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  1. 1. 61Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales.Antimetabolitos, fijadores a la tubulina,inhibidores de topoisomerasasJ. FlórezI. PRINCIPIOS GENERALES poso. Precisamente, gran parte de las neoplasias se diag- nostican cuando ya han llegado a una etapa de creci- miento desacelerado; esta desaceleración se debe a que1. Objetivos de la acción farmacológica presentan problemas de vascularización, competencia El cáncer se caracteriza por la existencia de células entre células para conseguir los elementos nutritivos, pro-que han sufrido un cambio en los mecanismos de control blemas de espacio, etc. Estos tumores (en general, tu-que regulan su capacidad de diferenciación y de prolife- mores sólidos) contienen una fracción muy elevada de cé-ración. La proliferación excesiva ocasiona la penetración lulas que ya no se dividen o que lo hacen muy lentamente.en tejidos adyacentes, la compresión de estructuras Puesto que muchos de los fármacos antineoplásicos sonvecinas (nervios, vasos, etc.) y la migración a otros terri- más eficaces contra las células en división rápida, estotorios donde mantienen su capacidad de crecer y proli- quiere decir que, en principio, gran parte de la poblaciónferar. celular de un tumor puede ser resistente al agente anti- El objetivo último de la terapéutica anticancerosa es neoplásico. En estas circunstancias, una reducción inicialla eliminación completa de toda célula cancerosa, me- del número de células —por métodos quirúrgicos, radio-diante métodos quirúrgicos, radioterápicos y farmaco- terapia y acción de fármacos que actúen con indepen-lógicos. Si esta extirpación completa es posible, se habla dencia de la fase del ciclo celular— puede modificar elde curación o tratamiento radical, pero si la neoplasia no equilibrio intratumoral y estimular a las células que seestá localizada, existen metástasis o no es posible la erra- dividían lentamente para que lo hagan con más rapidez,dicación por motivos diversos, el objetivo de la terapéu- convirtiéndose en células más sensibles a los fármacos quetica es paliativo: reducir el tamaño del tumor o el número actúan en las fases de crecimiento rápido.de células, aliviar los síntomas y prolongar la supervi- Asimismo, cuando un tumor se encuentra sometido avencia con una calidad de vida aceptable. La farmacolo- la presión selectiva de un tratamiento farmacológico, lasgía anticancerosa constituye un método terapéutico muy células sensibles son destruidas, pero la subpoblación deútil que coadyuva, junto con la cirugía y la radioterapia, mutantes que se han hecho resistentes sobrevive y proli-a mejorar el pronóstico de la enfermedad. fera; es decir, con el tiempo, la destrucción celular pro- Las células presentes en un tumor no son homogéneas vocada por un fármaco tiende a disminuir a medida queaunque se hayan originado de un mismo grupo clonal; por se van seleccionando las variantes resistentes.el contrario, en el transcurso de la proliferación y del cre- De todo lo expuesto se desprende que el tratamientocimiento, las células desarrollan características distintas farmacológico de un tumor rara vez va a responder a unde carácter bioquímico, morfológico e inmunológico, único agente, si se quiere que su acción permanezca unprobablemente como consecuencia de cambios mutáge- tiempo prolongado. Por el contrario, será precisa la ac-nos. Esta heterogeneidad celular se traducirá, entre otras ción conjunta de varios fármacos; en ocasiones, esta con-consecuencias, en diferencias de sensibilidad a la acción junción cooperativa podrá hacerse al mismo tiempo, perode los fármacos citotóxicos, desde una sensibilidad ele- a menudo se hará de manera sucesiva o en fases, aten-vada hasta una resistencia total. diendo a las modificaciones bioquímicas y cinéticas que Además de esta heterogeneidad bioquímica, la po- sufran las células tumorales. La necesidad, pues, de unblación de células de un tumor presenta diferencias re- tratamiento plurifarmacológico es un principio sólida-lativas a la fase del ciclo celular en que se encuentran. Así, mente incorporado a la terapéutica antineoplásica, mer-mientras unas están en fases de elevado crecimiento o ced a sus resultados. Su eficacia será tanto mayor cuantoproliferación, otras pueden encontrarse en fase de re- mejor cumpla los siguientes requisitos: a) los fármacos 1019
  2. 2. 1020 Farmacología humanahan de ser activos frente a más de uno de los tipos de presíntesis. Durante él se sintetizan algunas enzimas, so-células que forman una población tumoral; b) han de ac- bre todo las implicadas en la síntesis de ADN, pero notuar por mecanismos bioquímicos diferentes o en fases hay síntesis de ADN.celulares distintas; c) han de poseer toxicidad orgánica di- Fase S: comprende la fase de síntesis de ADN, me-ferente, o al menos, manifestarse con una secuencia tem- diante la cual se reduplica en los diversos cromosomas.poral distinta, y d) basta con que sus actividades respec- Fase G2: período postsíntesis de ADN durante el cualtivas se sumen, pero es preferible que presenten sinergia la célula sintetiza ARN y proteínas propias de todas laso potenciación. organelas subcelulares, en preparación para la división Finalmente, para que un fármaco antineoplásico actúe mitótica.es condición indispensable que pueda acceder en con- Fase M: se lleva a cabo la mitosis.centración suficiente a todas las células sensibles a él. Sibien es cierto que los fármacos pueden llegar mejor que Una vez terminada la división celular, la célula puedeotros métodos terapéuticos en determinadas situaciones seguir varios caminos: a) entrar en un estado de reposo(grupos de células no visibles por su tamaño, metástasis proliferativo completo y permanente: fase G0; b) entrarmúltiples e infiltrados en lugares poco accesibles al bis- en el período de reposo relativo posmitótico, antes seña-turí o las radiaciones), en otras pueden no hacerlo: por- lado como fase G1, y c) perder totalmente su capacidadque sus características farmacocinéticas se lo impiden, reproductora y sufrir un proceso de diferenciación; en unporque las células han desarrollado una resistencia con- tejido normal, este proceso de diferenciación es esencialsistente en dificultar el paso a través de la membrana ce- porque se acompaña de una función de especialización;lular o porque la concentración eficaz sería tal que im- el final de la célula diferenciada es la muerte, una vez cum-plicaría una grave toxicidad. plido su ciclo vital. Las células en fase G0 son particularmente importantes desde un punto de vista negativo en la terapéutica far-2. Cinética y población celular macológica: contribuyen a la masa tumoral, a veces en grandes proporciones; son rebeldes a la acción de los fár- Las características proliferativas de las células tu- macos actuales, que operan mejor sobre células en acti-morales desempeñan un papel importante para deter- vidad reproductiva; no están diferenciadas y con fre-minar si su exposición a los fármacos antineoplásicos será cuencia perduran en tanto las condiciones nutritivas loeficaz. Los propios fármacos, a su vez, modifican tempo- permitan; en determinadas circunstancias pueden «des-ralmente la conducta proliferativa de las células norma- pertar» y pasar a la fase G1, contribuyendo a la actividadles y malignas, lo que influye sobre los resultados de la proliferativa.terapéutica ulterior. Por consiguiente, si se quiere aplicar A la vista de las peculiaridades de evolución de una cé-un tratamiento racional, es preciso conocer los elemen- lula y en función de los mecanismos generales de accióntos de la cinética celular y de la población celular en con- de los fármacos, se ha elaborado una sencilla clasificaciónjunto, así como los mecanismos por los que los fármacos (tabla 61-1):inciden sobre dicha cinética. De acuerdo con la experiencia clínica, se puede de- a) Fármacos específicos del ciclo celular, así denomi-cir que la velocidad de crecimiento de un tumor humano nados porque actúan en fases específicas, como la fase dees el determinante principal de su respuesta terapéu- síntesis de ADN (caso de muchos fármacos antimetabo-tica y de su curabilidad. Cuanto más rápidamente crez- litos) o la fase de mitosis. En general, no serán eficacescan los tumores, mayor será la probabilidad de que la frente a células que se encuentren en fase G0.respuesta al tratamiento sea completa y perdure mucho b) Fármacos no específicos del ciclo celular, porquetiempo. En cambio, en los tumores de crecimiento no actúan en una fase concreta sino que pueden alterarlento, las frecuencias de respuesta completa son bajas las funciones celulares en cualquier fase (fármacos al-y, cuando ocurren, duran poco: el enfermo morirá a quilantes, antibióticos, etc.).causa de ese tumor aun cuando su respuesta inicial fuerabuena. Pero las posibilidades de acción no terminan ahí, por- que la moderna biología tumoral ha permitido encontrar2.1. Ciclo celular nuevos métodos de acción: a) fármacos inductores de la diferenciación, ya que al inducir a las células por dicha Sólo las células en período proliferativo añaden masa vía les resta capacidad reproductora y potencial neoplá-al tumor. Cada célula proliferativa atraviesa un proceso sico; b) sustancias radiosensibilizantes; c) agentes mo-secuencial de crecimiento y división que incluye las si- dificadores de la respuesta biológica, que pueden in-guientes fases: crementar la respuesta inmunitaria, facilitar la acción citotóxica de macrófagos y linfocitos, etc. (v. cap. 23 y 62, Fase G1: la célula recién originada por la división pre- VI), y d) sustancias que provocan condiciones de hipo-cedente entra en un período de reposo posmitótico o de xia en las células clonales.
  3. 3. 61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales. Antimetabolitos, fijadores a la tubulina, inhibidores de topoisomerasas 1021Tabla 61-1. Clasificación de los citostáticos en función de su dosis es 2 (una cifra razonable dada la toxicidad de estos actividad en el ciclo celular fármacos), tres administraciones sucesivas conseguirán lo Actúan en fases Actúan a lo largo mismo que una sola dosis con un log de eliminación de 6 específicas del ciclo del ciclo (potencia difícil de alcanzar). Naturalmente, el log de eli- minación varía no sólo en función del fármaco sino delFase G1 Diglicoaldehído Alquilantes tipo de tumor contra el que actúa. Corticoides Mecloretamina Ciclofosfamida Estos conceptos han resultado válidos en la práctica a pesar de queFase S Metotrexato Clorambucilo fueron elaborados en tumores experimentales de células homogéneas, Citarabina Busulfano en las que se suponía un crecimiento constante y exponencial. En la 5-Fluorouracilo Nitrosoureas práctica, no es así porque, como ya se ha indicado, la población de cé- 6-Mercaptopurina Cisplatino lulas es heterogénea tanto en cuanto a su sensibilidad a fármacos como Hidroxiurea en cuanto a la fase de ciclo celular en que se encuentran, de manera que Procarbazina no es igual el log de eliminación con células en división que con células en reposo. Frente a lo segundo, la respuesta consiste en la aplicación deFase G2 Bleomicina Antibióticos una combinación de fármacos. Frente a lo primero se hace necesario considerar la relación existente entre la velocidad de crecimiento del Epipodofilotoxinas Doxorrubicina tumor, el log de eliminación y la probabilidad de curación o de recaída, Daunorrubicina como se señala en la figura 61-1.Fase M Vincristina Rubidazona Vinblastina Dactinomicina Vindesina Mitomicina C 2.3. Efectos farmacológicos no letales etc. La acción de un fármaco sobre la población celular tu-Fase G0 Alquilantes moral, aparte su acción letal, puede determinar un en- Busulfano lentecimiento en el avance de las células a lo largo de su Mecloretamina ciclo o, incluso, un bloqueo en una fase determinada; si la fase en que se bloquea es común a un gran número de células, se produce una sincronización de las células tu- morales. Las consecuencias pueden ser ambiguas. El blo-2.2. Concepto de logaritmo de eliminación queo parcial o completo implica un enlentecimiento pro- (log kill) visional del ciclo celular, lo cual significa en ocasiones El objetivo del tratamiento del cáncer es reducir a cero mayor probabilidad de que un fármaco que actúe en unala población de células tumorales. A partir de modelos fase determinada pueda afectar a un mayor número deexperimentales, Skipper estableció el siguiente principio: células; sin embargo, también puede significar mayor re-una concentración determinada de fármaco aplicada du- sistencia frente a otros tipos de fármacos, porque las cé-rante un período de tiempo determinado eliminará una lulas llegan más lentamente a la fase crítica.fracción constante de la población celular, con indepen- Asimismo, la reducción de masa tumoral conseguidadencia del número absoluto de células. Si la fracción ce- inicialmente con un tratamiento, sea del tipo que sea,lular destruida es 0,99, la fracción de población supervi- puede significar el reclutamiento de células en reposo, queviente será de 0,01 y su logaritmo es –2. Aplicando la pasen de la fase G0 a la fase G1, con un incremento en lafórmula: capacidad proliferativa. Si no se tiene en cuenta este fe- nómeno, el tumor es reactivado y entra en período delog de eliminación = – log (fracción celular superviviente) crecimiento rápido; pero, si se tiene en cuenta, es el mo- mento de aplicar fármacos que actúen sobre células enen este caso, el log de eliminación será 2, es decir, cuanto crecimiento rápido y así conseguir que tumores en fasemayor sea este valor, menor será la fracción superviviente de crecimiento lento incrementen su sensibilidad a la te-y mayor será la destruida. Si el número de células de un rapéutica farmacológica.tumor fuese pequeño, bastaría una sola dosis de fármacopara eliminarlo prácticamente. Pero téngase en cuenta 3. Clasificación y mecanismos generalesque tumores de sólo 1 g, difícilmente detectables, poseen de la acción antineoplásica y citotóxicaya 109 células; para eliminarlo haría falta una dosis conun log de eliminación superior a 9, eficacia muy impro- Resulta útil clasificarlos en función de su origen y debable de conseguir. En consecuencia, lo que se hace es su principal mecanismo de acción.administrar ciclos de terapéutica intensiva repetidos contanta frecuencia como la toxicidad y las condiciones del 3.1. Fármacos antimetabolitospaciente lo permitan; de este modo irá disminuyendo elnúmero de células supervivientes hasta llegar a cero me- Actúan en la fase de síntesis del ciclo celular porquediante el efecto multiplicador de la actividad mortal su- interfieren en la síntesis de ADN y ARN. La mayoría soncesiva. Así, por ejemplo, si el log de eliminación de una análogos estructurales de los metabolitos que normal-
  4. 4. 1022 Farmacología humana A B C 1012 II Muerte lc 1010 Síntomas III claros Tamaño de la población celular Posibilidad 108 de diagnóstico IV lb Estado 106 asintomático 104 102 100 Tiempo laFig. 61-1. Representación esquemática de las interrelaciones entre la velocidad de crecimiento tumoral, el log de eliminación y lacuración o recidiva. A) El crecimiento es exponencial simple; el log de eliminación es independiente del tamaño de la población ce-lular y de su velocidad de crecimiento; los cursos repetidos de tratamiento provocan la reducción progresiva del tamaño del tumorhasta que se obtiene la curación. B) Tumor de crecimiento rápido que, en sus últimas fases, se retrasa. El log de eliminación de-pende de la velocidad de crecimiento de la población. Log de eliminación grandes en las etapas tempranas de la enfermedad pue-den producir curación completa (Ia) o casi completa (Ib); log de eliminación de tipo intermedio producen recidiva temprana (Ic);velocidades bajas de crecimiento en fases avanzadas se asocia a log de eliminación pequeños (II). C) Tumor humano de crecimientolento, con retraso de crecimiento en fases subclínicas. Log de eliminación pequeños en las fases clínicas de crecimiento se acompa-ñan de recidivas tempranas (III). Aunque haya un período de supervivencia libre de síntomas, no significa que el log de elimina- ción sea grande (compárense IV y Ib). (De Chabner, con autorización.)mente intervienen en los procesos de crecimiento y divi- diferente: intercalarse entre cadenas de ADN, inhibir to-sión, razón por la que se pueden incorporar a las molé- poisomerasas y alterar la membrana celular. La mayoríaculas de ADN y ARN, y desde allí transmitir falsos men- no son específicos del ciclo celular.sajes. Otros inhiben enzimas específicas necesarias para d) Enzimas. La L-asparraginasa rompe el amino-la síntesis de compuestos esenciales. Su eficacia, en ge- ácido asparragina, privando de su actividad a la célulaneral, es máxima cuando la proliferación celular es rá- que no es capaz de sintetizarlo.pida. 3.3. Agentes alquilantes y formadores3.2. Productos naturales de enlaces en el ADN a) Inhibidores de la mitosis. Ejercen su acción cito- Los agentes alquilantes muestran gran afinidad por eltóxica porque, tras unirse a la tubulina, inhiben la mito- ADN y las proteínas, a los que adicionan sus radicales al-sis. La acción en los microtúbulos varía: pueden inhibir tamente reactivos. Así, producen enlaces entre cadenassu formación (alcaloides de la Vinca) o, por el contrario, de ADN y otras transformaciones, impidiendo su repli-incrementarla y estabilizarla haciéndola poco funcional cación y transcripción de ARN. Su acción tiene lugar en(taxanos). Son activos en una determinada fase del ciclo cualquier fase del ciclo y su toxicidad puede ser diferidacelular, provocando su cese en metafase. en forma de trastornos gonadales y carcinogénesis. b) Inhibidores de topoisomerasas. El alcaloide deplanta camptotecina y sus análogos topotecán e irinote- 3.4. Otros compuestoscán, inhiben la topoisomerasa I. La II es inhibida por losderivados de la podofilotoxina (etopósido y tenipósido) Diversas hormonas (hipotalámicas, glucocorticoides,y por antibióticos antraciclínicos (daunorrubicina y do- andrógenos, estrógenos y gestágenos) y sus correspon-xorrubicina). dientes antagonistas son muy eficaces en tumores hor- c) Antibióticos. Son de origen y estructura muy di- monodependientes. Existen, además, otras sustancias deversos y su mecanismo de acción también puede ser muy diverso tipo que actúan por mecanismos muy variados.
  5. 5. 61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales. Antimetabolitos, fijadores a la tubulina, inhibidores de topoisomerasas 10233.5. Mecanismos generales Tabla 61-2. Fármacos antineoplásicos con toxicidad gonadal y carcinógena La acción de los actuales fármacos antineoplásicos se A. RIESGO DE TOXICIDAD GONADALdirige en su totalidad a frenar la proliferación y/o el cre- Con certezacimiento celular. Para ello actúan sobre la maquinaria Busulfanoreproductora, sea sobre el ADN, el ARN o la división mi- Ciclofosfamidatótica; sólo excepcionalmente, el objetivo primordial es Clorambuciloinhibir la síntesis de proteínas. No siempre, sin embargo, Mostaza nitrogenadala acción es única ni por un mecanismo único, sino que Mostaza-L-fenilalaninapuede expresarse a varios niveles, en razón de la con- Procarbazinacentración a la que el fármaco se encuentra, o puede ac- Probabletuar por varios mecanismos. Citarabina En cualquier caso, la especificidad por las células tu- Doxorrubicinamorales es escasa y ello ocasiona la abundante, frecuente Vinblastinay grave afectación de otros órganos y tejidos, dando asíorigen a una toxicidad que casi siempre limita las posi- Improbablebilidades de administrar la dosis total que teóricamente 5-Fluorouracilosería conveniente. Como es lógico, las células normales 6-Mercaptopurinamás afectadas son las que presentan mayor velocidad de Metotrexatodivisión y crecimiento: las células blásticas de la médula Vincristinaósea, las células gonadales (tabla 61-2) y las de los di- Pendiente de valoraciónversos epitelios (mucosa, piel y órganos dérmicos, como Bleomicinael folículo piloso y las uñas). Junto a ello existe una to- Cisplatinoxicidad que implica a determinados órganos con cierta Nitrosoureasespecificidad; los más frecuentemente afectados son elpulmón, el hígado, el riñón y las estructuras nerviosas B. RIESGO DE CARCINOGÉNESIS(tabla 61-3). Alto La modificación estructural del genoma, provocada Azatioprinapor los propios fármacos, puede originar otras formas de Ciclofosfamidatoxicidad cada vez más preocupantes: la mutagenicidad Clorambucilo Melfalány la carcinogenicidad. A medida que la expectativa de Nitrosoureasvida aumenta al mejorar la sistemática de la administra- Procarbazinación, se incrementa la probabilidad de que ciertos anti- Tiotepaneoplásicos provoquen mutaciones génicas, algunas delas cuales significan una pérdida del control de creci- Bajomiento y diferenciación de células hasta entonces nor- Citarabinamales, originando así un nuevo tipo de tumor (tabla 61-2). 5-Fluorouracilo Finalmente, muchos de los fármacos antineoplásicos Metotrexatoalteran los mecanismos de división y procesamiento delas células implicadas en la inmunidad celular, de ahí que Desconocido Bleomicinacon frecuencia surja un estado de depresión inmunitaria Cisplatinoen el que se facilita la aparición de infecciones por virus, Dactinomicinahongos y bacterias. Doxorrubicina Vinblastina Vincristina4. Desarrollo de resistencias Uno de los principales obstáculos para curar la enfer-medad cancerosa es el desarrollo de resistencia a los fár- lulas inicialmente sensibles, puestas en contacto con elmacos por parte de las células neoplásicas. Como ya se ha fármaco, desarrollen procesos de adaptación utilizandoexplicado, un tumor posee células de diversas característi- mecanismos de diversa naturaleza. La adquisición de re-cas. Es posible que desde el principio del tumor, todas o sistencia no se desarrolla en las células normales, sino sólouna fracción de las células sean intrínsecamente resisten- en las cancerosas; es una propiedad que acompaña a la exis-tes al fármaco; es la resistencia de novo. Puede ocurrir, en tencia de un genoma mutable e inestable como es el de lastal caso, que el factor genético responsable de la resisten- células que se han transformado en cancerosas.cia sea transferido de las resistentes a las sensibles a lo largo Los principales mecanismos son los siguientes: a) mo-de la vida del tumor. Pero también es posible que las cé- dificación en las características de la proteína diana so-
  6. 6. 1024 Farmacología humana Tabla 61-3. Presentación de la toxicidad por antineoplásicos Común a muchos fármacos Se aprecia preferentemente con uno o dos fármacos1. Inmediata Náuseas y vómitos Cistitis hemorrágica (ciclofosfamida e ifosfamida) (comienzo en horas-días) Necrosis tisular local Hipocalcemia (mitramicina) Flebitis Rubefacción facial (mitramicina) Hiperuricemia Reacción de recuerdo radioterápico (dactinomicina) Insuficiencia renal Fiebre/escalofríos (bleomicina e interferón) Anafilaxia Erupción cutánea2. Temprana Leucopenia Íleo paralítico (vincristina) (comienzo en días-semanas) Trombocitopenia Hipercalcemia (estrógenos) Alopecia Psicosis (corticoides) Estomatitis Coagulación intravascular (asparraginasa) Diarrea Retención líquida (estrógenos y corticoides) Megaloblastosis Síndrome griposo (dacarbazina) Infiltrados pulmonares (metotrexato y bleomicina) Ataxia cerebelosa (5-fluorouracilo) Ototoxicidad (cisplatino)3. Diferida Anemia Neuropatía periférica (vincristina) (comienzo en semanas-meses) Aspermia Necrosis cardíaca (adriamicina y ciclofosfamida) Lesión hepatocelular Estreñimiento (vincristina) Hiperpigmentación Síndrome de Cushing (corticoides) Fibrosis pulmonar Masculinización (andrógenos) Feminización (estrógenos) Ictericia colestásica (mercaptopurina) Síndrome addisoniano (aminoglutetimida y busulfano)4. Tardía Esterilidad Fibrosis hepática (metotrexato) (comienzo en meses-años) Hipogonadismo Encefalopatía (metotrexato y radiación del SNC) Carcinogénesis Carcinoma de vejiga (ciclofosfamida) Leucemia aguda Osteoporosis (corticoides) Linfomas Tumores sólidos Otras malignizaciones secundariasbre la que tiene que actuar el fármaco (p. ej., una enzima); cuantos fármacos sean expulsados por ese transportador, lo cual signi-b) aumento del proceso de inactivación farmacológica (p. fica que si el gen es activado por la existencia de un fármaco concreto, aparecerá una resistencia cruzada y múltiple. La expresión de este genej., inducción de enzimas metabólicas); c) disminución de puede estar incrementada por oncogenes del tipo ras o el mutante p53.los mecanismos de penetración del fármaco en la célula; Esto puede ocurrir con los antineoplásicos alcaloides de la Vinca, dac-d) incremento en la actividad de los mecanismos de sa- tinomicina, antraciclinas y epipodofilotoxinas; no ocurre con los agen-lida o expulsión del fármaco; e) aumento de la velocidad tes alquilantes, las bleomicinas o los antimetabolitos. A su vez, existen fármacos de naturaleza y acción también muy dife-de reparación del ADN alterado, y f) alteración del pro- rente, que comparten la propiedad de bloquear la P170, por lo que pue-cesamiento. den tener el valor clínico de reducir la expresión de esta resistencia; en- Se está prestando especial atención a formas de ad- tre ellos se encuentran el verapamilo, la ciclosporina y las fenotiazinas.quisición múltiple de resistencia, es decir, a varios fár- b) Resistencia múltiple atípica (topoisomerasas). Además de la re-macos anticancerosos simultáneamente, como fuente de cién descrita, se ha identificado otra forma de resistencia múltiple a fár- macos que inhiben la topoisomerasa II (v. más adelante); se debe a laresistencia cruzada que complica la terapéutica antineo- existencia de un gen que expresa la proteína asociada a resistencia múl-plásica. tiple de fármacos (MRP), también relacionada con las proteínas ex- portadoras de la superfamilia ABC aunque distinta de la P170. Y puede a) Resistencia múltiple a varios fármacos. La glucoproteína de mul- ocurrir, además, resistencia múltiple por mutaciones que alteren el ac-titransporte de fármacos (glucoproteína P, PGP y P170), producto del ceso de los fármacos a la topoisomerasa II, o que modifiquen su acti-gen MDR-1, es capaz de extraer un variado número de fármacos de es- vidad.tructura distinta utilizando energía derivada de la hidrólisis del ATP (v. c) Glutatión (GSH) y glutatión-S-transferasa (GST). El GSH es uncap. 3, I, C, 4). Las células en que este gen sufre una mutación, por la tiol que interviene en múltiples procesos de detoxicación de toxinascual se amplifica su actividad, desarrollarán resistencia simultánea a bajo la regulación de la GST. En algunos cánceres se han encontrado
  7. 7. 61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales. Antimetabolitos, fijadores a la tubulina, inhibidores de topoisomerasas 1025células que poseen aumento de la actividad GST, por encima del nivelde las células normales, y puesto que este proceso de inactivación puede COOHafectar varios fármacos, el mecanismo representará la aparición de una I CH2resistencia también múltiple. I OH O CH2 N5 H II I N CH2–N 10 C–NH– CH5. Aplicación de fármacos complementarios I COOH H2N N N A la vista de lo explicado en el epígrafe anterior, se Hcomprende la necesidad de atender la salud del enfermocanceroso mediante aplicación de medidas terapéuticas Ácido dihidrofólico (FH2)complementarias, muchas de las cuales tienen que ser denaturaleza farmacológica. COOH I La mielodepresión puede ser prevenida o paliada con CH2 NH2 Ilos modernos factores de crecimiento hemopoyético (v. CH3 O CH2cap. 58), transfusiones y trasplantes de médula ósea. Es N CH2–N II I N C–NH– CHpreciso conocer muy bien las modalidades de interven- I COOHción antibiótica, en función de los microorganismos que H2N N Ncon mayor frecuencia parasitan. La terapéutica antiemé-tica (v. cap. 44) adquiere extraordinaria importancia Metotrexatodado el protagonismo que los episodios de náuseas y vó-mitos alcanzan como toxicidad inmediata de gran nú- CH3mero de fármacos antineoplásicos, máxime cuando hay I Oque repetir la medicación en tandas sucesivas. Estos epi- H3C I O N NH2sodios llegan, incluso, a condicionar al paciente de ma-nera que comienza a sufrir sus efectos aun antes de vol- NH–CH2 N Over a recibir la medicación. Por ello es necesario aplicar H3C I I CH3 NH2adecuadamente y elegir el fármaco apropiado en cuantoa dosis, ritmo y vía; en este sentido, la introducción de Trimetrexatolos modernos antagonistas 5-HT3 (ondansetrón, grani-setrón, etc.; v. cap. 44) representó un avance muy desta-cado. Fig. 61-2. Estructura del metotrexato y del ácido fólico. Por último, la terapéutica antiálgica alcanza en el can-ceroso su máxima expresión por la intensidad y la dura-ción del dolor. Son ya muchos los fármacos utilizables,las modalidades de administración y las posibilidades de terina y los nuevos derivados (II, 7) tienen gran seme-combinación (v. caps. 22 y 25). Existen diversas estrate- janza estructural con el ácido dihidrofólico (fig. 61-2).gias según el origen, la localización, la intensidad del do-lor y según la fase o estadio del proceso canceroso, en las 2. Mecanismo de acciónque se contempla un escalonamiento progresivo de la ad-ministración de fármacos (analgésicos antiinflamatorios, El elemento estructural crítico es la existencia de unopioides menores y mayores, antidepresivos, anestésicos grupo amino que sustituye al grupo hidroxilo en posi-locales en aplicación regional y neurolíticos) y la aplica- ción 4 del anillo de pteridina; con ello, la molécula de fo-ción de otras técnicas físicas, quirúrgicas y psicológicas. lato se transforma de sustrato para la dihidrofólico-Por esta razón, las clínicas o servicios oncológicos deben reductasa en inhibidor, produciendo una potente inhi-estar coordinados con las clínicas del dolor. bición de la enzima encargada de reducir el ácido dihidrofólico (FH2) en tetrahidrofólico (FH4). Puesto que los compuestos de ácido fólico que funcionan como co- enzimas lo hacen en su forma más reducida, como FH4,II. FÁRMACOS ANTIMETABOLITOS la inhibición de la reducción de la dihidrofólico-reductasa constituye un mecanismo crítico que reduce la disponi- bilidad de estas coenzimas. En la síntesis de ácido deso-A. ANÁLOGOS DEL ÁCIDO FÓLICO xitimidílico (d-TMP) (fig. 61-3) a partir del d-UMP se pro- duce la transferencia de un monocarbono mediante la1. Características químicas acción de la timidilato-sintetasa y la coenzima N5-10-me- De los varios compuestos obtenidos, el más estudiado tilén-FH4; en la propia reacción, el FH4 es oxidado a FH2,y utilizado es la ametopterina o metotrexato, que es el de- el cual tiene que volver a ser reducido a FH4 mediante larivado N10-metilado del primer compuesto que se obtuvo, dihidrofólico-reductasa. Por consiguiente, la inhibiciónla aminopterina. Tanto el metotrexato como la aminop- de esta enzima por metotrexato termina por agotar las
  8. 8. 1026 Farmacología humanareservas de FH4 y, por lo tanto, inhibir la síntesis de interfiera en la acción terapéutica en una primera fase yd-TMP que es el elemento indispensable del ADN. sea capaz de evitar la toxicidad después (v. II, 5). Además, otros tetrahidrofolatos son necesarios para lasíntesis de purinas: el N5-10-metenil-FH4 y el N10-formil- FH4 El metotrexato penetra en la célula por un sistema de transporte ac- tivo que es común al de otros folatos naturales en forma reducida; incluso,intervienen en la incorporación de los carbonos 8 y 2, res- se ha señalado que la leucovorina podría inhibir en parte la acción del me-pectivamente, del anillo púrico del ácido inosínico, precur- totrexato compitiendo con él por el sistema transportador. La afinidad delsor de todos los nucleótidos de purinas, tanto del ADN transportador por el metotrexato es mayor en algunas células tumoralescomo del ARN (fig. 61-4). El metotrexato, por lo tanto, que en células normales, lo que puede contribuir a cierta selectividad de las células neoplásicas por el fármaco y la leucovorina. Además, el pro-llega también a inhibir la síntesis de estos elementos. ceso de transporte se ve facilitado por la actividad proliferativa de la cé- lula, siendo mayor cuanto más rápida sea la división celular. A concen- Sin embargo, la sensibilidad de la síntesis de timidilato a la acción traciones altas, parece que existe un segundo mecanismo de transporte deinhibidora del metotrexato (10–8 M) es superior a la de la síntesis de pu- baja afinidad y, quizá, difusión pasiva que puede explicar el hecho de querinas (10–7 M); concentraciones todavía mayores llegan a bloquear tam- algunas células con escaso transporte activo sean sensibles a dosis altas.bién la síntesis de proteínas. Esta escalada de reacciones en relación con Dentro de las células, tanto normales como tumorales, una pequeña frac-la dosis explica en parte la ampliación del espectro antineoplásico ción del metotrexato sufre la adición de uno a cuatro grupos glutamilo,cuando las dosis son altas. como ocurre con los cofactores naturales; el producto poliglutámico au- La acción del metotrexato se debe a la intensa fijación del fármaco menta su afinidad por la dihidrofólico-reductasa y pierde capacidad decon la enzima, pero esta fijación es reversible, de manera que se nece- abandonar la célula, prolongando sus efectos terapéuticos y tóxicos.sita la existencia sobreabundante de moléculas de fármaco a la alturade la enzima para que ésta permanezca inhibida; de lo contrario, la uniónse disocia y la enzima recupera su actividad. Esto condicionará el régi- 3. Características farmacocinéticasmen de utilización y administración del fármaco. A dosis inferiores a 30 mg/m2, el metotrexato se absorbe Lógicamente, la actividad del metotrexato puede ser por completo en el tracto gastrointestinal por medio devencida o contrarrestada con moléculas nuevas de te- un mecanismo de transporte, pero a dosis superiores a 80trahidrofolatos, como es el caso de la leucovorina (citro- mg/m2, la absorción es incompleta debido a fenómenos devorum, ácido folínico: N5-formil-FH4), que entra en el ci- saturación de transporte, alcanzándose niveles plasmáti-clo de los folatos y se transforma en los tetrahidrofolatos cos 10 veces menores que por vía IV, y aumentando la ex-activos, con lo cual ya no es necesario que el FH2 pase a creción fecal desde el 5 al 30 %; de ahí que para las dosisFH4 (fig. 61-3). Éste es el fundamento del fenómeno de altas se prefiera la vía IV. El fármaco además puede serrescate, que pretende reducir la toxicidad en células nor- inactivado parcialmente en el intestino y en el hígado, con-males provocada por dosis altas de metotrexato; no obs- tribuyendo así a que la biodisponibilidad sea baja.tante, tiene un límite, porque la leucovorina puede blo- Se distribuye por todo el organismo y penetra en lasquear también la acción antineoplásica del metotrexato, colecciones líquidas (líquido pleural y ascítico y LCR) conpor lo que es necesario retrasar el comienzo de adminis- dificultad y lentitud, alcanzando concentraciones 30 ve-tración y dar una dosis suficientemente baja para que no ces inferiores a las del plasma, pero que pueden acumu- MTX d-TMP FH2 FH4(Glu)0 N5-metil-FH4 Dihidrofólico- reductasa Timidilato- 5-FU 5-FdUMP sintetasa d-UMP N5-10-metilén-FH4 N5-10-metenil-FH4 Síntesis de purinas N5-formil-FH4 N10-formil-FH4 (leucovorina)Fig. 61-3. Acción inhibidora del metotrexato (MTX) y del 5-fluorouracilo (5-FU) sobre la síntesis de timidilato. Ciclo de los fola- tos y participación de la leucovorina.
  9. 9. 61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales. Antimetabolitos, fijadores a la tubulina, inhibidores de topoisomerasas 1027 ATP d-ATP ADP d-ADP d-AMP Ácido Ácido adenil- adenílico succínico (AMP) Ácido inosínico (IMP) FH4 Ácido Ácido xantílico guanilico (GMP) d-GMP d-TTP GDP d-GDP d-TDP GTP d-GTP Ácido 5-Fosforribosil- d-timidílico 1-pirofosfato (d-TMP) FH4 UTP CTP d-CTP d-UMP d-UDP UDP d-CDP d-CDP d-CMP Ácido Ácido Ácido orotidílico uridílico citidílico (UMP) (CMP) Fig. 61-4. Síntesis de los ribonucleótidos y los desoxirribonucleótidos.larse y tardar más en salir, manteniendo concentraciones A medida que aumentan las dosis y el nivel, disminuye la velocidadque pueden llegar a superar las plasmáticas. Esta reten- de excreción renal; esto explica que no haya una linealidad absoluta en- tre dosis y nivel plasmático. Con las dosis altas se alcanzan concentra-ción, en lo que podría considerarse tercer comparti- ciones en orina superiores a 10–3 M que, a pH inferior a 7, superan sumiento, junto con su acumulación intracelular en forma índice de solubilidad y pueden precipitar en el riñón, por lo que se reco-de poliglutamatos, es la causa de que la semivida termi- miendan la hidratación (3 l/m2/día) y la alcalinización de la orina. Aun-nal del fármaco se prolongue extraordinariamente. que el metotrexato es ávidamente captado por el hígado y eliminado en parte por la bilis, es reabsorbido de nuevo de forma que la eliminación Tras la fase inicial de distribución, que dura unos por heces es muy pequeña. Los metabolitos son el 7-hidroximetotrexato,45 min, aparecen otras dos fases: una temprana, que tiene metabolito activo menos soluble aún que el metotrexato, y el ácidouna semivida de 2-3 horas, si bien se prolonga cuando hay 2,4-diamino-N10-metilpteroico; su existencia en plasma y orina alcanzainsuficiencia renal, y otra tardía, de 10 horas o más, que mayor importancia cuando se emplea un régimen de dosis altas, ya queaumenta también cuando hay insuficiencia renal o re- puede contribuir a los efectos terapéuticos y tóxicos. El salicilato y el sulfisoxazol desplazan al metotrexato de su unióntención de líquido en forma de ascitis y que se ha rela- a proteínas, y el salicilato y la probenecida reducen su excreción renal,cionado con la toxicidad hematológica y gastrointestinal. con mayor riesgo de toxicidad.Con las dosis convencionales de 25-100 mg/m2 se alcan-zan concentraciones plasmáticas de 1-10 · 10–6 M, mien- 4. Reacciones adversastras que con infusión rápida de 1,5 g/m2 o más se alcan-zan niveles máximos de 1-10 · 10–4 M. La citotoxicidad del metotrexato depende de dos fac- El fármaco se elimina sin modificar en el 90 % por la tores: la concentración de fármaco alcanzada y el tiempoorina, tanto por filtración como por secreción activa; de exposición; para una misma dosis, la lesión celular esla insuficiencia renal prolonga la semivida y es un claro proporcional al tiempo de exposición. Los efectos citotó-factor de toxicidad. xicos aumentan con la concentración: a 10–8 M se inhiben
  10. 10. 1028 Farmacología humanala timidilato-sintetasa y la síntesis de ADN; a concentra- o IM semanales de 25-50 mg/m2; administración oral deciones mayores se inhibe la síntesis de bases púricas. 10 mg/m2, 2 veces a la semana; inyecciones parenterales Como antes se ha indicado, para mantener la acción intermitentes de 50-100 mg/m2. Por vía intratecal se em-inhibidora sobre la timidilato-sintetasa es preciso mante- plea para prevenir la infiltración meníngea de leucosis yner moléculas de metotrexato libres; pero si esto aumenta linfomas a una dosis total máxima de 12 mg para perso-la eficacia antineoplásica, también aumenta la actividad nas mayores de 3 años, pero pueden alcanzar concentra-tóxica. ciones eficaces en el LCR con administración sistémica a Los principales efectos tóxicos son la mielosupresión, dosis elevadas de 15-30 g/m2.la mucositis gastrointestinal y la hepatitis. Otros efectos Las dosis altas, seguidas de rescate con leucovorina, setóxicos dependen de la forma de administración: cirrosis, emplean en el linfoma maligno, el sarcoma osteogénico,neumonitis intersticial, osteoporosis, alopecia e inmuno- el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello y el carci-depresión se han relacionado con la administración cró- noma de pulmón de células pequeñas; existen dos méto-nica de dosis bajas, mientras que alteraciones renales, vó- dos de administración de dosis altas: infusiones rápidasmitos y dermatitis descamativa se han observado con altas de dosis muy altas (9 g/m2) en 4-6 horas o infusión lentadosis. La mucositis aparece 3-7 días después de la admi- en 20-42 horas. La monitorización plasmática es impres-nistración y precede a la mielosupresión, siendo ambas cindible cuando se utiliza el régimen de dosis altas, parareversibles. La mielodepresión, expresada con mayor fre- apreciar la fase tardía de distribución, que es la más im-cuencia como leucopenia, pero también como anemia y portante en cuanto a la toxicidad.trombocitopenia, es más común cuando se administra una Terapéutica de rescate. Consiste en interrumpir la ac-nueva dosis de metotrexato antes que haya desaparecido ción del metotrexato antes que pueda originar efectos tó-el efecto de la dosis anterior (unas 3 semanas). El trata- xicos, especialmente la mielodepresión. Suele utilizarsemiento crónico (p. ej., en psoriasis o como terapéutica de leucovorina, pero también se han probado otros fárma-mantenimiento en la terapia de leucemias) produce una cos, como asparraginasa, timidina, hipoxantina o carbo-alta incidencia de fibrosis portal y cirrosis que puede lle- xipeptidasa, que neutralizan los efectos citotóxicos. Lagar al 25 % tras 5 años de tratamiento. terapéutica de rescate permite utilizar dosis altas, que au- mentan el espectro, con un moderado riesgo de toxici- La aparición de efectos tóxicos depende de la concentración extra- dad. Los dos principios básicos son: a) debe instaurarsecelular que se alcance y del tiempo de exposición, existiendo una con- siempre que los niveles plasmáticos de metotrexato secentración y un tiempo de exposición umbrales que varían para cadaórgano diana. La toxicidad aparece cuando se rebasan simultáneamente mantengan por encima de 10–8 M más de 48 horas y b) laambos umbrales, siendo tanto más grave cuanto mayor es el tiempo de dosis de leucovorina debe aumentarse en proporción a laexposición por encima de la concentración umbral. Para la médula ósea concentración de metotrexato que se desea neutralizar.y el epitelio gastrointestinal, las concentraciones plasmáticas y el tiempo La terapéutica de rescate no es necesaria cuando se uti-de exposición umbrales son de 2 · 10–8 M y de unas 42 horas, respecti-vamente; para el riñón se requieren 10–4 M durante unas pocas horas; lizan dosis bajas (15-50 mg/m2), ya que los niveles plas-para la piel y el cerebro también son necesarias concentraciones relati- máticos descienden por debajo de 10–8 M antes de lasvamente altas (10–5 M), mientras que para el pulmón y el hígado bas- 48 horas. Con dosis intermedias (50-1.000 mg/m2) puedetan concentraciones más bajas (de 10–8 a 10–7 M). La toxicidad aumenta ser necesaria, en particular cuando la eliminación es lentacuando disminuye el aclaramiento renal, ya que dosis relativamente pe- por alteraciones renales, colecciones líquidas, etc., peroqueñas pueden originar y mantener niveles citotóxicos durante 3-5 días. Cuando se administra por vía sistémica, es difícil que el metotrexato bastan dosis bajas de leucovorina de 10-15 mg/m2 cada 6alcance concentraciones altas en el LCR y, por lo tanto, que determine horas. Cuando se utilizan dosis altas de metotrexato (1-alteraciones neurológicas. No obstante, se ha descrito un cuadro de leu- 30 g/m2), suele acelerarse sistemáticamente la elimina-coencefalopatía necrosante con afección neurológica grave en casos que ción del fármaco forzando la diuresis con hiperhidrata-recibieron simultáneamente irradiación cerebral. Más frecuentes sonlas alteraciones neurológicas relacionadas con la administración intra- ción y alcalinización de la orina, pero aun así hay un altotecal: cefalea, fiebre y meningismo cuando la concentración que se al- porcentaje de pacientes que requieren rescate. Las dosiscanza en el LCR es alta y un cuadro más grave de disfunción motora, de leucovorina serán de 10-15 mg/m2 cada 6 horas si elcon paraplejía, alteraciones cerebelosas, parestesias de los pares cra- nivel de metotrexato a las 24 horas de la administraciónneales y convulsiones cuando las altas concentraciones se mantienen de es de 1,5 · 10–6 M, de 30 mg/m2 cada 6 horas si está entreforma persistente. Estos efectos no se evitan con leucovorina. El metotrexato intratecal pasa a la circulación general y puede dar 1,5 y 5 · 10–6 M y de 60-100 mg/m2 cada 6 horas si está porniveles suficientemente altos y mantenidos para originar efectos tóxi- encima de 5 · 10–6 M. La administración de leucovorinacos sistémicos que pueden evitarse con leucovorina. deberá continuarse hasta que los niveles de metotrexato desciendan por debajo de 5 · 10–8 M.5. Aplicaciones terapéuticas y métodos de utilización 6. Resistencias El metotrexato se puede dar a dosis bajas conven- La sensibilidad de un tumor a una dosis determinadacionales en la psoriasis, la artritis reumatoidea (v. capí- de metotrexato varía en función de las características far-tulo 22), el coriocarcinoma, la leucemia linfocítica aguda macocinéticas (que condicionan el nivel plasmático quey el carcinoma de mama; las dosis varían: inyecciones IV se alcanza), de la localización del tumor (condicionada
  11. 11. 61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales. Antimetabolitos, fijadores a la tubulina, inhibidores de topoisomerasas 1029por el nivel tisular que se consigue), del acceso a la célula NH2(que depende de la afinidad y de la actividad de los me- Icanismos de transporte) y de las características de la cé- Nlula, ya que las células con baja velocidad de prolifera-ción o en fase S son menos sensibles. Pero, además de O Nestos factores, se han descrito otros mecanismos que pue- Oden originar resistencias naturales o adquiridas a la ac- II HOH2C O F HNción del metotrexato: a) disminución de la entrada activaa través de la membrana celular; b) disminución de la afi- O Nnidad de la dihidrofólico-reductasa por el fármaco; c) au- H OHmento de la cantidad de dihidrofólico-reductasa, por am- 5-Fluorouracilo Desoxicitidinaplificación del gen que controla su síntesis; d) disminuciónen la formación de poliglutamatos, y e) disminución de la NH2 NH2 I Iactividad de la timidilato-sintetasa. N N N O N O N7. Nuevos derivados El trimetrexato (fig. 61-2) es un nuevo derivado del ácido fólico que, HOH2C HOH2C O Oal no ser captado por el transportador de folatos, puede actuar en tu-mores que hayan desarrollado resistencia a través del sistema trans- OHportador. Es metabolizado en mayor proporción que el metotrexato,eliminándose por orina en forma activa en sólo el 6-25 %. Su semivida OH OH OHes de 11-16 horas. Arabinósido de citosina Puede producir mielodepresión que puede ser contrarrestada por 5-Azacitidina Citarabina (ara-C)leucovorina; mucositis, náuseas y vómitos, erupciones y otras reaccio-nes dérmicas, aumento de transaminasas, fiebre y malestar. La toxici-dad aumenta cuando hay hipoalbuminemia. Se utiliza en infecciones por Pneumocystis carinii (45 mg/m2/día) du- Fig. 61-5. Estructura de fármacos análogos de las pirimidi-rante 21 días junto con leucovorina; en cáncer de pulmón, de cabeza y nas.cuello y de colon (8-12 mg/m2/día) durante 5 días, y se repite cada 3-4 semanas. La administración es por infusión IV en 50 ml de dextrosaal 5 % durante 60-90 min. 1.2. Análogos de la citosina El edatrexato es otro derivado del ácido fólico en fase de investiga-ción, con posible utilización en cáncer de pulmón de células no peque- El arabinósido de citosina, citarabina o ara-C, es nu-ñas, cáncer de cabeza y cuello, y otros. Se elimina por orina en el cleósido de citosina en el que el azúcar arabinosa susti-30 %, principalmente por secreción tubular, y su t1/2 es de 12 horas. La tuye a la ribosa; por la existencia de un grupo b-OH endosis es de 80 mg/m2/semana, por vía IV. La toxicidad es similar a la del posición 2, resulta análogo de la desoxicitidina (fig. 61-5).trimetrexato. El tomudex no es propiamente derivado del ácido fólico sino de uno La gemcitabina es la 2-2-difluorodesoxicitidina (dFdC),de sus componentes, el ácido glutámico; se encuentra en fase de ensayo análogo de la desoxicitidina y en relación estructural con lacon cierta eficacia en el cáncer colorrectal. Inhibe la timidilato-sinte- citarabina.tasa. Su semivida de eliminación fluctúa extraordinariamente, entre 8 La 5-azacitidina es un ribósido de la citosina en el quey 105 horas. Se administra por vía IV a la dosis de 3,4 mg/m2/día cada hay incorporado un N en posición 5 del anillo heterocí-3 semanas. Produce fuerte leucopenia (en el 60 %) y trombocitopenia(en el 25 %), toxicidad gastrointestinal, erupciones cutáneas, malestar clico. Esta sustitución hace químicamente inestable al ani-generalizado y aumento pasajero de las transaminasas. llo, que se rompe de manera espontánea en N-formil- amidino-ribofuranosilguanilurea (fig. 61-5). La fluorocitosina tiene propiedades antifúngicas.B. ANÁLOGOS DE LAS BASES PIRIMIDÍNICAS 2. Fluorouracilo1. Características químicas 2.1. Mecanismo de acción1.1. Análogos del uracilo El fluorouracilo lesiona las células por dos meca- nismos: a) inhibición de la timidilato-sintetasa y b) in- El más sencillo es el 5-fluorouracilo (5-FU), que in- corporación al ARN. Para ello, el fluorouracilo se tienecorpora un átomo de F en posición 5 en lugar del H; que convertir inicialmente en el desoxirribonucleóti-de él derivan: su desoxirribonucleósido la floxuridina do correspondiente, el ácido 5-fluorodesoxiuridílico o(FUdR) y el ftorafur que sustituye a la desoxirribosa con 5-FdUMP, lo que se consigue por las diversas vías resu-un radical furanilo (fig. 61-5). midas en la figura 61-6. La 5-yododesoxiuridina (IUdR o idoxuridina) in-corpora un átomo de I en posición 5; posee propiedades El 5-FdUMP compite con el sustrato natural d-UMP en el sitio ca-antivíricas (v. cap. 71). talítico de la timidilato-sintetasa, enzima responsable de la transferen-
  12. 12. 1030 Farmacología humana pirimidínico es reducido y abierto, y en el tejido extrahe- 5-FLUORO- pático. URACILO 2.3. Reacciones adversas Las más frecuentes se aprecian en el tracto gastroin- 5-Fluorodesoxiuridina testinal y la médula ósea. En el primero, las reacciones 5-Fluorouridina (5-FdUR) (5-FUR) iniciales son náuseas y vómitos, y las diferidas son esto- matitis y ulceraciones en diversas localizaciones del tubo digestivo. En la médula ósea provoca mielosupresión, en 5-FdUMP Ácido 5-F-uridílico la que predomina la leucopenia. Puede producir también (F-UMP) alopecia, conjuntivitis, ectropión y síntomas neurológicos agudos (somnolencia, parestesias y ataxia cerebelosa). Como ya se ha indicado, la actividad mielotóxica predo- 5-FUDP 5-FdUDP mina cuando se administra en forma de inyecciones agu- das diarias, y disminuye si se administra en infusión IV. 5-FUTP 2.4. Aplicaciones terapéuticas Se emplea principalmente en algunos adenocarcinomas del tubo digestivo (colon, páncreas y estómago) y de la ARN mama y, con menor eficacia, en hepatomas y carcinomas de ovario, próstata, cuello uterino, vejiga urinaria y oro- faringe. En ocasiones, se ha empleado la infusión intraar- Fig. 61-6. Transformación y activación del 5-fluorouracilo. terial (p. ej., metástasis hepáticas del carcinoma de colon), pero la forma más frecuente de administración es la infu-cia del grupo metilo para formar d-TMP (fig. 61-3): si existe cofactor sión IV continua durante 120 horas (20-30 mg/kg/día); enN5, 10-metilén-FH4, el 5-FdUMP se une a la enzima mediante enlace co- tumores de cabeza y cuello se asocia al cisplatino en infu-valente, formándose así un complejo ternario; la existencia de F impide sión de 92 horas.la transferencia del grupo metilo a partir del folato y la enzima queda Por vía tópica en cremas se utiliza para el tratamientoinactivada. En consecuencia, las células se deplecionan de d-TMP, nu-cleótido indispensable para la síntesis de ADN. de la psoriasis y en queratosis premaligna de la piel. Además, el 5-FU convertido en 5-FUTP se incorpora progresiva-mente al ARN, interfiriendo así en su procesamiento y su función es-pecífica; esta acción es tanto más importante cuanto mayores sean la 2.5. Interaccionesconcentración y el tiempo de exposición al fármaco. La contribución decada uno de estos mecanismos a la acción citotóxica varía según el tipo La administración previa de metotrexato (v. A) puedede tumor. La presencia del ribósido natural timidina resta actividad a incrementar la actividad del 5-FU, a pesar de que, al dis-la acción inhibidora sobre la timidilato-sintetasa y, en cambio, incre- minuir la disponibilidad de tetrahidrofolatos, podría in-menta su incorporación al ARN. terferirse la formación del complejo ternario. Sin em- bargo el metotrexato, al bloquear la síntesis de purinas,2.2. Propiedades farmacocinéticas deja los depósitos de fosforribosilpirofosfato (PRPP) más disponibles, con lo cual se facilita la transformación de Su absorción oral es errática, por lo que presenta va- 5-FU en 5-FdUMP, siempre que haya ácido orótico. Enlores bajos de biodisponibilidad; la vía habitual de utili- cambio, si la administración de 5-FU precede a la de me-zación es la IV. Pasa con rapidez al espacio extracelular, totrexato, se observa un antagonismo porque, al inhibirseel LCR y el líquido pleural y ascítico. La semivida plas- la reacción de la timidilato-sintetasa, cesa de consumirsemática inicial es de 20 min, pero existe gran variedad in- y deplecionarse el depósito de folatos, que queda así másterindividual porque el aclaramiento plasmático es muy asequible para la síntesis de purinas.variable, pudiendo superar incluso el flujo sanguíneo he- La inhibición de la síntesis de ácido orótico (p. ej., conpático. Cuando se inyecta por vía IV en forma de bolo, la fosfono-N-acetil-L-aspartato o PALA, un inhibidor de laconcentración alcanzada en plasma y en médula ósea en aspartato-transcarbamilasa), deja más disponible el PRPPlas primeras horas es muy superior a la que se obtiene para la formación de nucleótidos a partir de 5-FU, pero lamediante infusión IV, llegando a tener efecto citotóxico aplicabilidad clínica de este método es aún discutible.sobre células normales; esto explica la menor incidenciade mielosupresión en el régimen de infusión IV. Se metaboliza en el 90 % mediante procesos que pue- 3. Floxuridinaden ser saturables y el 5 % se elimina por orina. La Es el desoxirribonucleósido del 5-FU. Es transformado directa-metabolización se produce en el hígado, donde el anillo mente en el producto activo FdUMP por fosforilación; puede ser me-
  13. 13. 61. Quimioterapia antineoplásica I. Bases fundamentales. Antimetabolitos, fijadores a la tubulina, inhibidores de topoisomerasas 1031tabolizado en parte en 5-FU, pero administrado en infusión continua 4.2. Características farmacocinéticaspredomina la transformación activadora. Al igual que el 5-FU, actúaprincipalmente sobre la fase S del ciclo celular. Debido a la existencia de concentraciones elevadas de Es captado con avidez por el hígado (95 %). Por este motivo, se ad- citidín-desaminasa en la mucosa gastrointestinal y en elministra sobre todo por vía intraarterial para tratar metástasis hepáti-cas de tumores gastrointestinales, a la dosis de 0,1-0,6 mg/kg/día; con hígado, el fenómeno de primer paso es muy elevado y laello disminuye la toxicidad sistémica (mielodepresión y mucositis), pero biodisponibilidad por vía oral muy baja. Se administrapredomina la toxicidad gástrica y hepatobiliar. por vía IV en inyección rápida o en infusión continua. La t1/2a es muy corta, de 7-20 min debido a la rápida difusión y desaminación en ara-U, y la t1/2b es de 0,5-2,6 horas. El4. Citarabina (ara-C) 70-80 % de una dosis se excreta por el riñón en 36 ho- ras, principalmente como ara-U. En infusión continua se Es un análogo de la desoxicitidina, en el que el azúcar tarda en alcanzar un nivel estable adecuado, por lo quearabinosa, que posee un grupo b-OH en posición 2, sus- se recomienda administrar una dosis de impregnacióntituye a la desoxirribosa (fig. 61-5). que sea 3 veces el valor de lo que después se administre en una hora de infusión. Se distribuye ampliamente y alcanza buenas y estables concentraciones en el LCR, ya que no hay desaminasa en4.1. Mecanismo de acción dicho líquido. Sin embargo, en casos de metástasis me- níngeas se administra por vía intratecal. La citarabina penetra en las células por un procesoque requiere transportador, el mismo de la desoxiciti-dina. En la célula se convierte en ara-CMP, ara-CDP y 4.3. Reacciones adversasel producto final activo, ara-CTP, por la acción se- Las más importantes son la mielosupresión, que afectacuencial de tres enzimas fosforilantes: la desoxiciti- más la serie granulocítica que las demás series sanguíneas,dín-cinasa (CdR-cinasa), la desoxicitidílico-cinasa y la y la toxicidad gastrointestinal en forma de náuseas, vó-nucleósido difosfato-cinasa; la primera de ellas puede mitos y diarrea. Cuando se dan cursos de 5-7 días de tra-constituir el proceso limitante de la velocidad de trans- tamiento, la máxima toxicidad sanguínea aparece en laformación. Además, la ara-C y la ara-CMP son degra- primera semana y dura 7-14 días, pudiendo ir seguida dedadas por desaminasas para convertirse en ara-U y trombocitosis y megaloblastosis. También puede produ-ara-UMP, respectivamente, que son productos inac- cir disfunción hepática reversible. Por vía intratecal pre-tivos. La ara-CTP inhibe competitivamente la ADN- senta cierta neurotoxicidad en forma de ambliopía o depolimerasa a, en contraste con su homólogo natural convulsiones.d-CTP; ambos productos presentan similar afinidadpor la enzima, siendo reversible la inhibición. Puede 4.4. Aplicaciones terapéuticastambién inhibir débilmente la actividad de la ADN-polimerasa b, responsable de los procesos de repara- Es muy eficaz en el tratamiento de las leucemias, ención. particular la leucemia mieloblástica aguda, en los lin- fomas no hodgkinianos y, por vía intratecal, en las in- Pero, además, la ara-C se incorpora al ADN; existe una estrecha co- filtraciones meníngeas leucóticas o carcinomatosas. Serrelación entre la cantidad de ara-C incorporada al ADN y la citotoxi- administra preferentemente en infusión continua duran-cidad originada, y esta cantidad es función de la concentración (C) en te 5-7 días, a la dosis de 100 mg/m2/día. En las leucemiascontacto con la célula y el tiempo de exposición (T); por consiguiente,la citotoxicidad está relacionada con el producto C T. Es posible que se llega a los 12-36 g/m2, y en los linfomas no hodgkinia-el ADN portador de ara-CTP sea más susceptible a los procesos de nos a los 6-8 g/m2.degradación o que el producto exógeno perturbe los procesos de pro-longación o iniciación de nuevas cadenas u origine fenómenos de rei-teración patológica de segmentos que den lugar a replicaciones y re- 4.5. Nuevos análogos de la citarabinacombinaciones alteradas. Se han ensayado algunos análogos diseñados para au- La resistencia a la ara-C puede residir en una deficiencia de la en-zima limitante CdR-cinasa, en un incremento o expansión del depósito mentar el acceso de ara-C a las células tumorales o paradel d-CTP endógeno natural o en la incapacidad de retener el ara-CTP reducir la degradación por la desaminasa; por ejemplo, laya formado. incorporación de ara-C a liposomas, la combinación de Como inhibidora que es de la síntesis de ADN, su mayor efecto ci- ara-C con un glucocorticoide y la combinación de ara-Ctotóxico se logra durante la fase S del ciclo celular; su acción, por lo con determinados lípidos.tanto, depende no sólo de que las células atraviesen dicha fase sino tam-bién de la velocidad de síntesis de ADN. Su actividad, pues, será máxima si consigue abordar a células en fase 5. 5-Azacitidinade síntesis óptima de ADN, como, por ejemplo, en los períodos de re-cuperación después que las células hayan estado expuestas a otro pro- Es un análogo de la citosina que tiene gran inestabilidad. En el or-ducto citotóxico. ganismo se transforma en el nucleótido trifosfatado, por acción de las correspondientes cinasas, y compite con el CTP para incorporarse al ARN; también lo hace, aunque en menor grado, con el ADN.

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