede disminuir encuando basta con adaptar la dosis al grado de insuficien- los pacientes con enfermedad hepática o con obstruccióncia renal. Esto se consigue mediante la reducción de cada biliar, como es el caso de la ampicilina y la nafcilina.dosis o la prolongación del intervalo interdosis, siendo Debe considerarse también la posibilidad de tener queeste último procedimiento el más utilizado. administrar antibióticos potencialmente hepatotóxicos Puesto que la eliminación renal difiere según los anti- en enfermos con insuficiencia hepática. No existen nor-bióticos, conviene distribuirlo en función del grado de ex- mas definidas porque se carece de datos seguros, pero pa-creción. rece aconsejable prescindir en lo posible de estos fárma- Existen diversos nomogramas para calcular la dosis se- cos, tanto más cuanto más activo sea el proceso hepático.gún el grado de insuficiencia renal (v. cap. 8). En las ta- Esto es particularmente necesario con la isoniazida, la ri-blas 63-3 y 63-4 se exponen, a título orientativo, las dosis fampicina, las tetraciclinas, la pirazinamida, la griseoful-recomendadas para los diversos grupos de antibióticos en vina, la etionamida y el ketoconazol. En las tablas 63-5la insuficiencia renal grave y en situaciones que requie- a 63-7 se exponen los datos farmacocinéticos y la dosifi-ren hemodiálisis o diálisis peritoneal. Como puede verse, cación de los antibióticos en la enfermedad hepática.en la mayor parte de los casos, la modificación consisteen una reducción de las dosis, aumentando ligeramenteel intervalo de administración. En casos de insuficiencia 5.7. Peculiaridades idiosincrásicasrenal con ClCr > 5 ml/min son necesarias dosis mayores, La existencia de peculiaridades genéticas o metabólicasque deben calcularse teniendo en cuenta el aclaramiento influye sobre el comportamiento terapéutico o tóxico delde creatinina en cada paciente. En cualquier caso, y antibiótico. Tal ocurre, por ejemplo, con los pacientes queespecialmente para los antibióticos con toxicidad do- tienen un déficit de G-6-PD, en los que pueden ocasionarsis-dependiente, el ajuste de la dosis debe hacerse de hemólisis las sulfamidas, la nitrofurantoína, la furazoli-forma individualizada mediante la monitorización de los dona, las sulfonas, el cloranfenicol y la cloroquina. En losniveles plasmáticos. acetiladores lentos, la isoniazida muestra mayor tenden- cia a producir neurotoxicidad. Por causas no bien conoci- das, la administración IM de antibióticos en los enfermos5.6. Función hepática diabéticos presenta menor biodisponibilidad. En caso de insuficiencia hepática se debe reducir la do-sis de los antibióticos que se eliminan por metabolización 5.8. Otros factoresen el hígado; tal es el caso del cloranfenicol, los macróli-dos y las lincosaminas. La semivida de la rifampicina y de Además, hay que tener en cuenta algunos factores lo-la isoniazida está prolongada también en los pacientes cales que pueden impedir la adecuada respuesta al trata-
  • 1072 Farmacología humana Tabla 63-4. Dosis de antibióticos en hemodiálisis y diálisis peritoneal (CAPD) Antibiótico Hemodiálisis (posdiálisis) Diálisis peritonealAmikacina 5-7 mg/kg 15-20 mg/l/díaGentamicina 1-2 mg/kg 3-4 mg/l/díaNetilmicina 2 mg/kg 3-4 mg/l/díaCefazolina 0,5-1,0 g 0,5 g/12 hCefepima 1g —Cefotaxima y ceftizoxima 1g 1 g/díaCefoxitina 1g 1 g/díaCeftazidima 1g 0,5-1 g/díaAztreonam 0,5 g 1 dosis para GFR < 10Claritromicina 1 dosis normal No necesitaClindamicina No necesita No necesitaEritromicina No necesita No necesitaImipenem 250 mg (repetir/12 h) 1 dosis para GFR < 10Metronidazol 1 dosis normal 1 dosis para GFR < 10Teicoplanina 1 dosis normal para GFR < 10 1 dosis para GFR < 10Trimetoprima 1 dosis normal 1 dosis/24 hVancomicina 1 g/semana 1 g/semanaAmoxicilina 1 dosis normal 250 mg/12 hMezlocilina No necesita No necesitaPenicilina G 1 dosis normal GFR < 10 1 dosis para GFR < 10Piperacilina 1 dosis normal GFR < 10 1 dosis para GFR < 10Ticarcilina 3 g si GFR < 10 3 g/12 hCiprofloxacino 250 mg/12 h 250 mg/8 hOfloxacino 100 mg/12 h 1 dosis si GFR < 10Etambutol 1 dosis normal 1 dosis para GFR < 10Etionamida No necesita No necesitaPirazinamida Si diálisis 3/semana: 40 mg/kg — 24 h antes de diálisisAnfotericina B No necesita 1 dosis para GFR < 10Fluconazol 200 mg 1 dosis para GFR < 10Flucitosina 1 dosis normal 0,5-1,0 g/24 hAciclovir 1 dosis normal 1 dosis para GFR < 10Famciclovir No hay datos No hay datosValaciclovir 1 dosis para GFR < 10 1 dosis para GFR < 10Didanosina 1 dosis normal 1 dosis para GFR < 10Foscarnet 1 dosis normal 1 dosis para GFR < 10Ganciclovir. Inducción: 5 mg/kg/12 h IV 1 dosis normal 1 dosis para GFR < 10Mantenimiento: 5 mg/kg/24 h IV 0,6 mg/kg —Zidovudina 100 mg 1 dosis para GFR < 10 GFR: tasa de filtrado glomerular. De Sanford JP, 1996.miento: a) la existencia de pus o tejido necrótico repre- 5.9. Monitorizaciónsenta una dificultad para que el antibiótico alcance la con-centración suficiente en el sitio de la infección, siendo ne- De lo expuesto se desprende la conveniencia de mo-cesaria, en la mayor parte de los casos, la limpieza nitorizar los niveles plasmáticos de los antibióticos quequirúrgica de la zona; b) la existencia de procesos obs- presenten mayor problemática en su utilización. En eltructivos (litiasis renal o biliar) que favorecen la estasis y caso de los antibióticos, como para los restantes gruposel crecimiento bacteriano, dificultando la llegada del an- terapéuticos, el objetivo de la monitorización es «logrartibiótico al sitio de la infección; c) la presencia de cuer- la mayor eficacia terapéutica con la menor toxicidad»,pos extraños (material de sutura, prótesis, catéteres y son- cuando ambos están relacionados con la concentracióndas) que contribuyen a mantener la infección, quizá de fármaco alcanzado; sin embargo, mientras que paraporque alteran localmente los mecanismos de defensa, y los restantes fármacos la correcta dosificación debe ba-d) por último hay que tener en cuenta que la presencia sarse exclusivamente en las características del paciente,de microorganismos anaerobios puede reducir la activi- que condicionan el comportamiento cinético del fármacodad de algunos antibióticos (p. ej., aminoglucósidos). en el organismo, en el caso de los antibióticos además hay que tener en cuenta el tipo de microorganismo respon-
  • 63. Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos 1073Tabla 63-5. Variaciones farmacocinéticas de algunos antibió- dosificación aparentemente adecuada, la respuesta al tra- ticos en la enfermedad hepática tamiento no es favorable; c) cuando existen variables por Antibiótico ClR ClNR Vd t1/2 parte del paciente que puedan incidir sobre el nivel en equilibrio estacionario, incrementándose el riesgo de to-Aztreonam ± ± ↑ ↑ xicidad (p. ej., insuficiencia renal, recién nacidos y ancia-Cefoperazona ↓ ↓ ↑ ↑↑ nos), y d) en tratamientos muy prolongados con antibió-Cefotaxima ↓ ↓ ↑ ↑↑ ticos de toxicidad potencial elevada (p. ej., gentamicinaCeftriaxona – ↑ ↑ ↑ en el tratamiento de la endocarditis bacteriana).Mezlocilina ↓ ↑ Es importante tener en cuenta que la determinaciónOfloxacino ↓ ↑ de las concentraciones plasmáticas de antibióticos debePefloxacino ↓ ↑↑Eritromicina ↓ ↓ ↑ ↑ realizarse en dos muestras de sangre: la primera (con-Metronidazol ↓ ↑↑ centración mínima o valle) debe extraerse al final del in-Vancomicina ↓ ↓ ↓ ↑↑↑ tervalo de administración, inmediatamente antes de la ad- ministración de la dosis siguiente; la segunda muestra ClR: aclaramiento renal; ClNR: aclaramiento extrarrenal; Vd: volumen de dis-tribución; t1/2: semivida de eliminación. (concentración máxima o pico) a los 30 min de la admi- Modificado de Westphal, 1993. nistración de una dosis IV en el caso de los aminoglucó- sidos y a los 60 min de la administración IV de una dosisTabla 63-6. Antibióticos con concentración biliar igual o ma- de vancomicina. La primera determinación debe reali- yor a la plasmática zarse una vez que el fármaco ha alcanzado la fase de equi- librio estacionario, lo que en el caso de los antibióticos 1. Antibacterianos ocurre muy rápidamente (aproximadamente a las 24 ho- Ampicilina Tetraciclinas ras de iniciado el tratamiento). El intervalo terapéutico Mezlocilina Eritromicina es difícil de precisar, puesto que la concentración de an- Piperacilina Clindamicina Cefoxitina Rifampicina tibiótico necesaria dependerá del germen responsable, de Cefmetazol Ciprofloxacino la CMI para un determinado antibiótico y de la localiza- Ceftriaxona Metronidazol ción de la infección; es fácil comprender que la concen- Cefoperazona tración plasmática necesaria para el tratamiento de una infección urinaria con aminoglucósidos puede ser mucho 2. Antifúngicos más baja que si lo que se pretende tratar es una infección Anfotericina B localizada en un tejido al que este grupo de antibióticos De Sanford JP, 1996. accede con dificultad (p. ej., una endocarditis o una osteo- mielitis). La concentración tóxica está, sin embargo, bas- tante bien establecida (para la gentamicina, por ejemplo,Tabla 63-7. Antibióticos cuya dosis debe modificarse en dis- en el mínimo, nunca debe superar los 2 mg/ml), pero el función hepática grave fracaso terapéutico, en el caso de las infecciones, no siem- 1. Antimicrobianos pre puede ser atribuido a concentraciones plasmáticas in- Cefoperazona Cloranfenicol suficientes, sino a otros factores, como el desarrollo de Eritromicina Isoniazida resistencias, alteraciones en el órgano afectado que im- Clindamicina Metronidazol pidan la penetración del antibiótico, etc. Rifampicina Pirazinamida 2. Antifúngicos 6. Asociaciones de antibióticos Intraconazol Ketoconazol Al igual que ocurre con otros fármacos, es preferible por principio utilizar un único antibiótico para el trata- 3. Antivíricos Didanosina miento de una infección. Las ventajas de este principio son claras: se evitan riesgos tóxicos innecesarios, se re- 4. Antiparasitarios duce el costo, disminuye la posible aparición de resisten- Praziquantel cias aunque, en casos de resistencia por un solo escalón, puede ocurrir exactamente lo contrario (p. ej., trata- De Sanford JP, 1996. miento de la tuberculosis). Cuando se analiza la acción de dos antibióticos sobresable, su sensibilidad a los antibióticos y la localización un cultivo bacteriano puro in vitro, aparecen las siguientesde la infección. respuestas: La monitorización de los antibióticos, como ocurre conotros grupos terapéuticos, es necesaria: a) para antibióti- a) Sinergia: la acción combinada de los antibióticoscos de índice terapéutico pequeño (aminoglucósidos y es mayor que la suma de ambas cuando se administranvancomicina); b) en pacientes en los que, a pesar de una por separado.
  • 1074 Farmacología humana Tabla 63-8. Profilaxis con antiinfecciosos en procesos médicos Gérmenes Fármacos Dosis Dosis Infección responsables recomendados en adultos en niñosMeningitis Neisseria Rifampicina 600 mg/12 h (4 dosis) 10 mg/kg/12 h (4 dosis) meningitidis Alternativas Minociclina 200 mg (1.a dosis) y 4 mg/kg (1.a dosis) y 100 mg/12 h (3 días) 2 mg/kg/12 h (3 días) Ciprofloxacino 750 mg (dosis única) No recomendado Ceftriaxona 250 mg IM (dosis < 12 años: 125 mg única) (dosis única) Haemophilus Rifampicina 600 mg/12 h (4 dosis) 20 mg/kg/24 h (4 días) influenzae de tipo BOftalmía del recién Gonococo Eritromicina (0,5 %) 1-2 gotas nacido Chlamydia o tetraciclina (1 %) o trachomatis nitrato de plata (1%)Tuberculosis Mycobacterium Isoniazida 300 mg/24 h 10 mg/kg/día (dosis tuberculosis máxima: 300 mg/díaCelulitis recurrente Streptococcus Penicilina G 1.200.000 U/4 semanas grupo A benzatinaBacteriuria durante Escherichia coli Amoxicilina 500 mg/24 h (10 días) el embarazoContacto sexual Gonococo Doxiciclina 100 mg/12 h (7 días) sospechoso Chlamydia ± de infección trachomatis Ceftriexona 125 mg Alternativa Ceftriaxonaa 250 mg/24 h (7 días) Treponema Penicilina G 2.400.000 U pallidum benzatinaa (dosis única)Fiebre reumática Streptococcus Penicilina G 1.200.000 U/4 semanas < 25 kg, 600.000 U grupo A benzatina > 25 kg, 1.200.000 U (cada 4 semanas) Alérgicos a la penicilina: eritromicina 30 mg/kg/día 250 mg/12 hCólera Vibrio cholerae Tetraciclina 250 mg/6 h (5 días) < 10 años, 500 mg/día > 10 años, 1 g/día (5 días)Diarrea de Escherichia coli Cotrimoxazol 160 mg TMP y 10 mg TMP y los viajeros Campylobacter o 800 mg SMX/día 50 mg SMX/día Shigella doxiciclina 100 mg/día No recomendada Salmonella Alternativas Ciprofloxacino 500 mg/día No recomendada Norfloxacino 400 mg/día No recomendadaEndocarditis bacteriana Manipulaciones dentarias y de las vías respiratorias superiores a) Vía oral Amoxicilina 3 g, 1 h antes de la 50 mg/kg, 1 h antes de intervención y 1,5 g, la intervención y 6 h después 25 mg/kg, 6 h después En alérgicos Eritromicina 1 g, 2 h antes y 1,5 g, 20 mg/kg, 2 h antes y a penicilinas 6 h despuésb 10 mg/kg, 6 h después
  • 63. Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos 1075 Tabla 63-8. (Continuación.) Gérmenes Fármacos Dosis Dosis Infección responsables recomendados en adultos en niños b) Vía parenteral Ampicilina 2 g IM o IV, 30 min 50 mg/kg IM o IV, 30 min (pacientes antes de la antes de la con alto + intervención intervención riesgo) gentamicina 1,5 mg/kg IM o IV, 2 mg/kg IM o IV, 30 min 30 min antes de la antes de la intervención intervención En alérgicos a Vancomicina 1 g IV (infusión de 20 mg/kg IV (infusión de las penicilinas 60 min), 1 h antes 60 min), 1 h antes de la de la intervención intervención Intervenciones gastrointestinales y genitourinarias a) Vía oral Amoxicilina 3 g, 1 h antes de la 50 mg/kg, 1 h antes de la intervención y 1,5 g intervención y 25 mg/ 6 h después kg, 6 h después b) Vía parenteral Ampicilina 2 g IM o IV, 30 min an- 50 mg/kg IM o IV, 30 min (pacientes de tes de la intervención antes de la intervención + alto riesgo) gentamicina 1,5 mg/kg IM o IV, 2 mg/kg IM o IV, 30 min 30 min antes de la antes de la intervención intervención En alérgicos a Vancomicina 1 g IV (infusión de 60 20 mg/kg IV (infusión de penicilinas min) 1 h antes de la 60 min) 1 h antes de la + intervención intervención gentamicina 1,5 mg/kg IM o IV, 30 2 mg/kg IM o IV, 30 min min antes de la inter- antes de la vención intervención a Algunos autores recomiendan la asociación de doxiciclina y ceftriaxona, tanto en la profilaxis de la gonococia como en la de la sífilis. b Algunos autores consideran que una sola dosis es suficiente. b) Adición: la acción combinada es igual a la suma c) En infecciones mixtas. Se dan sobre todo en in-de las acciones independientes. fecciones peritoneales, pélvicas, en abscesos cerebra- c) Antagonismo: la acción combinada es inferior a la les, en infecciones de inmunodeprimidos y algunasdel producto más eficaz cuando se emplea solo. otras. d) Indiferencia: la acción combinada no es más po- d) Para reducir la toxicidad. En el caso de que la do-tente que la del producto más eficaz cuando se emplea sis completa de un antibiótico produzca un efecto tóxico,solo. cabría reducir el riesgo mediante una disminución de la dosis, completando el efecto con otro antibiótico. En Está justificada la asociación de antibióticos en las si- la práctica, este caso es raro; se demostró claramenteguientes situaciones: en la asociación de tres sulfamidas (sulfamerazina, sulfa- piridina y sulfametazina), cuya suma ejercía una acción a) Para impedir la aparición de resistencias a anti- antimicrobiana aditiva, pero reducía el riesgo de precipi-bióticos. Se ha demostrado claramente su utilidad en el tación urinaria. Actualmente está en estudio la utili-tratamiento de micobacterias, tanto la tuberculosa como zación de la asociación rifampicina-anfotericina B en ella leprosa y otras atípicas (v. cap. 69). Es posible que evite tratamiento de micosis sistémicas; con la asociación se re-también la resistencia a rifampicina en infecciones esta- quieren dosis menores del antifúngico que, como se sabe,filocócicas. produce una elevada nefrotoxicidad. b) Como terapéutica inicial. En pacientes inmuno- e) Producción de sinergias. Existen combinacionesdeprimidos o en infecciones graves cuya etiología aún no sinérgicas, bien demostradas en la clínica, aunque en me-está determinada y se desea cubrir el espectro de la ma- nor cantidad que las que se observan in vitro. Son de des-nera más amplia posible. tacar las siguientes:
  • 1076 Farmacología humana Tabla 63-9. Profilaxis con antiinfecciosos en procesos quirúrgicos Tipo Fármacos de intervención Gérmenes probables recomendados Dosis1. LIMPIA Cardíaca Staphylococcus aureus Cefazolina o 2g Staphylococcus epidermidis Enterobacteriaceae vancomicinaa 1g Corynebacterium Vascular Cirugía arterial, prótesis S. aureus Cefazolina o 1g o incisión inguinal S. epidermidis Enterobacteriaceae vancomicinaa 1g Amputación por isquemia S. aureus Cefazolina o cefoxitina 2g S. epidermidis Enterobacteriaceae Clostridium Ortopédica Prótesis total de cadera S. aureus Cefazolina o 2g S. epidermidis vancomicinaa 1g Neurocirugíab S. aureus Cefazolina o 2g S. epidermidis vancomicina con o sin 1g E. gramnegativas gentamicina 1,5 mg/kg Oftalmológica S. aureus Gentamicina o tobramicina Múltiples gotas S. epidermidis o asociación gramicidina, (via tópica) Streptococcus neomicina y palimixina B durante 2-24 h E. gramnegativas Pseudomonas2. LIMPIA-CONTAMINADA Cabeza y cuello S. aureus Cefazolina 2g (entrada en cavidad Coliformes orofaríngea) Anaerobios orales Gastroduodenal Bacilos gramnegativos Sólo en pacientes de alto Cocos grampositivos riesgo: cefazolina 2g Vías biliares Enterobacteriaceae Sólo en pacientes de alto Enterococcus faecalis riesgo: cefazolina 2g Clostridium Cirugía electiva de colonc,d Enterobacteriaceae a) Vía oral (suficiente Anaerobios en cirugía programada): Neomicina + eritro- 1g micina base b) Vía parenteral: Cefoxitina o 2g cefmetazol 2g Cirugía de colon urgente o Enterobacteriaceae Cefoxitinae o 2g en presencia de obstrucción Anaerobios cefmetazol 2g En alérgicos a penicilina: Clindamicina + 600 mg gentamicina 1,5 mg/kg Apendicectomía Enterobacteriaceae Cefoxitina o 2g Anaerobios cefmetazol 2g En alérgicos a la penicilina: Metronidazol 500 mg Histerectomía vaginal Enterobacteriaceae Cefazolina o 1 g (3 dosis) o abdominal Anaerobios cefoxitina o 2 g (3 dosis) E. faecalis cefmetazol 2 g (3 dosis) S. epidermidis
  • 63. Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos 1077 Tabla 63-9. (Continuación.) Tipo Fármacos de intervención Gérmenes probables recomendados Dosis Cesáreas Igual que en histerectomía Sólo en pacientes de alto riesgo: Cefazolina 1 g (después de pinzar el cor- dón) Aborto Igual que en histerectomía Primer trimestre (en pacien- tes con enfermedad infla- matoria pélvica): Penicilina G 1 millón U IV o doxiciclina 300 mg oral Segundo trimestre: Cefazolina 1 g IV3. SUCIA Rotura visceral Enterobacteriaceae Cefoxitina, con o sin 1 g/6 h Anaerobios gentamicina 1,5 mg/kg/8 h E. faecalis o clindamicina + 600 mg/6 h gentamicina 1,5 mg/kg/8 h Herida traumática S. aureus Cefazolina 2 g/8 h Streptococcus del grupo A Clostridium a Sólo en hospitales con porcentaje significativo de S. aureus y S. epidermidis, resistente a meticilina, o en pacientes alérgicos a la penicilina. Su administración IV debehacerse en infusión de 60 min, teniendo en cuenta que la Cmáx se alcanza 1 hora después de terminar la infusión. b Aunque la mayor parte de los autores consideran injustificada la profilaxis, otros la recomiendan. La decisión debe tomarse en cada hospital, previo estudio del ín-dice de infección y los patógenos responsables. c Además es imprescindible la limpieza mecánica del intestino. d Administrar a las 13, 14 y 23 horas del día previo a la intervención. e Una dosis al comienzo de la intervención y tres más en el postoperatorio inmediato. terianas (v. cap. 68) y la pirimetamina con sulfadoxina a) Infecciones por enterococos (p. ej., endocarditis). en la malaria (v. cap. 73). Otra sinergia de interés es laLas penicilinas facilitan la penetración de aminoglucósi- combinación de inhibidores de b-lactamasas con anti-dos en las bacterias. bióticos b-lactámicos, como es el caso del ácido clavulá- b) Infecciones por Streptococcus viridans, en las que nico con amoxicilina y del sulbactam con la ampicilinahay una buena sinergia entre penicilina G y estreptomi- (v. cap. 64).cina o gentamicina, aunque en muchas de estas infeccio- La anfotericina B, al desestructurar la membrana denes basta la penicilina G sola. ciertos hongos, puede facilitar la penetración de la fluci- g) Infecciones por Staphylococcus aureus. La asocia- tosina; de este modo, con dosis menores de anfotericinación de la rifampicina con vancomicina aumenta la acción B (y, por lo tanto, menos tóxicas) se puede incremen-bactericida, evitando el desarrollo de resistencias a la ri- tar la eficacia antifúngica, sobre todo en ciertas micosisfampicina sola. También es sinérgica la asociación de clo- graves.xacilina o vancomicina a los aminoglucósidos. d) Infecciones por Pseudomonas aeruginosa. Los Antagonismos. En estudios in vitro y basándose en elaminoglucósidos muestran sinergia con la carbenicilina, mecanismo de acción de los diferentes antibióticos, sela ticarcilina y las ureidopenicilinas; probablemente, el han observado numerosos antagonismos, especialmentemecanismo es similar al descrito para enterococos. entre los antibióticos que actúan en la fase de multipli- e) Infecciones graves por Klebsiella. Puede apre- cación bacteriana, como los b-lactámicos, y los antibió-ciarse sinergia entre las cefalosporinas y los aminoglucó- ticos bacteriostáticos (p. ej., tetraciclinas). In vivo, el an-sidos. tagonismo no siempre se manifiesta como una falta de respuesta clínica, de manera tan clara. Por ejemplo, es La sinergia de ciertas combinaciones ha podido dise- tradicionalmente aceptada la asociación ampicilina +ñarse previamente a partir del análisis de los mecanismos cloranfenicol en el tratamiento de las meningitis porde acción. Es lo que ocurre con la combinación de inhi- Haemophilus influenzae, así como en los abscesos cere-bidores de la dihidrofólico-reductasa y las sulfamidas; la brales. Aunque en muchos casos la asociación ha resul-trimetoprima con sulfametoxazol (o con sulfadiazina o tado eficaz, en otros casos la respuesta clínica ha sidocon sulfamoxol) se emplea en diversas infecciones bac- favorable al suprimir uno de los dos antibióticos, en ge-
  • 1078 Farmacología humana Tabla 63-10. Antibióticos de elección en las principales infecciones bacterianasa Bacteria Antibiótico de elección AlternativasCOCOS GRAMPOSITIVOSStaphylococcus aureus o S epider- midis No productores de penicilinasa Penicilina G o V Cefalosporina de 1.a generación, vancomicina, imi- penem, clindamicina y ciprofloxacino Productores de penicilinasa Penicilina resistente a penicilinasa Cefalosporina de 1.a generación, vancomicina, amo- xicilina + ácido clavulánico, ampicilina + sulbac- tam, imipenem, clindamicina, ciprofloxacino y ofloxacino Resistentes a meticilina Vancomicina con o sin rifampicina Ciprofloxacino, ofloxacino, cotrimoxazol y teico- planinaStreptococcus pyogenes (grupo A y grupos C y G) Penicilina G o V Eritromicina, cefalosporina de 1.a generación y van- comicinaStreptococcus del grupo B Penicilina G o ampicilina Cefalosporina de 1.a generación, vancomicina y eri- tromicinaStreptococcus viridans Penicilina G con o sin estreptomi- Cefalosporina de 1.a generación y vancomicina cina o gentamicinaEnterococcus faecalis Endocarditis y otras infecciones Ampicilina o penicilina G con gen- Vancomicina con gentamicina graves tamicina Infecciones urinarias no compli- Ampicilina o amoxicilina Nitrofurantoína, norfloxacino y ciprofloxacino cadasEstreptococos anaerobios Penicilina G Clindamicina, eritromicina y vancomicina (Peptostreptoccus)Streptococcus pneumoniae Penicilina G o V Eritromicina, cefalosporina de 1.a generación, clo- ranfenicol y vancomicinaCOCOS GRAMNEGATIVOSMoraxella catarrhalis Amoxicilina + ácido clavulánico Cotrimoxazol, eritromicina, tetraciclina, ciproflo- xacino, enoxacino, ofloxacino, cefuroxima, cefo- taxima, ceftriaxona, azitromicina y claritromicinaNeisseria gonorrhoeae Ceftriaxona y cefixima Espectinomicina, cotrimoxazol, fluorquinolonas y ciprofloxacinoNeisseria meningitidis Penicilina G, ceftriaxona o cefota- Ceftizoxima, cotrimoxazol, sulfamidas, cloranfeni- xima col y doxiciclinaBACILOS GRAMPOSITIVOSBacillus anthracis Doxiciclina o ciprofloxacino Eritromicina y penicilina GClostridium perfringens Penicilina G Cloranfenicol, metronidazol, clindamicina y doxici- clinaClostridium tetani Penicilina G y metronidazol Tetraciclina e imipenemClostridium difficile Vancomicina Metronidazol y bacitracinaCorynecbacterium diphtheriae Eritromicina Penicilina GCorynebacterium jeikeium Vancomicina CiprofloxacinoListeria monocytogenes Ampicilina con o sin gentamicina Cotrimoxazol, tetraciclina y eritromicinaENTEROBACILOS GRAMNE- GATIVOSBacteroides Infecciones orofaríngeas Metronidazol Clindamicina, cefoxitina, metronidazol, imipenem y piperacilina-tazobactam Infecciones gastrointestinales Clindamicina o metronidazol Cefoxitina, cloranfenicol, mezlocilina, ticarcilina, piperacilina, imipenem, ticarcilina + ácido clavu- lánico, ampicilina + sulbactamCampylobacter fetus o C. jejuni Eritromicina o ciprofloxacino Tetraciclina, gentamicina e imipenemEnterobacter Imipenem y meropenem Aminoglucósidos, carbenicilina, ticarcilina, ureido- penicilinas, cotrimoxazol, fluorquinolonas y az- treonam
  • 63. Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos 1079 Tabla 63-10. (Continuación.) Bacteria Antibiótico de elección AlternativasEscherichia coli Ampicilina y aminoglucósidos Cefalosporinas, penicilinas antipseudomonas, co- trimoxazol, aminoglucósidos, amoxicilina + ácido clavulánico, ticarcilina + ácido clavulánico, imi- penem, ampicilina + sulbactam, fluorquinolonas y aztreonamKlebsiella pneumoniae Cefalosporinas de 3.a generación Aminoglucósidos, amoxicilina + ácido clavulánico,Klebsiella oxytoca Ciprofloxacino ticarcilina + ácido clavulánico, cotrimoxazol, imi- penem, penicilinas, tetraciclinas, temocilina, az- treonam y ciprofloxacinoProteus mirabilis Ampicilina Cefalosporinas, penicilinas antipseudomonas, ami- noglucósidos, cotrimoxazol, imipenem, cloranfe- nicol, fluorquinolonas y aztreonamProteus indol-positivo Cefotaxima, ceftizoxima o ceftria- Aminoglucósidos, penicilinas, antipseudomonas, xona amoxicilina + ácido clavulánico, ticarcilina + ácido clavulánico, imipenem, cotrimoxazol, am- picilina-sulbactam, tetraciclinas, fluorquinolo- nas, aztreonam y ceftazidimaProvidencia stuartii Cefotaxima, ceftizoxima o ceftria- Imipenem, ticarcilina + ácido clavulánico, amino- xona, amikacina y ciprofloxa- glucósidos, penicilinas antipseudomonas, cotri- cino moxazol, cloranfenicol, cefoxitina y ceftazidimaSalmonella typhi Ceftriaxona y ciprofloxacino Ampicilina, amoxicilina, cotrimoxazol y cloranfe- nicolOtras salmonelas Ampicilina o amoxicilina Cloranfenicol, cotrimoxazol, ciprofloxacinoSerratia Cefotaxima, ceftizoxima o ceftria- Aminoglucósidos, imipenem, cotrimoxazol, cefta- xona y amikacina zidima, penicilinas antipseudomonas, fluorqui- nolonas y aztreonamShigella Cotrimoxazol y fluorquinolonas Cloranfenicol, tetraciclinas y ampicilinaYersinia enterocolitica Cefalosporinas de 3.a generación Aminoglucósidos, tetraciclinas y ciprofloxacinoOTROS BACILOS GRAMNE- GATIVOSAcinetobacter (Mima, Herellea) Imipenem y meropenem Aminoglucósidos y penicilinas antipseudomonasAeromonas hydrophila Fluorquinolonas Aminoglucósidos, imipenem, cefalosporinas de 3.a generaciónBordetella pertussis Eritromicina Cotrimoxazol y ampicilinaBrucella Doxiciclina + rifampicina Cloranfenicol con o sin estreptomicina, cotrimoxa- zol y ciprofloxacinoEikenella corrodens Ampicilina o penicilina G Eritromicina, tetraciclina, imipenem, amoxicilina- ácido clavulánico y ampicilina-sulbactamFrancisella tularensis Estreptomicina o gentamicina Tetraciclina y cloranfenicolFusobacterium Penicilina G Metronidazol, clindamicina y cloranfenicolGardnerella vaginalis Metronidazol AmpicilinaHaemophilus ducreyi Ceftriazona o eritromicina Cotrimoxazol, fluorquinolona y amoxicilina-ácido clavulánicoHaemophilus influenzae Meningitis y otras infecciones Cefotaxima y ceftriaxona Cefuroxima, ciprofloxacino y ofloxacino graves Otras infecciones Ampicilina o amoxicilina Cotrimoxazol, cefuroxima, amoxicilina + ácido cla- vulánico, cefaclor, cefotaxima, cefixima, ceftizo- xima, ceftriaxona, ciprofloxacino, enoxacino y ofloxacino.Legionella pneumophila Eritromicina con o sin rifampicina Cotrimoxazol y fluorquinolonasPasteurella multocida Penicilina G Tetraciclina, ceftriaxona, cefoperazona, amoxici- lina + ácido clavulánico, ampicilina-sulbactam y doxiciclina
  • 1080 Farmacología humana Tabla 63-10. (Continuación.) Bacteria Antibiótico de elección AlternativasPseudomonas aeruginosa Infecciones urinarias Carbenicilina o ticarciclina Piperacilina, mezlocilina, azlocilina, ceftazidima, imipenem, aminoglucósidos y norfloxacino Otras infecciones Penicilinas antipseudomonas + un Imipenem, cefoperazona, ciprofloxacino, ofloxa- aminoglucósido, ceftazidima + cino, aminoglucósido + aztreonam o imipenem un aminoglucósidoPseudomonas cepacia Cotrimoxazol Ampicilina-sulbactam, ciprofloxacinoPseudomonas maltophilia (Xanto- Cotrimoxazol Ceftazidima, ciprofloxacino, ticarcilina-ácido cla- monas) vulánico, minociclinaPseudomonas pseudomallei Ceftazidima Cotrimoxazol, imipenem, cefotaxima y tetraciclinaVibrio cholerae Doxiciclina Cotrimoxazol y fluorquinolonasVibrio parahaemolyticus Tetraciclina y fluorquinolonas —Vibrio vulnificus Tetraciclina + aminoglucósido Cloranfenicol, penicilina G, doxiciclina + ceftazi- dimaYersinia pestis Estreptomicina Tetraciclina, cloranfenicol y gentamicinaYersinia enterocolitica Fluorquinolonas, cefalosporinas Cotrimoxazol y aminoglucósidos de 3.a generaciónBACILOS ÁCIDO-RESISTEN- TESMycobacterium tuberculosis y otras Véase capítulo 69 micobacteriasACTINOMICETOSActinomyces israelii Penicilina G o ampicilina TetraciclinasNocardia Trisulfapirimidinas y sulfamidas Cotrimoxazol, minociclina, ampicilina, eritromi- (altas dosis) cina, amikacina y cicloserinaCLAMIDIASChlamydia psittaci Tetraciclinas CloranfenicolChlamydia trachomatis Tracoma Tetraciclinas (tópica + oral) Sulfamidas (tópica + oral), ciprofloxacino, ofloxa- cino y eritromicina Conjuntivitis Eritromicina (oral o IV) Sulfamida, ciprofloxacino y ofloxacino Neumonía Eritromicina Sulfamida, ciprofloxacino y ofloxacino Uretritis o enfermedad inflama- Tetraciclinas o eritromicina Sulfisoxazol, ciprofloxacino y ofloxacino toria pélvica Linfogranuloma venéreo Tetraciclinas o eritromicina Ciprofloxacino y ofloxacinoMICOPLASMASMycoplasma pneumoniae Eritromicina y claritromicina Doxiciclina y azitromicinaUreaplasma urealyticum Eritromicina TetraciclinaRICKETTSIAS Tetraciclinas CloranfenicolESPIROQUETASBorrelia burgdorferi (enfermedad Doxiciclina, ceftriaxona y cefota- Penicilina G o V, azitromicina, claritromicina de Lyme) ximaBorrelia recurrentis Tetraciclinas Penicilina G y eritromicinaLeptospira Penicilina G TetraciclinasTreponema pallidum Penicilina G Tetraciclinas y eritromicinaVIRUSCitomegalovirus Ganciclovir Vidarabina (tópica) e idoxuridina (tópica)
  • 63. Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos 1081 Tabla 63-10. (Continuación.) Bacteria Antibiótico de elección AlternativasHerpes simple Queratitis Trifluridina (tópica) Vidarabina e idoxuridina (tópicas) Genital Aciclovir — Encefalitis Aciclovir Vidarabina Neonatal Aciclovir Vidarabina Diseminado Aciclovir y ganciclovir VidarabinaInmunodeficiencia adquirida Zidovudina —Influenza A Amantadina —Respiratorio sincitial Ribavirina —Varicela-zoster Aciclovir Vidarabina a Modificado a partir de Medical Letter, 1991, y Sanford JP, 1996.neral la ampicilina, puesto que el cloranfenicol sólo es ha estado expuesto con seguridad; por ejemplo, Plasmo-activo sobre el Haemophilus y sobre los diferentes gér- dium y Neisseria meningitidis.menes que con mayor frecuencia se encuentran en los b) Para evitar el acceso a zonas estériles del orga-abscesos cerebrales. nismo de gérmenes ubicados en otras zonas; por ejemplo, En otros casos pueden obtenerse resultados parecidos, infecciones urinarias por bacterias habituales de la vaginapor lo que en general debe evitarse la asociación bacte- o del intestino.riostático-bactericida, sobre todo para los antibióticos c) Para evitar o disminuir la gravedad de procesosque actúan en la fase de multiplicación bacteriana. agudos en pacientes crónicos; por ejemplo, agudizaciones Por último, no hay que olvidar la posible inactivación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.de antibióticos si se mezclan en el líquido de infusión con d) Para disminuir la aparición de infecciones en pa-otros antibióticos u otros fármacos, por lo que, como cientes de alto riesgo; por ejemplo, inmunodeprimidos.norma general, hay que administrarlos por separado. Esta e) Para impedir recaídas en infecciones graves que elinactivación puede ocurrir in vivo cuando dos antibióti- paciente ha tenido previamente; por ejemplo, endocar-cos, cuya inactivación in vitro ha sido demostrada, se ditis bacterianas.encuentran juntos en el plasma durante un tiempo pro- f) Para prevenir la aparición de infecciones comolongado; éste es el caso de los aminoglucósidos y las pe- consecuencia de intervenciones quirúrgicas.nicilinas en pacientes con insuficiencia renal. Los mecanismos generales por los que los antibióticos Esta relación no significa que la profilaxis esté jus-pueden interactuar con otros fármacos, que son comunes tificada en cualquiera de las circunstancias que se apro-con los restantes grupos terapéuticos, se analizan en el ximen a las señaladas. En la práctica, la profilaxis con an-capítulo 10. tibióticos se debe limitar a casos muy específicos en los Además, en cada uno de los capítulos de esta sección que se pretende prevenir la infección por un germen co-se indican los de mayor interés clínico (v. caps. siguien- nocido y se utiliza un antibiótico de actividad contrastada.tes). Las formas de utilización se describirán al exponer las aplicaciones de los correspondientes antibióticos; en la tabla 63-8 se presenta un resumen de las situaciones clí-7. Profilaxis con antibióticos nicas de carácter médico en las que se realiza profilaxis. Una de las principales causas del consumo exagerado A pesar de ser práctica corriente, no se debe emplear pro-de antibióticos, en todo el mundo, es su utilización con fi- filaxis antibiótica en las enfermedades crónicas del apa-nes profilácticos. Por consiguiente, si el uso excesivo re- rato respiratorio, con el pretendido fin de evitar los pro-sulta peligroso por los problemas de creación de resis- cesos infecciosos agudos. No sólo no se evitan éstos, sinotencias y de toxicidad a que se ha hecho referencia que aparecen infecciones por gérmenes resistentes. Loanteriormente, resulta coherente analizar si la profilaxis que se debe hacer es tratar precozmente en cuanto apa-es real y útil o si resulta inútil y, por lo tanto, peligrosa en rezcan signos iniciales de infección.términos de salud pública. La profilaxis quirúrgica presenta un problema mayor, Se aplica la profilaxis en las siguientes situaciones: puesto que es una práctica extraordinariamente exten- dida la administración de antibióticos antes de una inter- a) Para evitar la adquisición de microorganismos vención y durante el postoperatorio, a veces durante va-exógenos que no forman parte, en condiciones normales, rios días. La razón fundamental de este abuso es la faltade la flora humana habitual y a los que el individuo sano de confianza del cirujano en las medidas higiénicas rigu-
  • 1082 Farmacología humanarosas (asepsia ambiental, corporal e instrumental y siste- sity Press, 1986.mas de esterilización). Sanford JP. Guide to antimicrobial therapy. Dallas: Antimicrobial The- rapy, 1996. La profilaxis quirúrgica ha de hacerse teniendo en Simon C, Stille W, Perea EJ. Manual de terapéutica antimicrobiana. Bar-cuenta las siguientes normas (tabla 63-9): celona: Salvat Editores, 1987. a) Si hay un riesgo importante de contaminación oinfección postoperatoria. En cirugía limpia y salvo las ex- Artículos de carácter generalcepciones que figuran en la tabla 63-9 no está justificadala profilaxis. b) Se elegirá el antibiótico teniendo en cuenta los Allan D, Moellering RC. Antimicrobial combinations in the theraphy of infections due to gram-negative bacilli. Am J Med 1985; 78(suplgérmenes que con mayor probabilidad se encuentren en 2A): 65-76.el lugar de la intervención. Ampel NM, et al. In vitro activity of aztreonam in combination with c) Es fundamental que en el momento de la inter- four other antibiotics against gram-negative bacilli and Staphy-vención existan concentraciones tisulares eficaces del an- lococcus aureus. JAntimicrob Chemother 1984; 13: 398-399. Bertz RJ, Granneman GR. Use of in vitro and in vivo data to estimatetibiótico elegido. the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions Clin Phar- d) Puesto que el objetivo de la profilaxis es proteger macokinet 1997; 32: 210-258.durante la intervención y en el postoperatorio inmediato, Bundtzen RW, Gerber AU, Cohn DL, Craug WA. Postantibiotic sup-la administración de antibióticos debe limitarse al pe- pression of bacterial growth. Rev Infect Dis 1981; 3: 28-37.ríodo más breve posible y más inmediato al comienzo de Butler DR, Kuhn RJ, Chandler MH. Pharmacokinetic of anti-infective agents in paediatric patients. Clin Pharmacokinet 1994; 26: 374-395.la intervención. Si la intervención es muy larga, se reco- Butts JD. Intracellular concentrations of antibacterial agents and rela-mienda una segunda dosis a las 4 horas de la primera. En ted clinical implications. Clin Pharmacokinet 1994; 27: 63-84.cirugía sucia el tratamiento con antibiótico seguirá 5-10 Conte JE. Antibiotic prophylaxis: non abdominal surgery. En: Re-días en el postoperatorio. mington JJ, Swartz MN, eds. Current Clinical Topics in Infections Diseases, vol. 10. Oxford: Blackwell, 1989. e) No deben utilizarse profilácticamente los antibió- Craig WA. The postantibiotic effect. Clin Microbiol Newsletter 1991;ticos más potentes y, por lo tanto, más eficaces en el tra- 13: 121-124.tamiento de una infección. (Esto se refiere sobre todo a Chow AW, Jewesson PJ. Pharmacokinetics and safety of antimicrobialaminoglucósidos y cefalosporinas de tercera generación.) agents during pregnancy. Rev Infect Dis 1985; 7: 287-313. f) Es importante que cada hospital tenga protocolos Dawling SH, Crome P. Clinical pharmacokinetic considerations in the elderly: An update. Clin Pharmacokinet 1989; 17: 236-263.propios de profilaxis; así se disminuye el gasto, se evitan Editorial. Actividad antimicrobiana, niveles séricos y eficacia clínica deresistencias y se incrementa la eficacia. los antibióticos. Rev Esp Microbiol Clin 1987; 2: 5-9. Ellis-Pegler RB. Antimicrobial drug therapy in general practice. Drugs 1981; 21: 309-314.8. Elección de antibiótico García Iñesta A, Prieto J, Ortega A. Utilización de antiinfecciosos en España, 1981-1984. Inf Ter Segur Soc 1985; 9: 178-190. En la tabla 63-10 se expone un listado de aplicaciones Gillum JG, Israel DS, Polk RE. Pharmacokinetic drug interactions with antimicrobial agents. Clin Pharmacokinet 1993; 25: 450-482.de antibióticos en las principales infecciones bacterianas. Gilman JT. Therapeutic drug monitoring in the neonate and pediatricSe señala el antibiótico de elección y las múltiples alter- age group. Problems and clinical pharmacokinetic implications. Clinnativas posibles, pero es evidente que la selección defi- Pharmacokinet 1990; 19: 1-10.nitiva deberá hacerse teniendo en cuenta las circunstan- Gold HS, Moellering RC. Antimicrobial-drug resistance N Engl J Medcias específicas de cada ambiente, que son las que marcan 1996; 335: 1445-1454. Gudmundsson S, Vogelman B, Craig WA. Decreased bactericidal ac-la selectividad y la resistencia desarrolladas para cada ger- tivity during the period of the postantibiotic effect. J Antimicrobmen. Chemother 1994; 34: 921-930. Guglielmo BJ, Hohn DC, Koo PJ, Hunt TK, Sweet RL, Conte JE. An- tibiotic prophylaxis in surgical procedures. A critical analysis of theBIBLIOGRAFÍA literature. Arch Surg 1983; 118: 943-955. Hyatt JM, McKinnon PS, Zimmer GS, Schentag JJ. The importance of pharmacokinetic/pharmacodynamic surrogate markers to outcome.Textos de carácter general Focus on antibacterial agents. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 143- 160.AMA Drug evaluations. Annual, 1991. Jacoby GA, Archer GL. New mechanisms of bacterial resistance to an-Edberg SC, Berger SA. Antibiotics and Infections. Nueva York: Chur- timicrobial agents. NEngl JMed 1991; 324: 601-612. chill Livingstone, 1983. Kaiser AB. Antimicrobial prophylaxis in surgery. N Engl J Med 1986;Franklin TJ, Snow GA. Biochemistry of antimicrobial action. Londres: 315: 1129-1138. Chapman & Hall, 1981. Medical Letter. Antimicrobial prophylaxis for surgery. 1985; 27: 105-108.Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE. Principles and Practice of Medical Letter. The choice of antimicrobial drugs. 1986; 28: 33-40. Infectious Diseases. 4.ª ed. Nueva York: Churchill Livingstone, Medical Letter. Safety of antimicrobial drugs in pregnancy. 1987; 29: 1995. 61-63.Meyers BR. Antimicrobial prescribing. Princeton: Antimicrobial Pres- Medical Letter. Handbook of antimicrobial therapy. Nueva York, 1990. cribing, 1983. Paap CHM, Nahata MC. Clinical pharmacokinetics of antibacterialPeterson PK, Verhoef J. The Antimicrobial Agents, Annual 1. Amster- drugs in neonates. Clin Pharmacokinet 1990; 19: 280-318. dam: Elsevier, 1986. Parker RF, Luse S. The action of penicillin on staphylococcus: furtherPratt WB, Fekety R. The antimicrobial drugs. Oxford: Oxford Univer- observations on the effect of a short exposure. J Bacteriol 1948; 56:
  • 63. Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos 1083 75-81. Rybak MJ, McGrath BJ. Combination antimicrobial therapy for bac-Peddler SJ, Bint AJ. Management of bacteriuria in pregnancy. Drugs terial infections. Guidelines for the clinician. Drugs 1996; 52: 390- 1987; 33: 413-421. 405.Ricci S, del Favero A, Longo VG. Central nervous system side-effects Shanson DC. Prophylaxis and treatment of infective endocarditis: cu- of antiinfectious drugs. Drugs Today 1986; 22: 283-300. rrent recommendations. Drugs 1983; 25: 433-439.Rockowitz J, Tunkel AR. Bacterial meningitis. Practical guidelines for Van Scoy RE, Wilkowske CJ. Prophylactic use of antimicrobial agents. management. Drugs 1995; 50: 838-853. Mayo Clin Proc 1983; 58: 241-245.Rotstein OD, Pruett TO, Simmons RL. Mechanisms of bacterial sy- Viedma MA, Barrio JL, Gurgui M. Quimioprofilaxis de las enfer- nergy in polimicrobial surgical infections. Rev Infect Dis 1985; 7: medades infecciosas. Inf Ter Segur Soc 1988; 12: 85-89. 151-170. Wenk M, Vozeh S, Follath F. Serum level monitoring of antibacterial