Capitulo 50

50Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenosy anticonceptivos hormonalesJ. A. Amado y J. FlórezI. CONCEPTOS FUNDAMENTALES de su etapa indiferenciada hasta los 3 meses. Las primeras células es- pecíficas del varón que se diferencian son las células de Sertoli, que ro- dean las células germinales. Estas células obligatoriamente han de te-1. Diferenciación gonadal y sexual ner la dotación cromosómica Y. La siguiente diferenciación de las células de Leydig (hacia los 60 días) parece que está bajo el control de La existencia de hormonas gonadales en un individuo las células de Sertoli. Estas células germinales no dirigen la diferencia-y su concentración en un momento determinado de su ción gonadal; sólo toman la forma de la gónada en la que se encuentran (oocitos en el ovario normal y espermatogonias en el testículo normal).vida constituyen un marco de referencia que, en condi- Los genes WT1, codificador de la proteína del tumor de Wilms, yciones fisiológicas, se halla establecido por los mecanis- SF1, codificador del factor esteroidogénico 1, son esenciales para el de-mos de diferenciación sexual. La determinación del sexo sarrollo de la gónada indiferenciada.y la diferenciación sexual son procesos secuenciales que Posteriormente, en la diferenciación hacia testículo desempeña unimplican, de manera sucesiva, el establecimiento del sexo papel esencial el gen SRY (sex determining region of Y) del cromosoma Y. La proteína SRY tiene una secuencia central de 80 aminoácidos ho-genético o cromosómico del cigoto en el momento de la móloga a las proteínas HMG (high mobility group), que se fija al ADNconcepción, la determinación del sexo gonadal o prima- y actúa como un factor de transcripción. También resulta esencial parario en respuesta al sexo genético y la regulación por parte la diferenciación hacia testículo un gen del cromosoma 17, el SOX9, quedel sexo gonadal de la diferenciación del aparato genital también codifica una proteína HMG, la cual es potenciadora de los efectos de la proteína SRY. Además, en la diferenciación hacia ovario esque define al sexo fenotípico. El desarrollo de los carac- necesaria la actuación de un gen del cromosoma X, el DAX1, que per-teres sexuales secundarios, específicos de cada sexo, en tenece a la superfamilia de los receptores nucleares de hormonas.la época de la pubertad refuerza la expresión fenotípica Conseguida la diferenciación testicular, las células de Sertoli se-del dimorfismo sexual. gregan, entre otros elementos, la sustancia inhibidora del conducto de Müller, una glucoproteína que funciona como secreción paracrina, que La determinación del sexo está íntimamente relacionada con el con- avanza por difusión y disuelve el conducto. Esta proteína pertenece atrol del desarrollo del sexo gonadal o primario, es decir, de los ovarios la familia del factor de crecimiento transformante b, es similar a la in-o los testículos, y la diferenciación sexual depende de los sucesos que hibina y su gen se ha localizado en el cromosoma 19. Las células de Ley-ocurran después de la organogénesis gonadal. Estos procesos están re- dig comienzan a sintetizar testosterona a las 9 semanas, al tiempo quegulados por no menos de 30 genes localizados en los cromosomas se- aparecen en ellas receptores para las gonadotropinas hCG y LH (v.xuales o autosomas, los cuales actúan mediante diversos mecanismos, cap. 49).como los factores de organización, las hormonas esteroideas gonada- Aunque la involución mülleriana no depende de la testosterona, lales, ciertas secreciones peptídicas y receptores tisulares específicos. estimulación de los conductos de Wolff para que se diferencien en epi-Tanto el embrión masculino como el femenino poseen órganos prima- dídimo, conducto deferente y vesículas seminales depende de la exis-rios comunes e indiferenciados que siguen una tendencia inherente ha- tencia de testosterona y de receptores androgénicos. Curiosamente, elcia la feminización, a menos que en su desarrollo sean interferidos por gen responsable de la síntesis de receptores androgénicos está locali-factores masculinizantes de diversa naturaleza, es decir, un ovario se di- zado en el cromosoma X. En cambio, la diferenciación de los genitalesferencia como tal a menos que la gónada embrionaria indiferente sea externos masculinos y del seno urogenital se debe a la dihidrotestoste-desviada por un factor organizador del testículo, el cual es regulado por rona, derivado activo producido por la enzima 5a-reductasa. La prós-el cromosoma Y. Más aún, la diferenciación femenina de las estructu- tata y las glándulas bulbouretrales provienen del seno urogenital y suras somáticas sexuales (el tracto genital interno y externo) es indepen- diferenciación está mediada también por la dihidrotestosterona. Lasdiente de la existencia de las hormonas gonadales y aparecerá siempre máximas concentraciones de testosterona fetal (200-600 ng/dl) se al-que no existan testículos, aun cuando no existan ovarios. Por consi- canzan a las 16 semanas de gestación, y son comparables a las del adulto.guiente, el dimorfismo sexual del fenotipo, derivado de la diferencia- Entre las semanas 16.ª y la 20.ª cae la testosterona a 100 ng/dl, y tras lación sexual, está mediado por el testículo fetal y sus secreciones hor- 24.ª semana, la concentración es mínima y similar a la de la fase prepu-monales, no por el ovario. La diferenciación masculina si existen beral. Durante la diferenciación sexual masculina, la hCG segregada entestículos surge a pesar de que el feto se encuentra en un ambiente rico el sincitiotrofoblasto estimula la secreción de testosterona. Pasado elen estrógenos y gestágenos de origen placentario. período crítico de diferenciación sexual, las gonadotropinas hipofisa- La principal función del cromosoma Y es dirigir la gónada embrio- rias mantendrán el crecimiento y la función del testículo fetal. La LHnaria bipotencial e indiferenciada hacia la diferenciación como tes- hipofisaria actúa concertadamente con la hCG para promover el creci-tículo y asegurar la espermatogénesis. La organización testicular se ori- miento normal del pene y del escroto ya diferenciados, y el descenso degina hacia los 45 días de la gestación, a diferencia del ovario que no sale los testículos. 867

868 Farmacología humana En ausencia de cromosoma Y, el primordio gonadal tiene una ten- otros órganos, como ovario, corteza suprarrenal y pla-dencia inherente a desarrollarse como ovario, siempre que existan cé- centa, en la forma de precursores que posteriormente selulas germinales y pervivan. Este estado indiferente persiste en el fetofemenino hasta varias semanas después que el masculino haya iniciado convierten en andrógenos activos en los tejidos perifé-la organogénesis testicular. Hacia la 12.ª semana de gestación, las célu- ricos: hígado, piel y tejido adiposo. En la corteza supra-las intersticiales del primordio ovárico muestran signos de esteroido- rrenal, los proandrógenos son la deshidroepiandroste-génesis, si bien el feto aún se encuentra bañado en estrógenos de ori- rona y la androstenodiona.gen placentario. El ovario, a diferencia del testículo, no influye en ladiferenciación sexual del tracto genital femenino, que sigue su curso El testículo produce diariamente 2,5-10 mg de testos-para que se desarrollen las trompas de Falopio y el útero a partir de los terona en el hombre adulto, originando unos niveles plas-conductos de Müller e involucionen los conductos de Wolff. Posterior- máticos de 350-1.000 ng/dl, que fluctúan de forma circa-mente, se desarrollan los genitales externos femeninos, sin que sea pre- diana. En el adulto castrado, los niveles son de 45 ng/dl,cisa la mediación estrogénica fetal. en los varones impúberes, 6-7 ng/dl; en mujeres, los an- La unidad gonadotrópica hipotálamo-hipofisaria, descrita en el ca-pítulo anterior y responsable de la secreción pulsátil y variable de la drógenos producidos por el ovario y las suprarrenales al-GnRH hipotalámica y de la FSH y LH hipofisarias, madura ya en la canzan 0,25 mg, siendo los niveles plasmáticos de 15-vida fetal, sufre un aletargamiento en la infancia y la niñez, y se reac- 65 ng/dl.tiva al comienzo de la pubertad. El patrón de la secreción de FSH y LH En los tejidos andrógeno-dependientes, la testoste-varía según el sexo. El varón segrega FSH y LH de forma pulsátil, perorelativamente constante (secreción tónica), mientras que en la mujer la rona es reducida por la 5a-reductasa a dihidroxitestos-secreción continúa siendo pulsátil, pero además cíclica, con aumentos terona (DHT) en el retículo endoplásmico y el núcleo.preovulatorios que ocasionan la ovulación. De nuevo, la tendencia na- La DHT es 1,5-2,5 veces más potente que la testostero-tural es desarrollar un patrón hipotalámico femenino de secreción que na, pero su concentración plasmática es muy baja: 35-origine variaciones cíclicas de gonadotropinas. En ciertas especies, la 75 ng/dl.existencia de andrógenos en los días próximos al nacimiento convierteel patrón femenino en masculino, perdiéndose ya su potencial para de-sarrollar un ritmo cíclico. Sin embargo, en la especie humana no ocu- 2.2. Síntesis de estrógenosrre así, ya que fetos femeninos expuestos a dosis altas de andrógenoscontinuarán mostrando después el patrón femenino de secreción go- En las células de la granulosa del ovario, durante lanadotrópica. fase folicular, la pregnenolona formada a partir del colesterol sigue también la vía D5 para formarse 17a-hidro-2. Biosíntesis y secreción de las hormonas xipregnenolona, deshidroepiandrosterona, androsteno- gonadales diona y testosterona, la cual sufre el proceso de aromati- zación del anillo A del esteroide con pérdida de C19, para Las hormonas gonadales, cuando se sintetizan, pre- convertirse en el estrógeno 17b-estradiol; en el ovario,sentan aspectos comunes que posteriormente se diversi- una pequeña parte de éste se convierte en estrona, perofican según el tejido y los mecanismos en que se llevan a en hígado, piel, tejido graso, músculo, endometrio e hi-cabo para producir los tres tipos de esteroides: andróge- potálamo, la conversión en estrona es muy abundante.nos, estrógenos o gestágenos. El precursor de todos ellos En la fase folicular, la FSH es el estímulo de la secreciónes el colesterol, el cual es formado intracelularmente a 17b-estradiol tras la interacción con sus receptores de lapartir de radicales acetato o es incorporado por las célu- granulosa. En la fase lútea persiste la secreción de 17b-es-las y utilizado en las mitocondrias. En este caso, el coles- tradiol a partir de la producción de androstenodiona yterol sufre la rotura de la cadena lateral y se transforma testosterona en las células tecales estimuladas por la LH;en pregnenolona (fig. 50-1), que es la reacción limitante los andrógenos difunden a las células de la granulosa,de la velocidad de síntesis. Esta reacción es AMPc- donde sufren la aromatización correspondiente.dependiente; el AMPc es inducido por la interacción Las mujeres premenopáusicas producen 17b-estradiolde la LH o de la hCG con sus receptores específicos (v. de forma variable a lo largo del ciclo: de 100 a 600 mg/día,cap. 49, II, A, 2.3.). lo que origina unos niveles plasmáticos que oscilan desde A partir de la pregnenolona, la síntesis puede seguir un mínimo de 50 pg/ml a un máximo preovulatorio dedos vías, la D4 o la D5, de acuerdo con la posición en que 250-300 ng/ml.se va a mantener la instauración de la molécula esteroi- También se segregan estrógenos en el testículo, en pe-dea (fig. 50-1). queñas cantidades por aromatización de una pequeña fracción de testosterona, y en la placenta. La síntesis en2.1. Síntesis de andrógenos la placenta es abundante, a partir principalmente del sulfato de deshidroisoandrosterona que se forma en la bien En las células de Leydig del testículo, la síntesis sigue desarrollada corteza suprarrenal del feto.la vía D5: la pregnenolona se convierte en 17a-hidroxi-pregnenolona, deshidroepiandrosterona, androstenodiol 2.3. Síntesis de progesteronay testosterona. El estímulo proviene de la LH segregadapor la hipófisis; la testosterona circulante, a su vez, ejerce Durante la fase folicular del ciclo se sintetiza la proges-una acción negativa sobre la GnRH hipotalámica y la LH terona en muy pequeña cantidad en las células folicula-hipofisaria. Los andrógenos son sintetizados también en res; después de la ovulación, el cuerpo lúteo la produce y

50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 869 22 21 23 20 26 18 17 25 11 12 13 16 24 27 ACETATO 19 1 9 14 15 2 10 8 HO 3 7 5 4 6 COLESTEROL 20-Hidroxilasa 22-Hidroxilasa 20, 22-Desmolasa CH3 I C=O FASE FOLICULAR FASE LÚTEA 5 4 Vía Vía 17a-Hidroxilasa 3b-ol-Deshidrogenasa 4-5 -Isomerasa HO CH3 Pregnenolona CH3 I I C=O C=O OHHO O 17a-Hidroxipregnenolona PROGESTERONA CH3 Desmolasa 17a-Hidroxilasa I O C=O OH 3b-ol-Deshidrogenasa 4-5 -Isomerasa DesmolasaHO O Deshidroepiandrosterona 17a-Hidroxiprogesterona OEn eltestículo OH O Aromatasa O AndrostenodionaHO HO Androstenodiol Estrona 17b-ol- Deshidrogenasa 17b-ol- Deshidrogenasa OH OH OH 5a-Reductasa Aromatasa O O HO DIHIDROTESTOSTERONA TESTOSTERONA 17b-ESTRADIOL Fig. 50-1. Biosíntesis de las hormonas gonadales.

870 Farmacología humanasegrega en grandes cantidades. Para ello, la pregnenolona ciones muy diferentes en sus respectivas células, des-sigue la vía D4, por lo que se convierte en progesterona y de el 0,1 % para receptores progesterónicos hasta el17a-hidroxiprogesterona, bajo la acción estimulante de 0,001 % para receptores aldosterónicos, pero presentanla LH. Durante las primeras semanas del embarazo, la algunos rasgos comunes que permiten sugerir que seprogesterona se forma principalmente en el cuerpo lúteo, trata de una clase especial de proteínas reguladoras: a)bajo la acción estimulante de la hCG, pero después lo poseen un sitio determinado para la fijación de la hor-hace en la placenta cuyas células trofoblásticas captan con mona y otro sitio diferente con alta afinidad por el ADN;enorme avidez las lipoproteínas LDL (v. cap. 55), las in- b) tienden a agregarse en un medio de baja fuerza ió-ternan, hidrolizan los lípidos y utilizan el colesterol resul- nica para formar dímeros o tetrámeros de subunidades,tante para convertirlo en pregnenolona y progesterona. y c) la unión a la hormona incrementa la afinidad por elÉsta se forma también en la corteza suprarrenal. núcleo. La producción de progesterona es de 2-3 mg/día antes Los receptores esteroideos pueden constar de diversasde la ovulación y de 20-30 mg/día durante la fase lútea. subunidades y mostrar grados distintos de asociación se-Los niveles sanguíneos de progesterona son de 1 ng/ml gún si el esteroide está unido o no y según si progresa ha-en mujeres impúberes, mujeres en fase folicular y en va- cia el núcleo o permanece en el citoplasma. Una manerarones, y ascienden a 5-20 ng/ml en la fase lútea; en el mo- de detectar estos cambios en la asociación de subunida-mento del parto llegan hasta 100-200 ng/ml. des es la ultracentrifugación en gradiente de sacarosa, en condiciones de alta (0,3 M ClK) o baja (no ClK) fuerza iónica. En el primer caso, las constantes de sedimenta-3. Receptor esteroideo: conceptos generales ción suelen ser de 3,5 S a 4 S; en el segundo de 6 S a 10 S. Las hormonas esteroideas penetran en las células por Un coeficiente alto de sedimentación en ambiente dedifusión (fig. 50-2); en sus células diana, es decir, las que fuerza iónica baja indica que se ha formado un complejoson sensibles a la hormona, el esteroide se une a macro- que contiene, por lo menos, una subunidad fijadora demoléculas receptoras de manera específica y con gran afi- hormona.nidad, las cuales se encuentran tanto en el citoplasma comoen el núcleo de la célula. Son los receptores de tipo este-roide que se explican en el capítulo 3 (VI, fig. 3-22). La fi- II. ESTRÓGENOSjación del complejo receptor-esteroide a los sitios acepto-res del núcleo modifica la expresión génica. Entre los 1. Características químicasefectos resultantes de las interacciones esteroide-receptorse encuentran la transcripción del ARNm precursor, su 1.1. Con estructura esteroideaprocesamiento y translación a proteínas específicas quemodifican la función, el crecimiento y la diferenciación de El principal producto es la hormona natural 17b-es-las células. Una vez que el complejo receptor-esteroide ha tradiol, cuyos metabolitos son la estrona y el estriolinteractuado con los sitios aceptores del núcleo, sufre (fig. 50-3). Poseen 18 C y es característica específica lareacciones que terminan por desocupar el receptor, que es existencia de un anillo aromático o fenólico en A, y la ca-reciclado, y eliminar el esteroide de la célula. rencia del grupo metilo en el C19. Otros esteroides natu- Los receptores de cada hormona esteroidea son rales son los obtenidos de la orina de caballo y yegua:estructuralmente distintos y se encuentran a concentra- equilina y equilenina. Existen también ésteres de estradiol (valerato y succinato) para administración oral, y otros ésteres en suspensión acuosa u oleosa para admi- nistración intramuscular depot: cipionato, propionato,Molécula Sitio valerato y fosfato.esteroidea aceptor Una forma moderna de administración de estradiol son ADN los parches transdérmicos de estradiol, de superficies y + ARNm contenidos diversos, que liberan lentamente la hormona Transcrip- Traslación y consiguen mantener niveles estables en plasma. ción y pro- + cesamiento Los estrógenos sintéticos con estructura esteroidea re- Proteínas sisten más que el estradiol la metabolización hepática, por lo que se administran por vía oral. Los más importantes poseen un grupo etinilo en C17: etinilestradiol, mestranol, que en el organismo se desmetila y se convierte en Esteroide metabolizado etinilestradiol, y quinestrol. Los estrógenos conjugados son una combinación de las sales sódicas de los ésteres sulfato de la estrona y equi-Fig. 50-2. Modelo general de la interacción entre una molé- lina, similares a los eliminados en la orina de yegua em- cula esteroidea con su receptor y sus consecuencias. barazada, que se pueden administrar por vía oral.

50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 871 A. ESTRÓGENOS ESTEROIDES Y NO ESTEROIDES OH O O CH3 C = CH OH HO HO RO HO CH3 Estradiol Estrona R = H: Etinilestradiol Dietilestilbestrol R = CH3: Mestranol B. ANTAGONISTAS C. INHIBIDOR DE LA AROMATASA C2H5 CH3 O – CH2 – CH2 –N O – CH2 – CH2 –N C2H5 CH3 N N C=N Cl C2H5 Clomifeno Tamoxifeno Fadrozol Fig. 50-3. Estructura química de estrógenos naturales y sintéticos, antiestrógenos e inhibidor de la aromatasa. La tibolona carece de estructura estrogénica, pero po- para iniciar la transcripción génica. El dominio AF-2 re-see actividad estrogénica (v. V, 1 y 3, y fig. 50-4). side en la porción carboxiterminal donde se fijan los es- trógenos (v. fig. 3-22). El complejo receptor-estrógeno cambia las características del receptor y, una vez intro-1.2. Con estructura no esteroidea ducido en el núcleo, permite la unión de una larga serie Ciertos derivados estilbénicos poseen intensa activi- de factores de transcripción intermedios (proteínas co-dad estrogénica; en su configuración trans muestran una activadoras) que inician la transcripción génica. Recien-relación estructural con el estrógeno que explica su capa- temente se ha descrito la existencia de un segundo re-cidad para interactuar con el receptor estrogénico. Los ceptor estrogénico, lo que añade más complejidad alprincipales son el dietilestilbestrol y el clorotrianiseno; a mecanismo de acción de los estrógenos.partir de este último surgieron los fármacos con capaci-dad para actuar como antagonistas sobre el receptor es- 3. Acciones fisiofarmacológicas de los estróge-trogénico (v. III): tamoxifeno, clomifeno (fig. 50-3) y ta- nosloxifeno. 3.1. Sobre el sistema reproductor2. Receptor estrogénico Como consecuencia de la activación de los receptores En ausencia de estrógenos, los receptores se encuen- específicos situados en los correspondientes órganos, lostran predominantemente, pero no de forma exclusiva, en estrógenos estimulan el desarrollo de las característicasel citoplasma con un valor de 8 S en gradientes hipotóni- sexuales secundarias en la mujer y controlan su ciclo re-cos (PM: 360.000) y de 4 S en gradientes hipertónicos productivo. En la pubertad promueven el crecimiento y(PM: 80.000). El número de receptores es de unos 10.000 el desarrollo de útero, vagina, vulva y trompas de Falo-por célula, mostrando el 17b-estradiol una alta afinidad pio y favorecen el desarrollo mamario al provocar el cre-(0,1 nM); en cambio, la estrona y el estriol presentan me- cimiento de los conductos, de la estroma y la deposiciónnor afinidad, lo que facilita su disociación del receptor y de grasa. Favorecen el crecimiento óseo y la especial con-ello explica su menor actividad. En el receptor estrogé- figuración y moldeado del cuerpo femenino, si bien faci-nico se han identificado dos dominios de activación de la litan el cierre de las epífisis.transcripción. El dominio AF-1 reside en la parte ami- A lo largo del ciclo fértil femenino, las variaciones cí-noterminal de la molécula y no necesita fijar estrógeno clicas de estrógenos ocasionan los cambios característi-

872 Farmacología humanacos en los órganos genitales: la proliferación de la mucosa tan las proteínas plasmáticas que fijan los esteroides (tes-uterina y vaginal, el aumento de la secreción del cuello y tosterona, estrógenos y cortisol), la tiroxina, el hierro y ella turgencia de las mamas; la caída en la concentración de cobre. Incrementan también la fracción no fijada de cor-estrógenos provoca la atrofia y la necrosis de la mucosa tisol. Reducen la capacidad secretora del hígado parauterina, que se desprende. Todos estos efectos serán com- ciertos iones orgánicos y pueden incrementar la síntesispletados por los propios de la progesterona. de enzimas y favorecer la retención de bilirrubina. Se mo- Los estrógenos actúan sobre el SNC, donde se ha de- difica la composición de la bilis, lo que puede originar co-mostrado la existencia de receptores estrogénicos que se lelitiasis. Incrementan la síntesis de renina y angiotensina,distribuyen por núcleos especiales. La región basal me- y favorecen la secreción de aldosterona. Favorecen tam-dial hipotalámica es un sitio particularmente rico en re- bién la síntesis de varios factores de la coagulación (II,ceptores estrogénicos, donde los estrógenos actúan modi- VII, IX y X) y el plasminógeno, y disminuyen la activi-ficando la frecuencia pulsátil de la GnRH en los términos dad de la antitrombina III (v. cap. 46).indicados en el capítulo 49 (v. II, 3). La disminución de A dosis estrictamente sustitutivas, como las que se usanestrógenos, por ejemplo por ovariectomía, incrementa la en el tratamiento del hipogonadismo o en la menopausia,secreción pulsátil de GnRH y de FSH y LH, pero el au- los estrógenos tienen un efecto beneficioso sobre el apa-mento de estrógenos produce acciones más complejas rato cardiovascular. Este efecto se debe a múltiples me-ya que éstos influyen también directamente sobre las cé- canismos. Los estrógenos elevan el HDL-colesterol y loslulas gonadotrofas de la hipófisis, que también poseen triglicéridos, pero bajan el LDL-colesterol y la lipopro-receptores estrogénicos. El estradiol inhibe, por una teína a. La adición de progestágenos bloquea la elevaciónparte, la secreción de FSH, al igual que lo hace la proteí- del HDL-colesterol. De todas maneras, la mejoría del per-na inhibina, de origen ovárico y testicular; también inhibe fil lipídico sólo explica el 30 % de los efectos beneficiososla secreción de LH (feed-back negativo), pero, por otra que los estrógenos ocasionan sobre el aparato cardiovas-parte, el aumento progresivo de estradiol durante la fase cular en estas condiciones. Los estrógenos a estas dosisfolicular termina facilitando la secreción de GnRH aumentan la producción de prostaciclina y óxido nítricohipotalámica, necesaria para provocar la secreción de en el endotelio vascular, mientras que reducen la produc-LH, o es posible que se limite a sensibilizar las células hi- ción de tromboxano A2 en las plaquetas y de endotelina.pofisarias para que respondan mejor a la GnRH y segre- Los gestágenos interfieren en los efectos sobre el óxidoguen abundante LH (feed-back positivo). Esta acción, sin nítrico. Los estrógenos en mujeres posmenopáusicas me-embargo, sólo se aprecia con concentraciones fisiológi- joran la sensibilidad a la insulina y previenen la elevacióncas; dosis elevadas y mantenidas de estrógenos consiguen del fibrinógeno y del factor inhibidor de la activación deinhibir no sólo la secreción de FSH sino también la de la plasmina, pero también bajan la antitrombina III y ele-LH, impidiendo la ovulación. van los factores VII y X, lo que los hace neutros desde el Los estrógenos, además, estimulan la síntesis de re- punto de vista de la coagulación (v. cap. 46). Además, tie-ceptores de progesterona en el hipotálamo, al que prepa- nen un efecto bloqueante de los canales del calcio y, enran para la acción siguiente de la progesterona. cambio, abren los canales del potasio, tienen efecto an- La acción de los estrógenos en el SNC no se limita a tioxidante y facilitan la formación de colaterales. Por todoregular la secreción de GnRH. En especies inferiores, al ello mejoran el riesgo cardiovascular.menos, la implantación de estrógenos en el hipotálamode animales castrados restaura la conducta sexual nor- 4. Características farmacocinéticasmal, aun cuando no se modifiquen los cambios atróficoscausados por la castración. Los estrógenos se absorben bien por cualquier vía, in- cluidas la piel y la vagina, pero los estrógenos naturales por vía oral sufren rápida inactivación intestinal y hepá-3.2. Efectos metabólicos y cardiovasculares tica por la acción de la 17b-hidroxiesteroide-deshidroge- Los estrógenos presentan cierta actividad anabólica nasa, produciendo un elevado índice estrona/estradiol;que se traduce en retención de nitrógeno, sal y agua, con por ello, su biodisponibilidad oral es muy baja y no re-tendencia a la formación de edemas. En la etapa preme- sulta eficaz esta vía. En cambio, por vía transcutánea onopáusica, el estrógeno bloquea la actividad de las cito- vaginal alcanzan niveles de estradiol en el intervalo de lacinas implicadas en la resorción ósea, lo cual explica la fase folicular normal, con menor elevación de la estrona.pérdida de masa ósea que se produce a partir de la me- Los estrógenos sintéticos, tanto esteroides como no este-nopausia (v. cap. 59). roides, se metabolizan lentamente y por ello se emplean A dosis suprafisiológicas, como las que se usan en los por vía oral. Determinados ésteres arilo y alquilo retra-preparados anticonceptivos, reducen la tolerancia a la san extraordinariamente la absorción parenteral; su ac-glucosa, sobre todo si el páncreas tiene menor capaci- ción se inicia lentamente, pero llega a durar varias sema-dad de segregar insulina. Aumentan los triglicéridos del nas (valerato y cipionato de estradiol).plasma, en especial de las VLDL, si bien pueden reducir Los estrógenos naturales se fijan en el plasma a la al-los niveles de colesterol en las LDL (v. cap. 55). Aumen- búmina y a la globulina fijadora de hormonas sexuales.

50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 873En el hígado, el estradiol se oxida en estrona y estriol; to- se estudian más adelante en este capítulo (v. IX).dos ellos sufren conjugaciones para convertirse en glucu-rónidos (C3 y C16) y en sulfatos (C3), reduciendo así su 6. Aplicaciones terapéuticasactividad y facilitando su eliminación biliar y urinaria; enel intestino, el glucurónido se puede hidrolizar y el es- a) Insuficiencia ovárica que cursa con deficiencia estro-trógeno se reabsorbe. génica. Puede deberse a trastornos hipotálamo-hipofisarios El etinilestradiol y los estilbenos se metabolizan lenta- u ováricos. Puede ocurrir desde antes del desarrollo de losmente en el hígado por mecanismos parecidos. Pero los caracteres sexuales secundarios, durante el período fértil deestilbenos pueden sufrir procesos de oxidación con for- la mujer o, fisiológicamente, cuando se alcanza el períodomación de reactivos intermedios de tipo semiquinona y climatérico. La terapia hormonal ovárica sustitutiva es di-quinona, que pueden ser responsables de su acción tera- ferente si la mujer tiene útero o no. Si no tiene útero, pue-tógena y carcinógena. den administrarse estrógenos solos, pero si la mujer tiene La metabolización de los estrógenos es estimulada por útero, la administración prolongada de estrógenos producediversos inductores, entre los que destacan los barbitúri- hiperplasia endometrial y aumenta el riesgo de cáncer decos y la rifampicina. endometrio, por lo que es obligatorio asociar gestágenos para impedir este fenómeno. Todas las mujeres hipogona-5. Reacciones adversas dales deben recibir terapia sustitutiva al menos hasta la edad teórica de la menopausia. En el período posmenopáusico Su aparición y su intensidad dependen de varios facto- deben recibir tratamiento las que presentan síntomas me-res: a) dosis fisiológicas o sustitutivas y dosis suprafisio- nopáusicos u osteoporosis, si no tienen contraindicaciones.lógicas; b) duración del tratamiento, que puede ser por Otras posibles indicaciones son la hipercolesterolemia y elperíodos cortos o prolongados; c) administración exclu- hiperparatiroidismo primario asintomático.siva de estrógenos o administración conjunta o seguida Para desarrollar los caracteres sexuales secundarios ende gestágenos, y d) sexo de la persona que recibe la medi- las jóvenes el tratamiento se inicia a los 13-14 años (de-cación. pendiendo de los datos clínicos y hormonales), primero En la terapéutica sustitutiva, las reacciones más fre- con dosis pequeñas de estrógenos, que luego aumentancuentes son las náuseas (6-10 %), los vómitos, que no qui- hasta dosis plenas, para finalmente asociar gestágenos.tan el apetito y ceden tras 1-2 semanas de tratamiento; Cuando al hipogonadismo se asocia insuficiencia supra-se pueden evitar iniciando el tratamiento con dosis pe- rrenal, puede ser necesario añadir pequeñas dosis de an-queñas. La hiperplasia endometrial aparece en el 12 %, drógenos para que se desarrolle el vello pubiano.con sangrado uterino anormal, si el estrógeno se admi- En una mujer adulta, la dosis media recomendada denistra de forma continuada y no asociado a un gestágeno; estrógenos es de 0,625 mg/día de estrógenos conjugadospor ello es recomendable administrar los estrógenos de o sus equivalentes (0,02 mg/día de etinilestradiol, 1 mg/díamodo cíclico (21-25 días/mes), adicionando gestágenos en de 17b-estradiol micronizado o un parche de 50 mg de 17b-los días 16-25. Esta hiperplasia es un factor de riesgo para estradiol cada 3 días y medio). A estas dosis, los estróge-el desarrollo de un adenocarcinoma de endometrio. Su nos ejercen efectos beneficiosos en la prevención de lautilización en pacientes con endometriosis o miomas ute- osteoporosis y de la cardiopatía isquémica, aunque pue-rinos puede acelerar su evolución. En el 12 % de las pa- den aumentar algo el riesgo de cáncer de mama, por locientes aparecen tensión e hipersensibilidad en las ma- que es obligatoria una revisión periódica de la mama. Paramas. Pueden acelerar la evolución de los melanomas y las mujeres con útero, los estrógenos deben asociarseaumentar el riesgo de litiasis biliar. Su uso está contrain- siempre a gestágenos, prefiriéndose aquéllos con menordicado en pacientes con cáncer de mama sensible a estró- efecto sobre los lípidos plasmáticos, aunque es probablegenos o con cáncer de endometrio. que los gestágenos de última generación, carentes de efec- Dosis altas, como las que se emplean en el tratamien- tos androgénicos, también sean adecuados (v. V). Exis-to de algunos cánceres de mama, producen náuseas de ten diversas pautas. La pauta más tradicional asocia losmodo constante; si hay metástasis óseas, pueden provo- estrógenos administrados los días 1 al 25 de cada mes concar hipercalcemia. En el tratamiento del cáncer de prós- progestágenos (5-10 mg/día de medroxiprogesterona otata causan náuseas, ginecomastia y episodios de sofoco. 200 mg/día de progesterona micronizada) administrados El dietilestilbestrol administrado a mujeres durante el los días 12 o 14 al 25. Al suspender la medicación se pro-primer trimestre del embarazo provoca modificaciones duce una hemorragia uterina, aunque también puedenen el aparato genital de los fetos, que aparecerán varios aparecer síntomas menopáusicos, por lo que otra pautaaños después del tratamiento: en las hijas, adenocarci- combina estrógenos diariamente con progestágenos losnoma de vagina, adenosis vaginal y erosiones del cuello días 1 al 12 o 14 de cada mes. En mujeres posmenopáu-uterino; en los hijos pueden aparecer quistes de epidí- sicas, la utilización de gestágenos 14 días cada 3 meses hadimo, criptorquidia y testículos hipoplásicos. demostrado que previene la hiperplasia endometrial cau- En la terapéutica relacionada con la acción anticon- sada por estrógenos de administración diaria. Tambiénceptiva, las reacciones adversas pueden ser más intensas;

874 Farmacología humanaha demostrado su eficacia en este sentido una pauta que que bloquearía la actividad de los estrógenos naturales.combina estrógenos diarios con medroxiprogesterona El efecto agonista de los antiestrógenos al parecer se debe en algu-(2,5 mg/día) de forma continua. La asociación de gestá- nos casos a activación del dominio AF-1 del receptor. Recientementegenos no impide los efectos beneficiosos de los estróge- se ha demostrado que el raloxifeno, un fármaco que contrarresta la ac-nos sobre el hueso, pero puede atenuar algo sus efectos ción de los estrógenos en la mama y el útero, pero que tiene efectos es-sobre el aparato cardiovascular (v. 3.2). Para la utiliza- trogénicos en el hueso, se fija a un complejo de proteínas diferente delción de tibolona en mujeres posmenopáusicas, véase V. receptor de los estrógenos, que al unirse a los denominados elementos de respuesta del raloxifeno del ADN, es capaz de activar la respuestaLa vaginitis atrófica de la mujer posmenopáusica puede de determinados genes estrógeno-dependientes (p. ej., el TGF-b3 deser tratada con estrógenos en aplicación tópica, aunque los osteoblastos). Este mismo efecto lo tiene un metabolito normal deltambién se pueden absorber por esta vía. estradiol, el 17-epiestriol. Si no se pueden administrar estrógenos por la existen-cia de tumores estrógeno-sensibles, los síntomas vaso- En consecuencia, antagonizan la acción de los estró-motores de la menopausia pueden mejorar con gestáge- genos endógenos, lo que tiene clara utilización como me-nos y la osteoporosis con otras medidas (v. cap. 57). canismo favorecedor de la ovulación y como medio de b) Hemorragia funcional uterina. Es preciso deter- bloquear el crecimiento de tumores estrógeno-depen-minar en primer lugar si se debe a una preponderancia dientes.estrogénica o gestágena; en el primer caso, se requerirángestágenos y, en el segundo, estrógenos, para restaurar elbuen funcionamiento del endometrio, aunque lo más 3. Clomifenopráctico es combinar el estrógeno con el gestágeno, tal ycomo se encuentran en las fórmulas anticonceptivas. 3.1. Acciones farmacológicas c) Dismenorrea. Si no se alivia sintomáticamente conanalgésicos, puede ser preciso controlar la ovulación, lo Puesto que el clomifeno bloquea la señal estrogénicaque se consigue con estrógenos, y mejor si se asocian ges- inhibidora en el eje hipotálamo-hipofisario, incrementatágenos (v. fórmulas anticonceptivas). la secreción de FSH, la cual estimula la secreción de es- d) Cáncer de próstata andrógeno-dependiente. A do- trógenos; éstos, a favor del mecanismo feed-back posi-sis elevadas, los estrógenos inhiben la secreción de LH y, tivo, provocan la descarga de LH y la ovulación. Asípor lo tanto, la secreción de testosterona. Si el tumor con- pues, para que el clomifeno sea activo, es necesario quetiene células ricas en receptores a la 5a-DHT, los estró- exista un adecuado potencial de secreción hipofisaria ygenos consiguen reducir el tamaño, pero una buena al- ovárica.ternativa puede ser la administración de análogos de La eficacia del clomifeno se aprecia en la paciente queGnRH, o de antagonistas de testosterona (v. caps. 49, II, no ovula como consecuencia de disfunción hipotalámica,B, 6 y 62, V y el apartado VIII del presente capítulo). ovarios poliquísticos, producción excesiva de andrógenos e) Cáncer de mama. Véase el capítulo 62, V. en la suprarrenal o amenorreas tras utilización de anticonceptivos.III. ANTIESTRÓGENOS 3.2. Características farmacocinéticas1. Características químicas Se absorbe muy bien por vía oral. En gran parte se elimina por la bilis, de forma que el 50 % se expulsa por las Los antiestrógenos más conocidos son el clomifeno y heces; la semivida es de unos 2 días.el tamoxifeno. Ambos son derivados del trifeniletileno,análogos del clorotrianiseno que, a su vez, deriva del die-tilestilbestrol (fig. 50-3). En fase de ensayo clínico se en- 3.3. Reacciones adversascuentra el raloxifeno. Las más frecuentes son los sofocos debidos a su acción antiestrogénica, como los que aparecen en la menopau-2. Mecanismo de acción y acciones sia. Pueden provocar visión borrosa, erupciones cutáneas, farmacológicas pérdida de cabello, cefaleas, sangrado uterino, fatiga y Son agonistas parciales de los estrógenos. Muestran mareo, pero la reacción más seria es la hiperestimulaciónesta actividad en algunos modelos experimentales; en la ovárica con agrandamiento de los folículos, que debe con-especie humana muestran la actividad agonista parcial en trolarse midiendo los niveles plasmáticos de estrógeno;algunos tejidos, mientras que en otros predomina su acti- esta reacción es mayor si existe previamente una enfer-vidad antagonista. Los antiestrógenos se unen al receptor medad ovárica quística. Administrado al comienzo dely compiten con el estradiol por los puntos de unión. La embarazo, podría ser teratógeno.formación del complejo receptor-antiestrógeno impediríala fijación de las proteínas coactivadoras al complejo, lo 3.4. Aplicaciones terapéuticas

50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 875 Se emplea en el tratamiento de la infertilidad, de eficacia (v. cap. 62). La eficacia es mayor en enfermasacuerdo con las normas descritas en el capítulo 49, II, D, posmenopáusicas que en premenopáusicas, debido a su1 y 2. Aunque se presente la ovulación en el 70-80 % de menor concentración de estrógenos endógenos.las pacientes tratadas, el embarazo aparece en el 40 %.Se producen embarazos múltiples en el 6-10 % de loscasos. IV. INHIBIDORES DE LA AROMATASA La aromatasa es un complejo sistema enzimático que4. Tamoxifeno transforma los andrógenos testosterona y androstenodiona en estradiol y estrona, respectivamente (v. figu-4.1. Acciones farmacológicas ra 50-1). La enzima está presente en ovario, testículo, pla- Su acción antiestrógena se aprecia en la inhibición del centa y otros tejidos extragonadales (mama y tejido adi-crecimiento de tumores mamarios que muestran una con- poso) y en el hipotálamo. El sistema está formado por elcentración elevada de receptores estrogénicos y proges- complejo NADPH-citocromo-c-reductasa y el citocromoterónicos. En el 70-80 % de las pacientes con cáncer de P-450 (v. cap. 5). Cuando se desea suprimir totalmente lamama, las células contienen abundantes receptores es- existencia de estrógenos en el organismo, como es el casotrogénicos y la mitad de estos tumores presentan recep- de cánceres estrógeno-dependientes, es preciso bloqueartores gestagénicos; la existencia de estos últimos indica la también esta vía de síntesis estrogénica.integridad funcional de la vía del receptor estrogénico, Los inhibidores de la aromatasa pueden actuar de dospor lo que son los que mejor responden a la acción inhi- maneras: específica, por fijarse al sitio de la enzima, e ines-bidora del tamoxifeno. La respuesta inhibidora dura unos pecífica, por fijarse al citocromo P-450. La aminogluteti-7-18 meses, pero a veces persiste varios años. mida es una inhibidora inespecífica de la aromatasa que El tamoxifeno puede actuar también a nivel hipotá- inhibe también la colesterol-desmolasa y la 11b-hidroxi-lamo-hipofisario, aumentando la secreción de gonado- lasa, por lo que, además de reducir los niveles de estró-tropinas. Además, tiene efectos agonistas estrogénicos genos, reduce la síntesis de glucocorticoides (v. cap. 52,sobre el hueso (acción antirresortiva), útero (prolifera- III, 3). A dosis bajas (250 mg), sin embargo, su actividadción endometrial), hígado (reducción de los niveles de es más selectiva sobre la aromatasa y llega a reducir losLDL) y área urogenital (mejora la vaginitis atrófica). niveles de estrógenos sin afectar los de los glucocorticoides. Su derivado piridoglutetimida parece aún más se- lectivo.4.2. Características farmacocinéticas Numerosos derivados androgénicos se comportan Se absorbe muy bien por vía oral. Se metaboliza en el como inhibidores específicos de la aromatasa. Destacan,hígado por hidroxilación de un anillo; el derivado mono- entre ellos, la testolactona y la 4-hidroxiandrostenedionahidroxilado tiene mayor potencia antiestrogénica y el dihi- (4-HAD), capaces de inhibir la aromatasa tanto in vivodroxilado, menor. Es eliminado principalmente por la bi- como in vitro, sin afectar otras enzimas esteroidogénicas;lis y muestra una cinética de eliminación bifásica, siendo la inhibición de la 4-HAD es irreversible. Tanto la glute-su semivida inicial de 7-14 horas y la terminal de 7 días. timida como la testolactona se han utilizado en el tratamiento del cáncer de mama estrógeno-dependiente (v. cap. 62, V, 2). La 4-HAD está siendo ampliamente ensa-4.3. Reacciones adversas yada para esta indicación por vía IM y por vía oral; deja En general es bien tolerado porque las reacciones son de suprimir la síntesis de estradiol cuando sus nivelesescasas y moderadas. Puede producir sofocos, náuseas, plasmáticos descienden por debajo de 2-3 ng/ml. La tes-vómitos, sangrado vaginal y alteraciones menstruales. En tolactona ha mostrado también su eficacia en el trata-los primeros días puede producir un pequeño aumento miento de la pubertad precoz asociada al síndrome dedel tumor y dolor óseo, debido a la acción estrogénica ini- Albright, que es independiente de la actividad gonado-cial, pero después se resuelven. En pacientes con metás- tropínica.tasis ósea puede provocar hipercalcemia. Rara vez apa- Se están ensayando otros inhibidores de la aromatasa,rece leucopenia o trombopenia, si bien puede aumentar entre los que se encuentra en fase avanzada el fadrazolla actividad anticoagulante de la warfarina. A altas dosis (CGS16949A) (fig. 50-3), que inhibe la síntesis de estra-puede causar molestias oculares. diol (Ki = 5,3 ng/ml) y estrona (Ki = 3,0 ng/ml). Se absorbe bien por vía oral con un tmáx de 1-2 horas y una semivida de eliminación de 10,5 horas. Las dosis que se adminis-4.4. Aplicación terapéutica tran en el cáncer de mama oscilan entre 0,3 y 2 mg, 2 ve- La dosis en el cáncer de mama es de 10 mg, 2 veces al ces al día.día; si la respuesta es inadecuada, se puede aumentarhasta 20-40 mg, 2 veces al día. Es necesario esperar va-rias semanas de tratamiento antes de decidir sobre su

876 Farmacología humana A. PROGESTERONA Y DERIVADOS CH3 CH3 CH3 I I I C=O C=O C=O O–Ac O–Ac O O HO CH3 CH3 Progesterona Acetato de medroxiprogesterona Acetato de megestrol B. DERIVADOS DE 19-NORTESTOSTERONA CH3 CH3 OH OH OH CH2 C CH CH3 C CH CH2 C CH H O O CH3 O Gestodeno Tibolona Norgestrel C. ANTAGONISTAS CH3 I OR2 H3C–N C CH OH C CH3 R1O O R1 y R2: H = Etinodiol R1 y R2: CO–CH3 = Diacetato de etinodiol Mifepristona Fig. 50-4. Estructura química de gestágenos naturales y sintéticos, y de antigestágenos.V. GESTÁGENOS a) Derivados de la progesterona y 17a-hidroxiprogesterona: por vía oral, acetatos de clormadinona, megestrol y medroxiprogesterona; por vía parenteral,1. Características químicas acetato de medroxiprogesterona, acetofénido de dihi- La hormona natural es la progesterona que, al ser rá- droxiprogesterona (algestona), caproato de hidroxipro-pidamente metabolizada en el hígado, no es útil por vía gesterona y acetofenona.oral (fig. 50-4). Existen múltiples derivados sintéticos con b) Derivados de la testosterona: la adición de gruposestructura esteroidea, obtenidos con el objeto de que pue- alquilo en C17 confiere actividad gestágena y eficacia pordan ser útiles por vía oral o de que actúen en forma de- vía oral: etisterona y dimetisterona.pot durante varios meses. Puesto que muestran una gran c) Derivados de la 19-nortestosterona: son productosrelación estructural con los andrógenos (y en menor que carecen del grupo metilo de la testosterona en posi-grado con los estrógenos), los derivados sintéticos pue- ción C19. Aunque la 19-nortestosterona es inactiva, laden poseer, con diversa intensidad, actividad gestágena, adición de un grupo etinilo en posición C17 origina sus-androgénica y estrogénica, o incluso actividad antago- tancias con menor metabolismo hepático, activas por víanista sobre alguno de estos receptores. Sus acciones, pues, oral: la noretindrona o noretisterona, el noretinodrel y elson polivalentes y no se ajustan a un patrón fijo. acetato de etinodiol. La tibolona es un derivado del no- Se pueden clasificar del siguiente modo: retinodrel. Otros derivados se caracterizan por la pre- sencia de un grupo etilo en posición C13 (13-etil-go-

50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 877nanos), entre los que se encuentran el levonorgestrel EST(derivado del noretinodrel), el desogestrel, el gestodeno RcE (–)y el norgestimato. El desogestrel y el norgestimato sonprofármacos cuyos metabolitos activos son el 3-ceto-desogestrel y el levonorgestrel, respectivamente. Final-mente existe un derivado 13-metil-gonano con un grupo EST RcEcianometilo en posición C17, el dienogest. La supresión PRO RnPdel grupo oxi en C3 origina el grupo de los estrenoles: ali-lestrenol y linestrenol, que también poseen sustitución enC17. d) Derivados de la 19-norprogesterona: nomegestrol. (–) EST RnE e) Antagonistas de la progesterona: la mifepristona PRO RnPque también es un derivado 19-noresteroideo.2. Receptor de la progesterona RcP PRO2.1. Características y actividad Fig. 50-5. Interacción entre estrógeno y gestágeno en los res- Abunda en las células hormonodependientes, del or- pectivos receptores. Rc: receptor en citoplasma; Rn: receptor enden de 50.000-100.000 moléculas por célula y, como an- núcleo; E y EST: estrógeno; P y PRO: progesterona.tes se ha indicado, su síntesis es promovida por los estró-genos; esto explica que determinados tejidos necesiten laacción favorecedora previa del estrógeno para que des- que se explica en los mecanismos de receptores (fig. 50-5).pués pueda actuar la progesterona. La afinidad por la pro- La progesterona, en efecto, reduce la concentración degesterona es específica y elevada, con una KD de 0,5 a receptores estrogénicos en el citoplasma celular, así como1 nM. Durante la activación del receptor, su conforma- el número de complejos estrógeno-receptor en el núcleo;ción varía pasando su valor de centrifugación de 7 S a 5,5 de este modo, la progesterona, secretada fisiológica-S; en el proceso de activación al parecer están implicados mente después del estrógeno, evita la estimulación y elprocesos de fosforilación. desarrollo excesivos promovidos por el estrógeno, que El receptor citoplásmico consta de dos subunidades, podrían causar hiperplasia e, incluso, neoplasia.las proteínas A y B de peso molecular de 79.000 y 108.000, Al disminuir la actividad estrogénica y puesto que éstarespectivamente. La unión a la progesterona favorece el es favorecedora de la síntesis de receptores gestagénicos,transporte al núcleo, donde cada subunidad se unirá a si- la progesterona inhibe la producción de sus propios re-tios distintos: la proteína A se une a una región especí- ceptores.fica del ADN compuesta por 150 pares de bases, mien-tras que la B se une a proteínas cromosómicas no histonas.Es esencial que ambos sitios sean ocupados para que se 3. Acciones de los gestágenosexprese la acción de la hormona, en forma de un incre-mento de ARN-polimerasa en determinados sitios del ge- 3.1. Progesteronanoma, lo que produce aumento de la síntesis de determi-nadas proteínas; no estimula, sin embargo, el crecimiento En el útero previamente influido por el estradiol, lacelular, como lo hacen los estrógenos, quizá porque la progesterona estimula el desarrollo y la actividad del en-existencia del complejo progesterona-receptor en el nú- dometrio secretor, pero si el endometrio no estuviera pre-cleo es más breve (4-6 horas) que la del estrógeno. viamente estrogenizado, provocaría atrofia glandular. En el primer caso, el endometrio será receptivo al blastocisto, mientras que en el segundo lo rechazará. Al descender la2.2. Control de receptores estrogénicos concentración de progesterona, la mucosa se desprende; y progesterónicos el descenso de progesterona o de gestágenos sintéticos Tanto el estrógeno natural como los sintéticos incre- constituye el medio más eficaz de provocar la menstrua-mentan la cantidad de receptores de progesterona y pro- ción. En el útero gestante, la progesterona deprime su ex-vocan un cambio en su coeficiente de sedimentación que citabilidad y, de este modo, reduce la contractilidad.pasa de 4 S a la forma 7-8 S; por consiguiente, la acción En las glándulas endocervicales, la secreción acuosadel estrógeno no sólo es cuantitativa sino cualitativa, pro- producida por estrógenos se transforma en secreción vis-moviendo así la fijación de la progesterona a su receptor. cosa. En el epitelio vaginal impide la cornificación celu- Además, con frecuencia se aprecia en la progesterona lar que provocan los estrógenos. En la trompa reduce launa acción antiestrogénica, que más bien habría que ca- secreción de células caliciformes y aumenta la actividadlificar como modificadora de la acción del estrógeno y de las células ciliares, facilitando así el paso del óvulo.

878 Farmacología humana En el tejido mamario, la progesterona, sinérgicamente lares a los de la progesterona natural). El dienogest y elcon el estrógeno, facilita el desarrollo de los ácinos glan- nomegestrol tienen actividad gestágena y antiandrogé-dulares; al término del embarazo, la lactación sobreviene nica, a diferencia de los otros gestágenos derivados de labajo la acción de la prolactina, después que descienden 19-nortestosterona. La noretindrona muestra gran acti-los niveles de estrógenos y gestágenos (v. cap. 49, II, vidad gestágena y antiestrogénica, pero tiene actividadC, 3). androgénica. El norgestrel presenta buena actividad ges- La progesterona puede ocupar receptores aldosteró- tágena y poderosa acción antiestrogénica y androgénica.nicos con escasa capacidad activante, por lo que se com- El norgestimato y el desogestrel tienen muy poca activi-porta como antagonista de la aldosterona, pudiendo pro- dad androgénica.vocar hipersecreción compensadora de aldosterona. Enel eje hipotálamo-hipofisario, la progesterona inhibe la 4. Características farmacocinéticasliberación de GnRH y su acción facilitadora sobre la se-creción de LH en la hipófisis; este efecto es mayor cuando La progesterona por vía oral se metaboliza con tal ra-la progesterona está asociada a los estrógenos. pidez en el hígado que resulta ineficaz, de ahí que se deba En el SNC, ciertos núcleos encefálicos poseen recep- administrar en soluciones oleosas por vía parenteral; detores gestagénicos. La progesterona modifica la termo- este modo, aunque su aclaramiento plasmático sea rá-rregulación, provocando un aumento de la temperatura pido, la acción en los tejidos se prolonga durante todo elcorporal de alrededor de 0,5 °C en la segunda parte del día. El principal metabolito es el pregnanodiol, que se en-ciclo femenino. Estimula también la respiración, obser- cuentra en forma libre y en forma conjugada como glu-vándose un descenso de la PCO2 arterial. curonato o como sulfato; en su mayor parte se elimina por la orina.3.2. Gestágenos sintéticos Los numerosos productos sintéticos tienen la ventaja de ser activos por vía oral; algunos de ellos, conveniente- La falta de eficacia de la progesterona por vía oral pro- mente preparados en solución, como es el caso del ace-movió la síntesis de nuevos compuestos, como ya se ha tato de medroxiprogesterona, o debido a su lento meta-señalado. Sin embargo, la actividad biológica de estos bolismo, como ocurre en el enantato de noretisterona,productos difiere notablemente ya que cambian su acti- prolongan su acción durante 2 o 3 meses.vidad gestágena, su actividad antiestrogénica y su ac-tividad androgénica, como se aprecia en la tabla 50-1.Además, ciertas modificaciones moleculares consiguen 5. Reacciones adversascambiar la velocidad de absorción hasta períodos muy Las principales reacciones adversas se relacionan conprolongados, con niveles bajos pero suficientes para con- su acción androgénica, apareciendo acné, hirsutismo y au-seguir determinados efectos. mento de peso. Cuando se emplean para regular las al- El acetato de medroxiprogesterona y de megestrol tie- teraciones menstruales, pueden producir retrasos de lanen una afinidad por el receptor gestágeno similar a la de menstruación, menor flujo menstrual, disminución de lala progesterona, pero provocan mayor actividad proges- libido, tendencia al sueño, atrofia de la mucosa vaginal yterónica; ambos tienen actividad antiestrogénica, pero no candidiasis. Si se administra un preparado con actividadtienen actividad andrógena. La tibolona combina efectos androgénica en las primeras etapas del embarazo, puedeestrogénicos, androgénicos y gestágenos. El gestodeno se producir una acción perturbadora en el desarrollo del em-considera el gestágeno más potente, con muy poca acti- brión femenino. Ya se han comentado los nuevos gestá-vidad androgénica, sin actividad estrogénica y con una genos sin actividad androgénica e incluso con actividadpequeña actividad antialdosterónica (efectos muy simi- antiandrogénica. Los derivados 17-alquilo de la testoste- Tabla 50-1. Características de los principales gestágenos Transformación Actividad Actividad Actividad Actividad Actividad Actividad endometrial estrogénica antiestrogénica androgénica antiandrogénica glucocorticoidea mineralocorticoideaClormadinona + – + – + + –Dienogest + – + – + – –Gestodeno + – + +a – – –Levonorgestrel + – + + – – –Linestrenol + + – + – – –Nomegestrol + – + – + – –Noretisterona + – + + – – –Norgestrel + – + + – – –Progesterona + – + – + a Mínima a dosis anticonceptivas.

50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 879rona pueden originar alteraciones hepáticas. del gestágeno se prolonga y actúa sobre el embrión. h) Anticoncepción. Véase IX de este capítulo.6. Aplicaciones terapéuticas i) Prueba funcional. La administración de acetato de medroxiprogesterona (10 mg una o dos veces al día por a) En diversas situaciones en las que es preciso utili- vía oral durante 5 días) sirve para valorar si existe secre-zar estrógenos, es necesario completar la terapéutica con ción estrogénica adecuada en mujeres amenorreicas. Siun gestágeno. La tibolona sola a dosis de 2,5 mg/día se ha al retirar el gestágeno se produce una menstruación en 7-utilizado en el tratamiento de los síntomas derivados de 10 días, quiere decir que el útero estaba sometido a unla menopausia. Mediante sus efectos estrogénicos alivia adecuado efecto estrogénico. En caso contrario, hay unalos síntomas vasomotores y previene la osteoporosis. Sin deficiencia estrogénica.embargo, ya que tiene propiedades gestágenas y andro-génicas estimula poco la proliferación endometrial, conlo que no se produce sangrado uterino. Se desconocen sus VI. ANTAGONISTASefectos a largo plazo sobre el aparato cardiovascular. DE LA PROGESTERONA b) Hemorragia funcional uterina. Aunque apareceen cualquier fase de la vida, es más frecuente en jóvenes La mifepristona es un derivado 19-noresteroide rela-que aún no han regularizado su ciclo o en fases próximas cionado con la noretisterona, que se une al receptor dea la menopausia. Con frecuencia se debe a un desequili- la progesterona, por el que presenta una afinidad 5 ve-brio en la secreción secuencial de estrógenos y gestáge- ces mayor que la hormona; se comporta como antago-nos que produce hipertrofia endometrial; para detener la nista competitivo. En la primera fase del embarazo, lahemorragia se puede administrar noretindrona oral, 5- mifepristona actúa principalmente sobre el endometrio10 mg cada 4-6 horas el primer día, y después 5 mg, 2 ve- provocando la acción antigestágena con necrosis tempo-ces al día durante 1-2 semanas, apareciendo menstrua- ral y facilitando la acción de las prostaglandinas. Ención al cesar el tratamiento. Para impedir que reaparezca fases más tardías del embarazo predomina la acción an-la hemorragia se puede instaurar un tratamiento cíclico, tagonista sobre el miometrio, facilitando así las contrac-a base de 5-10 mg de noretindrona o de acetato de me- ciones del útero y la expulsión de su contenido. En la fasedroxiprogesterona por vía oral, de los días 5.º a 20.º de lútea inicial, la mifepristona también puede impedir la for-cada ciclo. En lugar de gestágenos solos, se puede em- mación del cuerpo lúteo. La acción de la mifepristona es,plear una asociación de estrógeno y gestágeno. pues, eminentemente abortiva. Para facilitar y asegurar c) Dismenorrea. En asociación con estrógenos (v. II, esta acción, se recomienda que la aplicación de una dosis6) para inhibir la ovulación, aunque se ha de intentar pri- oral de 500 mg vaya seguida, 1-2 días después, de un deri-mero el tratamiento sintomático con analgésicos antiin- vado prostaglandínico: 1 mg de gemeprost (supositorio)flamatorios (v. cap. 22). o 0,375-0,5 mg de sulprostona (IM) (v. cap. 51, II, C). d) Endometriosis. Se emplea acetato de noretin- Se absorbe bien por vía oral, se fija a proteínas en eldrona 5 mg/día durante 2 semanas por vía oral, aumen- 98 % y su semivida oscila entre 12 y 72 horas.tando a razón de 2,5 mg cada 2 semanas hasta que se llega Entre sus aplicaciones destacan la inducción de laa los 15 mg/día, y se prosigue durante 6-9 meses. Puede menstruación, la anticoncepción poscoito (insegura),emplearse también la medroxiprogesterona. Pero en la la inducción del aborto (400-800 mg en una sola dosis), laactualidad se ha extendido el uso de danazol, un andró- evacuación del útero del feto muerto y la inducción delgeno débil (v. VII, 7), que inhibe la ovulación y produce parto, aunque en este caso se desconoce todavía la reper-atrofia del endometrio, tanto en el útero como en los si- cusión que pueda tener en el feto.tios ectópicos, y los análogos de la GnRH (v. cap. 49). e) Cáncer de endometrio (v. cap. 62, V, 2). El 80 %de los carcinomas endometriales con existencia de re- VII. ANDRÓGENOSceptores de progesterona responden a la toma de ungestágeno; como acetato de megestrol oral en dosis de80-640 mg/día durante 2 meses para valorar la eficacia, o 1. Estructura químicaacetato de medroxiprogesterona IM a la dosis de 400 mg El principal producto es la testosterona, que contienea la semana; si la respuesta es buena, se puede incre- 19 C con dos grupos metilo en posiciones 18 y 19, y do-mentar la dosis de medroxiprogesterona a 1 g 2 veces por ble enlace en 4-5 (fig. 50-6). En muchos tejidos la testos-semana. terona se convierte en dihidrotestosterona (estanolona), f) Cáncer de mama con metástasis y existencia de re- por reducción en posición 5a, comportándose como me-ceptores estrogénicos y progestágenos (v. cap. 62, V, 2), tabolito activo (v. más adelante). Existen otros andróge-si han fallado otras medidas (cirugía y antiestrógenos). nos naturales con actividad débil; los principales son los g) Abortos espontáneos. Los gestágenos son útiles en precursores androstenodiona y el andrógeno de origenlos casos en que el aborto se debe a una insuficiencia lú- suprarrenal deshidroepiandrosterona.tea, pero pueden resultar peligrosos si la administración Se han producido derivados esterificados en el grupo

880 Farmacología humana A. ANDRÓGENOS NATURALES OH OH O O O HO H H Testosterona 5a-Dihidrotestosterona Androsterona B. DERIVADOS ANDROGÉNICOS OH OH OH CH3 HO CH3 C CH F N O O O Metiltestosterona Fluoximesterona Danazol C. ANABOLIZANTES ORALES OH OH OH CH3 CH3 CH3 HOHC HN O N O O H H Estanozolol Oximetolona Oxandrolona D. ANTAGONISTAS E. INHIBIDORES DE LA 5a-REDUCTASA H3C CH3 CH3 I CH CH3 C=O I C=O O=C–NH–C CH3 HO O–Ac CH3 I NH CH2 O O CF3 O N C Cl NO2 H Acetato de ciproterona Flutamida Finasterida Fig. 50-6. Estructura química de andrógenos naturales y sintéticos, antiandrógenos e inhibidor de la 5a-reductasa.17-hidroxilo de la testosterona, con el fin de prolongar o manteniendo la actividad anabolizante; entre ellos se en-retrasar su absorción a partir del depósito intramuscular: cuentran: la nandrolona (fenpropionato y decanoato), lapropionato, buciclato, enantato y cipionato de testoste- oximetolona, la oxandrolona, el etilestrenol, el estano-rona. zolol, la testolactona y la dromostanolona. Andrógenos sintéticos son la mesterolona y los deri- Mención aparte merece el danazol, derivado sintéticovados 17a-alquilados, entre los que destacan la metiltes- de la 17a-etiniltestosterona o etisterona, que muestra dé-tosterona y fluoximesterona; todos ellos son eficaces por bil actividad androgénica y carece de actividad estrogé-vía oral porque resisten mejor la metabolización hepática. nica y gestágena. Existen derivados en los que diversas modificaciones Derivado con propiedades de antagonistas es el este-de la molécula han reducido la actividad androgénica, roide ciproterona.

50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 8812. Receptor de los andrógenos tiempo, favorece la aparición de los caracteres sexuales secundarios, como la disposición del vello y de pelo en el El receptor de los andrógenos tiene la misma estruc- cuerpo y la modificación de la voz. Estimula el creci-tura básica de los receptores esteroides (v. fig. 3-22), pero miento óseo y el desarrollo muscular, así como el cre-su concentración celular es más baja que la de otros re- cimiento y la secreción de las glándulas sebáceas en lasceptores esteroides, incluso en los tejidos andrógeno-de- que se pueden formar tapones que favorecen la infecciónpendientes. Su gen se localiza en el cromosoma X y su y la aparición de acné.mecanismo de acción es similar al de todos los recepto- La testosterona actúa en otros órganos no relaciona-res esteroideos. El receptor responde a la testostero- dos con la actividad reproductora, como el riñón, el hí-na, pero tiene más afinidad por la dihidrotestosterona gado y el músculo, previa interacción con receptores an-(DHT), un derivado de la testosterona que se produce en drogénicos. Además de su acción trófica, la testosteronadiversas células mediante el efecto de la 5a-reductasa modifica el patrón de síntesis de enzimas metabolizantes(fig. 50-1). El receptor no sólo tiene más afinidad por la en el hígado y estimula la síntesis de eritropoyetina en elDHT sino que además el complejo DHT-receptor es más riñón (v. cap. 58).estable que el complejo testosterona-receptor. Hay dos Acción anabolizante. En el músculo, la acción de la tes-enzimas 5a-reductasa, con el 50 % de homología en su tosterona sobre sus receptores se expresa en forma de unsecuencia de aminoácidos. El gen de la enzima de tipo 1 incremento del desarrollo muscular, lo que explica la di-se encuentra en el cromosoma 5 y la enzima se expresa ferencia característica entre los sexos. Los andrógenospreferentemente en la piel del área no genital (p. ej., en provocan retención de nitrógeno y otros iones (sodio, po-el cuero cabelludo), hígado y cerebro, mientras que el gen tasio, cloro, fósforo y azufre), si bien el efecto es pasajero.de la enzima de tipo 2 se encuentra en el cromosoma 2 y Esta acción anabolizante puede ser diferenciada de la ac-la enzima se expresa en los tejidos genitales del varón ción virilizante; cuanto mayor sea el índice que relaciona(piel escrotal, epidídimo, vesículas seminales y próstata) ambas actividades, mayor será la capacidad de un an-e hígado. Esta última enzima se encuentra asociada a la drógeno para promover la acción anabolizante sin que semembrana nuclear y es inhibida por el antagonista finas- aprecien signos de virilización. Pero no hay ningún an-terida (v. más adelante). drógeno que carezca por completo de cierta actividad virilizante (v. anabolizantes en 6, f).3. Acciones de los andrógenos La testosterona actúa por sí misma o mediante trans- 4. Características farmacocinéticasformación previa en metabolitos activos. Ya se ha se- La testosterona se absorbe bien por vía oral, pero señalado la importancia que tiene la conversión de la metaboliza con gran rapidez en el hígado y resulta inac-testosterona en 5a-DHT. Además, la testosterona se tiva. En el plasma está unida a la albúmina y a la globu-convierte en estradiol por aromatización del anillo (v. lina fijadora de hormonas gonadales (testosterona y es-fig. 50-1) en algunos tejidos; curiosamente, en algunas trógenos); la concentración de esta globulina en el plasmaespecies animales esta «feminización» local de la tes- condiciona la concentración de testosterona libre cuya se-tosterona es la responsable del desarrollo de algunos nú- mivida plasmática es de sólo 10-20 min. La testosteronacleos cerebrales en sentido masculino. En el varón es ne- reduce la síntesis hepática de la globulina fijadora, mien-cesaria la aromatización de la testosterona a nivel tras que los estrógenos la aumentan.hipotálamo-hipofisario para un normal funcionamiento En algunos países se dispone de un decanoato de tes-del mecanismo de retroalimentación. Asimismo, la aro- tosterona solo o asociado a ciclodextrina, que es activomatización de la testosterona también es esencial en el por vía oral ya que pasa directamente a los vasos linfáti-hueso; los andrógenos producen proliferación de los cos en forma de quilomicrones, lo que evita su inactiva-condrocitos en los cartílagos de crecimiento pero, para ción hepática. Esta pauta produce grandes oscilacionesque se produzca el cierre de las epífisis y una adecuada de los niveles de testosterona en plasma, que varía de ni-masa ósea, es necesaria la aromatización de la testoste- veles suprafisiológicos a otros claramente bajos, y suelerona. provocar trastornos digestivos. Al inicio de este capítulo, ya se ha indicado la impor-tancia de la existencia de andrógenos en la diferenciación Se dispone de dos sistemas de administración transdérmica de tes-sexual masculina. Durante la niñez y la edad prepuberal, tosterona: a) parche que contiene 10-15 mg de testosterona, que se co-la secreción y la acción androgénicas son mínimas. En la loca por la mañana sobre la piel del escroto previamente afeitada y sepubertad, la secreción de testosterona aumenta de nuevo cambia diariamente, con lo que se absorben 4-6 mg de testosterona/día. La testosterona en sangre alcanza un pico a las 3-8 horas de la aplica-y provoca el desarrollo completo de los órganos genita- ción y luego desciende a lo largo del día, de forma similar al ritmo cir-les masculinos, estimulando su función: favorece la es- cadiano normal de esta hormona. Los niveles de DHT se elevan a ci-permatogénesis en conjunción con la FSH, estimula el fras tres veces superiores a lo normal, debido al efecto de la 5a-reductasadesarrollo y la secreción de la próstata y las vesículas de la piel escrotal. Se desconoce si esto tiene algún significado patoló- gico. En algunos pacientes hipogonadales, el escroto no tiene tamañoseminales, estimula la libido y la erección. Al mismo suficiente para ser aplicado. b) Parche que contiene 12,2 mg de testos-

882 Farmacología humanaterona, del que se colocan dos cada noche rotando su posición sobre la cierta capacidad androgénica.piel no escrotal (espalda, abdomen, brazo y muslo). Este método tam- Los derivados 17a-alquilo pueden producir disfunciónbién permite mantener unos niveles de testosterona en sangre dentrodel intervalo normal de las 24 horas del día, con un ritmo circadiano si- hepática, con o sin ictericia, a los 2-5 meses de trata-milar al normal. Con este sistema, los niveles de DHT se mantienen miento. Su administración prolongada puede causar ade-normales. Ambos tipos de parches pueden provocar irritación local y nocarcinoma hepático y peliosis hepática.es necesario asegurar que se mantengan correctamente adheridos a la La administración mantenida llega a reducir la secre-piel durante todo el período de tratamiento. La esterificación del hidroxilo en C17 con ácidos grasos favorece su ción de gonadotropinas y por consiguiente, inhiben la es-lipofilicidad; las soluciones oleosas se administran por vía IM, obte- permatogénesis. En los niños, en los que hay aumento deniéndose preparados con absorción lenta que prolongan la acción. El la actividad de la enzima aromatasa que transforma el an-propionato de testosterona se administra 2-3 veces por semana, el ci- drógeno en estrógeno, la administración de testosteronapionato y el enantato se inyectan cada 2-4 semanas, y el buciclato se ad- puede ocasionar signos feminizantes, como ginecomas-ministra cada 12 semanas. La mayoría de los ésteres, excepto el buci-clato, suelen producir niveles suprafisiológicos los primeros días de su tia; lo mismo ocurre en varones con insuficiencia hepá-administración, bajando a niveles inferiores a los normales antes de la tica. Administrados a mujeres embarazadas pueden pro-siguiente inyección. vocar masculinización de fetos femeninos. Otras formas de administración son los implantes subcutáneos detestosterona en cápsulas de silastic (pellets) que liberan testosterona du-rante 3 meses, pero exigen una pequeña intervención quirúrgica y la in- 6. Aplicaciones terapéuticasyección IM de testosterona unida a microesferas de copolímero poli-láctido-glucólido (en estudio). a) Hipogonadismo masculino. En el hipogonadismo secundario a insuficiencia hipofisaria o hipotalámica, la En el hígado, la testosterona es oxidada a androsteno- utilización de andrógenos consigue una masculinizacióndiona y androstanodiona, con poca actividad androgé- adecuada, pero sin que se produzca espermatogénesis, yanica; se forman también androsterona y etiocolanolona. que para ello se necesitan niveles mínimos de FSH y con-El metabolito activo dihidrotestosterona se convierte centraciones muy altas de testosterona intratesticular.también en androsterona. Si estos pacientes desean tener hijos, se tratarán tempo- Los derivados alquilados en C17, y con otras modifi- ralmente con gonadotropina coriónica o mediante unacaciones moleculares, sufren diversos procesos de trans- perfusión pulsátil de GnRH (v. cap. 49, II, D, 1.1).formación hepática más lentos, por lo que muchos de ellos Si el hipogonadismo es primario, se prefiere utilizar losse pueden administrar por vía oral. La mesterolona, la ésteres de testosterona de acción prolongada (enantatometiltestosterona y la fluoximesterona se deben admi- o cipionato) y evitar los preparados 17a-alquilo porquenistrar diariamente, pues sus semividas oscilan entre 2,5 y su acción virilizante es algo inferior y entrañan el riesgo10 horas. de la hepatotoxicidad. Para provocar la pubertad se ad- Entre los llamados anabolizantes, muchos de ellos son ministran 50-100 mg cada 2-4 semanas durante 2 años,preparados 19-nor con alquilación en C17, lo que permite para pasar luego a la dosis completa de 250 mg de enan-su administración por vía oral. A su vez, la esterificación tato o cipionato de testosterona cada 2 semanas, un par-con ácidos grasos les confiere capacidad de absorción che escrotal de 10-15 mg/día o 2 parches no escrotales delenta para formas de administración depot. 12,2 mg/día. La dosis de mantenimiento en el adulto es la última citada. En adultos de edad avanzada puede ser5. Reacciones adversas conveniente comenzar con un esteroide de acción corta porque si hay hipertrofia de próstata con obstrucción uri- Los andrógenos producen virilización, que resulta in- naria, será más fácilmente reversible.conveniente en niños por la inducción de seudopubertad b) Niños con micropene. Se utiliza testosterona tó-precoz y cierre de epífisis óseas, y en la mujer, en la que pica en forma de crema.puede producir hirsutismo, gravedad de voz, acné, alo- c) Anemias. Al estimular la síntesis de eritropoyetinapecia, agrandamiento de clítoris o irregularidades mens- en el riñón y, en menor grado, en otros tejidos, los an-truales por inhibición de gonadotropinas. Recuérdese drógenos favorecen la formación de hematíes e incre-que algunos gestágenos poseen propiedades androgéni- mentan los niveles de hemoglobina. Su acción es evidentecas. El acné y el vello labiofacial pueden ser los prime- en personas con hipogonadismo e incluso en individuosros síntomas de sobredosificación. En el hombre adulto normales, tanto varones como mujeres. Es mucho máspueden agrandar la próstata y producir obstrucción ure- dudosa su eficacia en las anemias con insuficiencia de mé-tral, provocar comportamiento agresivo y apneas del dula ósea (anemias aplásicas) y en las mielofibrosis; dadasueño. la imprecisión de los resultados, está plenamente justifi- Dosis altas, como las que se administran en la terapéu- cado iniciar su utilización y decidir su continuidad en fun-tica de ciertos cánceres, llegan a producir retención ción de la respuesta. La disponibilidad de los factores es-líquida y edemas. A dosis normales, también pueden timulantes de granulocitos y de granulocitos/macrófagosaumentar la retención de líquidos en pacientes con sín- (v. cap. 58), hace de ellos los fármacos de elección en mu-dromes edematosos (insuficiencia cardíaca, cirrosis, etc.). chas de estas anemias. En la anemia de la insuficienciaEs preciso recordar que los anabolizantes mantienen renal y en enfermos en hemodiálisis, la eficacia de los és-

50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 883teres de testosterona es variable, probablemente porque produciendo conjugados sulfato y glucurónidos.la síntesis de eritropoyetina se encuentra afectada. La eri- Puede producir aumento de peso, edema y signos detropoyetina obtenida por métodos de ADN recombi- virilización (reducción de mamas, hirsutismo, voz grave,nante ha representado un claro avance en el tratamiento acné y seborrea), sofocos y cambios en la libido. Puedede esta alteración (v. cap. 58, III). exacerbar la porfiria aguda y alterar en ocasiones la tole- d) Edema angioneurótico hereditario. Está produ- rancia a la glucosa. Puede elevar las transaminasas hepá-cido por la carencia o la escasa actividad de un factor en- ticas. Durante el embarazo puede ocasionar virilizacióncargado de inhibir la esterasa que actúa sobre C1, el pri- del feto femenino.mer componente del complemento. Como consecuencia Sus principales indicaciones son: a) la endometriosis ade esta anomalía deficitaria, la esterasa desencadena la dosis que oscilan entre 200 y 800 mg/día; cuando existecascada de reacciones que originan factores que in- infertilidad asociada, la suspensión del danazol despuéscrementan la permeabilidad vascular. Los andrógenos de varios meses de tratamiento puede estar seguida de17a-alquilo son capaces de aumentar la síntesis de dicho embarazo; b) enfermedad mamaria benigna, incluida lainhibidor de la esterasa. El danazol también lo consigue, enfermedad fibroquística, a la dosis de 200-400 mg/día; c)por lo que, al tener débil acción androgénica y no presen- pubertad precoz a razón de 100-400 mg/día, y d) edematar riesgo hepatotóxico, se ha convertido en el fármaco angioneurótico en dosis de 200-400 mg/día.de elección (v. más adelante). e) Carcinoma de mama (v. cap. 62). En casos refrac-tarios a otras terapéuticas o adicionado como terapéutica VIII. ANTIANDRÓGENOSadyuvante, la testosterona o alguno de sus derivados (p.ej., la fluoximesterona) puede ser útil. Son sustancias que inhiben la acción de los andróge- f) Acción anabolizante. A pesar de su promoción en nos sobre la célula diana. Unos son de naturaleza esteroi-épocas recientes, su eficacia anabólica en enfermedades dea, como el acetato de ciproterona y la espironolactonaagudas y crónicas resulta escasa o nula y no va más allá (v. cap. 47), y otros son no esteroideos, como la flutamidade lo que pueda conseguir el andrógeno con el aumento (fig. 50-6), la nilutamida y la bicalutamida.de apetito. Si los niveles endógenos de testosterona sonnormales, los anabolizantes no conseguirán más de lo queella misma esté favoreciendo. A dosis suprafisiológicas 1. Mecanismo de acción(600 mg de enantanto de testosterona/semana) aumen- y acciones farmacológicastan la masa y la fuerza muscular en personas sanas, es-pecialmente si practican ejercicio físico, pero a causa de Bloquean la fijación de los andrógenos (tanto la tes-los efectos adversos a corto y largo plazo, su uso está ab- tosterona como la DHT) al receptor androgénico del ci-solutamente injustificado en atletas. El estanozolol y la toplasma y probablemente también interfieren en la fi-nandrolona pueden aumentar la masa ósea en la osteo- jación de este complejo receptor-andrógeno al sitioporosis posmenopáusica, pero no hay estudios a largo específico del núcleo donde debe ejercer su acción, inhi-plazo. biendo así su capacidad para transcribir los genes sensi- g) Liquen escleroso. Se emplea crema de testoste- bles a andrógenos. La ciproterona, por su estructura es-rona al 2 %. teroidea, posee propiedades de agonista androgénico parcial, así como cierta actividad gestágena y glucocorticoidea; en cambio, los no esteroideos carecen de tales ac-7. Danazol ciones, por lo que se les considera antagonistas puros. En Es un derivado isoxazólico de la etisterona (fig. 50-6) el caso de la flutamida, la actividad antiandrogénica to-que se comporta como agonista moderado del receptor tal se debe también a la de su metabolito activo 2-hidro-androgénico, como agonista parcial del gestagénico y sin xiflutamida, que llega a alcanzar altas concentraciones enafinidad por el estrogénico. En consecuencia, inhibe la el organismo.secreción de GnRH y gonadotropinas FSH y LH, in- Como consecuencia de la acción antagonista, reducenhibiendo, por lo tanto, la síntesis de estrógenos en el el tamaño de órganos andrógeno-dependientes, en espe-ovario. Las acciones antiestrogénica y proandrogénica cial la próstata y las vesículas seminales, inhiben la es-ocasionan la atrofia del tejido estrógeno-dependiente. permatogénesis, reducen la libido y pueden producir gi-Suprime la menstruación, inhibe la ovulación y provoca necomastia. El bloqueo de receptores androgénicos aregresión de la mucosa endometrial y vaginal. De ello de- nivel hipotálamo-hipofisario ocasiona un aumento de larivan su acción anticonceptiva y su capacidad para con- LH y, en consecuencia, de la testosterona; este efectotrolar la endometriosis. Como los demás andrógenos, puede ser algo menor con la bicalutamida porque pareceactúa también sobre el inhibidor de la esterasa de C1 en que atraviesa en menor grado la barrera hematoencefá-el edema angioneurótico. lica. Pero la ciproterona, por su acción simultáneamen- Se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de 1-2 horas te gestágena, puede inhibir en la mujer la secreción dey una semivida de 4-5 horas. Se metaboliza en el hígado gonadotropinas y la ovulación. El aumento de LH y tes-

884 Farmacología humanatosterona podría representar, a la larga, cierta restricción 4. Aplicaciones terapéuticasen la eficacia sobre el cáncer de próstata; asimismo, la ac-ción gestágena de la ciproterona podría favorecer el cre- a) Carcinoma de próstata: la dosis de flutamida es decimiento del tejido prostático que posee receptores ges- 250 mg, 3 veces al día; la de ciproterona, 100 mg, 2-3 ve-tagénicos. Además, la utilización exclusiva de un agonista ces al día; la de nilutamida, 100-300 mg/día, y la de bica-GnRH en el cáncer de próstata indicada en el capítulo lutamida, 50 mg/día. Por lo expuesto anteriormente, esanterior (v. II, B, 6), si bien suprime la secreción andro- recomendable la asociación de un antiandrógeno con ungénica del testículo, no suprime la secreción en las su- agonista GnRH, al menos en el caso de la flutamida, paraprarrenales de los andrógenos débiles androstenodiona suprimir la hiperactividad LH compensadora.y deshidroepiandrosterona que, en los tejidos, se convier- En la hipertrofia benigna de próstata también puedenten en testosterona y DHT. Esto explica que, a la larga, resultar beneficiosos.la eficacia de los agonistas GnRH tampoco sea completa. b) Pubertad precoz: la ciproterona retrasa el comien-Por consiguiente, la asociación de antiandrógenos y de zo de la pubertad y sus manifestaciones orgánicas y fun-agonistas GnRH presenta acciones netamente com- cionales; inhibe el desarrollo de los caracteres sexuales,plementarias que refuerzan su acción en la terapéutica retrasa el cierre de las epífisis y la aparición de la mens-del cáncer de próstata: los agonistas GnRH, porque im- truación. La dosis es en función del peso y la estatura delpiden la acción provocada por el antagonismo androgé- niño, siendo en general de 50-150 mg/m2, aunque puedenico, a nivel hipofisario, y los antiandrógenos, porque llegar a veces hasta 200 mg/m2.impiden la acción de los andrógenos producidos local- c) Estados de virilización en la mujer: hirsutismo,mente por metabolismo de los andrógenos de origen su- alopecia androgénica, acné y seborrea graves. Aunqueprarrenal. generalmente se deben a hiperproducción androgénica en suprarrenales u ovarios, no se descarta la posibilidad de que exista hipersensibilidad de receptores androgéni-2. Características farmacocinéticas cos; en cualquier caso, la ciproterona resulta útil. Dada la La ciproterona se absorbe bien, aunque lentamente, acción gestagénica del producto, inhibirá también la se-por vía oral, con un tmáx de 3-4 horas; los niveles plas- creción de gonadotropinas y la ovulación, y puede pro-máticos descienden con relativa rapidez porque pasa ducir irregularidades menstruales, de ahí que a menudocon facilidad a los tejidos, pero la tl/2b se prolonga a 30- se administre en asociación con estrógenos: del día 5.° al40 horas. 15.° del ciclo, 100 mg de ciproterona en asociación con es- La flutamida se absorbe completa y rápidamente por trógeno, que se mantiene del día 5.° al 25.° del ciclo (pautavía oral; es metabolizada en su totalidad en diversos me- secuencial inversa). Los ciclos se repiten cada 4 semanastabolitos, uno de los cuales es un derivado a-hidroxilado durante varios meses, pero si hay mejoría se pueden re-biológicamente activo cuya semivida de eliminación va- ducir antes las dosis de ciproterona. La eficacia de la flu-ría según la dosis de flutamida: 4-6 horas para 250 mg y tamida se encuentra en estudio. También se utiliza la es-8-22 horas para 500 mg. La semivida de la nilutamida es pironolactona a la dosis de 75-200 mg/día.de 43 horas y la de la bicalutamida es de 6 días. d) Estados de hipersexualidad o sexualidad desviada en el varón: 50-150 mg de ciproterona, 2 veces al día se- gún gravedad y evaluación. Una vez conseguido el resul-3. Reacciones adversas tado, hay que reducir la dosis en cuanto sea posible. La ciproterona suele producir sensación de cansancio e) Neurosis obsesivo-compulsiva: la ciproterona hay sedación. En el varón reduce la libido, la espermatogé- mostrado cierta acción beneficiosa en algunos casos pornesis y el volumen del eyaculado, de manera reversible, razones desconocidas; las dosis son de 25-100 mg/día.y puede producir ginecomastia. En la mujer que está enla madurez sexual debe asegurarse que no está embara- 5. Inhibidores de la 5a-reductasazada, pues podría causar feminización en un feto mascu-lino; además, por su acción gestágena puede provocar No son antagonistas androgénicos en sentido estricto,sangrado uterino y por su acción corticoide puede redu- pero dado el papel esencial de la DHT en algunas de lascir la actividad endógena hipófiso-suprarrenal. acciones de la testosterona, el bloqueo de la formación La flutamida produce con frecuencia ginecomastia y de la DHT mediante inhibición selectiva de la 5a-reduc-tensión o dolor mamario; no suele afectar, en cambio, la tasa puede ser un mecanismo adicional para suprimir lalibido. En ocasiones puede provocar mareo, náuseas o actividad androgénica sin necesidad de bloquear recep-diarrea; rara vez produce disfunción hepática. La niluta- tores androgénicos.mida puede ocasionar, además, impotencia, intoleranciaal alcohol y problemas de visión (colores y adaptación 5.1. Inhibidores de la 5a-reductasa de tipo 2luz-oscuridad). La bicalutamida produce molestias ma-marias y diarrea. La finasterida es un 4-azo-esteroide sintético que presenta una configuración estable en el anillo A similar al

50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 885estado de transición de la testosterona a la dihidrotes- La actividad anticonceptiva de naturaleza farmacoló-tosterona, lo que permite que se fije al sitio activo de la gica se lleva a cabo, principalmente, con sustancias de ca-5a-reductasa de tipo 2 y actúe como un inhibidor com- rácter hormonal o antihormonal que llegan a modificarpetitivo (v. 2). La finasterida a las dosis terapéuticas ha- de manera sustancial los mecanismos de ovulación, fe-bituales (5 mg en dosis única diaria) produce un descenso cundación o implantación del huevo fecundado en la mu-del 65-75 % de los niveles plasmáticos de DHT, mientras jer e inhiben la espermatogénesis o modifican la activi-que la testosterona se eleva aproximadamente el 10 %. dad de los espermatozoides en el varón. No siempre esEsto implica que la 5a-reductasa de tipo 1 es responsa- fácil y en ocasiones resulta imposible separar la acciónble del 30 % restante de los niveles plasmáticos de DHT. estrictamente antifecundatoria de una acción propia-En la próstata, en cambio, la DHT se reduce el 90 %, mente abortiva; incluso surgen preparados que asocianmientras que la testosterona se eleva hasta 7 veces. Pese una sustancia hormonal con otras con claro carácter abor-a todo, se estima que la actividad androgénica total en la tivo, como son las prostaglandinas.próstata disminuye, teniendo en cuenta la mayor activi-dad de la DHT en este órgano. En consecuencia, la fi-nasterida reduce el tamaño de la próstata en pacientes A. ESTRÓGENOS Y GESTÁGENOScon hiperplasia prostática benigna, aunque su utilidadreal comparada con otras terapias médicas (bloqueantes 1. Características generalesa1-adrenérgicos) o quirúrgicas no está bien establecida.No se ha demostrado su eficacia en el cáncer de próstata. 1.1. Tipos de fármacos También se ha comprobado que la finasterida produceuna elevación de los niveles de LH del orden del 20 %, De los estrógenos orales el que más se utiliza es el eti-lo cual sugiere que la DHT ejerce un efecto inhibitorio nilestradiol y, en menor grado, el mestranol cuyas po-fisiológico de la secreción de gonadotrofinas. Reduce el tencias estrogénicas son similares en la especie humana.volumen de líquido seminal, pero no tiene efecto sobre El etinilestradiol tiene un tmáx de 1-2 horas, se metabolizael número, la forma o la motilidad de los espermato- por conjugación y desaparece del plasma casi en su tota-zoides. lidad a las 24 horas. Con el fin de reducir la toxicidad del Se absorbe bien por vía oral. Tiene una semivida de estrógeno, se ha disminuido la dosis de etinilestradiol a6 horas en varones de mediana edad y de 8 horas en an- menos de 50 µg (30-40 µg). Por ello debe tenerse muy encianos, aunque sus efectos biológicos son mucho más pro- cuenta que la biodisponibilidad varía de un individuo alongados (los niveles de DHT no retornan a cifras nor- otro (entre el 20 y el 65 %), así como la semivida (de 13males hasta 2 semanas después de suspender el fármaco). a 27 h); esto repercute en las amplias diferencias que seSe excreta por orina y heces, pero no es necesario ajus- observan en los niveles estacionarios del producto, contar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. su lógica repercusión sobre la eficacia anticonceptiva. El Produce disminución de la libido e impotencia en un mestranol es transformado en etinilestradiol.pequeño grupo de pacientes. Su utilización durante el em- De los gestágenos son muchos los utilizados (ta-barazo interferiría con la normal virilización de la prós- bla 50-2), bien en forma combinada con estrógenos (li-tata y los genitales externos de los fetos varones. No se nestrenol, norgestrel, levonorgestrel, desogestrel y ges-ha demostrado que tenga efectos sobre los lípidos séricos todeno), bien en forma unitaria (medroxiprogesterona).o sobre el hueso. Como se explica en V, 3.2., su acción androgénica es variable. La absorción oral suele ser completa, con un tmáx de 1-3 horas, y las semividas oscilan entre 5 y 25 horas.5.2. Inhibidores de la 5a-reductasa de tipo 1 Se unen a la globulina fijadora de hormonas sexuales Existen dos tipos de sustancias que inhiben esta iso- (SHBG); si los gestágenos se administran solos, esta pro-enzima, el 4-azo-esteroide MK386 y la benzoquinolinona teína disminuye con el tiempo, mientras que si se admi-LY191704. Estas sustancias asociadas a la finasterida ba- nistran combinados con estrógenos, la proteína aumentajan los niveles plasmáticos de DHT en más del 90 % y se y, simultáneamente, lo hace la concentración de gestá-pueden administrar por vía oral o local. Su utilidad po- geno. La absorción del acetato de medroxiprogesteronatencial estaría en el tratamiento de los trastornos derma- por vía IM en forma depot es muy lenta, lo que permitetológicos andrógeno-dependientes (acné, hirsutismo y administrarlo cada 2-3 meses.calvicie), ya que al ser inhibidores selectivos de esta en-zima, carecen de efectos sobre los órganos sexuales ac- 1.2. Formas de administracióncesorios. a) Forma combinada. Es la más utilizada; en ella se asocian el estrógeno y el gestágeno en tres posiblesIX. ANTICONCEPTIVOS HORMONALES combinaciones; las dosis son muy variadas según el prepa- FEMENINOS rado utilizado (tabla 50-2).

886 Farmacología humana Tabla 50-2. Composición hormonal de anticonceptivos femeninos Estrógeno (µg) Gestágeno (mg) Nombre comercialCombinados monofásicos, por vía oralEtinilestradiol (50) Levonorgestrel (0,25) Neogynona, OvoplexEtinilestradiol (50) Linestrenol (2,5) Neo LyndiolEtinilestradiol (50) Norgestrel (0,5) EugynonMestranol (75) Linestrenol (2,5) Lyndiol 2,5Etinilestradiol (30) Levonorgestrel (0,15) Microgynon, Ovoplex 30/150Etinilestradiol (30) Desogestrel (0,15) Microdiol, PlanumEtinilestradiol (30) Gestodeno (0,075) Gynovin, MinuletCombinados trifásicos, por vía oralEtinilestradiol (30/40/30) Levonorgestrel (0,05/0,075/0,125) Triagynon, TriciclorEtinilestradiol (30/40/30) Gestodeno (0,05/0,07/0,1) Trigynovin, Try MinuletCombinado unimensual, IMEstradiol (10) Dihidroxiprogesterona (150) TopaselUnitario plurimensual, IM— Medroxiprogesterona (150) Depo-ProgeveraAdministración poscoito, por vía oralEtinilestradiol (100) Norgestrel (1,0) Eugynon (2 comp.) a) Preparados monofásicos: mantienen una dosifica- solos o altas dosis de estrógenos (p. ej., 2-5 mg/día de eti-ción fija y constante del estrógeno y el gestágeno; se admi- nilestradiol). En la actualidad se prefiere la combinaciónnistran diariamente por vía oral desde el 5.° día a partir de 100 µg de etinilestradiol con 1 mg de norgestrel, ad-de la menstruación y se mantienen durante 3 semanas. La ministrada dentro de las 72 horas poscoito, repitiendo lassuspensión está seguida de menstruación. mismas dosis 12 horas después. b) Preparados bifásicos: son secuenciales. En los pri-meros 10-14 días se emplea un estrógeno solo o asociado 2. Mecanismos de accióna una dosis pequeña de gestágeno, en los días restanteshasta completar las 3 semanas se mantiene la misma do- Se admite de forma universal que la eficacia anticon-sis de estrógeno, pero se aumenta la de gestágeno. ceptiva casi completa de los fármacos hormonales se g) Preparados trifásicos: son también secuenciales. debe a su acción conjunta a todos los niveles: la fun-Las dosis de estrógeno y gestágeno se administran a ción hipotálamo-hipofisaria, la ovárica y la tubo-endome-dosis distintas en los períodos inicial, medio y final del trio-vaginal. Sin embargo, el grado o la intensidad contratamiento. Se intenta con ello conseguir un patrón de que cada una de estas funciones resulta alterada varía conrelación estrógeno/gestágeno más fisiológico. Con los cada preparado o forma de administración, de manerapreparados bifásicos y trifásicos se reduce la cantidad to- que un preparado determinado puede modificar sobretal de gestágeno administrado y la incidencia de man- todo una de ellas y sólo secundariamente las demás (ta-chados uterinos que ocurren a mitad de ciclo cuando se bla 50-3). Los anticonceptivos combinados actúan funda-emplean dosis muy bajas de estrógenos. mentalmente en el hipotálamo y la hipófisis, donde inhiben la secreción de gonadotropinas. El estrógeno inhibe b) Forma unitaria. Contienen gestágenos solos; se la liberación de FSH, suprimiendo así el crecimiento y elpueden administrar de forma continuada, es decir, diaria desarrollo foliculares; estabiliza además el endometrio,por vía oral, o de forma plurimensual cuando se adminis- con lo que evita la aparición de hemorragias o mancha-tran formas depot por vía IM. En algunas países se utili- dos. El gestágeno suprime la secreción de LH y su carac-zan implantes subcutáneos de silastic con levonorgestrel terístico pico a mitad del ciclo, impidiendo, por lo tanto,(36 mg), que producen anticoncepción efectiva durante la ovulación. Lógicamente se inhibe la secreción endó-5 años. El implante puede ser extraído, de manera que su gena de estradiol y progesterona. El gestágeno, ade-efecto es reversible. Carece de los efectos indeseables de más, produce un engrosamiento del moco cervical quelos estrógenos, pero puede provocar sangrados irregula- perturba la penetrabilidad y la motilidad de los esper-res debidos a descamación errática del endometrio hipo- matozoides. De forma complementaria, el desequilibriotrófico. hormonal provocado por el anticonceptivo altera el en- c) Preparados poscoito. Se han empleado gestágenos

50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 887 Tabla 50-3. Mecanismos de acción anticonceptiva de las principales formas de anticoncepción hormonal Efectos Influencia Inhibición Inhibición Inhibición sobre transporte sobre de la formación de la ovulación del factor cervical del huevo el endometrio de gestágenosForma combinada monofásica ++ + + + +Forma combinada unimensual ++ + + + +Forma combinada bifásica ++ – + (+) +Gestágeno «minipíldora» (±) (±) + (+) (±)Gestágeno depot plurimensual + ++ + ++ +Gestágeno en cápsula de silicona – (+) + (+) –Gestágeno a dosis altas en fase – – + + + luteínicaForma poscoito – – + (±) –dometrio, en el que ocasiona atrofia glandular y reacción disminuir las pérdidas menstruales, por lo que protegenseudotemporal de la estroma, que impiden la anidación contra la anemia ferropénica, disminuyen la incidenciadel blastocisto, y modifica la motilidad de las trompas. de adenomas benignos y de enfermedad fibroquística de Los anticonceptivos orales que sólo contienen gestá- mama, reducen la incidencia de hiperplasia endometrial,genos presentan un mecanismo de acción más complejo protegen contra el cáncer de endometrio y la endometri-y no siempre previsible, ya que, a su acción gestágena, se tis, reducen la incidencia de quistes foliculares benignospueden añadir acciones estrogénicas, antiestrogénicas y y protegen contra el cáncer de ovario.androgénicas, con acciones a múltiples niveles: hipo- Puesto que las dosis son claramente suprafisiológicas,tálamo-hipofisario, ovárico, uterocervical. A su vez, las producen numerosas modificaciones metabólicas, que,dosis y las vías de administración añaden nuevas varia- en algunos casos, son graves. La mayoría de ellas al pare-bles. En general, predomina la profunda modificación cer se debe a los estrógenos, por lo que se ha puesto es-que ejercen tanto sobre el endometrio, al que atrofian, pecial interés en: a) reducir al mínimo la dosis de estró-impidiendo la anidación del óvulo si es fecundado, como geno; b) analizar las condiciones fisiopatológicas en lassobre la secreción del moco cervical, según se ha expuesto que el estrógeno presenta mayor riesgo de originar com-antes. Dosis pequeñas, como las que se emplean en la lla- plicaciones; c) utilizar cada vez más los gestágenos sin ac-mada «minipíldora», inciden principalmente sobre el en- tividad androgénica, y d) incrementar la utilización dedometrio y las trompas, sin inhibir la ovulación, por lo otros métodos anticonceptivos. Con todo ello parece queque son menos seguras. En cambio, dosis altas, como las ha disminuido la incidencia de complicaciones graves.que se utilizan con el acetato de medroxiprogesterona de- Las reacciones más frecuentes, aunque menos graves,pot, reducen los niveles de gonadotropinas y evitan sus son náuseas, que a veces llegan a vómitos, cefaleas, mo-picos a mitad del ciclo; no afectan, en cambio, los niveles lestias de mama, mareo o aturdimiento, aumento de pesoendógenos de estradiol, que permanecen al nivel propio y manchados irregulares; en general, estos síntomas desa-de la fase folicular; el ovario, pues, no está inactivo del parecen tras las primeras administraciones.todo, si bien no se aprecian folículos maduros ni cuerpos Los estudios sobre efectos adversos mejor conocidoslúteos. Con el enantato de noretisterona, en una primera se refieren a los anticonceptivos de primera generación,fase (30-40 días) puede inhibir la ovulación aunque los que utilizaban dosis altas de estrógenos y gestágenos confolículos ováricos son todavía capaces de segregar estró- efectos androgénicos. En la actualidad, las dosis de es-genos, pero después se recupera la capacidad ovulatoria trógenos son mucho más bajas y los gestágenos careceny la acción anticonceptiva se empareja con la de la «mi- de efectos androgénicos o incluso tienen efectos antian-nipíldora», con modificación de la secreción del cuello drogénicos, por lo que las complicaciones reales de losuterino y modificación del endometrio. anticonceptivos actuales probablemente son mucho me- En las formas poscoito se combina la acción antiim- nores que las de los anteriores.plantatoria en endometrio con la modificación de la mo-tilidad tubárica. 3.1. Complicaciones cardiovasculares Pueden tomar la forma de trombosis coronaria con in-3. Efectos farmacológicos, reacciones adversas farto de miocardio, enfermedad tromboembólica venosa e interacciones y arterial, accidentes cerebrovasculares agudos e hiper- La consecuencia más evidente es la acción anticon- tensión.ceptiva. Junto a ello, estos preparados tienen efectos be- Los anticonceptivos elevan 2-3 veces el riesgo relativoneficiosos: regularizan las menstruaciones, alivian la dis- de que aparezca enfermedad isquémica del miocardio;menorrea y el síndrome de tensión premenstrual, y suelen este riesgo aumenta con la edad, con el tabaco y con otras

888 Farmacología humanacomplicaciones, como la diabetes y la hiperlipopro- 3.4. Otras reaccionesteinemia; por ello se aconseja no utilizar los anticoncep-tivos hormonales en mujeres mayores de 40 años o de 35 Pueden incrementar la concentración de colesterol ensi son fumadoras. El mecanismo puede residir en el au- la bilis y provocar colelitiasis; en ocasiones reducen la ab-mento de las LDL y VLDL provocado por el estrógeno sorción de folatos. Algunas pacientes muestran cierta re-en dosis iguales o mayores de 50 µg, pero es posible que sistencia a la ovulación espontánea, una vez interrumpidatambién influyan las modificaciones en las HDL, como la administración; puede ser necesario utilizar clomife-se explica en el capítulo 55. En este sentido, los gestáge- no, gonadotropinas o bromocriptina si hay hiperpro-nos ocasionan cambios variables de aumento o disminu- lactinemia. El 5 % presenta depresión y trastornos psí-ción de HDL que puede contribuir a la acción vascular. quicos que mejoran con 40-50 mg/día de piridoxina. Aumenta la incidencia de tromboembolia venosa y ar- La ingestión de anticonceptivos en caso de embarazoterial, si bien ha disminuido al reducir la dosis de estró- puede ocasionar teratogenia en forma de virilización,genos. Parece que se debe a varios factores: proliferación criptorquidia o deformación de extremidades.endotelial, reducción del flujo venoso, aumento de fac-tores de la coagulación y cambios en la actividad plaque- 3.5. Interaccionestaria. El riesgo relativo de accidentes cerebrovasculares, in- a) De carácter farmacocinético. Dada la tendencia acluida la hemorragia subaracnoidea, está también aumen- reducir al máximo la dosis de estrógeno para evitar sustado en particular en mujeres de edad avanzada, fumado- complicaciones, aumenta el riesgo de que una interacciónras y con hipertensión. El riesgo guarda relación con la que disminuya el nivel plasmático reste eficacia al pro-dosis de estrógeno y, probablemente, con la de progeste- ducto. La biodisponibilidad de los productos orales esrona. muy variable de una persona a otra, debido a la abun- La hipertensión clínicamente manifiesta (> 140 mm Hg dante metabolización en el intestino y el hígado; esta va-de presión sistólica y > 90 mm Hg de diastólica) aparece riabilidad se traduce en la individualidad con que se pue-con un riesgo relativo de 2,6 en mujeres que toman anti- den presentar las interacciones.conceptivos. Parece que guarda relación con la dosis de La vitamina C facilita la absorción de los estrógenosgestágeno y el riesgo aumenta con la edad. El mecanismo al competir con ellos en reacciones de conjugación a ni-puede deberse a la acción sobre el mecanismo renina-an- vel intestinal. En general incrementan la metabolizacióngiotensina-aldosterona, al aumentar la síntesis del sus- de los estrógenos por fenómenos de inducción y redu-trato angiotensinógeno. cen su concentración: la rifampicina, el fenobarbital, la primidona, la fenitoína y la carbamazepina. La modifi- cación de la flora intestinal con antibióticos puede re-3.2. Intolerancia a los carbohidratos percutir sobre los fenómenos de hidrólisis de glucuró- En algunas mujeres aparece intolerancia a la glucosa, nido y sulfato de etinilestradiol, alterando la circulaciónobservándose aumento de los niveles de glucosa e insu- enterohepática y reduciendo sus niveles plasmáticos; lalina en plasma después de una sobrecarga, lo que sugiere relevancia de este fenómeno en la clínica anticonceptivala aparición de cierto grado de resistencia a la insulina; es discutible.de hecho se ha apreciado una reducción en el número de Los anticonceptivos orales pueden inhibir el metabo-receptores insulínicos en algunos sistemas celulares. Esta lismo oxidativo de los antidepresivos tricíclicos, algunosalteración puede deberse a la progesterona, ya que se ob- b-bloqueantes, el diazepam y la cafeína, y aumentar laserva también con anticonceptivos gestágenos. conjugación con glucurónido del oxazepam y el lora- zepam. b) De carácter farmacodinámico. Las modificaciones3.3. Desarrollo de tumores metabólicas explicadas anteriormente pueden alterar la Puesto que hay tumores hormono-dependientes, es- acción farmacológica de los fármacos anticoagulantes,tos fármacos están contraindicados en los casos en que hipoglucemiantes, diuréticos y antihipertensores.aparecen o existen sospechas pendientes de confirma-ción. En cuanto a la posibilidad de que ellos mismospromuevan su aparición, no existen conclusiones defini- B. OTROS ANTICONCEPTIVOStivas. Cuando se administran en asociación al parecer FEMENINOSno aumentan el riesgo de aparición de cáncer de mama,endometrio y ovario; por el contrario, muchos informes 1. Análogos de la GnRHmuestran una reducción del riesgo. Pueden favorecer eldesarrollo, por otra parte muy infrecuente, de ciertos tu- Como se explica en el capítulo 49 (v. II, B, 3), modifi-mores hepáticos que, aunque benignos, originan fuertes caciones de la molécula de GnRH originan sustancias quehemorragias. se comportan como antagonistas y como agonistas. La ac- ción mantenida de los agonistas llega a desensibilizar los

50. Hormonas sexuales: estrógenos, gestágenos, andrógenos y anticonceptivos hormonales 889receptores de GnRH, tanto hipofisarios como gonadales, tran la membrana lipoproteica del espermatozoide, au-provocando así inhibición de la liberación de gonadotro- mentan su permeabilidad y provocan pérdida irrever-pinas e, incluso, interfiriendo en la acción de éstas sobre sible de su motilidad. Disminuyen la incidencia de infec-la esteroidogénesis gonadal. Se comprende, pues, que ciones vaginales. Pueden ocasionar reacciones alérgicaspuedan presentar actividad anticonceptiva. locales e irritación. Se ha descrito un ligero aumento del Los fármacos ensayados en la clínica humana pertene- riesgo de anomalías congénitas, pero este extremo estácen al grupo de los agonistas (superagonistas). Su efica- sin confirmar.cia en la práctica, sin embargo, es muy limitada, como seexplica en el capítulo 49 (v. II, B, 6). X. ANTICONCEPTIVOS MASCULINOS2. Antagonistas de la progesterona 1. Fármacos con acción hormonal Se ha demostrado la eficacia de la mifepristona (v. VI),administrada una vez al mes hacia el final de la fase La administración de testosterona exógena suprime lalútea. Su posible acción luteolítica, anteriormente co- secreción de gonadotropinas en el hombre e inhibe la es-mentada, y la acción antigestágena manifestada sobre el permatogénesis; al mismo tiempo, contrarresta la inhibi-endometrio provocan una clara incapacidad para que ción de la secreción de testosterona endógena, evitándoseel cigoto pueda anidar en el útero, por lo que su acción así la pérdida de la libido y de la potencia. La acción an-se convierte en abortiva. ticonceptiva requiere una inhibición completa de la es- permatogénesis: azoospermia; hasta el momento, esto no se consigue en todos los casos. Se utiliza el enantato de3. Gestágeno incorporado en dispositivos testosterona, en dosis de 200 mg IM a la semana, o dosis intrauterinos equivalentes de buciclato (600 mg/12 semanas) que no al- Los dispositivos intrauterinos ocasionan una respuesta teran la libido ni la potencia, aumentan el peso, favoreceninflamatoria del endometrio que impide la implantación el desarrollo de acné y aumentan los niveles de estradioldel óvulo ya fecundado; a ello se suma la acción fagocí- que, en ocasiones, pueden producir ginecomastia. Tam-tica de células plasmáticas y macrófagos capaces de fa- bién se utiliza la asociación del enantato de testostero-gocitar el blastocisto y los espermatozoides. La adición na (200-500 mg) con el gestágeno acetato de medroxi-de gestágenos al dispositivo intrauterino interfiere en la progesterona (150-200 mg), en inyección mensual. Estaadecuada respuesta hormonal del endometrio, incremen- asociación puede producir acné, ginecomastia, aumentotando así la inviabilidad de la posible concepción. En el de peso y reducción de la libido. La eficacia de estos mé-caso de que se incluya cobre, este producto favorece la todos para alcanzar azoospermia es de alrededor del 50%.respuesta inflamatoria. Los análogos superagonistas de GnRH, aunque efica- Entre las reacciones adversas más frecuentes destacan: ces para reducir la secreción de testosterona (v. cap. 49,hemorragias, dolor, infección pélvica, obstrucción tubá- II, B, 6), no consiguen inhibir adecuadamente la esper-rica y, en caso de embarazo por fallo del sistema (1,5-4 %), matogénesis.aborto espontáneo. Posibles causas de hemorragia pue-den ser: aumento de actividad fibrinolítica, alteración de 2. Fármacos no hormonaleslos vasos o aumento de la actividad de los mastocitoscon liberación local de heparina. La adición de gestáge- El gossypol es un naftalfenol que se encuentra en lanos puede reducir el riesgo de hemorragias. En cuanto a planta de algodón y actúa sobre los tubos seminíferos.las infecciones pélvicas, su frecuencia es 4,5 veces mayor Administrado a la dosis de 20 mg durante 60 días, pro-que en mujeres que toman anticonceptivos orales; los duce reducción del número total de espermatocitos (perogérmenes responsables suelen ser: Neisseria gonorrhoeae, no azoospermia) y pérdida de la motilidad; una vez con-clamidias, Escherichia coli, Bacteroides, Peptostreptococ- seguida la reducción de espermatozoides, se puede dis-cus y, raramente, Actinomyces. También se pueden usar minuir la dosis. La acción es reversible al cabo de un añoanillos intravaginales que liberan gestágenos solos o aso- de tratamiento, pero puede no serlo después de 2-3 años,ciados, que pueden extraerse sin riesgo antes del coito, lo que limita su uso práctico. Produce fatiga, pérdida deaunque este método es el menos seguro de los hormo- la libido, reducción de apetito e hipopotasemia, que al pa-nales. recer alcanza casi el 5 % de los tratados debido a la pér- dida renal de potasio. Otros fármacos en fase de ensayo son los ácidos inda-4. Agentes espermicidas zolcarboxílicos, como la lonidamina, que afectan el epi- Se utilizan solos o incorporados a diafragmas vagina- telio germinal del testículo de manera selectiva.les. Los más utilizados son el nonoxinol-9 (nonilfenoxi- Los métodos de inmunización pasivos, en forma depolioxietilén-etanol), el cloruro de benzalconio y otros anticuerpos específicos desarrollados frente a la FSH oagentes surfactantes o iónicos. Los espermicidas pene- frente a diversos componentes del testículo o del propio

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