Capitulo 54

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Capitulo 54

  1. 1. 54Insulina e hipoglucemiantes orales. GlucagónJ. Freijanes y J. FlórezI. PLANTEAMIENTO GENERAL la trombólisis. Este síndrome plurimetabólico (síndrome metabólico X) es un claro predisponente a la ateroscle- Se denomina diabetes mellitus a un conjunto de sín- rosis precoz y a la cardiopatía isquémica.dromes caracterizados por la presencia de hipergluce- El tercer grupo está constituido por la diabetesmia crónica a la que en general se asocian, en grado va- secundaria a enfermedades pancreáticas o asociadariable, un conjunto de complicaciones vasculares y a síndromes congénitos, endocrinopatías, etc. Existe,sistémicas. Son enfermedades frecuentes, de prevalen- además, una diabetes constitucional que suele ser re-cia creciente en todos los países, que conllevan alta mor- versible. La tolerancia anormal a la glucosa con valoresbilidad y mortalidad. En los países en que se ha estu- glucémicos intermedios entre los normales y los diabé-diado, es la enfermedad que consume más recursos ticos es considerada un factor de riesgo para el desa-sanitarios. rrollo de la diabetes y puede exigir también una inter- Se presenta agrupada en varios síndromes. En el vención terapéutica.tipo 1, antiguamente denominada juvenil o dependiente Independientemente de los factores etiológicos res-de insulina (DM de tipo 1), se aprecia en el momento ponsables de la aparición de la diabetes, existe un des-del diagnóstico la virtual desaparición de las células equilibrio entre las acciones contrapuestas de la insulina,b del páncreas encargadas de producir insulina, debido por un lado, y del glucagón, catecolaminas y otros facto-a un proceso autoinmune (tipo 1 autoinmune) o, si éste res, por el otro.no es apreciado, tipo 1 idiopático. Suele aparecer por lo La terapéutica de la diabetes se centra en dos obje-general antes de los 30 años, pero puede manifestarse a tivos íntimamente relacionados: a) mejorar la utiliza-cualquier edad. Biológicamente se caracteriza por insu- ción de la glucosa y otros nutrientes en los tejidos (ami-linopenia, que determina el cuadro clínico y su trata- noácidos, glicerol, ácidos grasos y cuerpos cetónicos) ymiento. b) normalizar al máximo posible los niveles de gluce- El grupo de síndromes de tipo 2 es mucho más fre- mia sin perturbar de manera notable el estilo de vidacuente y, en general, de aparición más tardía, suele aso- del paciente. Como consecuencia, se previenen un buenciarse a la obesidad y previamente fue denominada dia- número de graves complicaciones: retinopatía y ate-betes no dependiente de insulina (DM de tipo 2). En rosclerosis de diversas localizaciones, nefropatía y neu-este grupo de síndromes, el páncreas segrega cantida- ropatía.des muy variables de insulina, de forma que su concen- Pero el tratamiento actual del enfermo diabéticotración plasmática puede ser normal o incluso superior exige un abordaje múltiple, dirigido no sólo a ajustara la normal, pero relativamente insuficiente para man- en lo posible los niveles de glucemia de forma perma-tener niveles normales de glucemia. Esto indica que en nente, sino a prevenir y a tratar la constelación de al-el tipo 2 puede existir una resistencia a la acción de la teraciones metabólicas antes señaladas, así como lasinsulina, es decir, una excesiva producción hepática de complicaciones que tan frecuentemente surgen en elglucosa y una deficiente utilización periférica a pesar curso de la enfermedad. Este tratamiento se basa, lógi-de la presencia de la insulina, por lo que se puede ha- camente, en la dieta ajustada a las necesidades vitalesblar de una deficiencia relativa en la secreción pan- de cada persona, en la insulina y en los diversos fárma-creática de la hormona. cos orales que, por uno u otro mecanismo, consiguen La insulinorresistencia constituye el denominador co- reducir los niveles de glucemia. Pero a ello hay que aña-mún de un conjunto de alteraciones metabólicas carac- dir las acciones terapéuticas dirigidas a reducir la en-terizadas por obesidad centrípeta con elevada relación fermedad vascular con sus múltiples manifestacionescintura/cadera, hiperglucemia, dislipidemia, hiperten- sistémicas, a tratar la obesidad, o a aliviar el dolor neu-sión arterial y, a menudo, hiperuricemia y alteración de ropático. 927
  2. 2. 928 Farmacología humana Péptido C Gly lle NH2 – Val Asn –COOH Glu S Phe S Gln Cys Val Cys Cadena A Tyr Cys Asn Asn Thr Ser lle Glu Gln Cys Ser Lev Tyr Gln Lev S His Ala Val S Lev S Ala Cys Thr Gly Lys Bovina Ser S Pro Porcina His Cadena B Thr Lev Tyr Bovina Val Phe Glu Ala Lev Tyr Lev Gly Phe Humana Val Cys Gly Glu Arg Fig. 54-1. Esquema de la insulina; el péptido C está representado por la línea continua a partir de los dos puntos negros.II. INSULINA b-galactosidasa; los plásmidos son insertados en la E. coli, que produce las correspondientes proteínas que después son procesadas convenientemente hasta originar la de-1. Origen y características químicas nominada insulina humana biosintética que alcanza una La insulina es un polipéptido de 51 aminoácidos (5,8 pureza del 100 %, ya que no contiene proinsulina, pép-kD) sintetizado preferentemente por las células b del pán- tido C ni otros péptidos.creas. Consta de dos cadenas, la A, con 21 aminoácidos,y la B, con 30, unidas entre sí por dos puentes disulfuro 2. Liberación de insulina y su regulación(fig. 54-1); la cadena A tiene además otro puente disul-furo entre sus aminoácidos 6 y 11. Aunque inicialmente La liberación de insulina en el páncreas está sometida a múltiples factores de regulación, químicos, nerviosos y hormonales, pero, comose pensó que las dos cadenas se sintetizaban de manera es lógico, son las modificaciones de los principales sustratos energéti-separada y después se combinaban, ambas cadenas pro- cos (glucosa, aminoácidos, ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos) losvienen de un precursor, la proinsulina, en el que las ca- que inducen modificaciones inmediatas en la respuesta. El factor clavedenas A y B están conectadas entre sí por dos pares de en el proceso de secreción de insulina es la existencia de unos canalesaminoácidos básicos y por ser otro péptido, el C, que une específicos de K+ que son activados por ATP (v. caps. 3, I, A, 3.2, y 39, IX, A, 1). Normalmente, a las concentraciones usuales de ATP, estosla terminación carboxi del péptido B con la terminación canales están abiertos y contribuyen de forma sustancial a mantener elamino del A. potencial de membrana en reposo de las células b. Cuando el nivel de La proinsulina, a su vez, deriva de la preproinsulina, glucosa aumenta y penetra en la célula b a través del transportadorun péptido de 11,5 kD cuyo gen se encuentra en el brazo GLUT2 y es metabolizada a glucosa-6-fosfato por la glucocinasa, cuyo gen es regulado por la insulina, aumentan posteriormente los metabo-corto del cromosoma 11. La proinsulina es procesada ini- litos y, en consecuencia, el nivel intracelular de ATP; este aumento decialmente en el aparato de Golgi y almacenada en grá- ATP inhibe el canal de K+ sensible a ATP (KATP) de la subfamilia Kir6.2nulos, donde es hidrolizada en insulina y péptido C, (v. cap. 3, I, A, 3.2) (fig. 54-2) y la salida de este ion, con lo que la cé-siendo segregadas cantidades equimolares de ambos pép- lula b sufre una despolarización que activa los canales de Ca2+ vol-tidos; también son segregadas pequeñas cantidades de taje-dependientes, penetra Ca2+ y desencadena los clásicos procesos Ca2+-dependientes que terminan por favorecer la liberación de los grá-proinsulina, cuyas acciones biológicas son mal conocidas; nulos de insulina (activación de fosfolipasa A2, formación de IP3 y dia-el péptido C parece metabólicamente inactivo. La insu- cilglicerol, etc.). La glucosa en altas concentraciones sensibiliza a la cé-lina en los gránulos es almacenada en forma cristalina, de lula de manera que facilita una mayor secreción de insulina provocadaforma que están unidos dos átomos de cinc con seis mo- por otros estímulos. Pero el aumento de Ca2+ puede producirse por la activación de otrosléculas de insulina. sistemas de transducción mediados por diversos mediadores que parti- Hasta hace pocos años, la insulina utilizada clínica- cipan en los mecanismos de regulación de la secreción de insulina. Elmente procedía de la extracción de páncreas bovinos y glucagón y el péptido inhibidor gastrointestinal estimulan la adenililci-porcinos. En la mayoría de los países, incluido España, clasa (proteína Gs), incrementan el AMPc y éste activa los canales desólo se usa ahora insulina humana obtenida por tecnolo- Ca2+; en cambio, la somatostatina y la estimulación a2-adrenérgica in- hiben la adenililciclasa (proteína Gi) y reducen la secreción de insulinagía recombinante a partir de plásmidos ADN inyectados de forma que los antagonistas a2 la aumentan mientras que los antago-en Escherichia coli. Los genes de las cadenas A y B van nistas b la disminuyen. La acetilcolina y la colecistocinina activan el ca-unidos cada uno y de forma independiente a un gen de nal de Ca2+ por mecanismos mediados por otras proteínas G. Final-
  3. 3. 54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 929 K+ Ca2+ – Potencial de + Sulfonilureas membrana – + Glucosa K+ P Metabolismo AMPc ATP + ADP ADP Aminoácidos Ca2+ Ca2+ Fosforilaciones Insu- lina Fig. 54-2. Mecanismo de la secreción de la insulina en las células b del páncreas y de la acción de las sulfonilureas.mente, es posible que los mismos canales de K+ dependientes de ATP los receptores con actividad tirosín-cinasa descritos en el capítulo 3 so-puedan ser abiertos por sistemas que requieren proteínas G, como quizá bre los que actúan diversos factores de crecimiento, entre ellos el IGF.sea el caso de la somatostatina y la bombesina. El receptor insulínico es una proteína que consta de dos subunidades Cobran particular interés las relaciones, en parte de tipo paracrino, proteicas, la a y la b, cuyos pesos moleculares son 135 y 90 kD, respec-que existen entre las hormonas del páncreas: la insulina (células b), el tivamente; ambas subunidades derivan de una proteína común cuyo genglucagón (células a) y la somatostatina (células d). El glucagón estimula es codificado en el brazo corto del cromosoma 19. Ambas unidades es-la secreción de insulina y de somatostatina, mientras que la somatosta- tán duplicadas y en proporciones iguales, unidas por puentes disulfuro.tina inhibe la secreción de insulina y glucagón. El flujo sanguíneo cir- La insulina se fija selectivamente a la subunidad a; como consecuenciacula en el islote desde las células b hacia las a y d; de este modo, la so- de esta fijación, la subunidad b se autofosforila. En preparaciones dematostatina ha de pasar por la circulación general para poder llegar a receptores insulínicos aislados, la fosforilación ocurre exclusivamentelas células a y b; en cambio, la insulina puede desempeñar cierto papel en los residuos de tirosina, mientras que en células intactas se apreciaparacrino y estimular la secreción de glucagón y polipéptido pancreá- también en los aminoácidos serina y treonina.tico. El receptor insulínico, además de autofosforilarse, fosforila a otras La secreción de insulina es continua, en forma de pulsos frecuentes, proteínas citosólicas llamadas sustratos 1 y 2 del receptor insulínicoincluso durante el ayuno. Después de una comida se libera insulina en (IRS1, IRS2) en sus residuos de tirosina (fig. 54-3); estos productos pos-forma de un elevado pico secretorio (primera fase), seguido de una se- teriormente se fijarán a dominios SH2 de otras proteínas (p. ej., GRB2)gunda fase secretora de menor amplitud y mayor duración. La primera y éstas a la proteína Sos hasta conseguir la activación de Ras y la cas-fase falta a menudo en la diabetes de tipo 2 o con intolerancia a la glu- cada de cinasas descritas en el capítulo 3 (III, 2.1).cosa. Desde el páncreas, la insulina es vertida a la vena porta y al hí- La acción celular de la insulina es pleiotrópica, es decir, se mani-gado, uno de sus principales órganos diana. Uno a dos tercios de la in- fiesta en forma de un conjunto de acciones celulares que involucransulina captada por el hígado no aparece en la sangre suprahepática; en muy diversas funciones con una determinada secuencia temporal. Encambio, el péptido C, cosegregado en forma equimolecular con la in- los primeros segundos tras la fijación de la insulina a su receptor se pro-sulina, no es degradado en el hígado. Un individuo normal no obeso se- ducen los fenómenos de autofosforilación y activación de la proteína ti-grega de 18 a 40 UI de insulina al día, la mitad de las cuales aproxima- rosín-cinasa que forma parte constitutiva del receptor. En cuestión dedamente en los períodos postabsortivos. minutos se aprecia la activación del transporte de hexosas (glucosa), la La concentración de insulina en el plasma sufre considerables fluc- alteración de las actividades de un conjunto de enzimas intracelulares,tuaciones a lo largo del día en intervalos cortos de tiempo, es decir, se la modificación en la regulación de genes, la internación del receptorconvierte en un modelo de homeostasia aguda que asegura la disponi- insulínico y su regulación por disminución, y la fosforilación del recep-bilidad de los sustratos energéticos para desarrollar los principales pro- tor insulínico por parte de otras cinasas. Todos estos efectos no re-cesos anabólicos. Esto contrasta con la estabilidad observada en los fac- quieren la síntesis de nuevas proteínas. Finalmente, si se mantiene eltores de crecimiento de tipo insulina (IGF) descritos en el capítulo 51, contacto con la insulina, aparecen las acciones tardías: la inducción delos cuales, aunque derivados evolutivamente de un gen común con el la síntesis de ADN y ARN, proteínas y lípidos, la influencia sobre elde la insulina, son movilizados por sistemas de regulación muy dife- crecimiento celular, la regulación por disminución del receptor insulí-rentes. nico. La activación del transporte de hexosas provocada por la insulina en las células musculares y en los adipocitos (pero no en las neuronas),3. Receptor insulínico y mecanismo de acción se debe a la redistribución intracelular de moléculas transportadoras. La fijación de la insulina a su receptor promueve la activación del trans- La insulina se fija a receptores específicos de membrana situados en portador GLUT1 de la membrana plasmática y la movilización en formalas células insulino-sensibles. Estos receptores pertenecen al grupo de de exocitosis de vesículas endosómicas cuyas membranas están carga-
  4. 4. 930 Farmacología humana presencia de bajas concentraciones de insulina, como las que existen en Insulina el ayuno, pueda asegurarse la captación cerebral de glucosa, el único carburante metabólico del cerebro en condiciones normales. La acción metabólica es independiente de la anterior. Representa en gran parte la activación intracelular de procesos de desfosforilación y fosforilación enzimáticas que se deben a la activación de cinasas (fos- GDP forilantes) y fosfatasas (desfosforilantes) provocadas por la activación Receptor insulínico inicial de la proteína tirosín-cinasa (fig. 54-4). Ras inactivo Paso 1 La desfosforilación de la glucógeno-sintetasa y pirúvico-deshidro- La insulina genasa, provocada por las correspondientes fosfatasas, implica la acti- se fija vación de estas enzimas, con lo cual se favorecen de forma respectiva, la síntesis de glucógeno y la de acetil-CoA con la consiguiente síntesis de ácidos grasos, pero también causa fenómenos de fosforilación, como por ejemplo, en la subunidad b de su propio receptor, que antes ha sido comentada; en la proteín-cinasa dependiente de AMPc (proteín-cina- P P P sa A), cuya fosforilación origina una pérdida en la sensibilidad al AMPc P P P GDP P P y en la fosfodiesterasa inactivadora del AMPc, que es estimulada por ATP la insulina en el retículo endoplásmico. P Pero la insulina, a la larga, tiene la capacidad de provocar la síntesis P P ADP de ADN y ejercer funciones propias de un factor de crecimiento. Esto lo P IRS1 hace tras activación de su receptor específico o el de los factores de cre- P cimiento de tipo insulina (IGF) indicados en el capítulo 24 (tabla 24-2) P y en el capítulo 49 (fig. 49-5). Para ello es necesario que su acción se tra- Paso 2 duzca en una acción en el núcleo, lo cual se consigue a partir de la acti- La insulina vación de la proteína Ras y de la sucesiva cascada de cinasas, hasta que se fija la MAP-cinasa penetra en el núcleo, fosforila el TCF y éste se asocia a la SRF, tal y como se explica en el capítulo 3 (V y figs. 3-19 y 3-20). 4. Efectos fisiofarmacológicos P P P GDP Sos GRB2 P P P P P Aunque el efecto más visible de la insulina es la reduc- P P ción de la glucemia, su influencia real es la de promover el P almacenamiento de las fuentes energéticas (glucosa y lípi- P P dos) y su utilización en las correspondientes células espe- P cializadas. Es, pues, un factor anabólico de primera clase Paso 3 La insulina que actúa en algunos sistemas sinérgicamente con los IGF, GDP se fija GTP como se explicó en el capítulo 49 (v. fig. 49-5). 4.1. En el hígado P P P Favorece la actividad de la glucógeno-sintetasa, es- Sos P P P GDP GRB2 P P P timulando la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa. P P Inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en Ras activo P cetoácidos y la de aminoácidos en glucosa (gluconeogé- P P nesis). A la larga, provoca la actividad de las enzimas pi- Cascada de ruvato-cinasa, fosfofructo-cinasa y glucocinasa, que son MAP-cinasa glucolíticas, mientras que inhibe las enzimas gluconeo-Fig. 54-3. Consecuencias de la activación del receptor insulí- génicas: piruvato-carboxilasa, fosfoenolpirúvico-carbo-nico. Paso 1: el receptor activado autofosforila su propio do- xicinasa, fructosa-disfosfatasa y glucosa-6-fosfatasa. Suminio citosólico y los sustratos del receptor insulínico (IRS). acción en el hígado es, pues, fundamentalmente opuestaPaso 2: se fija IRS1 a GRB2 (utilizando dominios SH2) y a Sos, a la que produce el AMPc; pero la insulina no modificacon lo que se consigue enlazar la señal de insulina con la acti- los niveles basales de AMPc, sino que suprime el aumentovación de Ras. Paso 3: Sos promueve la disociación del GDP de de AMPc producido por otras hormonas (glucagón yRas y la incorporación de GTP, con lo que Ras se disocia de Sosy desencadena la cascada de proteín-cinasas que se describen adrenalina) y, como se ha indicado anteriormente, reduce en la figura 3-19 B. (Según Lodish H, et al, 1995.) la sensibilidad de la proteín-cinasa AMPc-dependiente a la estimulación por AMPc (fig. 54-4).das de moléculas de transportador GLUT4, de forma que quedan ex- 4.2. En el músculopuestas en la membrana plasmática donde además son activadas por la Acelera el transporte de glucosa al interior de la célulainsulina. De este modo, hay un gran incremento de moléculas trans-portadoras de glucosa, así como de su actividad. por activación del sistema transportador, induce la glu- De lo dicho se desprende que el transporte de glucosa en el cerebro cógeno-sintetasa e inhibe la fosforilasa. Al mismo tiempo,y otros órganos no es insulino-dependiente. Esto permite que, aun en estimula el transporte de algunos aminoácidos al interior
  5. 5. 54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 931 INSULINA Fosforilación de Actividad AMPc fosfodiesterasa fosfodiesterasa y de Proteín-cinasa Sensibilidad AMPc-dependiente al AMPc Desfosforilación de: Actividad de Fosforilasa b proteín-cinasa Glucógeno-sintetasa a AMPc-dependiente Glucogenólisis Desfosforilación de: GLUCOSA Glucogénesis F-6-P,2-cinasa F-2,6-fosfatasa Fructosa-2,6- difosfato Gluconeogénesis Acil-CoA Glucólisis Triglicéridos Sustratos de Inhibición de Malonil-CoA lipogénesis carnitina- (piruvato) palmitoil- transferasa l VLDL VLDL Oxidación Cuerpos ácidos grasos cetónicosFig. 54-4. Acción metabólica de la insulina por las modificaciones en el sistema de AMPc. (Adaptado de Unger RH y Foster DW, 1985.)de la célula y promueve la actividad ribosómica para sin- riféricos; se encuentran distribuidos de manera hete-tetizar proteínas. rogénea y con predominio en el prosencéfalo y en el sis- tema límbico-hipotálamo. No participan en funciones de4.3. En el tejido adiposo transporte de glucosa, pero es posible que actúen, por una parte, modulando ciertas funciones neuronales de creci- Favorece el depósito de grasa en el tejido adiposo. Para miento, diferenciación y actividad neuronal y, por la otra,ello, reduce la lipólisis intracelular mediante la inhibición regulando funciones relacionadas con la homeostasia nu-de la lipasa intracelular; favorece el transporte de glucosa tricional y metabólica del individuo. La insulina, además,a las células para generar glicerofosfato, necesario para favorece el transporte de K+ en las células; en el riñón fa-la esterificación de ácidos grasos y formación de triglicé- vorece la reabsorción de Na+ y en las gónadas favoreceridos, y activa la lipoproteín-lipasa del plasma que, al hi- la esteroidogénesis (p. ej., la síntesis de testosterona en eldrolizar los triglicéridos de las lipoproteínas plasmáticas, ovario).proporciona ácidos grasos para su ulterior esterificacióndentro de las células. La disponibilidad de ácidos grasosestá aumentada, además, por la estimulación de la con- 5. Tipos y formas de insulinaversión del piruvato en acetil-CoA. La insulina se caracteriza por actuar rápidamente y du- rante un espacio de tiempo corto. Su semivida de elimi-4.4. Otros efectos nación plasmática es de 2-5 min, aunque la acción bioló- En el cerebro existen receptores insulínicos de ca- gica se prolonga mucho más tiempo. El jugo gástricoracterísticas similares a las de los situados en órganos pe- hidroliza la cadena polipeptídica de la insulina, por lo que
  6. 6. 932 Farmacología humana Tabla 54-1. Preparados de insulina disponibles en España Espectro de acción (h) Nombre comercial Origen Inicio Máximo Final Formulación PresentaciónA. De acción rápida 1Actrapid H /2 1-3 8 Soluble Viales (40 UI/ml) 1Actrapid Novolet H /2 1-3 8 Soluble Pluma precargada 1,5 ml (100 UI/ml) 1Actrapid Penfill H /2 1-3 8 Soluble Cartuchos 1,5 ml (100 UI/ml) 1Humaplus regular H /2 1-4 8 Soluble Pluma precargada 3 ml (100 UI/ml) 1Humulina regular H /2 1-4 8 Soluble Viales (40 UI/ml) Cartuchos 1,5 ml (100 UI/ml)B. De acción intermediaHumaplus NPH H 1 2-8 18-20 Isofánica NPH Pluma precargada 3 ml (100 UI/ml)Humulina NPH H 1 2-8 18-20 Isofánica NPH Viales (40 UI/ml) Cartuchos 1,5 ml (100 UI/ml)Insulatard NPH H 1,5 4-12 24 Isofánica NPH Viales (40 UI/ml)Insulatard NPH Novolet H 1,5 4-12 24 Isofánica NPH Pluma precargada 3 ml (100 UI/ml)Insulatard NPH Penfill H 1,5 4-12 24 Isofánica NPH Cartucho 3 ml (100 UI/ml)Humulina lenta H 2 4-9 24 Insulina Zn amorfa 30 % Viales (40 UI/ml) Insulina Zn cristalina 70 %Monotard H 2 1/2 7-15 24 Insulina Zn amorfa 30 % Viales (40 UI/ml) Insulina Zn cristalina 70 %C. Mezclas de acciones rápida e intermedia 1Humaplus H /2 2-8 Hasta Pluma precargada 3 ml (100 UI/ml) 10:90 20 10 % soluble; 90 % NPH 20:80 20 % soluble; 80 % NPH 30:70 30 % soluble; 70 % NPH 40:60 40 % soluble; 60 % NPH 1Humulina H /2 2-8 Hasta Viales (40 UI/ml) 10:90 20 10 % soluble; 90 % NPH Cartuchos 1,5 ml (100 UI/ml) 20:80 20 % soluble; 80 % NPH 30:70 30 % soluble; 70 % NPH 40:60 40 % soluble; 60 % NPH 50:50 50 % soluble; 50 % NPH 1Mixtard H /2 2-8 24 Pluma precargada 3 ml (100 UI/ml) 10 Novolet 10 % soluble; 90 % NPH 20 Novolet 20 % soluble; 80 % NPH 30 Novolet 30 % soluble; 70 % NPH 40 Novolet 40 % soluble; 60 % NPH 50 Novolet 50 % soluble; 50 % NPH 1Mixtard 30/70 H /2 2-8 24 30 % soluble; 70 % NPH Viales (40 UI/ml)D. De acción prolongadaHumulina ultralenta H 3 6-20 28 Insulina Zn amorfa 10 % Viales (40 UI/ml) Insulina Zn cristalina 90 %Ultratard H 4 8-24 28 Insulina Zn cristalina 100 % Viales (40 UI/ml)E. Análogos de insulina humanaHumalog (LysB-28, ProB-29) H 1 /4 1 5 Soluble Viales (40 UI/ml) (modif.) Cartuchos 1,5 ml (100 UI/ml)es necesario administrarla por vía parenteral. Se prepara origina la insulina NPH; b) obtener cristales de insulinaen solución cristalina que puede ser inyectada por cual- y cinc de diverso tamaño, dependiendo la velocidad dequier vía, incluida la IV. Para retrasar su absorción y pro- absorción del tamaño de los cristales: insulinas ultralente,longar su acción se han utilizado diversas técnicas: a) adi- y c) combinar fracciones diversas de insulina regular y re-cionar cantidades equimolares de protamina, lo que tardada, con el fin de que el comienzo sea rápido y la du-
  7. 7. 54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 933ración prolongada: insulinas bifásicas. Todas estas modi- Tabla 54-2. Signos y síntomas de hipoglucemiaficaciones originan preparados en suspensión que no se Adrenérgicos Neuroglucopénicospueden administrar por vía IV. En la tabla 54-1 se indican los preparados de insulina Palpitaciones Se presentan epi- Cefaleadisponibles en España de acuerdo con la rapidez de su Sudoración sódicamente y Falta de concentraciónacción; en general, los de acción más rápida tienen una Ansiedad duran de minu- Fatigaacción más corta. Existe un nuevo preparado (insulina lis- Hambre tos a horas Confusión mentalpro) en el que los aminoácidos 28 (prolina) y 29 (lisina) Temblor Conducta extraña Alucinacionesde la cadena B se han invertido; por ello, la insulina in- Amnesiayectada se mantiene en forma de monómero, con lo que Convulsionesla absorción es más rápida que la de la insulina regular Comaque se encuentra en forma de hexámeros, pero también Signos de focalidadsu efecto hipoglucemiante dura menos (unas 3 horas en Afasialugar de 6). Los valores que se suelen indicar sobre pe- Hemiplejíaríodo de latencia, efecto máximo y duración total de la Trastornos de faculta-acción hipoglucemiante son sólo aproximativos porque des intelectualespueden variar según la intensidad de la hiperglucemia, lacontribución de los mecanismos de regulación —variablede un paciente diabético a otro— y el título de anticuer-pos de insulina, ya que éstos tienden a prolongar la se- mente establecida; por ejemplo, exceso de ejercicio, re-mivida de la insulina. Así pues, es preciso ajustar la dosis traso en la comida o reducción calórica. Para evitar la hi-a cada paciente en los distintos momentos de su evo- poglucemia, es preciso educar al diabético sobre las ne-lución. La administración IV de insulina a la dosis de cesidades y acciones de la insulina, y alertarlo sobre los0,1 UI/kg es suficiente para provocar hipoglucemia en la síntomas característicos. Con los preparados de acción rá-mayoría de las ocasiones. Por vía SC esta dosis sería muy pida y corta predominan los síntomas de hiperactividadvariable; en general oscila entre 0,2 y 1 UI/kg/día. Aun- vegetativa, tanto simpática como parasimpática (sudor,que la administración SC de insulina humana propor- temblor, taquicardia, palpitaciones, náuseas y sensaciónciona niveles máximos de insulina superiores a los de la de hambre), que puede llegar a convulsiones y coma,porcina, las diferencias en términos de glucemia no son mientras que con los de acción mantenida predominansignificativas. los síntomas de afectación del SNC: confusión mental, Además del preparado y de sus combinaciones, la far- comportamientos extraños y coma (tabla 54-2). Su trata-macocinética está influida ampliamente por numerosos miento exige la administración inmediata de glucosa, uti-factores: el pH, la concentración, el sitio y la profundidad lizando la vía más apropiada a la situación y la gravedadde la inyección, el ejercicio realizado, la degradación en del cuadro: oral en caso de mantenimiento de la con-el sitio de la inyección, la temperatura y la aparición de ciencia, IV (20-50 ml de solución hipertónica de glucosa)anticuerpos a la insulina. La absorción es más rápida en en caso de pérdida de conciencia. El glucagón, 1 mg porlas siguientes circunstancias: pH neutro de la preparación, vía IM, puede ser suficiente para recuperar la concienciabaja concentración, en el abdomen más que en el brazo en unos 15 min.y en éste más que en el muslo, y cuanto más profunda sea Los preparados de insulina poseen capacidad antigé-la inyección. nica que dan origen a dos tipos de reacciones: alérgicas, Finalmente, pueden existir cambios en el número y muy infrecuentes debidas antiguamente a contaminanteslas propiedades de los receptores insulínicos, así como del preparado (glucagón, proinsulina, somatostatina yen los procesos bioquímicos intracelulares tributarios productos de degradación de la insulina), y de resistencia,de la activación del receptor, que modificarán la inten- por aparición de anticuerpos antiinsulina que pueden sersidad y el curso temporal de la respuesta a la insulina. generados incluso por la insulina humana.La acidosis, el exceso de glucocorticoides, ciertos tipos Pueden aparecer reacciones lipodistróficas en formade obesidad y la comida muy grasa pueden reducir el de atrofia o hipertrofia en el tejido celular subcutáneo denúmero o la capacidad de fijación de los receptores in- los sitios de inyección, pero ya no son corrientes con lassulínicos. modernas insulinas. No es infrecuente que al comienzo del tratamiento aparezca el edema insulínico, cuya causa no se ha establecido; es pasajero y carece de significación6. Reacciones adversas clínica. La principal y más frecuente es la hipoglucemia de- La insulina provoca vasodilatación. Se ha invocado labida a un exceso, tanto absoluto como relativo, de la in- acción lipógena de la insulina en el desarrollo de la ate-sulina administrada. Se entiende por exceso relativo el rogénesis, basándose en modelos animales, pero aún nodebido a un cambio en los hábitos del paciente que des- se ha esclarecido si la mayor prevalencia de aterosclero-equilibra la relación dosis de insulina/glucemia, previa- sis en pacientes con DM de tipo 2 se debe en parte a la
  8. 8. 934 Farmacología humanahiperinsulinemia que suele estar presente en fases pro- El uso crónico de insulina ha de individualizarse. Puedelongadas de su evolución. iniciarse con 0,1 UI/kg/día en niños en las primeras se- manas y más adelante, seguir con 0,2-0,3 UI/kg/día. En general, los adultos requieren 0,2-1 UI/kg/día, con re-7. Aplicaciones terapéuticas ajustes frecuentes. Los requerimientos diarios suelen ser más estables en adultos, especialmente con DM de7.1. Indicaciones tipo 2, y en la diabetes gestacional. En la cetoacidosis diabética, la insulina debe admi- Es obligada la administración de insulina como tra- nistrarse inicialmente a altas dosis; con 2-10 UI por horatamiento continuado de la DM de tipo 1, la cetoacidosis por vía IV se consiguen buenos descensos de glucosa ediabética, el coma hiperosmolar no cetósico en pacientes hipopotasemia. En general resulta adecuada la dosis ini-con DM de tipo 2, la lactacidosis diabética y la diabetes cial de 0,1 UI/kg, seguida de una similar cada hora, con-gestacional. Se ha de emplear también la insulina en si- trolándose el efecto con frecuencia y ajustando las can-tuaciones especiales de enfermos con DM de tipo 2, como tidades sucesivas. La insulina está diluida en soluciónepisodios quirúrgicos, infecciones, pancreatitis y otras salina o glucosalina, pues es indispensable reponer abun-descompensaciones agudas. También se aplicará en pa- dantemente los fluidos y electrólitos. Pasado el episodiocientes con DM de tipo 2 sin obesidad cuando la dieta y agudo se administra la insulina por vía SC. Esta pautalos hipoglucemiantes orales adecuadamente administra- sirve para tratar el coma hiperosmolar no cetósico y lados no basten para obtener un control metabólico co- cetoacidosis.rrecto. Se ha apreciado que muchos de los pacientes confallo «secundario» a las sulfonilureas son, en realidad, pa-cientes con DM de tipo 1 de lento desarrollo (diabetes 7.3. Nuevas formas de administración de insulinaautoinmune latente en el adulto, LADA). Existe el intento permanente de conseguir que el con- trol de la glucemia sea constante durante todo el día, con7.2. Modo de administración la esperanza de reducir así algunas de las complicaciones de la diabetes. Son muchos los estudios controlados de El objetivo ha de ser conseguir un buen control de la hasta 9 años de seguimiento en los que se ha comprobadodiabetes, basándose en los siguientes criterios: a) ener- que la prevalencia y la gravedad de las lesiones angiopá-gía, bienestar, fuerza y peso normales; b) ausencia de hi- ticas son mayores en los grupos de pacientes que tienenpoglucemia; c) no debe existir glucosuria o ésta debe ser niveles más altos de HbA1c y están peor controlados; estemínima después de las comidas; d) los niveles de gluce- impacto se reduce cuando se consigue un mejor controlmia en ayunas y después de las comidas han de ser los metabólico. Para ello se han diseñado dispositivos queapropiados: 4-6 mmol/l en ayunas, 8-12 mmol/l 1-2 horas permitan una infusión IV o SC constante de insulina, cuyadespués de las comidas, 6-8 mmol/l 3-4 horas después de velocidad se ajusta en función de los niveles de glucemialas comidasa, y e) los niveles de hemoglobina glucosilada alcanzados. La glucemia puede medirse por los métodos(HbA1c) deben estar en el intervalo normal. habituales (control de circuito abierto) y, en función de Antes de iniciar todo tratamiento, el médico debe ex- los resultados, ajustar externamente la dosis, o bien pue-plicar a su paciente las razones de utilización, establecer de medirse por un sistema interno (circuito cerrado) quelos objetivos, advertir de los efectos secundarios, muy par- ajusta automáticamente la velocidad de infusión de insu-ticularmente la hipoglucemia, e insistir en la necesidad de lina de acuerdo con el nivel.ajustar la dosis de forma periódica. Para mejorar los métodos de administración se están La dosis total diaria debe ser fraccionada conve- desarrollando nuevos sistemas:nientemente en función del tipo de insulina, de la propiadosis, del tipo y la cantidad de alimentos en cada comida a) Bombas implantables.y de los datos de control obtenidos previamente. En ge- b) Jet-inyectores que introducen la insulina a alta pre-neral, requiere frecuentes controles del efecto obteni- sión por vía SC; no es necesario cambiar la punta; la ac-do porque las oscilaciones de las excursiones glucémicas ción de la insulina es más rápida.son muy variables en las personas DM de tipo 1; una c) «Plumas» de insulina con agujas monouso que in-determinación esporádica de glucemia o glucosuria no yectan SC mediante un pulso la cantidad previamentebasta para establecer si la pauta terapéutica empleada es programada; han desplazado casi totalmente a las anti-la adecuada ni si es necesario introducir cambios en el guas jeringas.tipo, la frecuencia o la cantidad de insulina. El paráme- d) Insulina intranasal: la insulina asociada a sur-tro estándar de control es el nivel (%) de HbA1c. factantes (sales de ácidos biliares y detergentes) es administrada por nebulización; su acción comienza a los 10 min y dura unos 90 min, pero la biodisponibili- a mmol/l mg/dl = ———— 100 dad es baja y pueden aparecer reacciones en la mucosa 5,56 nasal.
  9. 9. 54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 935 e) Administración oral mediante utilización de li- apreciable incluso en células b que han perdido su sensi-posomas o mediante encapsulación en polímeros im- bilidad a la glucosa. Los canales KATP con la proteínapermeables. SUR1 no son exclusivos de las células b del páncreas sino f) Administración rectal con ayuda de surfactantes. que se encuentran en otros tejidos y órganos, como los va- sos sanguíneos, corazón, cerebro, etc. A la larga, la tolerancia a la glucosa mejora, pero los7.4. Nuevos análogos de insulina niveles plasmáticos de insulina, tanto basal como des- Al disponer de insulina humana, se están realizando modificaciones pués de glucosa, no permanecen altos sino que puedenen los aminoácidos de sus cadenas para mejorar algunos de sus incon- ir descendiendo; de ahí que se piense que la acción man-venientes. No se ha conseguido mejorar la inmunogenicidad, pero encambio se consigue modificar las propiedades fisicoquímicas y, consi- tenida de los hipoglucemiantes orales se deba no sólo aguientemente, la cinética de la molécula, lo que puede originar una me- la acción secretagoga de insulina en el páncreas sinojoría en las condiciones de administración. también a una mejora o potenciación de la acción de la El análogo LisB28, ProB29 (insulina lispro) se usa ya clínicamente (ta- hormona en los tejidos. De hecho, las sulfonilureas pue-bla 54-1). La modificación de la molécula evita que, en solución, los mo-nómeros se conviertan en dímeros y hexámeros, por lo que su absor- den aumentar la acción hipoglucemiante de la insulinación es más rápida y su acción es más breve; esto permite mejorar el exógena incluso en animales pancreatectomizados y fa-control de la hiperglucemia posprandial y reducir el riesgo de la hipo- cilitar el transporte de hexosas y la síntesis de glucógenoglucemia en algunos pacientes diabéticos con diabetes de tipo I. Sin em- en células aisladas en cultivo. Se piensa que puede de-bargo, no consigue mejorar los niveles de hemoglobina glucosilada, para berse a una acción sobre el receptor insulínico o en al-lo que probablemente requiera ser asociada con insulinas de acción másprolongada (NPH u otras de acción aún más lenta). El AspB10 resultó gún proceso posterior a su activación. En algunos sis-ser carcinogénico por su excesiva afinidad sobre el receptor del factor temas se demostró que los hipoglucemiantes oralesde crecimiento I de tipo insulina. El GlyA21-di-arginilB30 muestra una ac- aumentaban el número de receptores insulínicos, peroción muy prolongada, hasta de 30 horas. El AspB29 está también en fase hay células en las que potencian la acción insulínica sinde desarrollo clínico. que incrementen el número de receptores. Por eso pre- domina la idea de que su acción mantenida se establece a nivel posreceptor, con lo que aumenta la utilizaciónIII. ANTIDIABÉTICOS ORALES periférica de glucosa. Las sulfonilureas producen, ade- más, un marcado descenso en la producción hepática de glucosa, de gran importancia en el tratamiento de la DMA. SULFONILUREAS de tipo 2. Por último, también parece que reducen a la larga la1. Características químicas secreción de glucagón pancreático, pero esto puede ser simplemente el resultado de un mejor funcionamiento de Son derivados de las sulfamidas, en los cuales la es- la célula b pancreática.tructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de laactividad hipoglucemiante (fig. 54-4). Diversas sustitu-ciones en el anillo bencénico y en el grupo urea han ori- 3. Efectos farmacológicosginado compuestos cuya potencia y propiedades farma- El efecto fundamental es la reducción de los nivelescocinéticas difieren notablemente. plasmáticos de glucosa. Este descenso en los niveles de glucemia disminuye la glucotoxicidad a la que son tan sen-2. Mecanismo de acción sibles las células b del páncreas. El descenso de la gluce- mia se traduce en la consiguiente mejoría de los síntomas Es preciso distinguir entre la acción a corto y a largo agudos propios de la diabetes. El descenso de la gluce-plazo. A corto plazo, las sulfonilureas provocan la libera- mia es proporcional a la potencia, variable de un fármacoción de insulina preformada en las células b del páncreas a otro (tabla 54-3), y a la concentración plasmática delporque aumentan su sensibilidad a la glucosa. Para ello, producto, pudiendo ocasionar hipoglucemia. Es más pro-las sulfonilureas actúan con gran afinidad sobre recepto- blemática la eficacia hipoglucemiante de las sulfonilureasres asociados a los canales de K+ sensibles a ATP (KATP), a largo plazo, la cual depende en gran parte del rigor confijándose de manera específica a la proteína SUR1 adjunta que se seleccionen los pacientes. Los criterios de selec-a dicho canal (v. cap. 3, I, A, 3.2 y fig. 54-2). A estos re- ción son los siguientes: a) edad de comienzo de la diabe-ceptores puede unirse también la meglitinida, fracción tes por encima de los 40 años; b) pacientes sin tendenciano sulfonilureica de la glibenclamida, que estimula igual- a la cetosis, y c) pacientes con tendencia a la obesidad omente la liberación de insulina. Como consecuencia de en los que la dieta adecuada no sea suficiente para obte-esta acción, el canal se cierra y la despolarización causada ner buenos controles metabólicos. En definitiva, la dia-facilita la secreción de insulina según los mecanismos ex- betes ha de ser de carácter moderado y responde ade-plicados en I, 2. Para ello es preciso que las células b sean cuadamente a las restricciones dietéticas. Sustraerse afuncionantes. Esta acción liberadora es potenciada por estos requisitos de selección implicará la aparición de fra-otros estímulos, como el de la propia glucosa, si bien es casos primarios (enfermos que no son controlados desde
  10. 10. 936 Farmacología humana O NH NH II H3C ll ll H3C SO2–NH–C–NH–(CH2)3–CH3 N–C–NH–C–NH2 H3C Metformina Tolbutamida CH3 O S ll l II C–N–CH2–COOH Cl SO2–NH–C–NH–(CH2)2–CH3 Clorpropamida H3CO Cl CF3 O O II II Tolrestat C–NH–(CH2)2 SO2–NH–C–NH Componente ll OCH3 Glibenclamida 2 D-glucosa CH2OH CH2OH O O CH3 O CH2OH O O II II OH C–NH–(CH2)2 SO2–NH–C–NH HO N HO OH H HO OH O HO OH O HO OH OCH3 Glipentida Ciclohexitol Aminoazúcar Componente l O O (acarviosina = sitio activo) N II II H3C C–NH(CH2)2 SO2–NH–C–NH Acarbosa N Glipizida CH3 CH3 CH3 O H3C O S O H3C N–CO–NH–CH2–CH2 SO2–NH–CO–NH CH3 HO NH CH2 II O O CH3 Glimepirida Troglitazona Fig. 54-5. Estructura de sulfonilureas, metformina, acarbosa, troglitazona e inhibidores de la aldosa-reductasa.el principio) o secundarios (dejan de responder a los po- citonina y que se encuentra en los islotes de pacientes concos meses). DM de tipo 2. Aparece un fallo secundario cuando el paciente pierde Las sulfonilureas pueden producir efectos no relacio-su capacidad para producir insulina como resultado de nados con la glucemia. La clorpropamida tiene propie-la progresiva pérdida de capacidad para segregarla en la dades antidiuréticas e inhibe la alcohol-deshidrogenasa,evolución natural de la DM de tipo 2. Cualquier causa de por lo que puede producir reacciones de tipo disulfiraminsulino-resistencia, que ya existe de por sí en la DM en presencia de alcohol. La gliclazida tiene efectos anti-de tipo 2, como se señaló anteriormente, será un factor trombóticos, al parecer por reducir la agregación pla-sobreañadido que puede acelerar la aparición de un fallo quetaria, por lo que podría ser útil en el tratamiento desecundario a las sulfonilureas; el más frecuente es la in- las microangiopatías diabéticas.capacidad de realizar dieta adecuada y la persistencia dela obesidad. Se está prestando atención al posible papel 4. Características farmacocinéticasde la amilina en la aparición de la insulino-resistencia; esun péptido de 37 aminoácidos que presenta analogía es- Se indican en la tabla 54-3. Todas las sulfonilureas setructural con el péptido relacionado con el gen de la cal- absorben muy bien por vía oral. Se fijan fuertemente a
  11. 11. 54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 937 Tabla 54-3. Características farmacocinéticas de las sulfonilureas Eliminación Fijación a renal Duración Dosis Número de Fármaco Semivida (h) proteínas (%) Metabolitos (% de dosis) del efecto (h) diaria (mg) dosis/díaAcetohexamida 3,5-11 Activos e inactivos 60 12-18 500-1.500 2Tolbutamida 4,0-25 95-97 Inactivos 100a 6-12 500-3.000 2-3Tolazamida 7 Inactivos y activos 95 12-18 100-1.000 1-2Clorpropamida 24-48 88-96 Activos e inactivos 6-60 20-60 100-500 1Glibenclamida 10-16 99 Inactivos 50 10-24 1,5-20 1-2Glibornurida 5-12 95 Inactivos 65 12-24 4,0-50 1-2Gliclazida 12 94 Inactivos 60-70 6-24 80-240 1-2Glimepirida 9,2 > 99 Activos e inactivos 60 16-24 2-8 1Glipentida 4 95 Inactivos 60 6-12 2,5-20 2Glipizida 3-7 92-99 Inactivos 68a 6-12 2,5-30 1-2Gliquidona 1,5 > 90 Inactivos <5 6-12 15-20 2-3 a Se excretan principalmente como metabolitos inactivos.proteínas, entre el 88 y el 99 %. Las que, además, pre- crónico con sulfonilureas) sobre el desarrollo de la ate-sentan un volumen de distribución pequeño (clorpropa- rogénesis.mida, tolbutamida y glipizida) serán más susceptibles desufrir interacciones por desplazamiento de proteínas. Semetabolizan en proporción variable; en algunos casos, los 6. Interacciones con fármacosmetabolitos mantienen cierta actividad hipoglucemiante.La eliminación renal es muy variada, pero en general la 6.1. Farmacocinéticasinsuficiencia renal prolonga e incrementa la acción hipo- La actividad hipoglucemiante guarda estrecha relaciónglucemiante de manera notable; la gliquidona, sin em- con los niveles plasmáticos de las sulfonilureas, por lo quebargo, se elimina de manera casi exclusiva por la bilis. las posibles interacciones de otros fármacos con ellas ad-Atraviesan la barrera placentaria y pasan a la leche ma- quieren particular importancia clínica. Muchas de ellasterna. se han observado en relación con la tolbutamida y la clor- propamida y no con otros fármacos del grupo, pero es conveniente tenerlas presente como actitud preventiva.5. Reacciones adversas Debido a su elevada unión a proteínas pueden ser des- La más frecuente es la hipoglucemia, que puede ser plazadas por dosis altas de salicilato, ciertas sulfamidas,muy intensa e incluso mortal, y mantenida aunque se la las pirazolidindionas y el clofibrato; este desplazamientotrate con soluciones de glucosa. Por ello, su empleo ha de produce una elevación pasajera de los niveles de sulfonil-ser restringido e incluso evitado en los ancianos y en los urea libre, por lo que su repercusión clínica es tambiénenfermos hepáticos y renales, y deben tenerse en cuenta corta. Más importancia tiene la inhibición de la biotrans-las interacciones que incrementen la actividad de estos formación por parte del dicumarol, el cloranfenicol, lasfármacos. pirazolidindionas y el sulfafenazol, lo que provoca un au- Pueden provocar molestias gastrointestinales ligeras y mento mantenido de la actividad hipoglucemiante. Igualreacciones de hipersensibilidad de diverso tipo, loca- repercusión tiene la inhibición de la secreción renal, quelizadas o generalizadas, en la piel (prurito, dermatitis puede ser producida por salicilatos, probenecida y pira-exfoliativa, eritema multiforme y fotosensibilidad) y en zolidindionas.médula ósea (anemia hemolítica, leucopenia, tromboci- La inducción enzimática reducirá la actividad hipo-topenia y agranulocitosis). En ocasiones se ha descrito glucemiante; esto es lo que ocurre con la rifampicina, elictericia colestásica por clorpropamida. fenobarbital y el alcohol cuando se ingieren cantidades La posible toxicidad cardiovascular adjudicada a la tol- grandes de forma crónica.butamida por el estudio del UGDP cuando se administrade forma crónica no fue confirmada posteriormente, pero 6.2. Farmacodinámicasdicho estudio sirvió, al menos, para insistir en la necesi-dad de ajustar muy bien el tratamiento de cada diabético Diversos fármacos interfieren en la acción de las sulfo-y de utilizar la dieta y el ejercicio como métodos impres- nilureas porque actúan sobre distintos aspectos de la re-cindibles del tratamiento. Queda por conocer, sin em- gulación de la glucemia. Las tiazidas, la furosemida y elbargo, el papel que puedan desempeñar los niveles ele- diazóxido inhiben la liberación de la insulina, y los gluco-vados de insulina (como aparecen durante el tratamiento corticoides y los anticonceptivos aumentan la gluconeo-
  12. 12. 938 Farmacología humanagénesis, por lo que todos ellos se oponen a la actividad de tabolismo de la glucosa en los tejidos, en particular de lalas sulfonilureas. En cambio, la acción hipoglucemiante glucólisis anaerobia, reducción de la gluconeogénesispuede ser incrementada por los salicilatos, que aumentan hepática e inhibición de la absorción de glucosa, amino-la secreción de insulina y favorecen, a dosis elevadas, la ácidos y otros compuestos a nivel intestinal. A nivel sub-glucólisis, y por los b-bloqueantes, que reducen la gluco- celular, las biguanidas se fijan a la membrana mitocon-neogénesis y suprimen la respuesta adrenérgica a la hipo- drial, donde podrían alterar los sistemas de transporte.glucemia. También la ingestión aguda de alcohol puede Se ha comprobado en adipocitos y en células muscularesaumentar la hipoglucemia al inhibir la gluconeogénesis. que la metformina aumenta la translocación de trans- portadores GLUT4 desde la membrana microsómica a la membrana plasmática provocada por la insulina (v.7. Aplicaciones terapéuticas I, 3) y bloquea la regulación negativa de estos transpor- Se utilizan exclusivamente en la DM de tipo 2, en la tadores que se observa cuando la insulina actúa de ma-que coexisten con frecuencia menor capacidad de se- nera crónica. En fibroblastos de individuos control y congregar insulina, resistencia celular a la acción de la insu- DM de tipo 2 provoca aumento de la expresión del genlina y mayor capacidad de producir glucosa. Puesto que de transportador GLUT1. No llegan a producir hipo-la mayoría de estos pacientes son obesos y la obesidad glucemia, sino que reducen la hiperglucemia basal y pos-contribuye a la resistencia a la insulina, la primera me- prandial. Como consecuencia de su actividad metabó-dida terapéutica ha de dirigirse a reducir la dieta y regu- lica, aumentan los niveles de lactato y piruvato; a largolar el ejercicio. Asimismo, se han de seleccionar los pa- plazo, disminuyen los niveles de colesterol y triglicéri-cientes según los requisitos expuestos en el punto 3. Pero dos, lo que puede ser útil en diabéticos con valores au-es preciso tener en cuenta: a) la necesidad de ajustar la mentados de VLDL.dieta y el ejercicio como elementos indispensables del tra-tamiento y b) la necesidad de seleccionar bien los pa- 2. Características farmacocinéticascientes según los requisitos expuestos en el punto 3. Con-viene empezar con dosis bajas e ir aumentándolas lenta La metformina se absorbe bien por vía oral; no se fijay progresivamente según la respuesta; las dosis se indican a las proteínas plasmáticas y no sufre biotransformación,en la tabla 54-3. Es preciso recordar la potencia de cada eliminándose casi por completo por orina en forma ac-preparado y su semivida; la glibenclamida es el prototipo tiva (el 90 % de una dosis oral en 12 horas). Su semividade las sulfonilureas potentes; la tolbutamida lo es muy de eliminación plasmática es de 2-4 horas, por lo que debepoco, por lo que puede ser preferible utilizarla en ancia- administrarse 2-3 veces al día.nos; la clorpropamida es de acción muy prolongada, útilen pacientes reacios al cumplimiento terapéutico. (En ge- 3. Reacciones adversasneral se utilizan 1 o 2 dosis diarias según las característi-cas del fármaco y la respuesta del paciente.) Las más frecuentes son las gastrointestinales: ano- En el embarazo debe usarse la insulina porque el paso rexia, náuseas, molestias abdominales y diarrea, quede sulfonilureas al feto estimula las células b de su pán- aparecen en el 5-20 % de los pacientes. La reacción máscreas, ya de por sí hipertrofiadas por la propia diabetes grave, aunque rara, es la acidosis láctica, que puede lle-materna. También están contraindicadas las sulfonilureas gar a ser letal, pero sólo aparece si se dan dosis tóxicasen diabéticos sometidos a intervenciones quirúrgicas, en o dosis normales en pacientes con insuficiencia renal, in-situaciones de mucho estrés, en traumatismos y en pa- suficiencia cardíaca, enfermedad hepática, alcoholismocientes con intensa insuficiencia hepática o renal; estos o en mujeres embarazadas; es decir, situaciones en lasdiabéticos requieren lógicamente insulina. que la anoxia tisular o la alteración del metabolismo ce- En ocasiones se puede asociar una sulfonilurea a la in- lular favorece la producción de lactato. No se debe usar,sulina o a otros hipoglucemiantes (metformina o acar- por lo tanto, en estos enfermos y en situaciones en lasbosa) para mejorar el control de la glucemia. que pueda haber acumulación de lactato (cetoacidosis diabética, insuficiencia pulmonar, alcoholismo, ayu- no, dietas reductoras de peso y shock). El tratamientoB. BIGUANIDAS requiere infusión de bicarbonato, insulina, líquidos y potasio. Son derivados biguanídicos de los que el único ac-tualmente aceptado es la metformina (fig. 54-5). 4. Aplicaciones terapéuticas La metformina puede emplearse en la DM de tipo 2,1. Mecanismo de acción y acciones cuando se cumplen los requisitos expuestos para las sul- farmacológicas fonilureas. Puede sustituir a éstas cuando no son tolera- No provoca liberación de insulina. Entre las acciones das o han fracasado, y administrarse en asociación con in-que producen destacan las siguientes: aumento del me- sulina pues se ha comprobado que mejora el control de
  13. 13. 54. Insulina e hipoglucemiantes orales. Glucagón 939la glucemia en la DM de tipo 1 cuya respuesta a la insu- Actúan también sobre los genes implicados en el me-lina sea inestable o con muestras de resistencia. Aventaja tabolismo de los lípidos: incrementan la hidrólisis de tri-a las sulfonilureas por producir menos grados de hipo- glicéridos, la captación de ácidos grasos y su conversiónglucemia y por sus efectos beneficiosos en las hiperlipe- en derivados de acil-CoA, estimulan los procesos de b-mias. Se ha observado también que disminuye ligera- oxidación y reducen la síntesis de VLDL (v. cap. 55) ymente el peso corporal, a diferencia de lo que ocurre en de triglicéridos. No todas estas acciones, sin embargo, selos pacientes tratados con sulfonilureas o con insulina, re- aprecian en la especie humana. Facilitan también la acti-duce de manera modesta la presión arterial y puede me- vidad de algunas enzimas microsómicas, como algunasjorar algunos signos de hiperandrogenismo. La dosis es variantes del citocromo P-450 (p. ej., CYP3A4). Puedende 1-3 g/día, en 1-3 tomas diarias. reducir ligeramente la presión arterial. 2. Características farmacocinéticasC. TIAZOLIDINEDIONAS La troglitazona se absorbe bien por vía oral con un tmáx Son una nueva clase de fármacos hipoglucemiantes que de 2-3 horas. Se une a la albúmina plasmática en el 99 %se caracterizan por sensibilizar o incrementar la acción y se elimina principalmente por metabolización en sulfo-de la insulina sin que aumente su secreción, por lo que conjugados, ácido glucurónico y quinonas. La semividason útiles en situaciones en que se desarrolla resistencia de eliminación es de 16-34 horas y no es afectada por laa la insulina. El producto más estudiado es la troglitazona insuficiencia renal.(fig. 54-5), seguido de la pioglitazona y la ciglitazona. 3. Aplicaciones terapéuticas1. Acciones farmacológicas y mecanismo Están indicadas particularmente en pacientes con DM de acción de tipo 2, en pacientes con insulino-resistencia o en pa- Se caracterizan por fijarse de manera directa y actuar cientes que están mal controlados con otras formas de te-sobre uno de los subtipos del receptor nuclear del proli- rapia. Se emplea en forma de monoterapia o en asocia-ferador activado de los peroxisomas (PPARg). Este re- ción con insulina. La dosis de troglitazona recomendadaceptor pertenece a la superfamilia de receptores nuclea- es de 400 mg, una vez al día, pero se pueden alcanzar losres cuya activación desencadena la transcripción del 600 mg/día. Es mejor iniciar con una dosis de 200 mg yADN (v. cap. 3, VI). En el caso del PPAR, pertenece a aumentarla pasadas 2-4 semanas.la subfamilia o clase II a la que también pertenece el re-ceptor de la hormona tiroidea, del ácido retinoico y de la 4. Reacciones adversas e interaccionesvitamina D. La principal consecuencia de activar elPPARg es el incremento de la transcripción de genes de Puede producir molestias gastrointestinales de diversoenzimas que normalmente son inducidos por la insulina carácter. En asociación con otros hipoglucemiantes,e intervienen en el metabolismo hidrocarbonado y lipí- puede ocasionar cierta hipoglucemia. En ocasiones ha re-dico. Por consiguiente, estos fármacos exigen la presen- ducido ligeramente los niveles de hemoglobina y se hancia de insulina ya que, en definitiva, van a facilitar o in- descrito algunos casos de intolerancia hepática.crementar su acción al disponer de un sustrato enzimático Por su posible acción inductora puede reducir los ni-más abundante. veles de etinilestradiol y noretindrona, terfenadina, inhi- La troglitazona aumenta la captación de glucosa por bidores de la HMGCoA-reductasa y ciclosporina. No al-parte de algunas células, la fijación de la insulina a mem- tera, en cambio, el metabolismo de la warfarina.branas (porque aumenta el número de receptores) y laexpresión de los transportadores GLUT1 y GLUT4. Au-menta la actividad de la glucógeno-sintasa en músculo D. INHIBIDORES DE a-GLUCOSIDASAScardíaco. Reduce la gluconeogénesis hepática porque in-hibe la actividad de las correspondientes enzimas neo- Para que los carbohidratos de la dieta se absorban, de-glucogénicas e impide o previene la inhibición que la hi- ben ser hidrolizados en monohidratos en el tubo intesti-perglucemia es capaz de provocar sobre la cinasa del nal. Los polisacáridos, oligosacáridos y disacáridos sonreceptor insulínico. transformados en monosacáridos mediante la hidrólisis Todas estas acciones se traducen en una mejoría de la producida por las a-glucosidasas glucoamilasa, sacarasa,sensibilidad a la insulina en pacientes que han desarro- maltasa e isomaltasa, que se encuentran en la superficiellado resistencia a la insulina; aumenta la utilización luminal de las microvellosidades intestinales, estando superiférica de glucosa y disminuye la gluconeogénesis he- máxima concentración en el tercio superior del duodenopática. En consecuencia, disminuyen los niveles de glu- desde donde desciende progresivamente hasta el íleon.cemia, de insulina y de HbA1c, sin llegar a producir hipo- La actividad de las a-glucosidasas es muy variable de unglucemia. individuo a otro.

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