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45.   Farmacología de la secreción ácida gástrica y de la ulceración mucosa digestiva   767D.     OTROS ANTISECRETORES    ...
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  1. 1. 45Farmacología de la secreción ácida gástricay de la ulceración mucosa digestivaJ. V. Esplugues y J. FlórezI. FARMACOLOGÍA 1. Papel del ácido gástrico en la lesión mucosa DE LAS ENFERMEDADES Con las diferencias lógicas, propias de la especificidad anatómica, RELACIONADAS CON EL ÁCIDO concentraciones elevadas de ácido pueden producir por sí mismas una lesión aguda en la mucosa del tubo digestivo alto. Niveles de ácido más fisiológicos no causan lesión directa, pero tienen un papel permisivo en el desarrollo de las erosiones/ulceraciones provocadas por otras causas.A. PRINCIPIOS GENERALES Es probable que esta última circunstancia sea la que mejor define el pa- pel del ácido, pues existen pocas entidades clínicas en que una hiperse- La esofagitis por reflujo, la ulceración gastroduode- creción ácida sea el principal mecanismo patógeno de lesiones agudasnal, la gastropatía por analgésicos antiinflamatorios no de la mucosa digestiva alta. De hecho, en muchas situaciones patológi-esteroideos (AINE) y el síndrome de Zollinger-Ellison, cas en que aparecen lesiones agudas de la mucosa gástrica, como es el caso del shock séptico, insuficiencia respiratoria y necesidad de venti-aunque surgen de circunstancias etiológicas muy dife- lación asistida, grandes quemados o pacientes con insuficiencia renalrentes, se engloban bajo la denominación de enfermeda- crónica, parece que son otros los elementos desencadenantes primariosdes relacionadas con el ácido ya que están caracterizadas de la lesión, aunque es evidente que en estas circunstancias la existen-por la aparición de lesiones ulceroerosivas en las por- cia de ácido contribuye a la formación o perpetuación de dichas alte- raciones mucosas. Por ello, con independencia de los factores que pro-ciones de las mucosa digestiva bañadas por el ácido gás- vocan la lesión, la supresión de la secreción ácida es la principal opcióntrico. Con independencia de los diversos factores par- terapéutica en estos procesos.ticulares se acepta que la aparición de estas lesiones En el caso de las ulceraciones crónicas resulta evidente el papel im-mucosas proviene del desequilibrio entre los agentes irri- prescindible del ácido, pues, al igual que con las agudas, sólo se pro-tativos locales y los mecanismos protectores. Entre los ducen en los segmentos de la mucosa digestiva bañados por el ácido clorhídrico. Además, una vez establecida la lesión, la terapéutica conprimeros destaca la propia secreción ácida gástrica, aun- antisecretores consigue acelerar el tiempo de cicatrización del fenó-que también se incluye la infección por microorganismos meno ulceroso, un efecto atribuido a la necesidad de valores de pH mo-como el Helicobacter pylori, y otros elementos endóge- deradamente elevados para la correcta realización de los fenómenosnos como los ácidos biliares y la secreción de enzimas restitutivos de la continuidad del epitelio gastroduodenal.proteolíticas, sobre todo la pepsina. A ellos se debe aña-dir la frecuente existencia de productos químicos exó- 1.1. Actividad de la célula parietalgenos (AINE, cafeína, etanol, etc.). Entre los mecanis-mos protectores destaca la permanente secreción de El estómago humano contiene más de 1.000 millones de células pa-moco por parte de las células mucosas, de carácter glu- rietales, cada una de las cuales puede generar por su porción apical unos –coproteico, y su interacción con el HCO3 segregado tan- 3.300 millones de hidrogeniones (H+) por segundo, produciendo ClH a una concentración de 150 ml/l o lo que es igual, con un pH de 0,8. Lato por las células mucosas del antro como por las del duo- secreción ácida es controlada por un conjunto de mediadores endóge-deno. Junto a estos factores, la integridad de la mucosa nos capaces de activar o frenar la célula parietal (fig. 45-1). Entre ellosqueda asegurada por mecanismos específicos de repara- destacan como agentes secretagogos: a) la acetilcolina liberada por lasción del epitelio mucoso (restitución rápida) y por una terminales nerviosas vagales posgangliónicas intramurales (actuación neurocrina); b) la gastrina producida por las células G antrales y libe-vascularización particularmente rica, que proporciona rada en el torrente circulatorio (actuación hormonal), y c) la histaminalos elementos metabólicos necesarios para asegurar una almacenada por los mastocitos y las células ECL (enterochromaffin-likebuena capacidad de resistencia mucosa frente a la agre- cells, variedad celular perteneciente a la familia de células APUD) essión. Por último, mediadores como el óxido nítrico (NO) liberada en el fluido intersticial (actuación paracrina). Cada una de es-y ciertos eicosanoides, en particular la PGE2 y la PGI2, tas sustancias actúa sobre receptores específicos localizados en la mem- brana de la célula parietal, que están asociados a proteínas G. Los re-se consideran elementos esenciales en la regulación de ceptores colinérgicos (muscarínicos) y gastrínicos terminan por activartodos los factores involucrados en la defensa de la inte- la fosfolipasa A2 (v. caps. 3 y 13) produciendo IP3 y diacilglicerol. El IP3gridad de la mucosa. libera calcio intracelular y aumenta sus niveles citosólicos. La estimu- 757
  2. 2. 758 Farmacología humana (pH = 1) 1.000.000 superiores a las concentraciones de H+ existentes en el interior celular (pH = 7,4). 2. Factores defensivos de la mucosa Pese a su diversidad funcional, los mecanismos responsables de la defensa de la mucosa se pueden clasificar en: a) extrínsecos (flujo san- H+ guíneo, secreción de moco y bicarbonato) y b) intrínsecos (restitución celular inmediata, capacidad cicatrizante, permeabilidad mucosa a los H+, etc.) (fig. 45-2). La capacidad de algunas sustancias de prevenir la aparición de úlceras experimentales por mecanismos distintos a los de ATPasa- ATPasa- inhibición de la secreción ácida ha sido definida como capacidad cito- H+/K+ H+/K+ protectora, siendo las prostaglandinas el principal ejemplo de este tipo de actuación. La correcta perfusión sanguínea, junto con un adecuado equilibrio K+ ácido-base plasmático, facilita la rápida eliminación de los diversos agentes nocivos para la mucosa, sobre todo los H+ retrodifundidos, su- ministra el sustrato catiónico necesario para la normal secreción de bi- carbonato e incrementa la capacidad de resistencia de la mucosa al pro- Ca++ AMPc porcionarle el oxígeno y los nutrientes necesarios para su correcto funcionamiento. Su valoración dentro de los diferentes factores defen- sivos está esquematizada en la figura 45-3. Cuando existe un aumento en el nivel de agresión y hay rotura de la barrera mucosa gástrica, con la subsiguiente retrodifusión de los H+ al tejido intersticial, aparece un incremento compensatorio en el flujo de la mucosa. Si éste es suficiente para diluir, tamponar y eliminar el exceso de ácido, no hay lesión tisu- lar o es mínima. Sin embargo, si por cualquier circunstancia la respuesta Acetilcolina Gastrina Histamina vascular está disminuida, la incidencia de lesiones aumenta. Hasta hace pocos años se pensaba que el moco gástrico, en colabo- ración con el bicarbonato, tenía la función de prevenir la acción de los H+ sobre la mucosa. Gracias a la estructuración tridimensional de sus Célula ECL glucoproteínas, proveería una fase inmóvil interpuesta entre el bicar- bonato segregado por la pared y la totalidad del jugo gástrico. El ácido difundiría a través de él, siendo neutralizado dentro de esta capa deFig. 45-1. Mecanismos de secreción del ácido clorhídrico en la moco por el bicarbonato. Como consecuencia se establecería un gra- célula parietal del estómago. ECL: enterochromaffin-like. diente de pH en el interior de la capa de moco, con valores muy bajos en la superficie luminal y prácticamente neutros en la vecindad de las células epiteliales. Aunque no es impermeable a los H+, el moco impidelación de receptores H2 activa la adenililciclasa y eleva los niveles de el paso de moléculas de mayor tamaño como la pepsina. Puesto que estaAMPc. Se admite la existencia de un sinergismo de potenciación entre enzima proteolítica lo degrada, para mantener su efecto protector so-las acciones de la histamina y las provocadas por la acetilcolina o la gas- bre la mucosa es obligada su síntesis continuada, estableciéndose así untrina. Esta potenciación probablemente está causada por la interacción equilibrio degradación-síntesis de moco. Sin embargo, recientes ha-entre los dos sistemas de transducción intracelular, es decir, el calcio y llazgos están introduciendo importantes matizaciones en esta teoría so-el AMPc. La acetilcolina y la gastrina, además de actuar sobre sus re- bre el papel de moco y bicarbonato. No toda la superficie mucosa se en-ceptores específicos en la célula parietal, liberan histamina de las célu- cuentra cubierta de moco y no existe correlación entre su grosor y lalas ECL mucosas. Además de estos tres secretagogos, existen otros me-diadores encargados de frenar la producción de H+, entre los quedestacan la somatostatina y las prostaglandinas. En todos los casos, y con independencia del estímulo desencade- PEPSINA Moco ÁCIDO EROSIÓN degradadonante o del secretagogo involucrado, el paso final en el proceso de se- LUZ pH = 2 CIHcreción ácida exige la activación de una ATPasa-H+/K+ (v. cap. 3, I). GELEsta enzima está localizada en las membranas de la célula parietal y uti- MUCOSOliza la energía liberada por la metabolización del ATP para intercam- pH = 7 - Moco - Moco HCO3 HCO3 - HCO3biar H+ por K+ en una proporción de 1:1. La ATPasa-H+/K+ está com-puesta por poco más de 1.000 aminoácidos y tiene un peso molecular CÉLULASde unos 114 kD. Contiene dos subunidades, una subunidad a, que es el EPITELIALESsitio donde actúan los inhibidores de la bomba de protones, y una su-bunidad b, cuya función exacta aún no está aclarada, pero que resulta FLUJOesencial para la actividad de la enzima. En condiciones basales, la AT- SANGUÍNEOPasa-H+/K+ se sitúa en las membranas de las túbulo-vesículas situadas HCO - 3 Célulaen el citoplasma celular. Dado que estas vesículas no contienen K+, ni H+ superficial Arteriasu membrana es permeable a éste, la ATPasa-H+/K+ no es funcionante.Cuando se estimula la célula parietal, la membrana de las túbulo-vesí-culas pasa a integrarse en la membrana canalicular localizada en la por- HC Célulación apical de la célula. Con ello, parte de la estructura molecular de la O- parietal 3ATPasa-H+/K+ está expuesta a los iones K+ del medio extracelular locual, unido a un incremento asociado en la permeabilidad de la mem-brana al K+, activa la enzima que comienza a secretar protones. Este Fig. 45-2. Mecanismo de defensa de la mucosa gastroduo-proceso de transporte activo se produce incluso contra gradientes denal.
  3. 3. 45. Farmacología de la secreción ácida gástrica y de la ulceración mucosa digestiva 759 Rotura de la peso de la reparación mucosa recae entonces sobre el clásico fenómeno barrera mucosa de cicatrización con su correlato de división celular, inflamación y an- giogénesis. Retrodifusión de H+ 3. Helicobacter pylori La colonización de la mucosa gástrica por parte de este Normotensión Normotensión Shock microorganismo está relacionada con el desarrollo de gas- tritis y con la etiopatogenia de la úlcera péptica y el cán- Flujo sanguíneo Flujo sanguíneo Flujo sanguíneo cer gástrico, si bien la gastritis que ocasiona, aun presen- normal inadecuado muy bajo tando una elevada prevalencia, en muchos casos pasa inadvertida por cursar sin síntomas. No todos los pacien- (Arrastre de noxas y Hipoxia hística y Anoxia y tes infectados con H. pylori terminan desarrollando pro- neutralización de H+) cierta acidosis marcada acidosis cesos gastroduodenales clínicamente relevantes, pero existe una abrumadora evidencia epidemiológica que loTejidos con pH mantenido señalan como elemento imprescindible en la aparición de y correcta oxigenación éstos. La bacteria está presente en el 90-100 % de los pa- cientes con gastritis crónica activa, en el 90-95 % de los Mucosa indemne Lesión leve en Lesión grave ulcerosos duodenales y en el 60-70 % de los ulcerosos gás- la mucosa tricos, si bien se barajan recientemente cifras superiores para la úlcera gástrica al despreciar a los consumido-Fig. 45-3. Papel del flujo sanguíneo en la génesis de la lesión res de AINE. Pero, sin duda alguna, la prueba más im- mucosa. portante que apoya su vinculación con estas enfermeda- des son los múltiples trabajos demostrando cómo la erra-protección ejercida. Además, por debajo de un pH de 1,6-1,8 la barrera dicación del germen disminuye significativamente lasrepresentada por el moco-bicarbonato es incapaz de neutralizar la to-talidad de los H+ que intentan penetrarla y, por lo tanto, deja de existir recidivas ulcerosas, desde el 80 % anual en individuosfuncionalmente como elemento protector. Estos hechos sugieren que H. pylori positivos hasta menos del 20 % en aquellos enestá más relacionada con fenómenos de reparación del epitelio, una vez que se ha erradicado la bacteria.lesionado, que no sólo con la prevención de la agresión inicial. Cuandose altera la superficie epitelial, la capa de moco, no modificada ni en su Los mecanismos por los cuales el H. pylori contribuye a deteriorarestructura ni en su composición por la actuación de los H+, en conjun- la integridad mucosa son muy variados. En primer lugar, es capaz de al-ción con los restos necróticos celulares continuaría ejerciendo cierto ni- terar las características del moco que recubre el epitelio por acción devel de protección, al evitar la acción del ácido gástrico y la pepsina so- las enzimas bacterianas ureasa, mucinasa, lipasa y fosfolipasa, lo quebre la superficie erosionada. La falta de secreción de bicarbonato estaría provoca un debilitamiento de la barrera mucosa gástrica, al tiempo quecompensada por la difusión del producido en las células vecinas intac- proporciona un ambiente propicio para su crecimiento. Un segundo ni-tas, por la acción tamponante de los fluidos intersticiales y líquidos ci- vel de actuación se centra en el epitelio gástrico, donde la citotoxinatoplasmáticos liberados con la destrucción celular, la filtración de VacA provoca una degeneración de las células epiteliales por la for-plasma sanguíneo y con la rápida eliminación de éstos por la sangre cir- mación de vacuolas, pero esta proteína no es expresada por todas lasculante. Todo esto proveería un adecuado medio para la reparación mu- cepas de H. pylori, habiéndose relacionado positivamente el aislamientocosa, en particular para la restitución mucosa rápida. de cepas productoras de VacA con úlcera péptica y el carcinoma gás- Tradicionalmente se ha admitido que las soluciones de continuidad trico. La agresión sobre el epitelio gástrico puede estar agravada porde la mucosa eran reparadas mediante la proliferación de las células si- acción del lipopolisacárido de la bacteria, cuyo efecto más conocido estuadas en el cuello de las glándulas, proceso superponible al de cicatri- la inhibición de la unión de la laminina (proteína de la matriz extrace-zación, de instauración lenta (requiere varios días) y cosustancial con lular implicada en el mantenimiento de la estructura epitelial) a su re-la producción de numerosas mitosis entre las células afectadas. Este me- ceptor. En tercer lugar, la infección de la mucosa por este agente re-canismo, sin embargo, es poco veloz para ser de utilidad en la mayoría presenta un incremento local en la concentración de factoresde los fenómenos erosivos agudos, de intensidad variable, que ocurren quimiotácticos, como la IL-1 y el TNF, que propician la extravasacióna diario en la mucosa. Es necesario un mecanismo específico, la deno- de leucocitos y la respuesta inflamatoria. Además, el H. pylori liberaminada restitución mucosa rápida, de caracterización más reciente. Se PAF al medio que, además de los efectos deletéreos sobre la mucosadefine como el proceso por el cual se restablece tempranamente la con- gastrointestinal, aporta un estímulo inflamatorio adicional. Por último,tinuidad epitelial tras una agresión aguda, mediante la migración de las es posible que la hipergastrinemia existente en la infección crónica oca-células viables de las áreas adyacentes o inmediatamente inferiores a la sione una hipertrofia de la masa de células parietales y que la conse-zona lesionada. Al contrario que la cicatrización, no depende de la mul- cuente hipersecreción observada en pacientes infectados con úlceratiplicación celular, no necesita fenómenos inflamatorios ni aporte san- péptica, sea un factor potenciador en la génesis de la lesión tisular y laguíneo para su evolución y, por lo tanto, puede desarrollarse in vitro. úlcera.Es un proceso muy rápido, comienza a los 5 min de la aplicación de unagente agresivo, y a los 60 min, más del 90 % de la superficie erosio-nada inicialmente está recubierta de nuevo por células epiteliales. Para 4. Posibilidades de actuación farmacológicasu correcta evolución necesita la integridad anatómica de la lámina ba-sal y que no se haya afectado la totalidad de la mucosa o de las glán- La caracterización del papel del H. pylori en la ulce-dulas. Tras una primera restitución, el proceso puede repetirse unasegunda o, incluso, una tercera vez, siempre que se respeten los con- ración gastroduodenal ha tenido pocas repercusionesdicionantes anteriormente enunciados. Cuando la mucosa presenta prácticas en el tratamiento farmacológico agudo de estoslesiones más graves o extensas, la restitución resulta insuficiente y el procesos. Tampoco un mejor conocimiento de la fisiopa-
  4. 4. 760 Farmacología humanatología específica de las demás enfermedades relaciona-das con el ácido ha desembocado en aproximaciones te- Histamina HN Nrapéuticas diferenciadas. En todas ellas, el control de laslesiones mucosas agudas presenta un enfoque farmaco-lógico común y centrado en el ácido clorhídrico. Sin em- CH3 CH2SCH2CH2NHCNHCH3 IIbargo, conviene recordar que, en el fondo, nos encontra- Cimetidina N–C N HN Nmos frente a un sofisticado control sintomático: evitandoel ácido prevenimos la aparición de ulceración, pero notratamos la causa inicial de que la mucosa se lesione. Sólo CH2SCH2CH2NHCNHCH3la terapia con antibióticos encaminada a erradicar el H. II CHNO2pylori se puede considerar que confronta un problema O Ranitidinaetiológico directo y es capaz de modificar la evolución Itemporal, tendente a la recurrencia, de la ulceración gas- CH2 Itroduodenal. H3C–N–CH3 En función de los mecanismos, la acción farmacológica CH2SCH2CH2CNH2se clasifica de la siguiente manera: II NSO2NH2 S N a) Inhibidores de la secreción ácida: Famotidina NH2 I I N=C a) Antihistamínicos H2. I NH2 b) Inhibidores de la ATPasa-H+/K+. g) Anticolinérgicos. CH2SCH2CH2NHCNHCH3 II d) Antagonistas de la gastrina. CHNO2 S N Nizatidina b) Neutralizantes de la secreción ácida: antiácidos. I CH2 c) Protectores de la mucosa: I H3C–N–CH3 a) Sales de bismuto coloidal. b) Sucralfato. CH2SCH2CH2NHCH g) Análogos de las prostaglandinas. II NSO2 (C6H5) Br d) Acexamato de cinc. Ebrotidina S N NH2 I I d) Erradicadores del H. pylori. N=C I NH2B. FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS H2 Fig. 45-4. Fórmulas de la histamina y de los antagonistas H2 más empleados. Sus propiedades farmacológicas generales se explicanen el capítulo 19. Los compuestos utilizados en la actua-lidad son (fig. 45-4): cialmente la producción de ClH desencadenada por ace- a) Serie imidazólica: cimetidina. tilcolina y pentagastrina con lo que muestran un «espec- b) Serie furánica: ranitidina. tro» inhibitorio amplio. Por ello reducen la secreción c) Serie guanidinotiazólica: famotidina y nizatidina. ácida basal y la provocada por estímulos fisiológicos, d) Serie piperidinometilfenoxi: roxatidina. como los alimentos, la distensión gástrica, etc., aunque la e) Otros: ebrotidina. potencia de esta acción difiere bastante entre los diver- sos antagonistas H2. La cimetidina es el agente con me- nor potencia inhibitoria ácida, siendo la famotidina la más1. Acciones farmacológicas potente, mientras que la ranitidina, nizatidina y ebroti- sobre la secreción ácida dina ocupan un lugar intermedio (tabla 45-1). Sin em- Todos ellos compiten con la histamina de forma espe- bargo, desde un punto de vista terapéutico, esta diferen-cífica y reversible a la altura del receptor H2 encargado cia en potencia no implica divergencias en el grado dede estimular la producción de ácido por la célula parie- disminución de la producción ácida, limitándose a condi-tal, inhibiéndola en relación estricta con la dosis y el ni- cionar variaciones en las dosis de cada producto necesa-vel plasmático. Puesto que la histamina ejerce un efecto rias para conseguir un mismo nivel de reducción.sinérgico sobre la secreción ácida provocada por los res- Ninguno de los antagonistas H2 afecta la concentracióntantes secretagogos, los antagonistas H2 disminuyen par- de pepsina en la secreción gástrica, pero al reducir el vo-
  5. 5. 45. Farmacología de la secreción ácida gástrica y de la ulceración mucosa digestiva 761 Tabla 45-1. Características farmacológicas de los principales antagonistas H2 Cimetidina Ranitidina Ebrotidina Famotidina NizatidinaPotencia antisecretora 1 4-10 4-10 40-50 4-10Dosis con potencia antisecretora 600-800 150 — 20 150 equivalente (miligramos por vía oral)Dosis plena habitual (miligramos por vía oral) 800-1.200 300 400-800 20-40 300Biodisponibilidad (%) 30-80 39-88 — 40-50Tmáx (horas) 1-2 1-3 2-3 1-3,5 1-3Volumen de distribución (l/kg) 0,8-2,1 1,2-1,9 1,7-2,7 1,1-1,4 0,8-1,5Porcentaje de unión a proteínas plasmáticas 13-25 15 — 15-20 30-35Aclaramiento renal (ml/min) 293-486 489-512 — 304 500Semivida (horas) 1,5-2,3 1,6-2,4 — 2,5-4lumen total de jugo gástrico, la secreción absoluta de pep- Cuando existe insuficiencia renal, su semivida se prolonga entre 2 ysinógeno está disminuida y su activación reducida por el 10 veces, por lo que se recomienda una disminución de la dosis, sobre todo cuando se utilice famotidina o nizatidina, por ser las que más de-aumento en el pH intraluminal. La secreción de factor in- penden de la función renal para su eliminación (tabla 45-2). Durantetrínseco está aminorada aunque, incluso tras tratamien- la hemodiálisis o la diálisis peritoneal, los antagonistas H2 sufren unatos prolongados con dosis elevadas, no existen problemas disminución inferior al 20 % en sus niveles plasmáticos, lo cual haceen la absorción de la vitamina B12. Tampoco modifican el innecesario la administración de nuevas dosis tras la diálisis. Las alte- raciones hepáticas, salvo si coinciden con alteraciones renales, no modi-vaciado gástrico, la secreción pancreática o la presión del fican la farmacocinética de los antagonistas H2 .esfínter esofágico inferior. La edad es un factor que debe considerarse cuando se prescriben es- La ebrotidina es un nuevo antagonista de los recepto- tas sustancias. Los neonatos requieren cantidades más pequeñas por sures H2 que combina una actuación antisecretora con un reducida secreción tubular renal, mientras que los niños necesitan do-potencial efecto protector de la mucosa, consecuencia sis superiores a las de los adultos debido al incremento del aclaramiento de fármacos en este período. La eliminación de los antagonistas H2 y sueste último de su capacidad estimulante de la actividad volumen de distribución se reduce en épocas avanzadas de la vida; sinproliferativa de las células epiteliales y de modificar las embargo, se desconoce la influencia de la edad sobre la capacidad depropiedades fisicoquímicas del moco gástrico, en parti- producción ácida y no podemos afirmar si las dosis habituales de anta-cular su contenido en sulfomucinas y fosfolípidos. gonistas H2 necesitan ser disminuidas en el anciano. 3. Reacciones adversas e interacciones2. Características farmacocinéticas A pesar de la frecuente administración de antagonis- Los detalles particulares de los diversos compuestos se tas H2 y de la amplia distribución anatómica de los re-incluyen en la tabla 45-1. En conjunto, su absorción es ceptores H2 , sus efectos adversos son muy reducidos enbuena por vía oral y, aunque existen grandes diferencias número y de muy escasa importancia. En un grupo deindividuales, los niveles plasmáticos máximos se obtienen fármacos tan homogéneo, las diferencias probadas en el1-3 horas después. La administración durante las comi- perfil toxicológico de cada sustancia, por mucho que seandas no parece que reduzca su absorción, pero la ingesta estadísticamente significativas, son prácticamente irrele-concomitante de antiácidos o sucralfato disminuye su bio-disponibilidad entre el 10 y el 30 %. Se unen poco a las Tabla 45-2. Recomendaciones para ajustar las dosis de anta-proteínas plasmáticas, en un rango que oscila entre el 15 gonistas H2 en pacientes con trastornos renalesy el 30 %, y la semivida de eliminación es muy similar entodos ellos, entre 1,5 y 4 horas. Atraviesan bien las di- Aclaramiento de creatinina Fármaco (l/min) Dosis (mg/día)versas barreras orgánicas, encontrándose en el líquido ce-falorraquídeo, la circulación fetal y en leche materna. Se Cimetidina 30-75 800eliminan por metabolización hepática y excreción renal. 15-30 600El aclaramiento renal de cualquiera de los antagonistas 5-15 400H2 es 2 o 3 veces superior al de la creatinina, indicando Ranitidina > 30 300que junto a la filtración glomerular coexiste una impor- < 30 150tante secreción tubular. Con la excepción de la nizatidina, Famotidina > 50 40el metabolismo hepático constituye la principal vía de eli- 20-50 20 < 20 20aminación de los antagonistas H2 suministrados por vía Nizatidina > 50 300oral. Estos valores de aclaramiento hepático se reducen 20-50 150(representando sólo entre el 20 y el 40 %) si se adminis- < 20 150atran por vía intravenosa, ejerciendo entonces la excreciónrenal el papel protagonista en estos casos. a En días alternos.
  6. 6. 762 Farmacología humanavantes desde un punto de visto clínico y además se co- igual modo, no se ha demostrado que la toxicidad central de los anta-rrelacionan directamente con el tiempo que lleva en el gonistas H2 se potencie por factores hasta ahora considerados de riesgo, como la utilización de dosis altas, tratamiento simultáneo con agentesmercado cada agente particular. psicotropos, edad avanzada, enfermedad psiquiátrica preexistente y al- teraciones hepáticas o renales. a) Desarrollo de tolerancia. Transcurrido algún d) Efectos endocrinos. En el curso de tratamientos prolongados contiempo de tratamiento con antagonistas H2 existen casos cimetidina se ha descrito la aparición de una acción antiandrogénica ca-en que su efectividad antisecretora disminuye. Aunque racterizada por ginecomastia, hiperprolactinemia, alteraciones en la li- bido e impotencia. La cimetidina disminuye la unión de la dihidrotes-los mecanismos implicados en este fenómeno no están tosterona al receptor androgénico e inhibe el metabolismo del estradiol,claros, se sugiere que el bloqueo continuado del receptor lo que incrementa los niveles séricos de estradiol en el hombre. Sin em-H2 desencadena un efecto doble: 1) sensibilización de bargo, la importancia de este cuadro debe matizarse ya que sólo se haotros mecanismos estimulantes de la producción ácida in- manifestado en pacientes con gastrinoma sometidos durante períodosdependientes de la acción secretagoga de la histamina (re- prolongados a dosis altas del fármaco (superiores a 2,4 g/día) y no debe atribuirse a una actuación particular de la cimetidina, pues tambiénflejos colinérgicos vagales o actuación de la gastrina) y 2) puede aparecer ginecomastia con otros antagonistas H2. Además de serdesensibilización de los mecanismos inhibitorios de la de naturaleza transitoria y reversible, esta alteración endocrina no pa-producción de H+, en particular los mediados por la so- rece de importancia en individuos sometidos a dosis más bajas, comomatostatina. A la hora de explicar los posibles procesos las habituales en el control de los restantes procesos ácido-pépticos. De hecho, en los pacientes con úlcera duodenal tratados con cimetidina porinvolucrados, hay que recordar que no son generales para períodos hasta de 26 semanas la incidencia de ginecomastia es menortodos los antisecretores ya que no hay descritos casos de del 0,2 %, cifra similar a la que presentan los tratados con placebo. Latolerancia con el omeprazol. En cualquier caso, la im- administración IV rápida de cimetidina y ranitidina está acompañadaportancia de esta tolerancia a los antagonistas H2 es rela- de hiperprolactinemia; sin embargo, este incremento es transitorio y notiva porque: 1) está limitada a una pequeña proporción ocurre si la administración de estos dos fármacos se realiza por vía oral o con el uso de famotidina y nizatidina.de pacientes con úlceras teóricamente refractarias; 2) es e) Efectos sobre sangre, sistema inmunitario, hígado, sistemas re-fácilmente corregible (aumentando la dosis de antago- nal y cardiovascular. La utilización de cimetidina, ranitidina y famoti-nista H2, volviendo a la dosificación doble mañana/noche dina se ha relacionado con la aparición de neutropenia, anemia, trom-o cambiando de antisecretor), y 3) no tiene excesiva tras- bocitopenia y pancitopenia. La frecuencia de estas alteraciones es muy reducida; los trastornos casi siempre son reversibles y se presentan encendencia en el proceso de cicatrización ulcerosa o en la individuos con enfermedades coexistentes que reciben medicación con-prevención de las posibles recidivas. comitante. Debe extremarse la cautela en pacientes con trasplante de b) Hipersecreción ácida de rebote. Tras tratamientos médula ósea, pues se ha descrito una incidencia del 5 % de casos desuperiores a 4 semanas, la interrupción súbita de la me- mielosupresión tras la administración de ranitidina.dicación provoca cierto grado de hipersecreción ácida de Se ha reseñado la existencia de receptores H2 en los linfocitos T su- presores y diversos estudios clínicos apuntan la existencia de un incre-rebote, sobre todo de la nocturna. La naturaleza de los mento en la respuesta inmunitaria durante el tratamiento con cimeti-procesos involucrados guarda similitud con los descritos dina. Los beneficios o perjuicios de esta actuación son discutibles y supara explicar el desarrollo de la tolerancia. Se ha argu- trascendencia en individuos inmunocompetentes parece reducida.mentado la existencia de una sensibilización tanto de los La utilización de antagonistas H2 también se ha vinculado con in- cremento en los niveles plasmáticos de aminotransferasa y bilirrubina,receptores H2 como de los mecanismos estimulantes de sobre todo tras la administración intravenosa de dosis altas. Aunque es-la secreción ácida, especialmente la gastrina. Si bien es tas alteraciones bioquímicas no parece que sean consecuencia de alte-cierto que los niveles de gastrina se incrementan durante raciones clínicas relevantes y ninguno de los antagonistas H2 parece he-la terapia con antagonistas H2, también lo hacen cuando patotóxico, es conveniente evaluar la función hepática tras 5 días dese emplean otros antisecretores como el omeprazol y en terapia intravenosa con antagonistas H2 con el fin de descartar posibles reacciones idiosincrásicas.este último caso no se ha descrito hipersecreción de re- Todos los antagonistas H2 pueden causar pequeños aumentos debote. creatinina plasmática, que son reversibles y ninguno al parecer exacerba c) Efectos sobre el sistema nervioso central. Las ma- enfermedades renales preexistentes. Es extremadamente infrecuentenifestaciones más frecuentes son dolor de cabeza, delirio, la nefritis intersticial espontánea. Se ha relacionado la infusión intra- venosa rápida de los antagonistas H2 con la aparición de bradicardia epsicosis, confusión, desorientación, alucinaciones, hosti- hipotensión y, en consecuencia, estos fármacos deben ser administra-lidad, irritabilidad, agitación u otros cambios en el estado dos de forma lenta (en un período de 15-20 min) o por perfusión con-mental. Estas alteraciones se observan con todos los an- tinua. Se ha descrito la aparición de efectos cronotrópicos e inotrópi-tihistamínicos, con independencia de su actuación sobre cos negativos en voluntarios sanos tratados con famotidina o nizatidina;los receptores H1 o H2, y probablemente reflejan el paso la repercusión clínica de estas alteraciones parece escasa, pero si se uti- lizan dosis altas, conviene tenerlas en consideración.de la barrera hematoencefálica y su interacción con re-ceptores histamatérgicos cerebrales. f) Interacciones medicamentosas. Aunque su impor- Es desconocida la frecuencia exacta de estas manifestaciones cen- tancia clínica al parecer es muy limitada, se ha recogidotrales, aunque al parecer predominan más en pacientes hospitalizados un número importante de interacciones medicamentosasque en pacientes ambulatorios. Se desconoce si esto refleja una sus- relacionadas con los antagonistas H2, sobre todo en la ab-ceptibilidad superior en este grupo de enfermos o es consecuencia de sorción y aclaramiento de otros fármacos. Las sustanciasuna mayor presencia intrínseca de cambios en el estado mental de lospacientes hospitalizados. Tampoco se ha demostrado la existencia de que sean bases débiles, como el ketoconazol, requierendiferencias entre los agentes comercializados y se relacionan más con de un medio ácido para su óptima absorción y si el pHla duración del tratamiento o la propia idiosincrasia del paciente. De sube en respuesta a cualquier terapia antisecretora, la ab-
  7. 7. 45. Farmacología de la secreción ácida gástrica y de la ulceración mucosa digestiva 763sorción de estos fármacos se reduce pudiendo determinar de la noche, cuando, además, alcanza su máximo nivel.en teoría niveles plasmáticos subterapéuticos (v. cap. 4, El aumento de la dosis, una vez que se ha logrado el má-III, 3.3). Existe también la posibilidad de que los antago- ximo efecto inhibitorio, no conlleva una mayor reducciónnistas H2, sobre todo la cimetidina, al utilizar los meca- en la producción de ácido, sino un incremento en la du-nismos de secreción tubular renal, puedan competir con ración de sus efectos.fármacos que también los empleen para su eliminación y En la sección I, G se exponen las aplicaciones tera-esto determine un incremento en sus niveles plasmáticos péuticas de este grupo de fármacos.con la aparición de potenciales fenómenos tóxicos. Se ha destacado la actuación de los antagonistas H2 so-bre el citocromo P-450 y se han reseñado modificaciones C. INHIBIDORES DE LA ATPasa-H+/K+en el aclaramiento metabólico de 41 fármacos, aunque sóloen los casos de aquéllos con un índice terapéutico pequeño Este grupo de compuestos actúa selectivamente sobre(warfarina, teofilina o fenitoína) existe el riesgo de desa- el eslabón final del proceso de secreción ácida gástrica,rrollar interacciones clínicamente relevantes (v. cap. 10, II, la ATPasa-H+/K+ o bomba de protones, por lo que tam-1.2). Los casos recogidos hasta ahora hacen referencia casi bién se les denomina inhibidores de la bomba de proto-exclusivamente a la cimetidina que, al tener en su molé- nes. Esta enzima representa un paso obligado en el pro-cula un anillo imidazólico, interacciona con el grupo hemo ceso de secreción de H+ por lo cual, y en contraste con losde varias de las isoenzimas del citocromo P-450. La rani- antagonistas H2 , la capacidad inhibitoria de estos fárma-tidina, que no tiene este anillo, posee una capacidad de cos es independiente del estímulo desencadenante de launión entre 5 y 10 veces menor que la cimetidina, aunque producción ácida. Todos ellos tienen propiedades far-con ella también se han recogido algunos casos de inte- macodinámicas y farmacocinéticas muy similares, siendoracciones a este nivel (sobre todo con la teofilina). el omeprazol el compuesto principal de esta familia al ser el «cabeza de serie» y el más usado, por lo que su farma- Con todo, es muy reducida la incidencia de este tipo de interaccio- cología será explicada en detalle y servirá como ejemplones farmacológicas, siendo discutible que tengan una trascendencia clí- del grupo. Otros compuestos son el lansoprazol y el pan-nica real. La famotidina y la nizatidina no interactúan con las isoenzi-mas del citocromo P-450 y, por lo tanto, tienen aún menos posibilidades toprazol (fig. 45-5).de modificar el metabolismo oxidativo. Además, en sí misma esta ca-rencia de interacciones demuestra que la posible toxicidad a este nivelno es consecuencia del bloqueo de los receptores H2 sino que es parti- 1. Omeprazolcular para cada fármaco. Al parecer, la cimetidina, la ranitidina y nizatidina inhiben de forma 1.1. Acciones farmacológicasno competitiva la alcohol-deshidrogenasa gástrica. Esta enzima meta-boliza casi el 20 % del alcohol ingerido por vía oral, por lo que su inhi- El omeprazol es una base débil (pKa = 4) que, tras ab-bición aumentaría la concentración plasmática de alcohol. Este hallazgo sorberse en el intestino delgado y pasar a la sangre, al-no ha sido confirmado de forma unánime, pero podría repercutir en la canza la célula parietal. A valores de pH fisiológicos, laseguridad de los conductores de automóviles que ingieren alcohol. molécula no está cargada eléctricamente y atraviesa bien las membranas biológicas. Sin embargo, en un medio4. Aplicaciones terapéuticas ácido, como el existente en el canalículo secretor de la cé- lula parietal, su estructura molecular se protoniza, pierde Se acepta que la velocidad de cicatrización de los pro- la capacidad lipófila y, al no poder traspasar la membranacesos ulceroerosivos esofágicos y gastroduodenales está celular, no puede retornar al interior de la célula parietalen relación directa con la intensidad de la inhibición de y queda atrapado en la luz del canalículo. El omeprazolla secreción ácida. Los distintos antagonistas H2, aunque es un profármaco, ya que él mismo no interacciona contienen potencias diferentes, consiguen a dosis máximas la bomba de protones, sino que requiere la conversiónun nivel similar de inhibición de la secreción ácida. La posterior de su forma protonizada en un compuesto te-administración a la hora de despertarse y acostarse de tracíclico activo (el derivado sulfonamido) por el medio150 mg de ranitidina, o 600 mg de cimetidina, producen ácido existente en el canalículo secretor de la célula pa-una reducción cercana al 70 % en la secreción ácida noc- rietal. Este compuesto reacciona rápidamente formandoturna, y valores ligeramente inferiores en la producción uniones disulfuro con los residuos cisteína de la cade-diurna. La administración de 40 mg de famotidina (dosis na a del sector luminal de la ATPasa-H+/K+ y origina elúnica) antes de acostarse (a las 23 horas) determina una denominado complejo inhibitorio (figs. 45-5 y 45-6).disminución del 90 % en la secreción ácida nocturna, sin En teoría, estas uniones pueden ser rotas por agentesmodificar de manera significativa la secreción diurna. reductores, pero en las condiciones biológicas de la cé-Si la dosis se ingiere antes de la cena (entre las 19 y las lula parietal resultan prácticamente irreversibles y, por lo21 horas), la inhibición de la producción nocturna de tanto, esta inhibición de la ATPasa-H+/K+ se puede con-ácido no es tan importante, pero esto se compensa con siderar un proceso de naturaleza no competitiva que, unauna duración aumentada de su efecto y con la reducción vez producido, no necesita, para mantenerse, una con-del ácido desencadenado por la cena en la primera fase centración plasmática sostenida de omeprazol. La única
  8. 8. 764 Farmacología humana A B C D OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 N SOH +N +N S–S–ATPasa +N SO S N NH N N N N N N H+ Omeprazol OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH2CF3 OCH3 CH3 OCH3 N N Lansoprazol SO Pantoprazol SO N NH N NH OCHF3Fig. 45-5. Modificaciones ocasionadas por el ácido en las estructuras (A) del omeprazol, lansoprazol y pantoprazol, convirtién-dolos en sus formas activas (B). Estos compuestos reaccionan con los grupos sulfhidrilo del sector luminal de la ATPasa-H+/K+ for- mando los denominados complejos inhibitorios (C).forma que tiene la célula parietal para restaurar su ca- omeprazol es reducida, las enzimas no afectadas pueden ser reclutadaspacidad de segregar ácido consiste en sintetizar una nue- más tarde, siendo responsables del remanente de secreción existente tras la dosificación convencional con inhibidores de la bomba de pro-va molécula de la enzima y, dado que la semivida de tones. Para obtener niveles de inhibición del 100 % son necesarias do-la ATPasa-H+/K+ humana parece que es superior a las sis muy altas asociadas a intervalos de dosificación breves o bien la per-18 horas, esta necesidad de génesis enzimática de novo fusión continua intravenosa. En este mismo principio radica también ladetermina una larga duración del efecto inhibitorio so- justificación de la mayor efectividad del fármaco al administrarse con comida, cuando la secreción ácida está estimulada y existe un númerobre la secreción de H+ . elevado de las bombas de protones funcionantes. El uso simultáneo de Cuando la célula parietal no está segregando ácido, el omeprazol ni cualquier otro agente antisecretor, al mantener la célula parietal en unse acumula en el canalículo secretor ni se transforma en el producto ac- estado de reposo, reduce la efectividad del omeprazol. Su administra-tivo, por lo que no actúa sobre la ATPasa-H+/K+ en reposo que, ade- ción simultánea con comida retrasa la absorción, pero no modifica lamás, en estas condiciones no se localiza en la membrana del canalículo cantidad total absorbida y, por lo tanto, no reduce la cantidad activa so-sino en el interior de vesículas citoplásmicas y, en consecuencia, fuera bre la célula parietal. De hecho, debido a lo prolongado de sus efectosdel alcance del derivado sulfonamido. Incluso con niveles máximos de y siempre que se administre con comida (incluso con alimentación pa-producción ácida no se consigue que la totalidad de las células parieta- renteral), el momento del día en que se administre no influye de formales estén activadas simultáneamente y, como la semivida plasmática del significativa sobre su eficacia.
  9. 9. 45. Farmacología de la secreción ácida gástrica y de la ulceración mucosa digestiva 765 Canalículo secretor dad interindividual en la efectividad antisecretora con do- pH < 2 sis bajas del fármaco. Con dosis mayores de 20 mg, in- Derivado sulfonamido cluso tras administración única, se consiguen niveles su- periores de inhibición ácida y se restringe mucho la variabilidad individual. Cuando se interrumpe el trata- H+ C miento, se necesitan más de 3 días para recuperar nive- Derivado sulfonamido les normales de producción ácida y no se han descrito ca- sos de rebote. Omeprazol+ D S En riñón y colon existen enzimas parecidas a la ATPasa-H+/K+ gás- B trica pero, al no encontrarse en un medio ácido, el omeprazol ni se atrapa H+ ni se activa, por lo que carece de efectos sobre ellas. No inhibe la se- S creción de factor intrínseco ni afecta la absorción de vitamina B12 en vo- Omeprazol H+ luntarios sanos. Tampoco ejerce ningún efecto directo sobre la secre- ción de pepsinógeno, pero disminuye su activación al elevar el pH ATPasa- gástrico. Carece de acciones sobre la presión del esfínter esofágico in- H+/K+ ferior y no modifica el vaciado gástrico, tanto de sólidos como de lí- quidos. K+ Omeprazol Citoplasma A 1.2. Características farmacocinéticas pH 7,3 El omeprazol se degrada con rapidez cuando está en un medio de pH bajo por lo que es necesario protegerlo Sangre pH 7,4 Omeprazol del ácido gástrico cuando se administra por vía oral. Se absorbe con facilidad tras una única dosis en suspensiónFig. 45-6. Mecanismo de acción del omeprazol sobre la secre- tamponada, alcanzando su Cmáx unos 30 min después. Esción de ácido por la célula parietal. El omeprazol alcanza la cé- eliminado rápidamente del plasma, con una semivida delula parietal transportada por la sangre, difunde al citoplasma menos de 1 hora. En forma de cápsulas de absorción en-(A) y, en el medio ácido del canalículo secretor, se protoniza térica, el proceso es más lento y no está influenciado por(B), por lo cual pierde su capacidad para traspasar las barreras la toma simultánea de comida o antiácidos, alcanzándosebiológicas y queda atrapada. A continuación, y por la acción de la Cmáx 1-3 horas después de su ingesta, y la biodisponi-este mismo medio ácido, su estructura química se modifica con-virtiéndose en el derivado sulfonamido (C). Este compuesto te- bilidad es menor que bajo forma tamponada (35 % paratracíclico reacciona rápidamente mediante enlaces covalentes, la preparación de absorción entérica y entre el 40 y el 60%con los grupos sulfhidrilo del sector luminal de la ATPasa-H+/K+ para la forma tamponada). La biodisponibilidad del pro- formando el denominado complejo inhibitorio (D). ducto administrado por vía oral puede aumentar con la dosificación repetida y al séptimo día se sitúa en valores cercanos al 60 %. La razón de este incremento no está Como consecuencia de este particular mecanismo de clara, aunque se ha sugerido que al inhibirse la secreciónacción, el nivel de inhibición ácida producido no se co- ácida tras las primeras dosis, disminuiría en el estómagorrelaciona con la concentración plasmática del fármaco, la degradación de dosis sucesivas. Otra posibilidad es quesino con el área bajo la curva de la concentración plas- disminuya el metabolismo de primer paso. Tiene un vo-mática-tiempo. El omeprazol reduce la producción de H+ lumen de distribución escaso (0,3-0,4 l/kg) en el hombre.en un intervalo de dosis entre 5 y 80 mg/día. La duración Más del 90 % se encuentra unido a proteínas plasmáti-del efecto antisecretor es máxima durante las primeras 4- cas, sobre todo albúmina y a1-glucoproteína ácida. Los6 horas, manteniéndose una reducción significativa de la estudios animales sugieren que puede atravesar la barreracapacidad de secreción de ácido incluso 24 horas después hematoencefálica y la placentaria. Se metaboliza rápida-de la administración de una única dosis. Una sola dosis mente por el hígado, originándose dos metabolitos (sul-de 20 mg disminuye en el 90-95 % la producción ácida en fona e hidroxiomeprazol) sin efecto antisecretor. Apro-24 horas, lo que representa una efectividad entre 10 y 100 ximadamente, el 80 % de la dosis administrada se eliminaveces mayor a la obtenida con dosificaciones estándar de por orina y el 20 % restante por bilis. Los parámetros far-los antagonistas H2. La administración continuada me- macocinéticos no son modificados en condiciones gravesjora la eficacia antisecretora del compuesto, al ir inutili- de insuficiencia renal. En los ancianos, su velocidad dezando las enzimas previamente respetadas; así, aunque eliminación está alargada ligeramente, situación que seuna dosis única de 10 mg provoca sólo un moderado exagera en pacientes con insuficiencia hepática. Aun así,efecto antisecretor, cuando se administra 5 días seguidos incluso en los casos más graves, su semivida no supera laslogra una reducción del 93 % en la secreción ácida basal 4 horas, por lo que no es necesario modificar la dosifica-y del 66 % en la estimulada por pentagastrina. Estas ci- ción del omeprazol en ancianos o pacientes con proble-fras no deben ocultar la existencia de una gran variabili- mas hepáticos.
  10. 10. 766 Farmacología humana1.3. Reacciones adversas e interacciones d) Interacciones medicamentosas. En la metaboli- zación hepática del omeprazol, también desempeña un a) Reacciones ordinarias. Las más habituales son epi- importante papel el sistema enzimático del citocromosodios de diarrea, náusea, mareo y jaqueca, y también se P-450, pudiendo existir interacciones con sustancias quehan descrito algunos casos de erupción cutánea. Estas ma- utilicen la misma vía metabólica (v. cap. 10, III). Hastanifestaciones son casi siempre transitorias y de intensidad ahora, los estudios realizados demuestran una reducciónmoderada, sin requerir reducciones en la dosis del com- en el aclaramiento de fármacos, como diazepam, feni-puesto. El espectro e incidencia de efectos adversos es in- toína o R-warfarina. No se han descrito, sin embargo,dependiente de la edad del paciente y no se han consta- interacciones con el propranolol, S-warfarina o teofi-tado alteraciones en individuos con insuficiencia hepática lina. En cualquier caso, y al igual que ocurría con los an-grave. El tratamiento no determina cambios en las cifras tagonistas H2, la repercusión clínica de estas observa-de presión arterial, frecuencia cardíaca o en el trazado ciones es muy limitada.electrocardiográfico. Se ha descrito la existencia de un pequeño porcentaje de individuos b) Actuación sobre los niveles séricos de gastrina. Puesto que la li- en que el metabolismo hepático del omeprazol está prolongado deberación de gastrina por las células antrales está regulada por el valor forma sustancial, probablemente como consecuencia de una alteracióndel pH intragástrico, la inhibición de la producción ácida aumenta sus hereditaria en la isoenzima del citocromo P-450 encargada de su meta-niveles plasmáticos. La gastrina, además de estimular la producción de bolización. En estos casos se triplica la semivida plasmática y se multi-H+ por la célula parietal, tiene un efecto trófico sobre las células de la plica por 10 la curva de concentración plasmática/tiempo. Sin embargo,mucosa gástrica, por lo que, si su incremento es mantenido, puede de- si se emplean dosis habituales, aunque esté disminuida la capacidad re-sencadenar hiperplasia en diferentes poblaciones celulares de la mu- manente para metabolizar el omeprazol, es suficiente para impedir lacosa, reversible una vez regularizados sus niveles plasmáticos. Cuando acumulación del fármaco. Hace falta caracterizar completamente a estael tratamiento con antisecretores es enérgico y prolongado, en especies población, pero es previsible anticipar que presentarán altos grados deanimales susceptibles, como la rata, se ha demostrado la posibilidad de hiposecreción y, potencialmente, estarán más expuestos a los riesgosdesarrollar carcinoides de células endocrinas. potenciales de la hipoclorhidria. Todo ello requerirá mayor cuidado por En el ser humano, la aparición de carcinoides de células ECL sólo parte del clínico, pero no implica necesariamente una dosificación másse ha descrito en un contexto de gastritis atrófica, o gastrinoma, y aso- reducida salvo en tratamiento prolongados con dosis altas, sobre todociada a niveles muy altos de gastrina (> 500 pg/ml) presentes durante en pacientes ancianos o con insuficiencia hepática.varios años. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protonesdurante períodos prolongados eleva las cifras séricas de gastrina a va-lores medios máximos normalmente inferiores a 100 pg/ml. Este nivel 1.4. Aplicaciones terapéuticasde hipergastrinemia, que también puede aparecer durante el trata-miento con dosis altas de antagonistas H2, es similar al que se presenta En la sección I, G se exponen las principales aplica-tras vagotomía supraselectiva y muy inferior al presente de forma cró- ciones terapéuticas.nica en situaciones patológicas, como la anemia perniciosa, revirtiendouna vez retirado el tratamiento. Se ha comprobado que la administra-ción continuada a pacientes durante más de 5 años y medio de ome- 2. Compuestos análogosprazol (40 mg/kg) no modifica los parámetros clínicos, analíticos o decitología gástrica, eliminando así las reservas iniciales que existían para El lansoprazol tiene una estructura química similar ael uso de los inhibidores de la ATPasa-H+/K+ durante períodos prolon- la del omeprazol; sólo se diferencia en la posesión de ungados. grupo trifluoroetoxi en la posición 4 del anillo piridina y c) Crecimiento bacteriano y formación de compuestos cancerígenos.La secreción ácida gástrica, junto a su función digestiva, actúa como una en la falta de grupos metilo y metoxi en los anillos ben-primera barrera defensiva frente a los posibles gérmenes ingeridos con zimidazol y piridina (fig. 45-5). Al igual que el omepra-la comida. Valores de pH inferiores a 4 impiden el crecimiento bacte- zol, es un profármaco puesto que no inhibe directamenteriano y tienen una actividad bactericida. Por lo tanto, cualquier reduc- la actividad de la ATPasa-H+/K+, sino que actúa por susción de la secreción ácida gástrica lleva implícita la alteración de esta ba- dos metabolitos activos (AG1812 y AG2000). Su meca-rrera, con la subsiguiente colonización bacteriana por gérmenes de losalimentos o procedentes de la flora de otros territorios digestivos, en es- nismo de acción es idéntico al del omeprazol y la activi-pecial la boca. Las consecuencias de esta colonización son potencialmente dad inhibitoria de los metabolitos se correlaciona con suimportantes, sobre todo en los aspectos nutricionales: malabsorción, dia- unión a los grupos sulfhidrilo del enzima. Con algunas di-rreas, deficiencia de vitamina B12, etc. Si bien existe mayor incidencia de ferencias puntuales, la similitud con el omeprazol se man-estos cuadros en individuos con hipoclorhidria de origen orgánico (ane-mia perniciosa, etc.), la práctica clínica no confirma esta relación en in- tiene en aspectos de potencia, farmacocinética, eficaciadividuos tratados con los potentes antisecretores modernos. La razón de clínica o toxicidad. La dosis media recomendada es deesta discrepancia seguramente radica en que con los medios farmacoló- 30 mg/día.gicos no se inhibe la secreción ácida durante todo el día, y a lo largo de El pantoprazol tiene un perfil farmacológico similar al24 horas persisten períodos durante los cuales se consiguen pH menores de los otros miembros de esta familia, aunque se distin-de 4, suficientes para frenar la colonización bacteriana. Otra consecuencia teórica de la hipoclorhidria y el subsiguiente cre- gue por mostrar pequeñas diferencias en la localizacióncimiento bacteriano es la formación de compuestos como el N-nitroso de su unión con la ATPasa-H+/K+. La dosis recomendadaque han demostrado ser cancerígenos en modelos animales. Se ha des- para el control de la mayoría de las enfermedades rela-crito un aumento en los niveles gástricos de estos agentes durante el tra- cionadas con el ácido es de 40 mg/día, siendo su eficaciatamiento con diversos antisecretores, no sólo con los inhibidores de labomba de protones, pero no existe en la actualidad ningún dato que re- clínica y su perfil de efectos adversos comparables a loslacione de forma causal directa el tratamiento farmacológico inhibidor exhibidos por los otros inhibidores de la bomba de pro-de la secreción ácida con la aparición de cáncer gástrico. tones.
  11. 11. 45. Farmacología de la secreción ácida gástrica y de la ulceración mucosa digestiva 767D. OTROS ANTISECRETORES E. ANTIÁCIDOS1. Anticolinérgicos selectivos En esta clásica familia farmacológica se incluye un Con anterioridad a la aparición de los antihistamínicos H2, los anti- grupo de compuestos inorgánicos cuya característica co-colinérgicos clásicos (atropina,escopolamina ypropantelina) represen- mún, base de su acción terapéutica, es neutralizar el ClHtaban el único grupo de fármacos capaz de inhibir la secreción ácida tras reaccionar con él en la luz gástrica. Con la comer-gástrica de forma efectiva. En la década de los ochenta se descubrieron cialización de los modernos antisecretores, los antiácidoslos nuevos anticolinérgicos sintéticos pirenzepina y telenzepina con se- han sido relegados a un lugar secundario en el tratamientolectividad por el subtipo de receptor muscarínico M1, que media los efec-tos estimulantes de la acetilcolina sobre la secreción ácida gástrica (v. de fondo de las enfermedades relacionadas con el ácido.caps. 13 y 14). Aunque efectivos clínicamente, no igualan la eficacia de Aun así, su limitada toxicidad junto con un elevado gradolos antagonistas H2 ni, desde luego, la de los inhibidores de la bomba de automedicación les permite continuar desempeñandode protones y han sido relegados a un papel secundario dentro de la te- un papel importante en el control sintomático de estasrapéutica farmacológica de las enfermedades relacionadas con el ácido. Desde un punto de vista molar, la capacidad de la pirenzepina para entidades patológicas.inhibir la producción ácida es 6 veces menor a la de la atropina, pero Desde un punto de vista químico se diferencian dostambién es 36 veces menor su capacidad de afectar el vaciado gástrico grupos de antiácidos: los óxidos e hidróxidos de metaleso 125 veces inferior para elevar la frecuencia cardíaca. A pesar de su si- di-trivalentes (aluminio y magnesio en especial) y las sa-militud estructural con los antidepresivos tricíclicos, la pirenzepina atra- les de ciertos cationes comunes. Sin embargo, su clasifi-viesa poco la barrera hematoencefálica. La administración intravenosade 0,6 mg/h de pirenzepina produce una inhibición de la secreción áci- cación más habitual se apoya en criterios farmacocinéti-da estimulada por pentagastrina similar a la obtenida con 0,1 mg/h de cos y clínicos: el grado de absorción gastrointestinal y lasranitidina. El tratamiento con pirenzepina durante 4 semanas (50- posibles alteraciones sistémicas derivadas de este hecho.100 mg/día) causa una disminución de la producción ácida significati- Antes de comentar los aspectos generales de estos fár-vamente inferior a la obtenida tras 1.000 mg/día de cimetidina o 300 mgpor día de ranitidina. La telenzepina, el compuesto más reciente, mues- macos y debido a las marcadas diferencias entre cada unotra una potencia 10 veces mayor que la pirenzepina para actuar sobre de los compuestos, se expondrán de forma individual losreceptores tisulares M1 y entre 3 y 10 veces superior en su capacidad in- más importantes.hibitoria de la secreción ácida gástrica. La administración conjunta deanticolinérgicos selectivos y antagonistas H2 consigue reducciones de laproducción ácida superiores a las logradas con cada uno de estos agen- 1. Bicarbonato sódicotes por separado. La sequedad de boca es el efecto adverso más fre-cuente (14 %), el estreñimiento aparece en el 3 %, mientras que la vi- Antiácido absorbible de empleo no recomendable ensión borrosa se manifiesta en el 1 % de los pacientes tratados con clínica, pero con un uso popular, y médico, todavía im-100 mg/día y entre el 5 y el 6 % de los que reciben 150 mg/día. En ge- portante en España. Es la sal de un ácido débil (ácido car-neral, el aumento de la dosis de 100 a 150 mg/día no produce mayor in-cidencia de efectos adversos, salvo en el caso de la visión borrosa. El bónico) y una base fuerte (hidróxido sódico). Es muyvolumen de efectos adversos con la telenzepina está mucho menos de- soluble y reacciona de forma inmediata con el ácido clor-finido, aunque el perfil es parecido. hídrico de la siguiente forma:2. Antidepresivos CO3HNa + ClH ® ClNa + CO2 + H2O Los antidepresivos tricíclicos, en particular la trimipramina, mejo-ran los índices de cicatrización con cifras ligeramente inferiores, e in- Tiene un intenso y rápido poder neutralizante (ta-cluso iguales, a las obtenidas con antagonistas H2. El mecanismo de ac- bla 45-3), aunque debe administrarse a dosis elevadas yción no está claro. La trimipramina es capaz de inhibir la secreción ácida repetidas. Puede producir hipernatremia y la pérdida delbasal y, en algunos casos, la estimula. Los antidepresivos tricíclicos tie- CO2 es la responsable de alcalosis sistémicas, incluso ennen actividad anticolinérgica y cierto grado de actividad antagonista H1y H2; sin embargo, en el caso de la trimipramina son dudosas ambas ac- tratamientos no muy prolongados. Alcaliniza la orina yciones. Este desconocimiento de su actuación y su moderada actividad predispone a la litiasis renal fosfática. A dosis conven-antisecretora convierte a estos compuestos en una alternativa pura- cionales eleva con gran rapidez el pH intragástrico a va-mente teórica, sin utilización clínica habitual salvo en casos en que no lores de 7-8, lo que explica lo inmediato del alivio sinto-se tenga acceso a otras alternativas farmacológicas. mático tras su ingesta. Sin embargo, su efecto es de corta duración y se asocia a molestias difusas por la existencia3. Antagonistas de la gastrina de gases en el tubo digestivo y una posible sobrecarga sis- Se ha descrito un gran número de sustancias que funcionan como témica de sodio, por lo que ha sido sustituido por otrosantagonistas de la gastrina o, por su gran similitud estructural, de cole- agentes con menos efectos adversos.cistocinina. Entre ellos se incluyen derivados del ácido glutarámico(proglumida), análogos del triptófano (benzotript), análogos de las ben-zodiazepinas (L365, 260), fragmentos del terminal carboxilo o deriva- 2. Carbonato cálcicodos estructurales de la molécula del péptido original. Todos estos com-puestos inhiben en mayor o menor medida la interacción de la gastrina La reacción entre el ácido y el carbonato de calcio tienecon su receptor. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos con- lugar en los siguientes términos:trolados que demuestren su eficacia en el tratamiento de las enferme-dades relacionadas con el ácido, por lo que no pasan de representar unaposibilidad teórica sin utilidad práctica en la actualidad. CO3Ca + 2 ClH ® Cl2Ca + CO2 + H2O
  12. 12. 768 Farmacología humana Tabla 45-3. Capacidad de neutralización, pH y capacidad adsorbente de sales biliares mostrada por distintos antiácidos Producto mEq/g pH Capacidad adsorbente de sales biliares a pH = 3Bicarbonato sódico 12 8,1 100 ± 1Carbonato sódico 20 9,4 98 ± 5Hidróxido de aluminio 39 8,5 97 ± 1Hidróxido de magnesio 34 10,4 99 ± 1Carbonato de bismuto 5 8,5 — Antiácido muy potente (tabla 45-3) y de acción rápida, terizado por la posible aparición de hipofosfatemia, hipo-pero la posibilidad de producir alcalosis y el incremento fosfaturia, hipercalciuria, dolor óseo, debilidad muscular,posterior en la secreción de ClH (efecto rebote) cuestio- parestesias, convulsiones, anorexia y malestar general.nan su uso prolongado sobre todo en pacientes con fun-ción renal alterada. El efecto rebote se debe a los iones Aunque tradicionalmente se definía a los compuestos de aluminio dentro del grupo de los antiácidos no absorbibles, se ha demostradocalcio, los cuales, una vez absorbidos, tienen la capacidad cierto nivel de absorción intestinal. Su consumo duplica los niveles plas-de estimular la célula parietal, facilitar la liberación de máticos de aluminio y multiplica por cinco su concentración urinaria,gastrina y potenciar la acción secretagoga de distintos es- una situación que sólo se prolonga entre 1 y 3 semanas tras cesar el tra-tímulos fisiológicos. Reacciona con los iones fosfato, car- tamiento. La ingesta simultánea de ácido cítrico aumenta 50 veces labonato y bicarbonato que se encuentran en el intestino absorción del aluminio ingerido con antiácidos y potencia el aumento de sus niveles plasmáticos. La toxicidad del aluminio ha sido relacio-formando sales insolubles, muy poco absorbibles. nada con casos de encefalopatía, sobre todo en pacientes sometidos a diálisis renal, o con la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la probabilidad de que el metal ingerido con los antiácidos3. Hidróxido de aluminio pueda determinar la aparición de estas alteraciones parece remota y ha de ser considerada una posibilidad que reitera la necesidad de un uso Es el único antiácido trivalente y seguramente, el más cuidadoso de estos compuestos en pacientes con insuficiencia renal.empleado. Insoluble en agua y anfótero, reacciona con elácido de forma lenta según el esquema siguiente: 4. Compuestos de magnesio Al(OH)3 + 3 ClH ® Cl3Al + 3 H2O El hidróxido de magnesio (leche de magnesia) es el más rápido de los compuestos no absorbibles. Su poten- Junto a su efecto neutralizador de la acidez gástrica cia antiácida es moderada (tabla 45-3). Reacciona con el(tabla 45-3), los antiácidos que contienen sales de alumi- ácido gástrico de la siguiente forma:nio poseen cierto efecto citoprotector. Aunque el meca-nismo responsable de esta actuación no es bien conocido, Mg(OH)2 + 2 ClH ® Cl2Mg + 2 H2Ose cree que pueden actuar mediante una estimulación dela síntesis de proteínas o algún efecto directo sobre la re- El trisilicato de magnesio es la sal magnésica del ácidosistencia de la capa moco-bicarbonato. mesotrisílico y reacciona con el ácido de la siguiente Su administración causa estreñimiento, pues relaja la forma:musculatura del tracto gastrointestinal y tiene una acciónastringente sobre las proteínas del bolo alimenticio. En el 2 MgO3SiO2 + 4 ClH ® 2 Cl2Mg + 3 SiO2 (4 H2O)intestino delgado, los iones aluminio reaccionan y formanfosfatos insolubles que condicionan una menor absorción Comparado con el hidróxido de aluminio, su capacidadde fósforo y por ello se emplea para reducir los niveles neutralizante es sólo una tercera parte de éste y su veloci-plasmáticos de este ion metálico en pacientes con insu- dad de reacción mucho más lenta. El óxido de magnesioficiencia renal aguda. En cuadros de insuficiencia renal se convierte en hidróxido dentro del estómago. De formacrónica sus acciones sobre los fosfatos justifican su similar a lo que ocurría con el calcio, los iones magnesioempleo en la prevención del hiperparatiroidismo secun- reaccionan con los iones carbonato y fosfato que se en-dario (v. cap. 57). Sin embargo, un exceso de estos anti- cuentran en el intestino delgado formando sales insolublesácidos en individuos con insuficiencia renal crónica, sobre muy poco absorbidas. Aun así, casi el 15 % del magnesiotodo si lo simultanean con una dieta baja en fósforo, con- ingerido como antiácido se absorbe y, puesto que es ex-duce a una osteomalacia desencadenada por una hipo- cretado por el riñón, su acumulación es causa de serios tras-fosfatemia no detectada y la desmineralización esque- tornos en pacientes con insuficiencia renal. Muestra unalética compensadora. El consumo de antiácidos que acción laxante y llega a producir diarreas en más del 75 %contienen aluminio también se ha relacionado con el de- de los pacientes tratados con las dosis más altas, conse-nominado síndrome de depleción de fósforo. Este cuadro cuencia del efecto osmótico de las sales de magnesio y unaes de rápida aparición, pudiendo ocurrir en los primeros posible acción liberadora de colecistocinina. Sin embargo,4-7 días después de instaurar el tratamiento y está carac- es escasa la importancia de estos procesos diarreicos.

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