44Farmacología de la motilidad del aparato digestivoJ. Flórez y J. V. EspluguesI. NEUROTRANSMISIÓN                        ...
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736    Farmacología humanaembargo, son útiles en el tratamiento de una gran varie-               tracciones del estómago, ...
44.   Farmacología de la motilidad del aparato digestivo   737Tabla 44-1.     Perfil farmacológico de fármacos procinético...
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742    Farmacología humana2. Inhibidores de la discinesia esofágica                       componentes: a) la actividad de ...
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744     Farmacología humanalos alcaloides del Veratrum que activan el centro del vómito por esti-      Tanto en el área po...
44.     Farmacología de la motilidad del aparato digestivo            745                                        Tabla 44-...
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  1. 1. 44Farmacología de la motilidad del aparato digestivoJ. Flórez y J. V. EspluguesI. NEUROTRANSMISIÓN la muscularis mucosae, las células endocrinas intestinales y los vasos de la submucosa. En la vesícula, conductos cístico y colédoco, y páncreas EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL existe también un plexo ganglionar similar al submucoso. En los ganglios se encuentran las células fuertemente adheridas unas La regulación nerviosa de la función gastrointestinal a otras, los nervios y las terminaciones nerviosas aferentes, y abundan-se caracteriza por un elevado grado de autonomía. Aun- tes células gliales que se asemejan a los astrocitos del SNC. Las neuro-que recibe la influencia del sistema nervioso autónomo, nas se han clasificado de diversas maneras, pero básicamente se distin- guen dos: las de tipo I, que poseen muchos procesos en forma de bastónpresenta características muy especiales que la separan y una única prolongación larga y fina, y las de tipo II, que son multipo-claramente de la regulación en otros órganos. Estas ca- lares y presentan muchas y largas prolongaciones.racterísticas son: a) la existencia de un sistema nervioso Se han descrito más de 20 neurotransmisores en el SNE: aminas,entérico (SNE) virtualmente independiente del control aminoácidos, purinas, gases (NO) y péptidos. Con frecuencia, dos o más se encuentran colocalizados en una misma neurona, pero sólo se conocenervioso central; b) la existencia de gran número de neu- con certeza la función de unos pocos; de la misma manera, neuronasronas intrínsecas (107 a 108); c) la enorme diversidad de que realizan funciones distintas pueden utilizar el mismo transmisor.tipos neuronales y de neurotransmisores, especialmente Al igual que en el sistema nervioso somático periférico, se distin-neuropéptidos, y d) la frecuencia con que una misma neu- guen las neuronas aferentes intrínsecas, las interneuronas y las moto-rona contiene dos o más cotransmisores (v. cap. 12). De neuronas. Las aferentes forman el brazo sensorial de todo reflejo mo- tor y secretor; son de tipo II y se encuentran tanto en el plexo submucosoesta manera, este sistema controla la motilidad, las se- como en el mioentérico. Presentan de manera característica una fasecreciones exocrina y endocrina, y la microcirculación del muy visible de posthiperpolarización que inhibe toda posible ulteriortubo digestivo, e interviene en la regulación de sus pro- excitación. Todas ellas son de naturaleza colinérgica, con o sin sustan-cesos inmunológicos e inflamatorios. cia P (SP). Las interneuronas se encuentran entre la aferente primaria y la eferente motora o secretora; sus proyecciones se dirigen arriba (pro- El SNE mantiene una clara relación y comunicación yección ascendente u oral) o abajo (proyección descendente o anal).con el sistema nervioso central (SNC) a través de las neu- Forman redes polisinápticas a lo largo del intestino, constituyendo laronas aferentes y eferentes del sistema simpático y para- base de la propagación de las ondas peristálticas. Son diversos los neu-simpático. Así pues, existe una parte del SNC dedicado rotransmisores que pueden poseer, pero no siempre se conoce su fun-a regular y controlar la actividad del SNE, pero buena ción fisiológica. Las neuronas motoras son de tipo I, de carácter exci- tador o inhibidor. Las de carácter excitador proyectan localmente uparte de la actividad ordinaria del aparato digestivo es oralmente al músculo circular, siendo sus principales neurotransmiso-realizada bajo el control casi exclusivo del SNE. res la acetilcolina y la SP. Las inhibidoras del músculo circular proyec- tan caudalmente y contienen polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y NO. Por último, el SNE contiene neuronas que generan integradamente1. Organización funcional del sistema patrones motóricos que condicionan toda una amplia variedad de acti- nervioso entérico vidades motoras. El reflejo peristáltico básico es el resultado de una serie de reflejos Las neuronas del SNE se agrupan en pequeños ganglios conectados locales, cada uno de los cuales consiste en una primera contracción delentre sí por haces de fibras nerviosas que forman el plexo mientérico músculo intestinal por encima de un estímulo intraluminal, seguida dede Auerbach y el submucoso de Meissner (fig. 44-1). El plexo mienté- la relajación del músculo por debajo del estímulo. El estímulo de la mu-rico se extiende a todo lo largo del intestino, proporcionando inerva- cosa o la distensión mecánica de la luz intestinal hace liberar 5-hidro-ción motora a las capas musculares longitudinal y circular, e inervación xitriptamina (5-HT), la cual dispara la actividad de neuronas aferentessecretomotora a las células de la mucosa, pero también emite sus pro- intrínsecas. Por encima del sitio donde está el estímulo, estas neuronasyecciones a los ganglios de la submucosa, a los ganglios entéricos de la activan a interneuronas colinérgicas, las cuales, a su vez, estimulan avesícula biliar y al páncreas, y a los ganglios simpáticos que se encuen- neuronas motoras excitadoras que poseen acetilcolina o SP, provocandotran en el tracto gastrointestinal. Este plexo mientérico se encuentra así la contracción de la capa de músculo circular que está por encimatambién en la porción de músculo estriado del esófago donde inerva la del estímulo. Simultáneamente, por debajo del sitio del estímulo las in-placa motriz, valiéndose del óxido nítrico (NO) como transmisor inhi- terneuronas colinérgicas descendentes activan neuronas motoras inhi-bidor. bidoras que contienen NO, VIP o ATP y producen relajación. El re- El plexo submucoso presenta su máximo desarrollo en el intestino sultado de estas fuerzas es la propulsión del contenido intestinal endelgado donde desempeña un papel importante en el control de la se- dirección anterógrada; conforme el bolo avanza, desencadena sucesi-creción. Además de inervar el epitelio glandular, las neuronas inervan vos reflejos. 733
  2. 2. 734 Farmacología humana Mucosa Mucosa muscular Plexo submucoso (Meissner) Capa muscular circular Plexo mientérico (Auerbach) Capa muscular longitudinal Fibras centrípetas Capa serosa Fibras simpáticas posganglionares Fibras aferentes espinales Fibras vagales aferentes y eferentes Fibras simpáticas preganglionares Fig. 44-1. Inervación intrínseca y extrínseca de la pared del tubo digestivo. (Según Schofield, con autorización.)2. Relación con el sistema nervioso central tervienen para transmitir los estímulos dolorosos del tracto gastroin- testinal. Son de naturaleza multimodal y responden a los estímulos de A pesar de su autonomía, el SNE está conectado con el SNC tanto gran intensidad, tanto mecánicos como térmicos o químicos, con capa-en sentido aferente como eferente. Existen neuronas aferentes prima- cidad de lesionar el tejido. Muchas de estas neuronas contienen el pép-rias que proyectan a lo largo de los nervios vago (parasimpático) y es- tido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), otras contienenplácnicos (simpático). Los somas de las fibras vagales se encuentran en SP u otros péptidos que participan en la nocicepción visceral. Pero lasel ganglio nodoso. Las terminaciones vagales que se encuentran en las neuronas aferentes primarias esplácnicas no sólo transfieren la sensa-capas de músculo liso responden a estímulos de distensión mecánica y ción visceral sino que, en ocasiones, también actúan directamente so-tienen umbral bajo; otras son sensibles a las concentraciones intralu- bre sistemas efectores gastrointestinales próximos, mediante reflejosminales de nutrientes (glucosa, aminoácidos y ácidos grasos de cadena axónicos que utilizan vías nerviosas bifurcantes, de forma que la acti-larga) o a una gran variedad de estímulos químicos y mecánicos. Algu- vación de una rama sensorial aferente del reflejo, en lugar de proyec-nos de estos estímulos actúan sobre las terminaciones sensoriales va- tarse hacia el soma ganglionar, se bifurca hacia la colateral y progresagales valiéndose de células endocrinas de la mucosa que liberan sus neu- ahora en sentido eferente liberando neurotransmisores que ejerceránrotransmisores; es el caso, por ejemplo, de las células enterocromafines localmente su acción. Estos reflejos axónicos son responsables, porque contienen 5-HT y que, bajo la influencia de estímulos químicos, li- ejemplo, de la vasodilatación submucosa, secreción duodenal de bicar-beran la 5-HT y ésta, activando un receptor 5-HT3 situado en las ter- bonato y desgranulación de mastocitos.minaciones de las aferentes primarias vagales, emitirá los estímulos que Las vías eferentes parasimpáticas son fibras del vago, que controlanterminarán en los centros del vómito situados en el tronco cerebral. las funciones motora y secretora del tracto gastrointestinal alto, y las Las neuronas aferentes primarias del esplácnico tienen sus termi- del nervio sacro que regulan las funciones del colon distal y del recto.naciones en la pared intestinal y sus somas celulares en los ganglios Las neuronas preganglionares son, evidentemente, colinérgicas y la ace-raquídeos. Estas neuronas son de carácter nociceptivo, por lo que in- tilcolina liberada actúa sobre receptores nicotínicos y muscarínicos. Es-
  3. 3. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 735tas neuronas conectan abundantemente con las del plexo mientérico en contracción por estimulación de receptores a1 y a2 postsinápticos. Lael tracto gastrointestinal superior, colon distal y ano/recto, mientras que diversa densidad y localización de estos receptores a lo largo de los dis-lo hacen sólo sobre pequeños grupos neuronales en el intestino delgado tintos tramos, desde el esófago hasta el colon, influye en la variabilidady el colon proximal. Las fibras simpáticas son posganglionares y sus so- de la respuesta.mas se localizan en los ganglios prevertebrales; inervan neuronas que La acción de la dopamina en el tracto gastrointestinal suscitó inte-contienen VIP, cuya función es estimular células secretoras, termina- rés porque se pensó inicialmente que la acción procinética de algunosciones colinérgicas presinápticas, vasos sanguíneos de la submucosa y fármacos se debía al bloqueo de receptores dopaminérgicos; esta visiónesfínteres gastrointestinales. No existen neuronas adrenérgicas en los está superada. La dopamina exógena produce con frecuencia inhibiciónplexos entéricos. de la motilidad en diversos segmentos del tracto gastrointestinal, pero no existen neuronas dopaminérgicas en los plexos entéricos.3. Sistemas de neurotransmisión 3.2. Neuropéptidos y otros neurotransmisores Aceptada la existencia de un esquema organizativo homogéneo, lasredes ganglionares de los plexos difieren en cada localización segmen- La sustancia P y otros péptidos del mismo grupo de las taquicininastaria por su riqueza neuronal y sináptica y por la distribución propor- tienen carácter excitador. Se encuentran en células multipolares (Do-cional de los diversos neuromoduladores. giel de los tipos 2 y 3) de los ganglios mientéricos y submucosos, con La transmisión neuroquímica en los cuerpos celulares de las neuro- proyecciones muy cortas y circunscritas prácticamente a su propio gan-nas entéricas se realiza por mecanismos sinápticos rápidos y lentos. Los glio o al más próximo. Al parecer son responsables de EPSP lentos tantopotenciales sinápticos rápidos duran menos de 50 mseg mientras que en el plexo mientérico como en el submucoso.los lentos duran varios segundos. Estos sucesos sinápticos pueden ser Los péptidos opioides dinorfina, met-encefalina y leu-encefalinapotenciales excitadores postsinápticos (EPSP) rápidos y lentos, y poten- ejercen tres acciones neuromusculares distintas en el intestino. La pri-ciales inhibidores postsinápticos (IPSP) rápidos y lentos. Además existe mera consiste en la contracción directa de células musculares gástricasla inhibición presináptica, otra forma de transmisión neuroquímica que e intestinales de la capa circular. In vivo se traduce en un aumento ini-tiene lugar en las sinapsis tanto rápidas como lentas. cial, breve, de la presión intraluminal. Las otras dos son de carácter neu- rógeno y consisten en una acción inhibidora del tono general inhibidor mediado por otras neuronas peptídicas, y en una acción inhibidora so-3.1. Neuroaminas bre la liberación de acetilcolina en las terminaciones colinérgicas del músculo longitudinal. Pueden ser responsables de la aparición de IPSP La inervación colinérgica es abundante. Además de las aferencias lentos.extrínsecas vagales, el 50 % de las neuronas del plexo submucoso y el El péptido intestinal vasoactivo y su péptido homólogo ejercen una20 % de las del mientérico contienen acetilcolina, a menudo en asocia- actividad relajadora generalizada sobre el músculo liso circular del in-ción con otros cotransmisores (v. cap. 12). La transmisión intraganglio- testino. Relajan también el estómago, la vesícula biliar y todos los es-nar mediante EPSP rápidos es, en su mayor parte, de carácter nicotínico; fínteres. Esta acción relajadora al parecer depende de la activación dea nivel efector es muscarínico. La transmisión colinérgica es modulada la adenililciclasa y de hecho es potenciada por inhibidores de la fosfo-ampliamente, bien por influencias que llegan al soma de la neurona co- diesterasa.linérgica, bien por aferencias que contactan presinápticamente en la ter- La colecistocinina (CCK-8) provoca contracción muscular. En elminación colinérgica, donde al parecer existen, por lo menos, dos tipos músculo liso circular de la vesícula biliar y en el fundus gástrico ejercede receptores: muscarínicos y adrenérgicos (principalmente a2). una acción tanto directa como indirecta, por estimulación del sistema La 5-hidroxitriptamina se encuentra en una población de neuronas colinérgico; de hecho, su aplicación en las neuronas mientéricas pro-mientéricas unipolares (Dogiel de tipo 1); su largo cilindroeje proyecta duce EPSP lentos.aboralmente hacia otras neuronas del plexo mientérico y penetra tam- La bombesina, que sólo proyecta a la capa muscular circular, pro-bién en el plexo submucoso. Las fibras muestran varicosidades y pue- duce contracción directa e indirecta. La somatostatina, en cambio, ejerceden liberar 5-HT en varios elementos ganglionares a lo largo de su re- su acción inhibidora sobre otras neuronas, en especial las colinérgicas.corrido, pero la mucosa de la pared entérica contiene, además, La motilina es un péptido sintetizado en células de carácter endocrinoabundantes células ricas en 5-HT, que la segregan tanto a la luz intes- en la mucosa del intestino delgado alto; es liberada y ejerce acción en-tinal como sobre células contiguas en la mucosa. Por lo tanto, la 5-HT docrina al pasar a la sangre y actuar sobre receptores específicos, esti-puede ejercer múltiples acciones: estimulación de terminaciones sensi- mulando la motilidad del esófago, estómago, vesícula biliar, intestinotivas en la mucosa; activación de células ganglionares mientéricas donde delgado, íleon y colon.originan, principalmente, EPSP de carácter lento, y activación de célu- El óxido nítrico se encuentra representado ampliamente en neuro-las efectoras musculares o secretoras. En los plexos conecta con neu- nas eferentes con función motora de carácter inhibidor, que participanronas colinérgicas y no colinérgicas (peptídicas). Los principales re- en la relajación refleja del esófago, el estómago, el intestino delgado yceptores 5-HT localizados a nivel entérico (v. cap. 19) son el 5-HT3 (que el colon. De hecho, en la especie humana su ausencia se relaciona concorresponde a la antigua denominación M) y el 5-HT4; están presentes diversas enfermedades: acalasia, estenosis hipertrófica del píloro y en-en somas y terminaciones de las neuronas entéricas, tanto a nivel pre fermedad de Hirschsprung.como postsináptico. Su importancia en la moderna farmacología di-gestiva es extraordinaria, como se describe más adelante. La noradrenalina es fundamentalmente de origen extrínseco, se en-cuentra en fibras que proceden de neuronas de los ganglios simpáticos II. FÁRMACOS PROCINÉTICOSparavertebrales y terminan en la periferia de los plexos. Allí ejercen uncontrol inhibidor que se localiza preferentemente a nivel presináptico Son fármacos capaces de mejorar el tránsito del bolomediante sinapsis axoaxónicas y se ejecuta tanto sobre sinapsis rápidascomo lentas. Por lo tanto, debe actuar sobre neuronas colinérgicas y se- alimenticio a través del tubo digestivo, aumentando larotonérgicas. Esta acción inhibidora se realiza preferentemente me- motilidad o mejorando la coordinación motora. Además,diante activación de a2-adrenoceptores. Sin embargo, la acción adre- el objetivo fundamental de estos fármacos es aliviar losnérgica es más compleja, dependiendo del segmento gastrointestinal síntomas digestivos supuestamente debidos a las altera-que se estudie. Basándose en técnicas de aplicación exógena de diver-sos agonistas y antagonistas adrenérgicos, se admite que se puede pro- ciones de la actividad motora. Estos fármacos no handucir relajación por estímulo de receptores a2 presinápticos y b1 post- demostrado un beneficio selectivo para una alteraciónsinápticos, pero a determinadas concentraciones también se consigue concreta de la motilidad o un síntoma determinado. Sin
  4. 4. 736 Farmacología humanaembargo, son útiles en el tratamiento de una gran varie- tracciones del estómago, relaja el esfínter pilórico y au-dad de trastornos de la motilidad. Estas alteraciones in- menta la peristalsis; reduce el tono muscular basal delcluyen desde la enfermedad por reflujo gastroesofágico, duodeno y de ese modo facilita el vaciamiento gástricohasta la gastroparesia, el estreñimiento asociado al sín- de sólidos y líquidos. Estos efectos son observados tantodrome del intestino irritable, procesos de seudoobstruc- en condiciones normales como en situaciones de gastro-ción intestinal y todo el amplio espectro de las alteracio- paresia. La actividad procinética de la metoclopramidanes de la motilidad digestiva. es antagonizada por la atropina, pero no por la vagoto- mía, lo que demuestra que su acción tiene lugar a la al- tura del propio plexo mientérico y no a un nivel superiorA. BENZAMIDAS SUSTITUIDAS en el SNC. El mecanismo de acción de la metoclopramida ha sido Las benzamidas son fármacos derivados de la O-me- muy debatido. Demostrada su capacidad de antagonizartoxibenzamida y la procainamida, cuya utilización en la los receptores D2 en el SNC y en sistemas periféricos, y aterapéutica procinética y anticinética se inició con la apa- la vista de la acción inhibidora de la dopamina sobre larición de la metoclopramida. La explicación de sus efec- motilidad gastrointestinal, se propuso que la acción pro-tos fundamentales ha ido variando conforme se ha pro- cinética sería consecuencia de la actividad antidopami-gresado en el conocimiento de las bases neuroquímicas nérgica, pero el papel fisiológico de la dopamina en elde la motilidad gastrointestinal; de este modo se ha evo- sistema nervioso entérico es muy dudoso y no existe co-lucionado desde la hipótesis antidopaminérgica hasta la rrelación alguna entre la intensidad de la actividad anti-hipótesis proserotonérgica. Pero cada benzamida posee D2 y la de la actividad procinética. En cambio, la iden-su propia singularidad de acción, que exige su explicación tificación de receptores 5-HT y el esclarecimiento de sudiferenciada. Pueden dividirse en dos grupos: a) con ac- papel a nivel gastrointestinal arroja nueva luz. Los re-tividad antidopaminérgica: metoclopramida y cleboprida ceptores 5-HT4 están situados preferentemente en ter-y b) sin actividad antidopaminérgica: cisaprida y cinita- minaciones presinápticas y su activación está seguida deprida (fig. 44-2 y tabla 44-1). liberación de acetilcolina. Las benzamidas se caracteri- zan por comportarse como agonistas 5-HT4, existiendo una buena relación entre actividad procinética y ago-1. Metoclopramida nismo 5-HT4. En este grupo encaja la acción de la meto- clopramida, si bien su potencia como agonista 5-HT4 es1.1. Acciones farmacológicas y mecanismo inferior a la de otras benzamidas como la cisaprida (ta- de acción bla 44-1). La metoclopramida favorece la transmisión colinér- En relación con los receptores 5-HT3, están tambiéngica en el músculo liso de la pared gastrointestinal al fa- presentes en el plexo mientérico, especialmente en ter-cilitar la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico. minaciones aferentes del vago y de los plexos, de formaComo consecuencia, aumenta el tono del esfínter esofá- que su activación provoca fenómenos sensoriales de di-gico inferior, así como el tono y la amplitud de las con- verso carácter, incluida la sensación dolorosa, reflejos CH3 N O O O I II N CH3 II CI N CI N H H I O CH3 CH3 H2N O H2N O CH3 I F Metoclopramida Cisaprida H N O H O O N N O N NH NCH2CH2CH2N N NH N CH3 CH3 N N CH3 I CH3 CI Domperidona Ondansetrón Granisetrón Fig. 44-2. Fármacos procinéticos y antieméticos.
  5. 5. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 737Tabla 44-1. Perfil farmacológico de fármacos procinéticos forma de acatisia, que aparece poco después de iniciado y antieméticos el tratamiento y cede al suspender la medicación, pero en Agonismo Antagonismo Antagonismo niños son más frecuentes las distonías con trismo, tortí- Antagonismo 5-HT3 5-HT4 D2 culis, espasmo facial, opistótonos, crisis oculógiras, que ce- den con anticolinérgicos centrales o con diazepam. El par-Metoclopramida + + +++ kinsonismo es más frecuente en los ancianos sometidos a (a dosis altas) tratamientos prolongados: se ha descrito también la apa-Cleboprida + ++ +++ rición de discinesia tardía. Puede producir hiperprolacti- (a dosis altas)Cinitaprida – +++ + nemia, con galactorrea, ginecomastia y amenorrea. En pa-Cisaprida + +++ – cientes con feocromocitoma puede desencadenar crisisOndansetrón ++ – – hipertensoras. Ocasionalmente puede provocar diarrea.Granisetrón +++ – – No parece que sea teratógena.Tropisetrón ++ Antagonista – 1.4. Aplicaciones terapéuticasmotóricos locales y respuestas reflejas complejas, in- La dosis por vía oral en el adulto es de 10-20 mg cadacluido el vómito. La metoclopramida posee también ac- 8 horas, administrada antes de las comidas. Por vía pa-tividad antagonista 5-HT3 (tabla 44-1), aunque su poten- renteral es preferible no rebasar los 10 mg en cada dosis,cia es inferior a la del ondansetrón y congéneres (v. más que puede repetirse cada 6-8 horas. En los vómitos poradelante). Si a la acción anti 5-HT3 se suma la acción cen- citotóxicos muy emetizantes, las dosis serán mayores. Entral anti-D2, se explica la actividad antiemética de la me- los niños, la dosis máxima diaria no debe superar a lostoclopramida, objetivable frente a vómitos de origen muy 0,5 mg/kg/día; las dosis recomendadas son las siguientes:diverso (v. IV). hasta 1 año de edad, 1 mg 2 veces al día; 1-3 años, 1 mg La acción anti-D2 en el SNC es limitada, por ello ca- 2-3 veces al día; 3-5 años, 2 mg 2-3 veces al día, y 5-9 años,rece de acción neuroléptica y antipsicótica (v. cap. 31), si 2,5 mg 3 veces al día.bien es capaz de provocar aumento de la secreción de pro- Por su actividad procinética, la metoclopramida se em-lactina en la hipófisis, facilitar la producción de movi- plea en trastornos de la motilidad del tracto gastrointes-mientos anormales por bloqueo dopaminérgico en el ne- tinal alto. Facilita el vaciamiento gástrico en la gastropa-ostriado y restringir la activación del centro del vómito resia diabética cuando se emplea de forma crónica porpor bloqueo en la zona quimiorreceptora del centro del vía oral a dosis de 30-60 mg/día (divididas en 3 tomas),vómito (en el área postrema). así como en la paresia posvagotomía; la que acompaña al ataque agudo de migraña puede ser tratada con una do- sis de 10 mg por vía IV, pues la vía oral suele ser muy poco1.2. Características farmacocinéticas útil y lo mismo sucede en la gastroparesia posquirúrgica. La metoclopramida se absorbe casi por completo por Su acción aguda es útil también cuando hay que hacervía oral, con un tmáx de 0,5-2 horas, pero su biodisponibi- una intervención quirúrgica urgentemente y se sospechalidad es muy variable, del 32-98 % debido a su metabo- que hay contenido gástrico, o en el parto cuando la mu-lismo presistémico. Se distribuye ampliamente con un VD jer ha estado sometida a tratamiento con opioides. Porde 2,2 a 3,4 l/kg, se une a proteínas pobremente (40 %) y vía IV a dosis de 10 mg (de 1 a 5 mg en niños entre 2-3 yse metaboliza extensamente, siendo excretada por orina 12 años) facilita el diagnóstico radiológico al acelerar elde forma activa en el 20 %. El aclaramiento total plas- tránsito del contraste opaco y relajar la pared duodenal.mático es de 4-7 l/kg. La semivida es de 2,5 a 5 horas (me- El aumento del tono del esfínter esofágico inferior nodia de 4,5 horas), similar en niños y adultos, pero si existe siempre es apreciable, especialmente si hay enfermedadinsuficiencia renal, aumenta hasta 14 horas. Pasa a la le- previa, pero la facilitación del vaciamiento gástrico puedeche materna, pero las concentraciones alcanzadas en el contribuir a reducir el reflujo gastroesofágico.niño al parecer son muy pequeñas. Síntomas diversos inespecíficos relacionados con tras- tornos funcionales digestivos (dispepsias) suelen ser tra- tados con metoclopramida de manera convencional; sin1.3. Reacciones adversas embargo, los estudios suelen ser poco o mal controlados, Los efectos secundarios que limitan el uso de la meto- sin que se tenga una opinión convencida de su eficacia.clopramida se deben a sus efectos en el SNC. Estos efec- En cuanto a la utilización en náuseas y vómitos de diversatos se presentan en el 10-20 % de los pacientes, su grave- etiología, véase la sección de este capítulo.dad varía desde la leve ansiedad, depresión, nerviosismoe insomnio hasta síntomas más incapacitantes con mar- 2. Clebopridacada ansiedad, confusión, desorientación y alucinaciones.La acción antidopaminérgica ocasiona manifestacio- La cleboprida comparte muchas de las acciones de lanes extrapiramidales. Las agudas pueden manifestarse en metoclopramida, incluida la acción antidopaminérgica
  6. 6. 738 Farmacología humanacentral, si bien es más potente que la metoclopramida. Su 3.3. Reacciones adversas e interaccionessemivida es de unas 5 horas. Las aplicaciones terapéuti-cas y las reacciones adversas son también similares. Por Las reacciones adversas más frecuentes se deben al au-vía oral, la dosis es de 0,5 mg, 3-4 veces al día en adultos; mento de la motilidad intestinal: borborigmos, dolor ab-en niños, 0,2 mg/kg/día para lactantes y 0,2 mg 3 veces al dominal, heces blandas y diarrea (4 %) que a veces obligadía en niños de 6-12 años. a suspender el tratamiento. Ocasionalmente se ha des- crito cefalea y mareo. Más infrecuente, pero más preo- cupante, es la aparición de arritmias cardíacas graves e3. Cisaprida incluso mortales por presentación de QT prolongado o de torsades de pointes. Esto ocurre en casos de sobredo-3.1. Acciones farmacológicas y mecanismo sificación o por aumento de concentración plasmática de acción provocada por fármacos inhibidores de su metabolismo, o en pacientes con arritmias previas o que toman anti- Es una piperidinilbenzamida (fig. 44-2) que se carac- arrítmicos (amiodarona).teriza por carecer de actividad bloqueante D2 y ejercer El metabolismo de la cisaprida es inhibido por los fár-una marcada acción agonista en los receptores 5-HT4 ubi- macos imidazólicos ketoconazol, fluconazol, itraconazolcados en el plexo mientérico, tanto en el tracto gastroin- y metronidazol, y por los macrólidos eritromicina y cla-testinal alto (esófago, estómago y duodeno) como bajo ritromicina. A su vez, la cisaprida puede inhibir el meta-(intestino delgado y grueso). En consecuencia, muestra bolismo de los anticoagulantes orales acenocumarol yuna acción procinética generalizada más potente y más warfarina, reduciendo la coagulabilidad sanguínea. Porprolongada que la de la metoclopramida, con la ventaja su capacidad de acelerar el tránsito gástrico, la cisapridade no ejercer efectos centrales derivados del bloqueo D2. puede aumentar la velocidad de absorción de los antihis-Como su actividad anti-5-HT3 es muy débil, carece de ac- tamínicos H2, anticoagulantes orales, morfina y diaze-ción antiemética (tabla 44-1). pam, reduciendo el tiempo de latencia o aumentando su La cisaprida acelera el vaciamiento gástrico de sólidos acción.y líquidos en pacientes con gastroparesia idiopática. Esteefecto, unido al aumento de la presión en el esfínter eso-fágico inferior y de la peristalsis esofágica, consigue re- 3.4. Aplicaciones terapéuticasducir el reflujo gastroesofágico. La mejoría de la motili-dad antroduodenal y de su coordinación mejora algunos Se utiliza en pacientes que padecen reflujo gastroeso-de los síntomas dispépticos posprandiales en pacientes fágico, síntomas relacionados con trastornos del vacia-con gastroparesia o con seudoobstrucción intestinal cró- miento gástrico, alteraciones de la motilidad del tubo di-nica. Reduce igualmente el tiempo de tránsito en el in- gestivo alto y con dispepsia no ulcerosa. La dosis es detestino delgado y grueso en pacientes con trastornos de 10 mg, administrados 3 veces al día unos 30 min antesla actividad propulsiva, incluidos los que padecen neuro- de cada comida. Si hay reflujo nocturno, puede adminis-patía diabética, tetraplejía y estreñimiento de diverso ca- trarse una cuarta dosis al acostarse. Si es necesario, serácter. Al no afectar el sistema dopaminérgico central, no pueden asociar antisecretores. Cuando el tratamientoproduce reacciones distónicas ni aumenta la liberación de se prolonga durante meses, a veces aparecen recaídas.prolactina. Puede ser útil también en pacientes con trastornos de la motilidad del colon y con estreñimiento crónico (5-10 mg 3 veces al día o 20 mg 2 veces al día), idiopático o provo-3.2. Características farmacocinéticas cado por fármacos. En niños con reflujo gastroesofágico, la dosis es de 0,2-0,3 mg/kg, 3-4 veces al día. En casos de Se absorbe por vía oral casi completamente, pero su insuficiencia renal o hepática, se deben reducir las dosisbiodisponibilidad es del 40-50 % debido al metabolismo en el 50 %.presistémico y la rectal es del 20-25 %; el tmáx es de 1-2 horas. El volumen de distribución es de 2,4 l/kg, se unea proteínas plasmáticas en el 98 % y su semivida es 7-10 4. Cinitapridahoras en adultos sanos, 13 horas en ancianos y 18 horasen cirróticos. Pasa muy poco a la leche y no hay datos so- La cinitaprida es una 5-nitrobenzamida que posee dé-bre su paso a través de la placenta. Es metabolizada en bil actividad anti-D2 e intensa acción agonista 5-HT4. Enel 90 % en el hígado, fundamentalmente por el sistema consecuencia, sus efectos procinéticos son parecidos a losP-450 (isoenzima CYP34); por consiguiente, los fárma- de la cisaprida. Carece de actividad antagonista 5-HT3,cos que inhiben esta enzima, en especial los compuestos por lo que no es antiemética.imidazólicos y macrólidos, aumentan el nivel de cisapri- Su biodisponibilidad por vía oral es del 50-60 %, seda y su riesgo de toxicidad. Es excretada por la orina de metaboliza en más del 90 % y su semivida es de 2-5 ho-forma intacta sólo en el 0,2 %. No es extraída por el pro- ras. La dosis oral en adultos es de 1 mg 3 veces al día, ad-ceso de hemodiálisis. ministrado 15 min antes de las comidas. Puede producir
  7. 7. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 739ligera sedación y somnolencia, y a dosis altas puede pro- ceptores y b) agentes de acción indirecta. Estos últimos pueden actuarvocar reacciones extrapiramidales. inhibiendo la colinesterasa, con lo que impiden la metabolización de la acetilcolina liberada endógenamente, o aumentando la liberación de acetilcolina en las terminaciones nerviosas. Tanto los colinomiméticos como los inhibidores de la colinesterasa producen importantes efectosB. FÁRMACOS ANTIDOPAMINÉRGICOS sistémicos indeseables y en ocasiones deben administrarse por vía pa- renteral. Ello les hace poco apropiados para tratamientos crónicos de Se incluyen en este grupo las ortopramidas metoclo- enfermos ambulatorios.pramida y cleboprida, ya descritas, y la domperidona. 1. Betanecol1. Domperidona Es un éster de colina con acción directa sobre los receptores mus- carínicos y, al contrario que otros análogos de la acetilcolina, con es- Es un derivado benzoimidazólico relacionado con las caso o ningún efecto sobre los receptores nicotínicos (v. cap. 13). Su ac-butirofenonas (fig. 44-2), que son fármacos neurolépticos ción es totalmente antagonizada por la atropina y no es degradado por(v. cap. 31). Su acción fundamental es el bloqueo de re- la colinesterasa. Sus efectos se producen fundamentalmente sobre losceptores D2, pero, al no pasar la barrera hematoencefá- tractos gastrointestinal y urinario, mientras que su acción sobre el sis- tema cardiovascular es poco importante. En consecuencia, a nivel gas-lica, esta acción se limita a los tejidos periféricos y a es- trointestinal el betanecol aumenta la peristalsis esofágica, la presión entructuras del SNC que, como el área postrema y la reposo del esfínter esofágico inferior y la secreción pancreática y gas-eminencia media, se encuentran al margen de la barrera trointestinal; de hecho aumenta la secreción tanto ácida como alcalinahematoencefálica. Por este motivo destaca su actividad por lo que, aunque aumente la secreción de jugo gástrico, el pH gás-antiemética y su capacidad de aumentar la secreción de trico no disminuye significativamente. A la altura del tracto urinario, el betanecol contrae el detrusor vesical, reduce la capacidad de la vejigaprolactina en la hipófisis. Carece de actividad agonista y aumenta la peristalsis ureteral.5-HT4, por lo que su acción procinética, aunque demos- La absorción por vía oral es escasa, pero no existen datos directostrable, es moderada e inconstante, lo cual se comprende sobre sus propiedades farmacocinéticas. Tras administración oral, sua la vista de la pobre relación que existe entre bloqueo efecto aparece hacia los 30 min y alcanza el máximo entre los 60 y los 90 min.D2 y actividad procinética. De hecho, la domperidona no El betanecol es útil en el tratamiento de la enfermedad por reflujofacilita la liberación de acetilcolina en el plexo mienté- gastroesofágico al aumentar la presión de reposo del esfínter esofágicorico, acción que al parecer depende de la actividad ago- inferior e incrementar la amplitud y velocidad de las contracciones eso-nista 5-HT4. Sus efectos en el tratamiento del reflujo gas- fágicas, dando lugar a una mejoría del aclaramiento esofágico. Además,troesofágico o de las gastroparesias son moderados. al aumentar la salivación, mejora la capacidad tamponante del ácido. Puede ser útil también en pacientes con atonía y retención gástrica pos- Aunque la absorción por vía oral es buena, su bio- vagotomía y en pacientes diabéticos con gastroparesia. La dosis re-disponibilidad es del 15-20 %, debido al intenso me- comendada es de 25 mg, 3-4 veces al día, administrándola con las co-tabolismo presistémico. Se une a proteínas plasmáti- midas.cas (albúmina y lipoproteínas) en el 90-92 % y tiene Sus reacciones adversas lo hacen poco útil para la práctica clínica diaria. Los más frecuentes derivan de su efecto parasimpático: sialo-una semivida de unas 8 horas. No es excretada por el rrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, sensación de tensiónriñón. en la vejiga urinaria, sofocación, bradicardia y visión borrosa por difi- La dosis oral en adultos es de 10-20 mg cada 8 horas, cultad para la acomodación. El fármaco está contraindicado en el em-tomada 15-20 min antes de las comidas. En los niños, barazo.2,5 mg (1-3 años) o 5 mg (5-7 años) 3 veces al día. Porvía rectal, 60 mg 2-4 veces al día en adultos; en niños, 2. Neostigmina30 mg 3 veces al día (4-7 años), 2 veces al día (1-3 años)y 10 mg 3 veces al día en menores de 1 año. Es una amina cuaternaria que inhibe la actividad de la acetilcoli- Las reacciones adversas, cuando se administra por vía nesterasa en las terminaciones nerviosas del plexo mientérico. De esta forma, la neostigmina y otros inhibidores de la colinesterasa, como eloral, son escasas; ocasionalmente puede aparecer seque- edrofonio, aumentan la actividad motora entérica, acelerando tantodad de boca, sed, cefalea, nerviosismo, diarrea y picor. El el vaciamiento gástrico como el tránsito gastrointestinal. A veces lleganaumento de prolactina puede ocasionar galactorrea en a producir cólicos abdominales.las mujeres y excepcionalmente ginecomastia. Nunca se La inhibición generalizada de la acetilcolinesterasa provoca facili- tación de la contracción del músculo esquelético, aumento del tono dedebe administrar por vía IV porque puede originar gra- la fibra muscular lisa en la pupila y vejiga urinaria, aumento de la se-ves disritmias y convulsiones. No suele producir síntomas creción de las glándulas inervadas por fibras colinérgicas posganglio-distónicos ni extrapiramidales. nares (glándulas lacrimales, intestinales y bronquiales), y reducción de En cuanto a su utilización como fármaco antiemético, la frecuencia cardíaca (v. cap. 13). De ahí derivan sus principales efec-véase la correspondiente sección de este capítulo. tos secundarios que pueden limitar el uso de la neostigmina. Los más frecuentemente citados son náuseas, vómitos, cólicos abdominales, sa- livación, lacrimeo, diarrea, sudoración, hipotensión y micción espontá- nea. Dosis muy altas llegan a producir parálisis de la musculatura es-C. AGONISTAS COLINÉRGICOS quelética. La neostigmina se absorbe pobremente por vía oral, con una bio- Los fármacos colinérgicos remedan los efectos de la acetilcolina, y disponibilidad del 1-2 %; se alcanzan las concentraciones máximas en-se dividen en dos categorías: a) agentes de acción directa, que son aná- tre 1 y 2 horas después de la administración, o más tarde si se ingie-logos estructurales de la acetilcolina capaces de interactuar con sus re- re con comida. La semivida plasmática es de alrededor de 1 hora. Los
  8. 8. 740 Farmacología humanaefectos aparecen unos 10-30 min tras inyección subcutánea, y 30-60 min JO1754, antagonistas específicos de la CCK, actúan sobre los recepto-tras administración oral; duran 2-4 horas. Es hidrolizada abundante- res de la CCK del sistema nervioso entérico y de las células muscularesmente por esterasas, pero también es excretada por riñón en su forma lisas del tubo digestivo. Su efecto en el vaciado gástrico es controver-original, de modo que en caso de insuficiencia renal, la semivida au- tido; este hecho, junto con la predisposición a desarrollar litiasis biliar,menta. No pasa a la leche ni atraviesa las barreras placentaria y hema- los hacen poco útiles en la práctica clínica.toencefálica. En el íleo paralítico postoperatorio se emplea a la dosis de 0,5 mgSC, previo sondaje rectal para facilitar la expulsión de gases. No se debe 3. Antagonistas opioidesadministrar si hay obstrucción intestinal o vesical, peritonitis y si la dis-función intestinal es consecuencia de un proceso inflamatorio. En los plexos mioentéricos existen numerosas neuronas de natura- leza opioide. La morfina aumenta la frecuencia y amplitud de las con- tracciones segmentarias ocasionales. Estas contracciones, no propulsi- vas, son similares a las que se producen durante la fase III del complejoD. OTROS PROCINÉTICOS motor migratorio. Esto da lugar a una inhibición del vaciamiento gás- trico y un enlentecimiento del tránsito intestinal que da lugar al estre-1. Agonistas de la motilina ñimiento. La naloxona, un antagonista opioide específico con variable afini- La motilina es un péptido intestinal involucrado en la regula- dad por los distintos receptores opioides (v. cap. 25), mejora el estreñi-ción de la actividad motora interdigestiva (v. I, 3.2). Sus niveles en miento, tanto cuando está provocado por sustancias opioides comosangre aumentan cíclicamente en relación con el inicio de la fase III cuando es idiopático. Aunque la naloxona es pobremente absorbida pordel complejo motor migratorio interdigestivo. Como procinético, la vía oral, la respuesta motora tras administración oral es tan buena comomotilina se ha utilizado de forma experimental. Existen sustancias ca- tras administración parenteral. Esto sugiere que el efecto de la nalo-paces de provocar la liberación de motilina o de actuar sobre sus re- xona depende de su efecto local sobre los receptores opioides específi-ceptores, provocando un importante estímulo de la actividad motora cos del plexo mientérico y otras células neuronales y endocrinas de laintestinal. pared intestinal. Asimismo, existen datos que indican que la naloxona Desde su inicial utilización como agente antimicrobiano, la eritro- puede acelerar el vaciamiento gástrico en pacientes con gastroparesiamicina ha estado asociada con efectos secundarios a nivel digestivo del idiopática.tipo de náuseas, vómitos, calambres abdominales y diarrea. Inicial- Se necesitan más estudios clínicos para determinar la utilidad que lamente, estos efectos fueron atribuidos a una actividad irritativa local y naloxona y otros antagonistas específicos de los receptores opioides,a la capacidad antibiótica para producir cambios en la flora intestinal. como la naltrexona, pueden tener en el tratamiento del estreñimientoSin embargo, se ha demostrado que la eritromicina tiene un efecto di- y otras alteraciones específicas de la motilidad intestinal.recto sobre la motilidad intestinal. En efecto, la eritromicina y otros ma-crólidos provocan la aparición precoz de la fase III del complejo motormigratorio, a dosis insuficientes para producir efecto antibiótico. Hay 4. Trimebutina y fedotozinadatos que indican que la eritromicina actúa como agonista directo delos receptores de la motilina y no como liberador de motilina, tal y como Al igual que la motilina y la eritromicina, la trimebutina es capaz dese había especulado en un principio. Este efecto es especie-específico inducir complejos motores migratorios y se ha mostrado eficaz para me-y dosis-dependiente. jorar los síntomas dispépticos relacionados con el estasis gástrico. La La eritromicina, administrada durante el período posprandial in- fedotozina, químicamente relacionada con la trimebutina, ha demos-mediato a dosis de 200 mg por vía IV, provoca fuertes contracciones trado mayor poder estimulante de la actividad motora gastrointestinal.que comienzan en el antro y progresan hasta el íleon terminal, y se acom- En animales produce un potente efecto estimulante a lo largo de todopañan de una mejor coordinación antroduodenal. Esto se traduce en la el tracto gastrointestinal, con fuertes contracciones en el antro y fasesaceleración del vaciamiento gástrico. Estos efectos han sido utilizados III de larga duración que se inician en el duodeno y emigran hacia elcon éxito en el tratamiento de alteraciones de la motilidad antroduo- yeyuno. Estas acciones, al parecer, están mediadas por los receptoresdenal, como la gastroparesia diabética o posquirúrgica. La eritromicina opioides k localizados en los nervios entéricos.incrementa también la presión del esfínter esofágico inferior en pa-cientes con reflujo gastroesofágico; este efecto puede ser debido a unincremento de la actividad colinérgica. La utilización oral de la eritro- 5. Análogos de la somatostatinamicina produce taquifilaxis, lo que al parecer no ocurre con la admi-nistración por vía IV. La somatostatina es un polipéptido de 14 aminoácidos ampliamente Con el desarrollo de nuevos macrólidos con actividad procinética distribuido por todo el organismo y especialmente en el tubo digestivo,y sin actividad antibiótica se ha abierto un nuevo campo para el trata- donde es segregada por las células d del sistema APUD. Su aplicaciónmiento de las alteraciones de la motilidad gastrointestinal. Un deri- con finalidad terapéutica se ha visto dificultada por su corta semividavado de la eritromicina, el EM536, sin actividad antibacteriana, tiene de 90 seg, que obliga a utilizar perfusión continua. Esto ha llevado aluna actividad de tipo motilina 2.890 veces mayor que la de la eritro- desarrollo de análogos de la somatostatina que, conservando su mismamicina y de magnitud similar a la propia motilina. El derivado actividad, presenten mayor supervivencia. Así han aparecido la oc-LY267108 además es capaz de incrementar la presión del esfínter eso- treótida, la somatulina y la vapreótida (v. cap. 49). El efecto de estosfágico inferior. fármacos sobre la motilidad gastrointestinal permanece oscuro. Algu- nos autores encuentran que la somatostatina retarda el vaciamiento gás- trico. Sin embargo, recientes trabajos realizados con octreótida indican2. Antagonistas de la colecistocinina un efecto estimulante de la motilidad intestinal, tanto en personas sa- nas en las que es capaz de aumentar la frecuencia de los complejos mo- La CCK, un octapéptido intestinal con funciones neurotransmiso- tores migratorios, como en pacientes con gastroparesia idiopática o seu-ras y hormonales, actúa como potente estimulador de la contracción ve- doobstrucción intestinal, de origen neurógeno, que es capaz de provocarsicular y relajador del esfínter de Oddi (v. I, 3.2). La administración exó- los complejos migratorios sin aumentar la concentración de motilina engena de CCK estimula las contracciones fásicas y tónicas del píloro y plasma. La octreótida puede reducir los síntomas de disfunción motorasuprime las ondas antrales y duodenales, produciendo enlentecimiento intestinal al inhibir vías aferentes que median la percepción intestinal.del vaciamiento gástrico en la especie humana. Estos hallazgos han sido El papel que esta familia de fármacos puede desempeñar en el controlutilizados como base para el estudio de la acción de antagonistas de la de la enfermedad motora digestiva deberá ser determinado en los pró-CCK sobre el vaciamiento gástrico. La devazepida, la loxiglumida y el ximos años.
  9. 9. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 741III. FÁRMACOS ANTICINÉTICOS Tabla 44-2. Fármacos anticolinérgicos y espasmolíticos pre- sentes en los principales productos farmacéuticos españoles con fines espasmolíticos y antidiarreicos1. Antagonistas colinérgicos y espasmolíticos Fármaco Presente en Los anticolinérgicos, fármacos capaces de bloquearla acción de la acetilcolina sobre sus efectores autó- Anticolinérgicosnomos, pueden dividirse en antagonistas nicotínicos y Atropina Abdominol (+ propifenazona)muscarínicos. Los antagonistas nicotínicos bloquean la Atropinaneurotransmisión ganglionar tanto simpática como pa- Protector (+ difenoxilato)rasimpática, por lo que se acompañan de importantes Butilescopolamina, Buscapina bromuro Buscapina compositum (+ metamizol)efectos secundarios que los incapacita para la práctica Buscopax (+ oxazepam)médica (v. cap. 17). Nolotil compositum (+ metamizol) La atropina y sus derivados, al bloquear de forma Dicicloverina Bentylolcompetitiva los receptores muscarínicos colinérgicos, (diciclomina) Colchimax (+ colchicina)impiden la acción de la acetilcolina sobre el músculo liso Neocolány las glándulas exocrinas (v. cap. 14), por lo que inhiben Metilescopolamina, Psico Blocán (+ clordiazepóxido)la secreción salival y ácida gástrica. Sobre la motilidad bromurogastrointestinal, los anticolinérgicos producen una re- Octatropina, Vapínducción significativa del tono muscular y de la frecuen- metilbromuro Vapín complex (+ metamizol)cia y amplitud de las contracciones, lo que se traduce en Otilonio, bromuro Spasmoctyl Pimaverio, bromuro Eldicetun enlentecimiento del tránsito intestinal. El efecto es-pasmolítico ha sido ampliamente utilizado en el trata- Espasmolíticosmiento de procesos que supuestamente cursan con au- Mebeverina Duspatalínmento de la contractilidad muscular, como el intestino Pramiverina Monoverínirritable. Syntaverín (+ metamizol) Se emplean con frecuencia estos productos en aso- Papaverina Analgilasa (+ cafeína, codeína, para- cetamol)ciación con otros (p. ej., el difenoxilato y analgésicos); Sulmetín-papaverina (rectal: atropi-provocan los efectos secundarios característicos de los na, Mg, propifenazona IM: + Mg,anticolinérgicos que pueden hacerlos intolerables. Tam- procainamida)bién se utilizan otros anticolinérgicos con N cuaterna- Trimebutina Polibutínrio, con la pretensión de que actúen más selectivamente Proctolog (+ ruscogeninas)en los plexos ganglionares mientéricos: bromuro de bu-tilescopolamina (solo o asociado), bromuro de metil-escopolamina (asociado a clordiazepóxido), la diciclo- papaverina, se indican en la tabla 44-2. Lo más frecuente,verina, el metilbromuro de octatropina, el otilonio y el sin embargo, es que se encuentren en fórmulas asociadaspimaverio. La utilidad real de todos estos fármacos en a anticolinérgicos y analgésicos para utilización en dolo-el tratamiento de las alteraciones motoras digestivas res de tipo cólico, tanto digestivos como de otra localiza-(cólicos, espasmos o distonías) continúa siendo muy ción. Los anticolinérgicos más utilizados son: atropina,controvertida. butilescopolamina, metilescopolamina y diciclomina (o Como espasmolíticos no anticolinérgicos, de acción di- dicicloverina) (tabla 44-2).recta sobre fibra muscular lisa, se encuentran la papave- Los analgésicos empleados con mayor frecuencia sonrina, la mebeverina, la pramiverina y la trimebutina. Son las pirazolonas metamizol o dipirona, que posee tambiénfármacos que relajan la fibra muscular lisa de la pared ligera actividad espasmolítica (v. cap. 22), y la propife-gastrointestinal por un mecanismo directo, es decir, no nazona; la dosis de dipirona utilizada en las asociacionesmediado por receptores de transmisores actualmente co- farmacéuticas varía mucho según la forma de adminis-nocidos. Es posible que actúen intracelularmente, inter- tración; en la parenteral puede llegar hasta 2,5 g por am-firiendo alguno de los procesos moleculares necesarios polla, debiendo tenerse presente las reacciones descritaspara producir la contracción muscular. Por ello, su acti- en el capítulo 22.vidad inhibidora es amplia, sea cual fuere el estímulo des- Las aplicaciones más frecuentes son los dolores de tipoencadenante de la contracción o espasmo, y por consi- espástico y cólico: gástrico, intestinal, biliar, renal y ute-guiente más intensa que la de los fármacos estrictamente rino. Dada la diversidad de asociaciones medicamen-anticolinérgicos. tosas y la variedad de dosis de cada fármaco en cada El fármaco prototipo es la papaverina, cuya acción preparado según la vía de administración, es preciso con-miorrelajante descrita en el capítulo 41 no se limita al tubo siderar cuidadosamente la dosis y el ritmo de adminis-digestivo, sino que aparece en otros territorios: vías uri- tración. El riesgo de hipotensión será tanto mayor cuantonarias y vasos sanguíneos. Los principales compuestos es- más elevada sea la dosis y más rápido el modo de admi-pasmolíticos, relacionados o no estructuralmente con la nistración.
  10. 10. 742 Farmacología humana2. Inhibidores de la discinesia esofágica componentes: a) la actividad de los músculos respiratorios que, al contraerse de manera peculiar, originan cambios de Existe un conjunto de cuadros clínicos caracterizados presión abdominal y torácica esenciales para la expulsiónpor alteraciones primarias de la motilidad esofágica. En la del contenido gastrointestinal; b) la actividad del tracto gas-acalasia coincide la ausencia de actividad peristáltica del trointestinal, cuya función motora (tono y peristalsis) secuerpo del esófago con un incremento del tono del esfínter modifica radicalmente, y c) la actividad vegetativa, que conesofágico que impide su apertura plena al paso del bolo ali- frecuencia acompaña en forma de sudoración, salivación,menticio; en el espasmo esofágico difuso hay aumento en vasoconstricción cutánea, dilatación pupilar, hiposecreciónel número de contracciones no peristálticas, y en otros cua- y cambios en la frecuencia cardíaca.dros resumidos en el denominado «síndrome del esófagoirritable». Un síntoma que puede producir preocupación es El vómito surge como respuesta a estímulos de localización y natu-el dolor torácico, que exige un diagnóstico diferencial con raleza muy variadas (v. más adelante). Para coordinar esta respuestalos de origen cardíaco; se aprecia un incremento en la in- tan compleja se precisa la actuación de un núcleo integrador: el centrotensidad o en la duración de las contracciones esofágicas; del vómito. Éste se sitúa bilateralmente en la formación reticular del bulbo raquídeo (fig. 44-3), en posición ventral y lateral respecto al tractotodos estos cuadros hipercinéticos o discinéticos represen- solitario y próximo a otros núcleos que han de participar en algún mo-tan una perturbación, a veces seria, en el paso del alimento mento de la respuesta emética: centro respiratorio, vasomotor, saliva-hacia el estómago. La terapéutica puede ser mecánica, qui- torio, etc. Más que un centro propiamente dicho, es probable que serúrgica o farmacológica, según los casos. Dentro de la te- trate de un sistema que regule las complejas interacciones existentesrapia farmacológica, se utilizan los siguientes inhibidores: entre la formación reticular parvicelular, el núcleo del tracto solitario y los núcleos somáticos y vegetativos que coordinan la respuesta emé- tica.2.1. Nitratos En el proceso del vómito es preciso distinguir la náusea, la arcada y el vómito propiamente dicho. La náusea es una sensación subjetiva El dinitrato de isosorbida, 5 mg por vía sublingual, re- intensamente desagradable, a menudo acompañada de hipersaliva-duce la presión del esfínter esofágico inferior, por lo que ción, sudor, palidez, cambios cardiovasculares, mareo y otros signos de alteración vegetativa. Las arcadas son movimientos no expulsivospuede ser útil en la acalasia. La nitroglicerina sublingual y en los que predomina la contracción más o menos rítmica de múscu-los nitratos de acción mantenida son parcialmente útiles los inspiratorios, tanto los intercostales externos como el diafragma,en el espasmo esofágico difuso que no cursa con reflejo. por lo general con la glotis cerrada. En consecuencia, se crea una pre- sión negativa intratorácica que opera como bomba succionante del contenido intragástrico hacia el compartimiento esofágico; el propio2.2. Antagonistas del calcio fundus gástrico es desplazado hacia arriba, llegando a sobrepasar a veces el hiato diafragmático. El vómito propiamente dicho constituye Se utilizan el nifedipino y el diltiazem. El nifedipino la etapa expulsiva en que predomina la contracción intensa y sinér-sublingual reduce la presión basal del esfínter esofágico gica de los músculos abdominales, responsables del intenso aumentoinferior y la amplitud de la onda esofágica tanto la acala- de la presión intraabdominal; el diafragma permanece contraído aun- que es empujado hacia arriba. En consecuencia, se ejerce una intensasia como en otros trastornos distónicos del segmento mus- presión sobre el contenido gastroesofágico que provoca su expulsióncular liso del esófago. Los efectos son de duración breve, al exterior.por lo que el nifedipino ha de administrarse 30 min antes No es imprescindible que las arcadas precedan al vómito, porquede las comidas, 10-30 mg. El diltiazem reduce también la existen vómitos «en escopeta» en los que la expulsión sobreviene sin aviso previo. Igualmente, hay náuseas y arcadas que no están seguidasperistalsis esofágica, es de acción más prolongada que el de vómito.nifedipino y produce nuevos efectos secundarios, pero en En la actividad motórica del tubo digestivo hay que destacar, porconjunto parece menos eficaz. una parte, la relajación intensa de la porción fúndica del estómago, bien visible incluso en la fase de náuseas, y la profunda perturbación de la secuencia normal de potenciales de acción y contracciones de la pared,2.3. Anticolinérgicos tanto en el antro gástrico como en el duodeno y el yeyuno. Esta per- turbación se manifiesta en la inversión de la dirección de propagación Aunque la peristalsis esofágica es de origen colinér- de las ondas de despolarización y contracción, que en lugar de ir en di-gico, el bloqueo con anticolinérgicos no ha supuesto una rección anal lo hacen en dirección oral. Diversas sustancias emetizan-clara mejoría en los cuadros que cursan con hiperactivi- tes provocan estos cambios que coinciden con los de la fase de arcadas y de vómito expulsivo. Así pues, parece apropiado que sea el propiodad peristáltica. centro del vómito el que provoque las modificaciones del control mo- tórico del tubo digestivo, simultáneamente con la inducción de cambios en la musculatura voluntaria, si bien no se descarta que algunos agen-IV. FARMACOLOGÍA DEL VÓMITO tes emetizantes puedan alterar directamente la actividad de los plexos mientéricos.A. PRINCIPIOS GENERALES 2. Influencias emetizantes1. Naturaleza y mecanismo del vómito Estímulos muy variados desencadenan el vómito (fig. 44-3). Unos, de carácter químico o mecánico, activan terminaciones sensoria- El vómito es un complejo proceso de naturaleza prefe- les localizadas en diversos órganos, tanto intraabdominales comorentemente refleja, en el que intervienen los siguientes extraabdominales: distensión de vísceras, infecciones e inflamaciones,
  11. 11. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 743 Centros cerebelosos Estado y núcleos vestibulares Cinetosis emocional Corteza cerebral (H1 muscarínico) Estímulos CENTRO ZONA GATILLO sensoriales DEL QUIMIORRECEPTORA VÓMITO (D2 5-HT3 otros) Núcleos del Liberación tracto solitario de Fármacos y Centros nerviosos (muscarínicos) mediadores tóxicos Respiratorios Vasomotor Salivación Tracto GI Pares craneales Sistemas Aferencias Estímulos Núcleos vegetativos efectores CV viscerales en tracto GI (5-HT3) A CI Movimientos de arcada y vómito Sensación nauseosa Cambios de tono y motilidad GI Cambios de funciones vegetativas TSFig. 44-3. Esquema de los mecanismos inductores del vómito y del proceso emetizante. En el recuadro, esquema del centro delvómito (CV) y sus relaciones con la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ), conjunto de neuronas inspiratorias (CI), centro cuya ex- citación provoca movimientos de arcada (A) y tracto solitario (TS).cuadros tóxicos o irritativos, etc. Los impulsos son conducidos por fi- 3. Zona gatillo quimiorreceptorabras aferentes parasimpáticas (vago) y simpáticas (p. ej., esplácnicos)y alcanzan en su mayoría el núcleo del tracto solitario; las neuronas del área postremade este núcleo proyectan al bulbo ventrolateral donde se encuentran En la porción lateral de cada área postrema del suelo del IV ven-los circuitos premotores y motores que son críticos para provocar la trículo se encuentra una zona quimiorreceptora cuya activación indu-respuesta integrada del vómito, y al núcleo motor dorsal del vago. cida por sustancias de naturaleza química muy diversa provoca vómitoOtras fibras llegan al área postrema y de ésta al sistema del vómito, (fig. 44-3): por esta razón se le ha denominado zona gatillo quimiorre-bien directamente o por las proyecciones de este área al núcleo del ceptora (ZGQ) (chemoreceptor trigger zone).tracto solitario. También los estímulos dolorosos de gran intensidad El área postrema carece de barrera hematoencefálica (v. cap. 4), porpueden provocar vómito. lo que sus estructuras nerviosas (terminaciones, neuronas y glia) son fá- Dentro del SNC, diversos núcleos y áreas pueden ser estimulados e cilmente accesibles a muchos compuestos químicos que no difundiríaninfluir posteriormente sobre el centro del vómito. Los núcleos vestibu- a través de barreras lipídicas. En las neuronas del área postrema se hanlares son activados por movimientos circulares y longitudinales origi- identificado numerosos neurotransmisores situados en terminacionesnando la cinetosis o mareo por movimiento (o del espacio). La enfer- y en somas (noradrenalina, acetilcolina, 5-HT, sustancia P, péptidosmedad vestibular que cursa con vértigos también puede provocar opioides). Recibe abundantes aferencias vagales y proyecta en granvómitos por mecanismos explicados en B, 2. Son también origen de im- parte al núcleo del tracto solitario que está subyacente a ella, concre-pulsos emetizantes los núcleos cerebelosos, las estructuras subcortica- tamente al subnúcleo gelatinoso, y a los núcleos parabraquiales. Se hales, las áreas corticales relacionadas con órganos de los sentidos (olfato, afirmado que la zona quimiorreceptora es también un elemento inte-gusto y visión) o las de otra naturaleza que contribuyen a condicionar grante de la vía que provoca el cuadro de las cinetosis; incluso se ha pro-los factores psicológicos del vómito. La sensibilidad varía según los in- puesto la existencia de un factor endógeno que, liberado en estructurasdividuos e, incluso, en un mismo individuo según múltiples factores nerviosas activadas durante el movimiento, pasaría al LCR y activaría(hormonales, psicológicos, etc.). Existen asimismo factores de condicio- la zona quimiorreceptora, pero no se ha identificado dicha sustancia ynamiento en relación con experiencias pasadas que pueden facilitar la se ha comprobado que animales con lesión completa del área postremaproducción de náuseas y vómitos; esto se aprecia cada vez con mayor continúan respondiendo con vómitos a estímulos cinetósicos.frecuencia en las tandas de medicación antineoplásica, en las que apare- La identificación de una parte del área postrema como estructuracen episodios de vómito horas antes de iniciarse la administración del quimiorreceptora ligada específicamente al centro del vómito deriva deantineoplásico. un doble hecho: a) la aplicación selectiva de ciertas sustancias a dicha Numerosas sustancias químicas, incluidos ciertos neurotransmiso- zona provoca el vómito y b) la lesión de la zona suprime el vómito pro-res y fármacos, producen también vómito. Esta acción emetizante puede vocado por estímulos químicos, pero no los causados por otro tipo dedeberse a la estimulación a diversos niveles: a) sobre el propio centro estímulos.del vómito; b) por acción directa sobre terminaciones nerviosas vege- Ocasionan vómito por estimulación de la ZGQ los activadores detativas ubicadas mayoritariamente en la mucosa del tubo digestivo; c) receptores dopaminérgicos: apomorfina, levodopa (al convertirse enpor liberación de neurotransmisores que activan después a dichas dopamina), bromocriptina y demás derivados ergóticos. Otros fárma-terminaciones, y d) por activación de una región quimiosensible situada cos activadores del área postrema son los fármacos opioides, los glu-en el tronco cerebral que, a su vez, activa el centro del vómito. La im- cósidos digitálicos, la teofilina, los salicilatos, numerosas toxinas, di-portancia de esta última región es muy alta para explicar la actividad versos neuropéptidos (angiotensina II, vasopresina, VIP, sustancia P,emetizante y antiemética de muchos fármacos, por lo que su actividad TRH, neurotensina, gastrina y péptidos opioides) y la inmensa mayo-es analizada a continuación. ría de los fármacos antineoplásicos. Finalmente, hay sustancias como
  12. 12. 744 Farmacología humanalos alcaloides del Veratrum que activan el centro del vómito por esti- Tanto en el área postrema como en el núcleo delmulación del ganglio nodoso. tracto solitario se han identificado varias decenas de Muchos otros fármacos pueden producir molestias digestivas,entre las que predominan los cuadros nauseosos e incluso los vó- otros neurotransmisores, pero se desconocen toda-mitos; se trata entonces de fenómenos locales por irritación de la vía sus implicaciones reales en el proceso de la infor-mucosa digestiva. Destacan entre éstos los antiinflamatorios no es- mación emetizante y sus posibles consecuencias tera-teroideos. péuticas.4. Neurotransmisores implicados en el vómito B. FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS Dada la gran variedad de núcleos y vías cuya activa-ción provoca vómito, es lógico pensar que sean muchoslos neurotransmisores implicados en esta actividad. Al- 1. Principales grupos farmacológicosgunos lo son con mayor certeza porque: a) fármacos que Pertenecen a los siguientes grupos:activan o bloquean con selectividad determinados recep-tores, provocan o impiden, respectivamente, la respuesta a) Bloqueantes de receptores D2: benzamidas (me-emética; b) sustancias que liberan un determinado neu- toclopramida y cleboprida), fenotiazinas (tietilpera-rotransmisor, provocan vómitos, bloqueables con un an- zina, clorpromazina, perfenazina y triflupromazina) ytagonista de ese neurotransmisor, y c) un neurotransmi- butirofenonas (haloperidol, droperidol y domperi-sor aplicado directamente a áreas o vías relacionadas con dona).el vómito, lo genera. b) Bloqueantes de receptores 5-HT3: No benzamidas Los receptores dopaminérgicos D2 están implicados ya (ondansetrón, granisetrón y tropisetrón) y benzamidas (aque numerosos fármacos dopaminérgicos que activan re- dosis altas, metoclopramida y cleboprida).ceptores D2 provocan el vómito cuando se administran c) Otros: esteroides corticales (metilprednisolona ypor vía sistémica o cuando se aplican directamente a la dexametasona), benzodiazepinas (lorazepam) y canna-ZGQ; asimismo existen receptores D2 en el área pos- binoides sintéticos (nabilona y levonantrodol).trema cuya activación ocasiona un incremento de la acti-vidad bioeléctrica de las neuronas en aquel área y los blo-queantes D2 son buenos antieméticos para vómitos en los 2. Antagonistas dopaminérgicosque participa la ZGQ. Los fármacos opioides provocan con facilidad náuseas 2.1. Metoclopramiday vómitos (v. cap. 25), principalmente por activar la ZGQya que la lesión de esta zona anula la respuesta emética. Sus propiedades han sido descritas anteriormenteEn el área postrema existen neuronas opioides y recep- (tabla 44-1). Su actividad antiemética se debe a la ac-tores opioides, por lo que cabe pensar que su activación ción procinética y a su capacidad de bloquear el proce-participa o contribuye a la respuesta emética. En los samiento de estímulos emetizantes mediante el bloqueoopioides, sin embargo, se distingue una acción proemé- de receptores D2 (dosis convencionales) y receptorestica, a la que se crea tolerancia con relativa facilidad, y 5-HT3 (dosis elevadas). Por ello, vómitos provocadosuna acción antiemética claramente demostrable cuando por la activación de receptores 5-HT3, como es el casose suprime la anterior. de los provocados por fármacos citotóxicos o por la ra- Los receptores 5-HT3 participan en el proceso del vó- dioterapia, requieren dosis muy elevadas de metoclo-mito a varios niveles, tanto en el sistema nervioso cen- pramida: 2 mg/kg IV cada 2 horas, o bien una dosis detral como en el periférico: en el área postrema (ZGQ), carga de 3 mg/kg seguida de infusión IV hasta un totalnúcleo del tracto solitario, corteza cerebral, termina- de 10 mg/kg en 24 horas. Con esta dosis es posible queciones nerviosas de las neuronas aferentes del vago y aparezcan reacciones adversas en forma de sedación,de otras terminaciones sensoriales (p. ej., esplácnicos) diarrea y movimientos extrapiramidales. Para mejorarlocalizadas en la mucosa gastrointestinal, y en las ter- la eficacia y reducir la toxicidad, resulta útil asociarminaciones aferentes del vago en el bulbo. Numerosos otros antieméticos, como los corticosteroides o las ben-fármacos, entre los que destacan los más emetizantes, zodiazepinas.como son los fármacos antineoplásicos (v. caps. 61 y A dosis más convencionales, la metoclopramida suele62) y otras sustancias químicas, como el sulfato de co- controlar los vómitos del embarazo, los postoperatorios,bre, activan los receptores 5-HT3: a) directamente, es- los relacionados con diversos procesos digestivos agudos,timulándolos en las terminaciones sensoriales de la los que acompañan a los ataques de migraña, donde pue-mucosa gastrointestinal y en la ZGQ y b) indirecta- den ser de elección por facilitar el tránsito gástrico, y losmente, liberando 5-HT en las células enterocromafines causados por fármacos no citotóxicos (opioides, digitáli-del tubo digestivo o de las neuronas serotonérgicas de cos, teofilina, etc.), siempre y cuando no sean agonistasla mucosa que la contienen, la cual activará sus recep- dopaminérgicos (bromocriptina, etc.) porque en este casotores. antagonizarían su efecto.
  13. 13. 44. Farmacología de la motilidad del aparato digestivo 745 Tabla 44-3. Propiedades farmacocinéticas de los antieméticos Fármaco F (%) VD (l/kg) t1/2 (h) CL (l/h) Elimina ObservacionesAntagonistas dopaminérgicos Metoclopramida 32-98 2,2-3,4 2,5-5 30-42 R t1/2 aumenta en insuficiencia renal Domperidona 15 6 7,5 H Proclorperazina ? < 10 20 7 166 H Haloperidol 60 10-20 15-25 33-40 HAntagonistas 5-HT3 Ondansetrón 60 2,3 3 42 H t1/2 aumenta en pacientes con cáncer Granisetrón ? 2-3 3-12 15-34 H t1/2 aumenta en pacientes con cáncer Tropisetrón 50-65 7,9 7-8 rápidos 57 H 30-40 lentos 11Corticosteroides Dexametasona 70-80 0,75-1 3 15 H Metilprednisolona 90 1,5 2 29 HBenzodiazepinas Diazepam 60 2 40 1,6 H t1/2 aumenta en insuficiencia hepática Lorazepam 50 1,5 20 3,5 H, R? t1/2 aumenta en niñosCannabinoides Nabilona 80 23 2,9 H Tomado de Campbell y Bateman (1992). F = Biodisponibilidad oral; VD = volumen aparente de distribución; t1/2 = semivida de eliminación; CL = aclaramiento total; H = Hígado; R = Riñón.2.2. Domperidona hipotensión. La proclorperazina oral tiene baja biodis- ponibilidad, su semivida es de unas 7 horas. Las dosis con- Posee exclusivamente actividad anti-D2 y limitada al vencionales son de 5-10 mg por vía oral cada 6-8 horas oárea postrema ya que no atraviesa la barrera hematoen- 25 mg por vía rectal cada 12 horas. Por vía parenteral, 5-cefálica. Por este motivo tiene la ventaja de no producir 10 mg IM cada 12 horas (dosis máxima: 40 mg/día); parasedación ni movimientos involuntarios; además, puede vómitos provocados por citotóxicos se ha llegado a ad-administrarse a pacientes en los que no convenga blo- ministrar 100-120 mg/día, con el consiguiente riesgo. Laquear los receptores D2 centrales, bien porque están metopimazina se administra a la dosis de 10-20 mg porsiendo sometidos a medicación dopaminérgica (p. ej., an- vía parenteral, o 15-20 mg cada 8-12 horas por vía oral otiparkinsonianos, v. cap. 30) o porque están siendo trata- rectal. La tietilperazina se utiliza especialmente en vó-dos con neurolépticos y no conviene aumentar el bloqueo mitos de origen vertiginoso y citotóxico, a la dosis de 5-D2 o en personas con mayor riesgo de desencadenar mo-vimientos discinéticos (niños, jóvenes y ancianos). Sus principales indicaciones son los vómitos debidos Tabla 44-4. Dosificación de fármacos antieméticosa uremia, migraña, pancreatitis, dismenorrea, síndromeposgastrectomía o dispepsias. En los vómitos por citotó- Parenteral Oral o rectal (mg) (mg)xicos su eficacia es similar a la de la metoclopramida. Sufarmacocinética y la dosificación convencional se expo- Metoclopramida 10-20a 5-30/6-8 hnen en las tablas 44-3 y 44-4. Cleboprida 0,5-1 Alizaprida 50-100 50-100/6 h Domperidona 10-20 20/8 h2.3. Neurolépticos Metopimazina 10-20 15-20/8-12 h Tietilperazina 5-10 10/8 h La actividad antiemética de las fenotiazinas (v. cap. 31) Perfenazina 5-10se debe a su capacidad de bloquear, en grado variable, los Proclorperazina 5-10 10/4 hreceptores D2, H1 (de ahí su eficacia en los procesos que Haloperidol 2,5-5cursan con vértigo, v. más adelante) y colinérgicos mus- Prometazina 25-50 25-50/8 hcarínicos. Su eficacia e indicaciones son similares a las de Ondansetrón Véase textola metoclopramida en los diversos tipos de vómitos, si Granisetrón Véase textobien es mayor el riesgo de producir sedación y movi- a En los vómitos producidos por antineoplásicos intensamente emetizantesmientos anormales del tipo de las distonías y acatisia, e véase el texto.

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