Your SlideShare is downloading. ×
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Capitulo 30
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×
Saving this for later? Get the SlideShare app to save on your phone or tablet. Read anywhere, anytime – even offline.
Text the download link to your phone
Standard text messaging rates apply

Capitulo 30

1,982

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
1,982
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
37
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide

Transcript

  • 1. 30Farmacología de los movimientos anormales.Fármacos antiespásticosA. Pazos y J. PascualI. PRINCIPIOS GENERALES de la sustancia negra sean fundamentalmente de carácter GABAérgico, inhibidor, aunque también se han identificado diversos neuropéptidos, como la sustancia P y los péptidos opioides. Las principales vías desde Entre las diversas funciones que tienen los ganglios ba- el globo pálido y la sustancia negra hacia el tálamo y el tronco del en-sales, no todas bien definidas, destaca su capacidad de céfalo son también de carácter GABAérgico. De esta forma, la efe-controlar la actividad motora; por lo tanto, sus enfer- rencia directa da lugar a un circuito de dos vías inhibidoras consecuti-medades se expresan por una pobreza de movimientos vas que resulta finalmente en una acción activadora cortical. En cambio, la vía indirecta genera una acción final inhibidora, debido al circuito in-con rigidez muscular, síndromes acinético-rígidos, o bien termedio del núcleo subtalámico, que es excitador. Por su parte, las víaspor un exceso de movimientos involuntarios anormales, estrionígricas controlan las neuronas dopaminérgicas de la zona com-síndromes discinéticos. Entre los síndromes acinético-rí- pacta, ejerciendo así un feedback de control nigro-estrío-nígrico.gidos se encuentran la enfermedad de Parkinson y los El 1 % de las neuronas del estriado son de naturaleza colinérgica. Las neuronas colinérgicas estriatales son interneuronas, esto es, no sediversos tipos de parkinsonismo (sintomático o yatrogé- proyectan. Una parte de estas neuronas al parecer están intercaladasnico), las atrofias multisistémicas, la parálisis supra-nuclear progresiva, la enfermedad de Wilson y otras en-fermedades degenerativas. Los síndromes discinéticos Cortezacomprenden los temblores (no parkinsonianos), las co-reas, las mioclonías, los tics y las distonías. ? Glu Tálamo1. Morfología funcional de los ganglios basales ? Dentro de la arquitectura de los ganglios basales, es el neoestriado ? Estriado(núcleo caudado y putamen) el que recibe la mayor parte de las afe-rencias que llegan desde diversas áreas y núcleos (fig. 30-1): funda-mentalmente, de múltiples áreas de la corteza cerebral (prefrontales, SGPA GABA/OPmotoras y somatosensoriales), de los núcleos talámicos intralaminares Acde la línea media y de la zona compacta de la sustancia negra; entre las TGrestantes aferencias al estriado se encuentran las que provienen de los Pálido e inúcleos del rafe en el tronco del encéfalo. A su vez, el estriado emite su GABAinformación mayoritariamente hacia los núcleos ventrales del tálamo y GABA Sustancia negradiversas regiones de la corteza cerebral. Esta información se canaliza a pctravés de la parte interna del globo pálido y la zona reticular de la sus- NSTtancia negra (ambas áreas similares en estructura y función), bien di- DA GArectamente o bien indirectamente realizando una conexión intermedia BA pren el núcleo subtalámico. Además, la zona reticular de la sustancia ne-gra proyecta al tubérculo cuadrigémino superior y a la formación reti-cular. De este modo, la información motórica que nace en áreas corti-cales es modulada a su paso por el complejo estriopalidal, merced a susproyecciones hacia el tálamo y el tronco cerebral, y a las conexiones deestas estructuras con la corteza motora y con el aparato espinal. Vía corticoespinal Desde el punto de vista neuroquímico (fig. 30-1), muchas de las fi-bras corticoestriadas son de naturaleza glutamatérgica y excitadora, Excitadoras Inhibidoras Mixtasmientras que la naturaleza de las talamoestriadas no se conoce bien. En Ac: colinérgicas GABA: gabérgicas DA: dopaminérgicascuanto a la importante aferencia nigroestriada, es de naturaleza dopa- Glu: glutaminérgicas OP: opioidesminérgica y se origina en las neuronas pigmentadas de la zona com-pacta. El estriado recibe, además, influencias de carácter serotonérgico Fig. 30-1. Conexiones neuroquímicas de los ganglios de ladesde los núcleos del rafe. base. e: globo pálido externo; i: globo pálido interno; NST: nú- Dada la enorme riqueza del estriado en GABA, no es sorprendente cleo subtalámico; pc: pars compacta; pr: pars reticulata; SGPA:que las vías eferentes del estriado al globo pálido y a la zona reticular sustancia gris periacueductal; TG: tegmentum. 513
  • 2. 514 Farmacología humanaentre la vía aferente dopaminérgica nigroestriada y la vía eferente Siendo tan complejo el mecanismo de interacción, no es extraño queGABAérgica del estriado. Se acepta la existencia en condiciones nor- su manipulación (por bloqueo o por estímulo) origine respuestas muymales de una función contrapuesta y equilibrada entre la actividad do- variadas. Así, la degeneración de la vía dopaminérgica nigroestriatalpaminérgica y la colinérgica, de manera que la disminución de una se provoca la enfermedad de Parkinson. El bloqueo agudo de receptoresacompaña de hiperactividad de la segunda. Pero hay situaciones pato- dopaminérgicos con fármacos antagonistas o la depleción de dopaminalógicas en las que no ocurre así. La función que el sistema dopaminér- con reserpina, también pueden provocar un cuadro parkinsoniano pero,gico cumple en el estriado es compleja y no unívoca. Una parte de a veces, origina otras alteraciones motoras, como movimientos disci-ella se realiza sobre las neuronas colinérgicas intercalares, pero otra néticos. En todas estas situaciones, caracterizadas por la hipofunciónparte se realiza sobre las neuronas espinosas GABAérgicas. de la vía dopaminérgica, existe un componente de hiperactividad coli- nérgica, que es parcialmente controlado por fármacos anticolinérgicos, y de otros sistemas aún no caracterizados. En contraposición, la2. Transmisión dopaminérgica hiperactividad dopaminérgica provoca alteraciones motóricas en forma, sobre todo, de discinesias que adoptan características muy va- La neurona dopaminérgica de la sustancia negra tiene un especial riadas. Esta hiperactividad dopaminérgica puede deberse a la pérdidaprotagonismo; su lesión provoca una de las alteraciones más caracte- de la actividad inhibidora que ejerce la vía estrío-nígrica sobre la sus-rísticas, como es la enfermedad de Parkinson. Actúa a dos niveles: en el tancia negra, como sucede en la corea de Huntington. También se puedeestriado mediante la proyección nigroestriada y en la propia sustancia conseguir por un exceso de dopamina o de agonistas dopaminérgicos onegra a través de colaterales que actúan sobre neuronas dopaminérgi- con un bloqueo prolongado de receptores dopaminérgicos que originacas contiguas y otras neuronas de diverso tipo. En el capítulo 15 se des- un fenómeno de hipersensibilidad.criben las características de la transmisión dopaminérgica y los tipos dereceptores sobre los que actúa. En la vía nigroestriada humana, los receptores dopaminérgicos tie- 4. Patología de otros sistemas neuroquímicosnen una localización sobre todo postsináptica, como mediadores de lasacciones del neurotransmisor, y, en menor grado, presináptica en el No se conocen todavía en detalle las peculiaridades neuroquímicassoma y las terminaciones de las propias neuronas dopaminérgicas, que acompañan a la mayoría de las enfermedades de los ganglios ba-donde ejercen una función autorreguladora. La localización presináp- sales. Por ello, no se dispone de elementos para tan siquiera esbozar untica y postsináptica es independiente del subtipo de receptor. La acción enfoque terapéutico lógico, sino que continúa utilizándose el empirismode la dopamina sobre la actividad bioeléctrica de la neurona en el es- o un enfoque estrictamente sintomático.triado puede ser variada; se han observado respuestas de estimulación—despolarización y descarga de potenciales—, de inhibición —hiper-polarización— y mixtas. 5. Posibilidades terapéuticas De acuerdo con lo expuesto, las principales posibili-3. Patología del sistema dopaminérgico dades terapéuticas se centran alrededor de la patología relacionada con el sistema dopaminérgico. En caso de Algunas de las enfermedades de los ganglios basales cursan con al-teración morfológica o funcional de la vía dopaminérgica nigroestriada, hipofunción (parkinsonismo) se recurre a la potencia-pero esta alteración no es elemento exclusivo. En la enfermedad de Par- ción directa o indirecta de la actividad dopaminérgica okinson existe una degeneración de los núcleos pigmentados del tronco; a la administración de fármacos anticolinérgicos. En casohay, por lo tanto, una lesión degenerativa de esta vía, con pérdida pro- de hiperfunción (corea de Huntington) se dispone defunda de dopamina en la sustancia negra y el estriado. Gran parte delos síntomas parkinsonianos se deben a la pérdida de actividad antagonistas dopaminérgicos o de fármacos depleciona-dopaminérgica, si bien no aparecen hasta que la pérdida neuronal al- dores de los depósitos de dopamina. En lesiones tóxicascanza el 80 %. Pero existen también lesiones de neuronas noradrenér- se recurre a neutralizar el tóxico (p. ej., D-penicilaminagicas y, en algunos casos, de neuronas colinérgicas en áreas como la sus- que quela el Cu de la enfermedad de Wilson). En lastancia innominada (núcleo basal de Maynert y núcleo de la banda diferentes distonías, discinesias, temblores y diversos ti-diagonal de Broca) que proyectan a la corteza. Esto explica los sínto-mas de demencia que se desarrollan tardíamente en algunos enfermos pos de coreas, la terapéutica es, en parte, empírica y sin-parkinsonianos, emparentándose su evolución con la enfermedad de tomática.Alzheimer. En la corea de Huntington, en cambio, una parte de la lesión dege-nerativa comprende a la vía eferente estrío-nígrica; como consecuenciadisminuye el control del estriado sobre las neuronas dopaminérgicas y II. FARMACOLOGÍAaparecen síntomas que son interpretados como expresión de la hiper- DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSONactividad funcional dopaminérgica. Los axones dopaminérgicos terminan en distintos tipos de célulasestriatales, actuando sobre los diversos receptores dopaminérgicos (v. Como ya se ha comentado, la lesión fundamental en lacap. 15). La localización de éstos es tanto postsináptica como presi- enfermedad de Parkinson consiste en una degeneraciónnáptica (autorreceptores) y su distribución anatómica dentro del es- de la vía dopaminérgica nigroestriada. La hipofuncióntriado es diferente. Dada la variedad de respuestas que se originan como dopaminérgica es responsable de los síntomas caracte-resultado de la interacción de la dopamina con sus receptores, y vista rísticos de la enfermedad, que son el temblor, la rigidez,la dispersa y variada localización de éstos, es preferible pensar que laacción de la dopamina no es simple, sino el resultado de un equilibrio la acinesia y las alteraciones posturales. Los receptoresarmónico de varios factores: a) el tipo de receptores activados, sean pre- dopaminérgicos estriatales, mayoritariamente postsináp-sinápticos o postsinápticos; b) el tipo de respuesta resultante de su ac- ticos, pueden estar aumentados en número como meca-tivación; c) los mecanismos de autorregulación inmediata o tardía que nismo de hipersensibilidad compensadora en los casosse originan en la propia neurona dopaminérgica, y d) el estado funcio-nal de los otros sistemas de neurotransmisión de carácter excitador o de enfermedad de Parkinson no tratados farmacológica-inhibidor, tanto los intrínsecos como los aferentes de otros núcleos y mente, aunque en líneas generales, puede afirmarse queáreas. se mantienen en concentraciones normales.
  • 3. 30. Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 515 La causa última de la enfermedad de Parkinson no se SNC, es decir, queda inutilizada para actuar en el cere-conoce. En este sentido es interesante reseñar la apari- bro. Esto significa que, si se administra sola, hay que em-ción de un cuadro neurológico similar en su clínica y ana- plear grandes cantidades que se desaprovechan o que in-tomía patológica a la enfermedad de Parkinson en indi- cluso perjudican.viduos drogodependientes que habían ingerido de forma La levodopa se convierte en dopamina; ésta es libe-accidental un derivado tetrahidropiridínico, el MPTP rada de acuerdo con la actividad neuronal correspon-(N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina). La adminis- diente y activa los receptores dopaminérgicos, post-tración de esta toxina a primates también origina un cua- sinápticos o presinápticos, que se encuentren a su alrede-dro parkinsoniano. El descubrimiento de la capacidad tó- dor. Los receptores del tipo D2 al parecer tienen especialxica del MPTP, además de plantear la posibilidad de una relevancia en los efectos antiparkinsonianos. En la en-etiología ambiental para algunos casos de enfermedad de fermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas queParkinson, ha permitido profundizar en el conocimiento aún sobreviven captan la levodopa y tratan de compensarde los posibles mecanismos patogénicos. De acuerdo con la actividad perdida; de hecho, los niveles de dopaminalas acciones moleculares de esta toxina, se ha propuesto llegan a normalizarse.que en la patogenia de la enfermedad de Parkinson po- Como puede penetrar en otros sistemas no dopami-dría desempeñar un papel relevante la formación de per- nérgicos, la existencia de levodopa y dopamina se ex-óxidos y otros productos y radicales de oxidación que se tiende a otras estructuras cerebrales y extracerebralesgeneran a partir del metabolismo de la dopamina por la que normalmente no contienen dopamina o la contienenMAO, fundamentalmente del tipo B. Un exceso de di- en menor cantidad. Su acción en estos sitios no será fi-chos radicales en la sustancia negra, debido a una defi- siológica, sino que dará origen a reacciones adversas. Porciente función de los sistemas enzimáticos encargados de el mismo motivo, puede reducir la actividad neuro-su eliminación, provocaría la lesión tisular responsable química de otros sistemas a cuyo neurotransmisor su-de la enfermedad. planta (p. ej., los serotonérgicos). La estrategia terapéutica en la enfermedad de Parkin-son se basa, fundamentalmente en la potenciación de la 2. Acciones farmacológicasactividad dopaminérgica central, ya sea directa (levo-dopa, agonistas y activadores dopaminérgicos) o indi- En el enfermo de Parkinson mejora sobre todo la bra-recta (inhibidores de la MAO y de la COMT); en cier- dicinesia y la rigidez, y menos el temblor. Esta mejoría entos estadios de la enfermedad se recurre también al los síntomas cardinales de la enfermedad se acompaña debloqueo de la función colinérgica con anticolinérgicos mayor capacidad para el desarrollo de habilidades mo-centrales. toras secundarias (expresión facial, escritura, etc.). La respuesta inicial es variable: llega a ser óptima, consi- guiendo una recuperación muy notable, en el 75 % de losA. LEVODOPA pacientes; el resto experimenta cierta mejoría, con la ex- cepción del 5 % que no mejora en absoluto. Los pacien- tes sin respuesta corresponden a parkinsonismos de- Puesto que la dopamina no atraviesa la barrera he- generativos, diferentes realmente de la enfermedad dematoencefálica, se recurre al aminoácido precursor in- Parkinson, como parálisis supranuclear progresiva o atro-mediato, la levodopa (o L-dopa) que atraviesa la barrera fias multisistema. Sin embargo, la levodopa no frena elpor transporte facilitado, propio de aminoácidos aromá- curso de la enfermedad y su eficacia va reduciéndose a loticos. Este transporte es saturable y está sometido a fe- largo de los años de tratamiento; al cabo de 5 años o más,nómenos de competencia entre los aminoácidos que lo cerca de la mitad de los pacientes sufre una pérdida deutilizan. eficacia terapéutica o bien experimenta grandes e im- previsibles oscilaciones horarias en su sintomatología (v.1. Mecanismo de acción más adelante). En el aparato cardiovascular, el aumento de dopamina La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en en el tronco cerebral puede ser responsable de la hipo-dopamina dentro de aquellas que poseen L-aminoácido tensión postural y supina. A nivel periférico, la activaciónaromático-descarboxilasa (LAAD) (v. cap. 15). Esta en- de receptores dopaminérgicos situados en terminacioneszima es relativamente inespecífica y se encuentra en cé- noradrenérgicas inhibe la actividad simpática, pudiendolulas de naturaleza y localización diversas. Dentro del originar bradicardia y vasodilatación. Además, en el co-SNC, se halla presente por lo menos en neuronas dopa- razón estimula los receptores b-adrenérgicos, originandominérgicas, noradrenérgicas y serotonérgicas, en parti- taquicardia y arritmias, a dosis elevadas (v. cap. 15).cular en las terminaciones nerviosas. Fuera del SNC, En la zona quimiorreceptora del bulbo, desprovistaexiste en las células de la mucosa intestinal, del capilar de barrera hematoencefálica, la estimulación de recep-cerebral y del hígado; de este modo, el 95 % de la levo- tores dopaminérgicos provoca náuseas y vómitos (v.dopa administrada se convierte en dopamina fuera del cap. 44).
  • 4. 516 Farmacología humana La acción dopaminérgica sobre la hipófisis produce un Tabla 30-1. Preparados de levodopa con inhibidores de laaumento de la liberación de hormona de crecimiento, pero LAADeste efecto es muy poco marcado en los enfermos de Par- Preparado comercial Levodopa (mg) Inhibidor de la LAAD (mg)kinson. Madopar 200 Benserazida, 50 Sinemet 250 Carbidopa, 253. Inhibidores de la LAAD: Sinemet plus 100 Carbidopa, 25 carbidopa y benserazida Sinemet retard 200 Carbidopa, 50 Sinemet plus retard 100 Carbidopa, 25 Son sustancias relacionadas estructuralmente con sus-tratos naturales de la enzima LAAD, a la que consigueninhibir (fig. 30-2). Al no atravesar ellas mismas la barrerahematoencefálica, inhiben la LAAD en los tejidos peri-féricos: mucosa intestinal, hígado, células endoteliales pamina en tejidos periféricos, responsable de algunas dede los capilares cerebrales; de este modo impiden que la las reacciones adversas (p. ej., náuseas, hipotensión en sudopa se convierta en dopamina y, en consecuencia, con- componente periférico o acción cardíaca). Como resul-siguen aumentar la cantidad de dopa que accede al cere- tado de lo expuesto, la administración de levodopa se rea-bro y en éste se convierte en dopamina. liza siempre combinando la levodopa con la benserazida Su administración conjunta con levodopa resulta muy en la proporción 4:1 o con carbidopa en la proporción 10:1ventajosa porque reducen alrededor del 75 % la cantidad y 4:1 (tabla 30-1).de dopa que debe administrarse, aumentan la semividade la levodopa y contribuyen a mantener niveles cere- 4. Características farmacocinéticasbrales más estables. Por todo ello, su administración con-sigue mayor eficacia clínica, que se manifiesta en una La levodopa se absorbe principalmente en la parte altaacción más rápida y mayor número de enfermos benefi- del intestino delgado y muy poco en el estómago; éste ac-ciados. Al mismo tiempo, disminuye la cantidad de do- túa como válvula que regula la velocidad de vaciamiento. La absorción varía enormemente de unos individuos a otros, por varias razones: a) por las características de va- ciamiento; b) por las diferencias en la capacidad de me- HO HO HO NH2 tabolización de la levodopa por parte de la LAAD de la CH2-NH–NH–CO–CH mucosa gástrica e intestinal y de las bacterias de la luz in- HO CH2–CH–NH2 HO testinal, y c) por las características de absorción, ya que COOH CH2OH utiliza un transportador que puede ser saturado o con el Levodopa Benserazida que pueden competir otros aminoácidos de la dieta (me- tionina y triptófano). El tmáx varía entre 1 y 2 horas, y HO la Cmáx es enormemente variable. Sin inhibidores de la NH–NH2 CH3 CH3 LAAD, la biodisponibilidad es del 30 % y con ellos au- HO CH2–C–CH3 O H CH OH menta 2 o 3 veces. La semivida de eliminación plasmática II I O COOH C—N N es muy rápida, de alrededor de 1 hora, pero el efecto far- N macológico depende de la cantidad de dopamina formada Carbidopa O O y actuante en el SNC. H CH 2 Se utilizan también preparados de levodopa de libera- N–CH3 I CH ción lenta o controlada, consistentes en tabletas con ma- CH3 CH3 trices poliméricas de las que se libera el fármaco por la acción erosiva de la secreción gástrica o cápsulas cuya ma- HN Br triz libera por difusión la levodopa con pH ácido. La du- CH2–S–CH3 ración de la liberación de la levodopa en este tipo de pre- Bromocriptina parados oscila entre 2 y 6 horas. Debe tenerse en cuenta la posible interferencia que sobre la absorción de estos N–CH2–CH2–CH3 preparados pueden ejercer factores como el nivel de aci- CH3 dez gástrica, las variaciones en la ingesta de alimentos, I CH2CH–N CH2C=CH etc. I CH3 El metabolismo de la levodopa se lleva a cabo funda- HN mentalmente por descarboxilación. Más del 80 % se Pergolida Selegilina descarboxila a dopamina (en intestino, hígado, riñón y capilares), convirtiéndose después en sus principales me-Fig. 30-2. Estructura de diversos fármacos antiparkinsonia- tabolitos (AHV, DOPAC y 3-metoxitiramina), y una nos. pequeña parte en noradrenalina y sus metabolitos. Otras
  • 5. 30. Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 517vías metabólicas de la levodopa son: a) metoxilación por cian también movimientos coreicos y distónicos de troncola COMT, para convertirse en 3-O-metildopa, la cual y extremidades, coincidiendo con el momento de máximopuede competir con la levodopa por los sistemas de trans- efecto antiparkinsoniano del fármaco. Si se reduce la do-porte, siendo su semivida plasmática de unas 15 horas; b) sis de levodopa para disminuir la incidencia de discine-oxidación para convertirse en dopaquinona, y c) trans- sias, se agrava la sintomatología parkinsoniana, por lo queaminación por aminotransferasas, tanto de la levodopa el enfermo suele preferir mantener cierto estado disci-como de la O-metildopa para originar ácido vanilpirú- nético.vico, ácido vaniláctico y ácido 2,4,5-trihidroxifenilacético. La intensidad de las discinesias suele agravarse con elLa importancia de algunos de estos metabolitos estriba tiempo.en la posibilidad de que, a la larga, originen radicales tó- La causa última de estas reacciones no se conoce. Noxicos que agraven el curso de la enfermedad. es válido hablar de hipersensibilidad de receptores do- La levodopa no se une a proteínas plasmáticas. El paso paminérgicos por desuso, ya que son enfermos sometidosde la barrera hematoencefálica es por difusión facilitada; a abundante concentración de dopamina. Más bien haydepende de la concentración plasmática y es altamente que hablar de desequilibrio o disregulación del equilibriointerferido por los otros aminoácidos que pueden com- entre los distintos receptores dopaminérgicos que inter-petir por el transporte, incluido el metabolito 3-O-metil- vienen en el eje nigro-estrío-nígrico. Este desequilibriodopa. es el resultado, por una parte, del agravamiento progre- La MAO responsable de la desaminación oxidativa de sivo de la degeneración dopaminérgica que sigue su cursola dopamina es del tipo B; alrededor del 80 % de la acti- natural y, por la otra, de la desigual evolución que debenvidad MAO en el cerebro humano es de tipo B, siendo seguir los receptores dopaminérgicos presinápticos ylos sitios de mayor actividad el hipotálamo y los ganglios postsinápticos en respuesta a la presencia de concentra-basales. Existe un inhibidor de la MAO, la selegilina, que ciones no fisiológicas de dopamina, tanto en el eje ni-inhibe selectivamente la MAO de tipo B dentro de cierto gro-estrío-nígrico como en neuronas pertenecientes aintervalo de dosis (v. C). otros sistemas monoaminérgicos. El resultado es una di- sociación de la actividad de las neuronas responsables de controlar la sintomatología parkinsoniana, en relación5. Reacciones adversas e interacciones con la actividad de las neuronas responsables de provo- a) Digestivas. Se manifiestan por anorexia, náuseas car el cuadro discinético.y vómitos; los vómitos se deben principalmente a la ac- El tratamiento de las discinesias, cuya aparición sueleción de la dopamina en la zona quimiorreceptora del área guardar cierto paralelismo con los fenómenos de fluc-postrema (v. cap. 44). Estos efectos han disminuido no- tuaciones en la respuesta a la levodopa (v. d), no está re-tablemente al asociar los inhibidores de la LAAD, ya que suelto.entonces disminuye la cantidad de dopamina que actúa d) Fluctuaciones en la respuesta de la sintomatologíaen el área postrema. Si a pesar de todo persisten, puede parkinsoniana. Se trata de la aparición de bruscas osci-recurrirse a antieméticos como la domperidona (10- laciones de la sintomatología motórica del paciente, que20 mg, de media a 1 hora antes de la levodopa) que, al no sobrevienen a partir del segundo o tercer año de trata-atravesar la barrera hematoencefálica, controla la activi- miento; la incidencia al quinto año alcanza más del 50 %.dad emetizante de la levodopa sin reducir su actividad so- Las formas clínicas son muy variadas. Pueden iniciarsebre el estriado. como fenómenos en los que el efecto de una dosis desa- b) Cardiovasculares. Consisten en hipotensión pos- parece antes de lo previsto (wearing off o esfumación detural o estable, por los mecanismos expuestos en 2, y ta- respuesta) y pueden llegar a convertirse en cambios brus-quicardia auricular y extrasístoles ventriculares por acti- cos e impredecibles en los que se pasa de un estado mo-vación cardíaca. También estos efectos disminuyen con tórico aceptable, incluso acompañado de fenómenos dis-la inhibición de la LAAD. Dosis masivas o en presencia cinéticos, a una situación de acinesia y bloqueo motóricode inhibidores de la MAO pueden originar crisis hiper- total (on-off). Finalmente, es muy frecuente observar unatensivas. Las arritmias, al igual que ciertos cuadros de pérdida progresiva de la eficacia de la levodopa.sudoración que aparecen a veces, ceden bien con b-blo- En la fisiopatología de estos fenómenos de fluctuaciónqueantes. parecen participar diversos mecanismos: a) alteraciones c) Discinesias y distonías. Pueden aparecer en las pri- relacionadas con la farmacocinética de la levodopa, apa-meras fases del tratamiento, como consecuencia de un reciendo un acortamiento en la duración del efecto dedesajuste de dosis; en este caso, basta reducir la dosifica- cada dosis; b) alteraciones farmacodinámicas, como pue-ción para eliminarlas. Pero a medida que la duración del den ser cambios en la sensibilidad y el número de los di-tratamiento avanza, las discinesias aparecen con dosis versos tipos de receptores dopaminérgicos o la distribu-que antes no las producían. La incidencia de estas ano- ción irregular de la dopamina en el estriado; g) la propiamalías alcanza el 40-90 % de los pacientes tratados. Las progresión de la enfermedad, en íntima relación con eldiscinesias se localizan preferentemente en la muscula- mecanismo anterior, y que se considera actualmentetura orofacial en los ancianos, pero en los jóvenes se apre- como una causa fundamental de las fluctuaciones en la
  • 6. 518 Farmacología humanarespuesta a la levodopa en un alto porcentaje de casos, y porada en el comprimido en forma de levodopa/carbi-d) fenómenos de competencia entre metabolitos de la le- dopa o en forma de levodopa/benserazida (tabla 30-1).vodopa y ella misma, por receptores o por sistemas de Aunque ha existido cierta controversia sobre los benefi-transporte. cios de retrasar al máximo el comienzo de la administra- Las estrategias de corrección de las fluctuaciones en la ción de levodopa, actualmente se acepta que es oportunorespuesta a la levodopa comprenden desde la modifi- y beneficioso comenzar la levodopaterapia tan prontocación en la cantidad y el ritmo de administración del fár- como los síntomas parkinsonianos se manifiestan demaco (preparados de liberación sostenida e infusión con- forma clara, si bien se recomienda mantener al pacientetinua) y la administración conjunta y/o sustitutiva de con dosis bajas de levodopa en estos estadios iniciales. Seagonistas dopaminérgicos (v. B) hasta la administración comienza con 50/12,5 mg cada 8-12 horas. Esta cantidadconjunta de levodopa y el inhibidor de la MAO B selegi- puede aumentarse semanalmente hasta conseguir el be-lina (v. C). neficio terapéutico deseable. Es importante que este au- e) Alteraciones psiquiátricas. Si hay antecedentes psi- mento progresivo en la cantidad administrada se realicequiátricos, dichas alteraciones aparecen ya en las fases ini- de forma gradual y cuidadosa, para evitar la apariciónciales del tratamiento; de lo contrario lo hacen en el curso brusca de efectos secundarios. No se debe superar la do-del tratamiento crónico, especialmente en ancianos, y se sis total diaria de 2.000/200 mg de la primera asociaciónvan exacerbando. Toman la forma de alteraciones del o de 800/200 de la segunda. La dosis media de manteni-sueño, pesadillas nocturnas, sueños vívidos, seudoaluci- miento, en los estadios intermedios de la enfermedad,naciones y alucinaciones visuales y otros fenómenos psi- está alrededor de 500-750/50-75 mg al día de levodopa-cóticos de carácter paranoide. Se han descrito también carbidopa y de 400-600/100-150 mg de levodopa-bense-cuadros de hipomanía, manía, hipersexualidad y desvia- razida, repartidos en 4 tomas diarias. Este régimen puedeción sexual. La incidencia aumenta en presencia de anti- modificarse mediante una reducción de dosis y un au-colinérgicos que ocasionan cuadros confusionales, de mento del número de tomas diarias si aparecen cuadrosamantadina, piribedil, etc. Su tratamiento es complejo: su- de fluctuación o esfumación de la respuesta. Inicialmente,presión de anticolinérgicos y/o disminución de activado- el tratamiento mejora de forma sustancial al 90 % de losres dopaminérgicos. Si persiste la psicosis, se puede in- enfermos parkinsonianos, en gran parte de los casos detentar el manejo de estos cuadros con clozapina a dosis forma completa. Pero al cabo de 5 años o más, la levo-de 12,5-50 mg en una única toma nocturna. Este neuro- dopa pierde su eficacia de forma paulatina o bien apare-léptico atípico posee escasa o nula acción parkinsoniana, cen los fenómenos de oscilación ya descritos. Las formasal ser un antagonista de los receptores D4 y no de los D2. de liberación sostenida de levodopa son de utilidad en elTiene el inconveniente de ocasionar raramente aplasias control de los cuadros de fluctuación de la respuesta, dadomedulares, por lo que es necesario someter al paciente a que mantienen un nivel más regular de levodopa duranteestrictos controles hematológicos (v. cap. 31). un mayor período de tiempo. Sin embargo, debido a su f) Interacciones. De carácter farmacocinético y far- mayor tmáx y su menor Cmáx, la sensación subjetiva de me-macodinámico, pueden ser importantes. Entre las pri- jora sintomatológica es más pobre y aparece más tardemeras destacan las producidas por fármacos que acele- que con los preparados de levodopa convencionales, loran o demoran el vaciamiento gástrico. La asociación de que provoca una peor aceptación de estas formas farma-inhibidores de la LAAD evita las interacciones con sus- céuticas en numerosos pacientes.tancias que, como la piridoxina, estimulan la descarbo- Estos preparados son muy útiles, tomados antes dexilación de la dopa. Algunos aminoácidos presentes en acostarse, para mantener al paciente en un estado de es-dietas ricas en proteínas pueden interferir en el transporte timulación dopaminérgica aceptable durante el sueñoactivo en el intestino, la barrera hematoencefálica o, in- nocturno.cluso, a nivel neuronal. La a-metildopa, que inhibe ladescarboxilación de la dopa, puede incrementar su con-tenido, mientras que la reserpina y la tetrabenazina de- B. AGONISTAS Y ACTIVADORESplecionan sus depósitos. Los múltiples bloqueantes DOPAMINÉRGICOSdopaminérgicos (fenotiazinas, butirofenonas y benzami-das) interfieren gravemente en la acción farmacológica 1. Derivados ergóticosde la levodopa. Los inhibidores de la MAO potencian losefectos de la levodopa, por inhibir el metabolismo de la Son los agonistas más empleados en la terapéutica an-dopamina. tiparkinsoniana (fig. 30-2). La bromocriptina, el fármaco más conocido y prototipo del grupo, deriva del alcaloide natural ergocriptina. La pergolida y la lisurida son ergo-6. Aplicaciones terapéuticas linas que mantienen el núcleo fundamental ergótico, pero La levodopa asociada a un inhibidor de la LAAD con- carecen de cadena peptídica (v. cap. 15). Muy reciente-tinúa siendo el mejor fármaco para el tratamiento de la mente se ha desarrollado la cabergolina, un derivado deenfermedad de Parkinson. La asociación se halla incor- acción prolongada.
  • 7. 30. Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 5191.1. Acciones farmacológicas primera dosis (efecto observado con otros a1-bloquean- y mecanismo de acción tes, como la prazosina) (v. caps. 16 y 39). La mayor parte de las acciones derivan de su capaci- 1.2. Características farmacocinéticasdad de activar receptores dopaminérgicos. La activaciónde estos receptores en diversas estructuras explica sus ac- Todos se absorben en el tracto gastrointestinal, perociones: a) en el estriado, mejora el cuadro clínico parkin- sufren intensa metabolización hepática, por lo que su bio-soniano, sobre todo la acinesia, pudiendo llegar a produ- disponibilidad es baja: 6 % para la bromocriptina y 20 %cir hiperactivación con manifestación de discinesias; b) para la lisurida y pergolida. Se unen intensamente a pro-en el eje hipotálamo-hipofisario, reduce la liberación de teínas plasmáticas y tisulares. La metabolización varíaprolactina, aumenta la de la hormona de crecimiento en mucho de un individuo a otro, de ahí que existan dife-individuos normales y la disminuye en individuos acro- rencias de hasta 12 veces en la concentración plasmáticamegálicos (v. cap. 49), y c) en la corteza cerebral, puede alcanzada de bromocriptina y que sea necesario ajustarproducir fenómenos psicóticos. la dosis de forma individual en función de la aparición de Existen diferencias entre los diversos agonistas ergó- efectos terapéuticos y tóxicos. La t1/2e es de 3 horas paraticos en cuanto a la capacidad de activar los distintos ti- la bromocriptina, 1,7 para la lisurida y 3-4 para la pergo-pos de receptores dopaminérgicos. La bromocriptina lida. Como ya se ha indicado, la cabergolina presenta untiene mayor afinidad por los receptores D2 (y, en menor t1/2e larga, entre 60 y 80 horas.medida, D3) postsinápticos que por los presinápticos y Las propiedades biológicas no siguen de forma fide-ejerce cierto antagonismo sobre los D1. La lisurida y, es- digna los niveles plasmáticos, en parte debido a la difi-pecialmente, la pergolida activan intensamente los re- cultad en atravesar la barrera hematoencefálica (mayorceptores D3 y D2, pero también estimulan los D1. El di- para la bromocriptina que para lisurida y pergolida) y qui-ferente comportamiento de la bromocriptina frente a los zás a que se formen metabolitos activos. La duración dereceptores D2 postsinápticos, D2 presinápticos y D1 ex- la acción es superior a lo previsto por la semivida de eli-plica su mejor índice terapéutico, pero también su menor minación, lo que sugiere una especial retención o fijaciónpotencia. Efectivamente, la capacidad agonista de la per- en un compartimiento central que contiene los receptoresgolida y la lisurida sobre todos los receptores de la dopa- dopaminérgicos. Esta duración es mayor para producirmina explica su mayor potencia (10-20 veces superior a reducción de prolactina (8-10 horas para bromocriptinala de la bromocriptina). y lisurida, hasta 40 horas para la pergolida) que para man- Para ejercer su actividad, la bromocriptina requiere tener la eficacia antiparkinsoniana (unas 2-3 horas parala existencia y el funcionamiento de neuronas dopami- lisurida, entre 3 y 6 horas para pergolida y bromocriptina,nérgicas, es decir, la presencia de dopamina en la termi- y 24-48 horas para cabergolina).nación sináptica. De hecho, los enfermos resistentes a lalevodopa también lo son a la bromocriptina, y los enfer- 1.3. Reacciones adversasmos con parkinsonismo grave no responden a la bro-mocriptina sola, pero la eficacia aumenta si a ésta se aso- Muchas de ellas, dependientes de la activación dopa-cia cierta cantidad de levodopa. Esto no ocurre con los minérgica, son similares a las descritas para la levodopa:demás agonistas ergóticos, capaces de ejercer sus efectos las náuseas y los vómitos, controlables con domperidona,antiparkinsonianos en ausencia de actividad dopami- y la hipotensión, que es producida en menor grado pornérgica presináptica. Esta diferencia podría deberse a la la pergolida. Las alteraciones psiquiátricas son más fre-necesidad de que participen varios tipos de receptores do- cuentes que con levodopa, quizá porque comprometan apaminérgicos, fundamentalmente D2 y D1, o bien a que otros receptores (serotonérgicos y noradrenérgicos); lala dopamina provoque una modificación en el receptor, lisurida puede producir estos cuadros con mayor fre-indispensable para su activación por la bromocriptina. cuencia, sobre todo si se administra en infusión continua. Salvo en los casos anteriormente citados, la eficacia clí- Sin embargo, los agonistas dopaminérgicos ergóticos pro-nica de todos estos ergóticos es relativamente similar. Sin ducen con menor frecuencia alteraciones discinéticas.embargo, puede ocurrir que un enfermo no responda a Sin relación con la dopamina, pueden aparecer va-uno de ellos y lo haga a otro. sospasmo digital, diplopía, cefaleas, congestión nasal, Por tratarse de fármacos con estructura ergótica, se incremento de crisis de ángor y otros síntomas ergóti-comprende que también muestren afinidad por recepto- cos; en ocasiones se observa eritromelalgia con eritema,res noradrenérgicos y serotonérgicos, sobre todo a nivel edema y dolor de extremidades.central, donde suelen comportarse como agonistas par-ciales. La activación noradrenérgica central puede ex- 1.4. Utilización clínicaplicar parte de la acción hipotensora que estos fárma-cos ejercen; el bloqueo de a-adrenoceptores periféricos a) En las fases iniciales de la enfermedad: su admi-puede ser responsable de la hipotensión postural o de la nistración en este momento es controvertida. Si bien losreacción hipotensora aguda que a veces aparece con la pacientes tratados exclusivamente con agonistas dopa-
  • 8. 520 Farmacología humanaminérgicos presentan menos fluctuaciones a largo plazo, que su eficacia antiparkinsoniana no parece diferenciarse claramentemuy pocos pacientes aceptan este régimen terapéutico de la que presentan los agonistas actualmente en uso. Comparten también las reacciones adversas dependientes de la activación dopa-debido a su pobre control sintomático. Lo que se lleva a minérgica (alteraciones psiquiátricas, hipotensión, etc.), aunque ca-cabo en la práctica, sobre todo en pacientes menores de recen de los síntomas y signos de carácter ergótico.60 años y, por lo tanto, con muchos años por delante parafluctuar, es combinar en lo posible dosis bajas de levo-dopa con dosis moderadas (10-30 mg/día de bromocrip- 3. Amantadinatina o 1, 5-3 mg/día de pergolida o lisurida) de agonistas Fármaco antivirásico útil para prevenir epidemias de influenza,dopaminérgicos, en un intento de ahorrar al máximo la con moderada actividad antiparkinsoniana. Ésta se debe a su capa- cidad de liberar dopamina y de inhibir su recaptación en las termi-levodopa y prevenir o retrasar la aparición de fluctua- naciones sinápticas; tiene también ligeros efectos anticolinérgicos. Seciones. absorbe por vía oral con un tmáx entre 1 y 4 horas, y una semivida de b) Para paliar fenómenos de fluctuación y esfuma- 2-10 horas.ción en la levodoterapia: si no se consigue mejorar con Se elimina por riñón sin metabolizarse en el 90 %, por lo que se acu-cambios en la dosificación y el ritmo de levodopa, suele mula rápidamente en casos de insuficiencia renal. Entre sus reacciones adversas destacan el edema y la livedo reticu-ser útil la administración de agonistas que, por su ciné- laris en el dorso de los pies y las manos, sin trascendencia patológica.tica, mantienen un nivel más estable de activación de re- En caso de acumulación, provoca estados de confusión, alucinaciones,ceptores dopaminérgicos. En este momento, las dosis son psicosis tóxica y convulsiones.más elevadas (30-45 mg/día de bromocriptina o 3-6 mg/día La dosis de amantadina es de 200-300 mg/día. Su eficacia clíni- ca es ligera, útil en los estadios iniciales de la enfermedad; producede pergolida o lisurida). tolerancia detectable a los 2-3 meses de tratamiento. La duración del efecto es muy variable, entre 1 y 8 horas, con un máximo de 2 a 4 horas.2. Derivados no ergóticos2.1. Apomorfina C. INHIBIDORES DEL CATABOLISMO Derivado sintético de la morfina, muy utilizado en DE LEVODOPA Y DOPAMINAexperimentación como prototipo de agonista dopami-nérgico; carece de acción analgésica, pero tiene intensa 1. Inhibidores de la MAO B: selegilinaactividad emetizante por estimular la zona quimiorre-ceptora del área postrema. Estimula intensamente los El fármaco de mayor interés dentro de este grupo esreceptores dopaminérgicos D1 y D2; como tiene alta afi- la selegilina (deprenilo). Es un derivado fenilisopro-nidad por los autorreceptores presinápticos, inicialmente pilamina (fig. 30-2) utilizado desde hace tiempo comopuede producir sedación, y luego ejerce la acción tera- coadyuvante de la levodopa. Recientemente se ha pro-péutica sobre el temblor y la rigidez. puesto su utilidad terapéutica en los estadios muy preco- Produce abundantes reacciones adversas en forma ces de la enfermedad de Parkinson, como inhibidor de sude reacciones vegetativas: náuseas y vómitos, hipoten- progresión.sión ortostática, palidez, sudoración, mareo, lagrimeo,salivación, sed y bradicardia. Varios de estos síntomasson controlables con domperidona. La sedación es bas- 1.1. Mecanismo de accióntante limitante, pero puede ser útil para controlar las y acciones farmacológicasdiscinesias de la levodopaterapia. Hay que adminis- La selegilina inhibe de forma selectiva, dentro de ciertotrarla por vía parenteral, generalmente subcutánea, y intervalo de dosis, la MAO de tipo B, isoenzima que ac-aparece tolerancia con cierta rapidez. A la larga puede túa sobre la dopamina y no sobre la adrenalina o la sero-producir nefrotoxicidad. Su derivado N-propilnorapo- tonina. El mecanismo de la inhibición es de tipo «suicida»,morfina es más potente, pero también provoca tole- pues la enzima oxida el grupo propinil de la selegilinarancia. dando lugar a una intermediaria que, a su vez, inactiva a la MAO B. Alrededor del 80 % de la dopamina cerebral2.2. Otros derivados no ergóticos humana es metabolizada por la MAO B; por lo tanto, la selegilina eleva la concentración de dopamina cerebral Se encuentran en avanzado estado de desarrollo, como posiblesantiparkinsonianos, varios agonistas dopaminérgicos de estructura sin afectar las otras monoaminas. Además, inhibe la pe-no ergótica. Entre ellos se encuentran el ropirinol, muy similar es- netración de dopamina y tiramina en las terminacionestructuralmente a la dopamina, y el derivado benzotiazólico prami- correspondientes, lo que, por una parte, mejora la activi-pexol. dad dopaminérgica y, por la otra, no produce la típi- Estos nuevos agonistas presentan una alta afinidad por los recep- ca reacción tiramínica de los inhibidores de la MAO (v.tores D2-D3-D4 —con cierta predominancia del D3 en el caso del pra-mipexol— y una muy escasa actividad del D1. Con una t1/2e relativa- cap. 32).mente corta, de alrededor de 3 horas, y un perfil farmacodinámico Utilizada como coadyuvante de la levodopa en los es-similar al de los agonistas ergóticos, los resultados iniciales indican tadios avanzados de la enfermedad, la selegilina origina
  • 9. 30. Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 521una mejoría en el nivel de control de la sintomatolo- dicada su administración a los pacientes en las fases másgía parkinsoniana conseguido por la levodopa y espe- precoces de la enfermedad, anteriores a la aparición decialmente cuando se producen cuadros de esfumación una sintomatología incapacitante. Su eficacia a largode la respuesta. No es útil en los fenómenos de oscila- plazo aún no se conoce.ciones al azar. La administración de selegilina a pacien-tes parkinsonianos en estadios muy precoces retrasa sig-nificativamente la progresión clínica del cuadro y la b) Para paliar los fenómenos de pérdidaaparición de la sintomatología incapacitante que obliga de respuesta a la levodopaa comenzar la levodopaterapia. Se ha propuesto que estacapacidad neuroprotectora se debe a la acción inhi- Es moderadamente eficaz para paliar los fenómenosbidora de la oxidación, al reducir la generación de radi- de esfumación durante la levodoterapia, comportándosecales libres y otros productos de oxidación tóxicos, apa- como si convirtiera la levodopa en un preparado de ac-rentemente responsables de lesión tisular en la sustancia ción mantenida y permitiendo una reducción de la dosisnegra. diaria de levodopa entre el 10 y el 20 %. La eficacia clí- nica en estos casos se ve significativamente reducida al cabo de 1-2 años.1.2. Características farmacocinéticas Se absorbe rápidamente por vía oral y atraviesa bien 2. Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasala barrera hematoencefálica. El tmáx varía entre 0,5 y 2 ho-ras y la t1/2e está alrededor de 40 horas. Aunque este Una estrategia alternativa en el tratamiento sintomá-valor de t1/2e permitiría una dosificación única diaria, la tico de la enfermedad de Parkinson pudiera ser la in-experiencia clínica aconseja repartir la dosis diaria en hibición de la enzima responsable mayoritario de la de-2 tomas. Además, la duración de la acción clínica depende gradación de la levodopa. Si hay un inhibidor de lafundamentalmente del período de regeneración y susti- descarboxilasa, la mayoría de la levodopa y de la dopa-tución de la MAO B. mina son catabolizadas, dentro y fuera del sistema ner- El selegilina es metabolizada en anfetamina, metanfe- vioso central, por la enzima catecol-O-metiltransferasatamina y desmetil-deprenilo. Ninguno de ellos posee ca- (COMT), lo que da lugar al incremento de la conversiónpacidad antiparkinsoniana demostrada. de levopoda a 3-O-metildopa. Este hecho reduce la con- centración de levodopa disponible, disminuyendo el efecto terapéutico de la levodopa en la enfermedad de1.3. Reacciones adversas Parkinson. A dosis terapéuticas, la selegilina tiene escasos efec- Los nitrocatecoles son un grupo de fármacos inhibi-tos secundarios. Si se administra junto con levodopa, dores selectivos y no reversibles de la enzima COMT, quesuelen observarse reacciones adversas propias de hiper- se encuentran actualmente en estudio como tratamientoactividad dopaminérgica, pero éstas remiten tras la coadyuvante a la levodopa en la enfermedad de Parkin-reducción de la dosis de levodopa en el 10-20 %. Tam- son. Los fármacos más representativos de este grupo far-bién puede producirse la reactivación de úlceras pép- macológico son el entacapone y el tolcapone. Estos ni-ticas preexistentes. A dosis más elevadas, se pierde la trocatecoles se diferencian casi exclusivamente en suselectividad por la MAO B, aumentando las reaccio- capacidad de paso de la barrera hematoencefálica, pobrenes adversas como náuseas, sudoración, dilatación para el entacapone y elevada para el tolcapone. Ambospupilar, confusión, alucinaciones, insomnio, vértigo y poseen una vida media relativamente corta, de alrededorcefaleas. de 2 horas en la especie humana, lo que previsiblemente requerirá su administración en 3 o 4 dosis al día. Estos fármacos actúan inhibiendo la degradación de levodopa1.4. Aplicaciones terapéuticas y dopamina, a nivel periférico —sobre todo en el primer paso hepático—, con lo que se incrementan los niveles La dosis de selegilina es de 5 mg, 2 veces al día. Por plasmáticos de levodopa. Por su capacidad de paso de laencima de esta dosis, pierde la selectividad por la MAO barrera hematoencefálica, el tolcapone también inhibede tipo B. la degradación de levodopa y dopamina a nivel cerebral. Todo ello se traduce en un aumento de la duración dela) En los estadios muy precoces efecto de las dosis de levodopa aproximadamente en el de la enfermedad 50 %, y en una menor necesidad de levodopa (entre el 20 y el 30 %), con leve incremento de fenómenos disci- Ya se ha comentado la capacidad «profiláctica» del de- néticos. Las dosis y el ritmo de administración ideales deprenilo para retrasar la progresión clínica de la enfer- ambos inhibidores se desconocen, habiéndose utilizadomedad de Parkinson. Por esta razón, y teniendo en cuenta ambos fármacos, en ensayos clínicos, en dosis única en-la ausencia de efectos secundarios graves, podría estar in- tre 50 y 400 mg, con el fin de obtener los datos farmaco-
  • 10. 522 Farmacología humanacinéticos ya comentados. Los efectos secundarios más fre- ría la disminución de la acción inhibidora de dicho circuito,cuentes son los gastrointestinales, náuseas, vómitos y do- mientras que la disminución de la actividad colinérgicalor abdominal, y la hipotensión ortostática. por bloqueo de receptores muscarínicos produciría un aumento de la actividad inhibidora GABA sobre el cir- cuito.D. ANTIMUSCARÍNICOS Algunos anticolinérgicos centrales, en particular la DE ACCIÓN CENTRAL benzatropina, son también capaces de inhibir la recap- Durante muchos años constituyeron el eje central del tación de dopamina en los terminales, mejorando así latratamiento de la enfermedad de Parkinson, hasta que se disponibilidad de las moléculas de dopamina liberadasdefinió el papel central de la dopamina en el control ni- por las terminaciones aún indemnes.groestriado. En la actualidad presentan una utilidad res-tringida, pero bien delimitada, tanto en la enfermedad de 2. Reacciones adversasParkinson como en el parkinsonismo yatrógeno secun-dario al bloqueo de receptores dopaminérgicos. Son frecuentes. Las más leves son: sequedad de boca, Son fármacos que poseen especial selectividad por re- estreñimiento, ligera borrosidad de la visión por pérdidaceptores muscarínicos centrales: de la acomodación y midriasis que puede ser peligrosa en enfermos con glaucoma de ángulo estrecho. Pueden pro- a) Anticolinérgicos puros: trihexifenidilo, biperide- ducir también retención urinaria en enfermos prostáti- no, cicrimina y prociclidina. cos, retardo del vaciamiento gástrico que retrasa el paso b) Anticolinérgicos con actividad antihistamínica: de la levodopa al intestino y su absorción, y retención gás- benzatropina, difenhidramina y sus derivados clor- trica en enfermos con problemas pilóricos. Pueden cau- fenoxamina y orfenadrina, y mometazina. sar pequeños movimientos coreicos bucolinguales y agra- c) Fenotiazina: etopropazina o profenamina. var las discinesias de la levodopa. La reacción adversa más grave es el estado orgánico de confusión mental con pérdida de memoria reciente; el1. Acción farmacológica y mecanismo de acción peligro de su aparición aumenta con la edad, la dosis de Parte de las células dopaminérgicas de la sustancia anticolinérgico, la evolución progresiva de la enfermedadnegra proyectan a células colinérgicas; la hipofunción y, sobre todo, la presencia de demencia, que suele apa-dopaminérgica repercute en hiperactividad colinérgica. recer a medida que avanza la enfermedad en un tercio deAunque la relación exacta entre ambos sistemas no es los pacientes. Téngase en cuenta que llegan a afectarsesencilla, el aumento de la actividad colinérgica en el es- núcleos que, como el basal de Meynert (v. cap. 24), pro-triado agrava la sintomatología parkinsoniana y el blo- yectan fibras colinérgicas a la corteza cerebral, produ-queo de receptores muscarínicos mejora algunos de los ciéndose un elemento de relación entre la enfermedad desíntomas. El temblor y la rigidez son los más beneficia- Parkinson y la de Alzheimer. Agravan los síntomas psi-dos, no siendo afectadas la acinesia ni la pérdida de re- quiátricos producidos por la levodopa.flejos posturales. La sobredosis provoca excitación y demás síntomas de Las neuronas colinérgicas del estriado posiblemente la intoxicación atropínica (v. cap. 14). Los efectos pe-influyan sobre el llamado circuito tremorogénico retícu- riféricos son controlables con prostigmina, mientras quelo-talámico-cortical a través de la vía eferente indirecta los centrales requieren el uso de fisostigmina (2-4 mg, IM)(v. I, 1). El aumento de actividad colinérgica representa- porque atraviesa la barrera hematoencefálica (v. cap. 13). Tabla 30-2. Fármacos anticolinérgicos activos en el parkinsonismo Nombres y formas Actividad Actividad Dosis inicial Dosis de mantenimiento comerciales anticolinérgica antihistamínica (mg/día) (mg/día)Benzatropina — +++ ++ 4 6-30Biperideno Akinetón (IV, PO, rectal) +++ – 2 3-12Cicrimina +++ – 5 20Clorfenoxamina Disipal (PO) ++ ++ 150 200-600Difenhidramina Benadryl ++ +++Etopropazina o profenamina Parsotil (PO) +++ + 40 50-200Etibenzatropina Ponalid (IV, PO) ++ +++ 3 6-12Metixeno Tremaril (PO) +++ ++ 7,5 15-30Orfenadrina Mefeadina (PO) + + 150 200-400Prociclidina Kemadrén (PO) +++ – 7,5 20-60Trihexifenidilo o benzhexol Artane (PO, rectal) ++ – 4 6-25
  • 11. 30. Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 5233. Eficacia y utilización clínicas 1. Farmacología en la enfermedad de Hunting- ton Se dirigen principalmente al tratamiento de la rigidezy sobre todo al del temblor; como suelen ser éstos los sín- La enfermedad de Huntington es la más grave y com-tomas iniciales de los primeros estadios de la enferme- pleja de las que cursan con corea; tiene carácter heredi-dad, se utilizan al comienzo del tratamiento. En general tario autosómico dominante. En los últimos años se hason intercambiables en cuanto a la eficacia clínica, pero avanzado mucho en el conocimiento de la base genéticalos enfermos pueden detectar diferencias en cuanto a to- de la enfermedad, cuyo gen está localizado en el brazolerancia de reacciones adversas, por lo que será preciso corto del cromosoma 4. Este gen presenta un segmentocambiar de un preparado a otro; la dosificación se señala de ADN inestable; la enfermedad se origina por la repe-en la tabla 30-2. Su eficacia dura de 1 a 6 horas, con el tición anómala de un triplete de nucleótidos CAG queefecto máximo a las 2-4 horas. condiciona un trastorno, aún desconocido, en la proteína Conviene empezar con dosis pequeñas para que el en- producida por dicho gen, denominada huntingtina. Pre-fermo se adapte y aumente su tolerancia; la dosis final se senta graves lesiones en la corteza cerebral, el núcleo cau-ajustará en función de la tolerabilidad y de su eficacia real. dado, el putamen y el globo pálido.Puede ser necesario asociar amantadina o agonistas do-paminérgicos, y eventualmente levodopa, teniendo en Las lesiones de la corteza conllevan la pérdida de las neuronas si- tuadas principalmente en las láminas III, IV, V y VI de los lóbulos fron-cuenta los problemas que plantea la asociación de estos tales y parietales; en el estriado hay una enorme destrucción de las neu-productos. ronas pequeñas y medianas espinosas. Como consecuencia de esta Los anticolinérgicos se emplean también en el control masiva pérdida neuronal, se aprecia una fuerte disminución en el con-de las discinesias agudas yatrogénicas provocadas por tenido de acetilcolina del estriado, así como de los sistemas neuroquí- micos que, originados en las células medianas espinosas del estriado,bloqueantes dopaminérgicos, como los neurolépticos an- proyectan hacia otros núcleos; así ocurre con el sistema GABA, sus-tipsicóticos y los no antipsicóticos que se utilizan como tancia P, péptidos opioides del sistema encefalina A (met-encefalina yantieméticos (metoclopramida, cleboprida, etc.). La ad- heptapéptidos) y encefalina B (dinorfina).ministración suele ser por vía parenteral: biperideno, 2- Este hecho determina que lo que podría ser una terapéutica racio-5 mg (IV o IM), difenhidramina, 5 mg (IM). Es también nal sustitutiva se convierta en un objetivo imposible: son demasiados los sistemas neuroquímicos deficitarios y las localizaciones cerebralesútil el diazepam, 10 mg (IV). Puede ser necesario repetir donde estos sistemas actúan, además del estriado, por lo que la admi-la dosis al cabo de algunas horas. nistración de fármacos sustitutivos de los neurotransmisores deficita- rios originaría un elevado número de efectos colaterales. La terapéu- tica de la enfermedad de Huntington debe seguir otros caminos que aborden más radicalmente su etiología genética, pero, en tanto llega esaIII. FARMACOLOGÍA DE LAS COREAS solución, la farmacología trata de controlar lo que, dentro de la sinto- matología motora, aparece como el signo neuroquímico más promi- La corea es un síndrome caracterizado por movimien- nente: la hiperactividad dopaminérgica de las neuronas nígricas. Queda,tos espontáneos excesivos, no repetitivos, de aparición asimismo, la patología de la corteza cerebral responsable de la demen- cia progresiva, inabordable hasta ahora a la terapéutica farmacológica.irregular, distribuidos al azar y con aparición brusca. Los sistemas eferentes del estriado ejercen funciones sobre diversos Su intensidad varía desde un estado de inquietud mo- núcleos mesencefálicos y diencefálicos; destaca entre ellos la sustanciatora con exageración discreta e intermitente de gestos, negra. Dada la variedad de elementos de transmisión con funciones re-movimientos automáticos y expresiones mímicas, con mo- guladoras contrapuestas sobre la sustancia negra, el desequilibrio en di- cho núcleo es grande, pero parece predominar la pérdida de la funciónvimientos agitados de manos y marcha inestable de tipo inhibidora del GABA y quizá de algunos opioides. La hiperactividaddanzante, hasta un estado de movimiento involuntario dopaminérgica así producida se expresará a través de los restos celula-anormal, violento e incapacitante. res que vayan quedando en el estriado y, posiblemente, también a tra- Se admite que las coreas son alteraciones funcionales vés de los sistemas eferentes que salen de la sustancia negra (vía zonao estructurales del estriado, cuyo dato más característico reticular) hacia otros núcleos.es la hiperfunción relativa del sistema dopaminérgico ni-groestriado. Pero estas alteraciones tienen una patogenia La acción farmacológica está dirigida a reducir la acti-diversa que define los distintos tipos de corea. Además, vidad dopaminérgica mediante:en algunos cuadros la alteración dopaminérgica se acom-paña de lesiones o alteraciones en otras estructuras cere- a) Fármacos deplecionadores: tetrabenazina y re-brales y, por lo tanto, de la alteración de otros sistemas serpina.de transmisión. b) Fármacos bloqueantes de receptores postsináp- Las causas de corea son múltiples y comprenden las ticos: neurolépticos.coreas degenerativas —corea de Huntington o coreas fa- c) Fármacos activadores de receptores presinápticos:miliares benignas—, las autoinmunes —corea de Syden- apomorfina y bromocriptina.ham o corea en el lupus eritematoso sistémico—, las me-tabólicas —degeneración hepatocerebral adquirida—, Se han hecho también intentos, poco afortunados,las secundarias a patología vascular cerebral —corea se- de incrementar la actividad colinérgica (colina, lecitinanil— o las yatrógenas, causadas por fármacos y tóxicos. y deanol) y la actividad GABAérgica (progabida, val-
  • 12. 524 Farmacología humanaproato sódico, muscimol y baclofeno). medidas terapéuticas complementarias, no siendo la me- nor las ayudas física y psicológica que el enfermo y su fa- milia necesitan.1.1. Tetrabenazina y reserpina Ambas deplecionan las vesículas que contienen dopa- 1.3. Activadores de receptores presinápticosmina en las neuronas dopaminérgicas, así como la 5-HT yla noradrenalina en sus respectivas neuronas. La tetrabe- A dosis bajas, fármacos como la apomorfina, la bro-nazina, una benzoquinolizina, aventaja a la reserpina en mocriptina, etc., pueden estimular los autorreceptoresdos aspectos: no actúa sobre los sistemas monoaminérgicos presinápticos sin afectar los postsinápticos, reduciendoperiféricos y tiene una acción más rápida, más breve y me- así la actividad de la neurona dopaminérgica. La dosis denos intensa. En consecuencia, no produce hipotensión y su bromocriptina es de 10 mg/día (oral), y la de apomorfinamanejo es más cómodo, ya que permite ajustar la dosifi- de 1-4 mg/día (parenteral). La intensa acción emética decación en menos tiempo y con menos riesgos. En la actua- la apomorfina puede ser controlada con domperidona.lidad, la tetrabenazina es preferida claramente. Se empieza la administración de tetrabenazina con 2. Otros cuadros coreicos25 mg, 2 veces al día, y se aumenta gradualmenteen 25 mg/día cada 2-4 días, sin exceder los 200 mg/día. Las alteraciones patológicas de la corea de Sydenham,La dosis habitual es de 100-150 mg/día, en 2 tomas. el lupus eritematoso sistémico, la corea senil, la degenera-Puede provocar depresión, insomnio, hipotensión y sig- ción hepatocerebral, etc. comprenden también, en mayornos de parkinsonismo. o menor grado, al sistema estriado, si bien no presentan La reserpina ha de emplearse con cautela, a dosis muy la agresividad evolutiva ni la implicación cortical que ca-variables: de 2,5 a 10 mg/día. En cuanto a las reacciones racterizan a la corea de Huntington. La base del trata-adversas, véase capítulo 16. miento es idéntica, aceptando la existencia de un predo- minio dopaminérgico como origen del cuadro coreico. Los fármacos a emplear son, por tanto, los estudiados en1.2. Bloqueantes de receptores dopaminérgicos párrafos precedentes. Hay que señalar que en la corea se- postsinápticos nil se deben utilizar dosis más bajas en razón de la gran Son los fármacos neurolépticos descritos en el capítu- sensibilidad de los ancianos; se puede empezar con 1 mglo 31. Unos enfermos responden mejor a un determinado de haloperidol, 1-2 veces al día, o con 25 mg de clorpro-tipo de neuroléptico que a otro, sin que sea posible pre- mazina, 2 veces al día o con tiaprida, 100 mg 2-3 veces aldecir el resultado terapéutico con antelación. La actual día, aumentando cuidadosamente la dosis hasta que lospreferencia se dirige a las butirofenonas y las benzami- síntomas mejoren.das, ya que actúan más específicamente sobre receptores En las coreas yatrogénicas (anfetaminas y anorexian-D2 y, por lo tanto, tienen menos acción sedante e hipo- tes en administración crónica, anticonceptivos hormo-tensora que las fenotiazinas. El haloperidol es el más nales y difenilhidantoína), es imprescindible establecer elutilizado a dosis de 2-3 mg/día; conviene empezar con diagnóstico etiológico exacto como paso obligado para0,5 mg, 3 veces al día, y aumentar 0,5 mg cada 3 días hasta suprimir la causa retirando la medicación.obtener el resultado apetecido. Con la pimozida se em-pieza con 2 mg/día, aumentando en 2 mg cada 3 días hastallegar a los 6-8 mg/día. La tiaprida se utiliza a la dosis de IV. FARMACOLOGÍA DE LOS BALISMOS100 mg, 3-4 veces al día. Entre las fenotiazinas, las másempleadas son la perfenazina (de 12 a 32 mg/día), la tri- El término balismo designa un movimiento anormalfluoperazina (15 mg/día) y el tiopropazato (15-30 mg/día). de las extremidades, brusco, rápido y violento, con un pa- Las dosis de los neurolépticos son más bien pequeñas trón motórico prácticamente constante y estereotipado;si se comparan con las que se prescriben como antipsi- da la impresión de que la extremidad que lo sufre se dis-cóticos; a pesar de ello pueden producir reacciones ex- para como un proyectil. La etiología más frecuente es latrapiramidales distintas de las de la corea, sedación, hi- secundaria a accidentes cerebrovasculares (hemorragiaspotensión, pérdida de eyaculación, signos de bloqueo o infartos); causas más raras son la levodopaterapia ycolinérgico muscarínico y aumento de peso. No siempre otras lesiones cerebrales.es fácil distinguir entre los síntomas propios de la enfer- La lesión patológica es variable. Con mucha frecuen-medad original y los que puedan ser secundarios al tra- cia alcanza el núcleo subtalámico, el pálido y el neoes-tamiento. triado, pero estas lesiones pueden acompañarse de lesio- La enfermedad es progresiva, por lo que se irá apre- nes en otros ganglios basales e, incluso, en áreas como laciando una pérdida constante en la eficacia de la tera- cápsula interna o la corteza sensitivomotora; la lesión delpéutica que, por otra parte, es estrictamente sintomática. núcleo subtalámico no es esencial.La incapacidad motora, intelectual y psicológica exige Existen argumentos indirectos para afirmar que en el
  • 13. 30. Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 525hemibalismo-hemicorea hay hiperactividad dopaminér- Aunque el papel preponderante de los receptores b2gica: la enfermedad mejora con la administración de an- en la eficacia tremorolítica está fuera de duda, no se puedetagonistas y deplecionadores dopaminérgicos y empeora descartar una acción b no selectiva central, ya que blo-con la administración de agonistas. Pero más que pensar queantes con selectividad predominante por b1-recepto-en una alteración primaria del nigroestriado hay que su- res, como el metoprolol, son también eficaces en algunosponer un desequilibrio en los mecanismos que regulan la casos de temblor intencional.expresión de dicha actividad en el pálido, el núcleo sub- Los b-bloqueantes son particularmente eficaces en lastalámico, etc. siguientes formas de temblor esencial: a) el temblor fi- Los fármacos utilizados son los descritos para el tra- siológico exagerado, de 8-12 Hz, en el que predomina eltamiento de las coreas. Cuando el síntoma es leve, se refuerzo del reflejo miotático periférico, el cual es acti-puede prescindir de tratamiento farmacológico; en el he- vado por catecolaminas endógenas o exógenas, tirotoxi-mibalismo y la hemicorea graves, el tratamiento se inicia cosis y fármacos diversos, y b) el denominado temblor pa-con clorpromazina (75-200 mg/día) y, si no se obtiene be- tológico benigno, de preferencia familiar, 5-7 Hz, en elneficio, se ensaya la perfenazina (3-32 mg/día), el halo- que participan alteraciones del circuito central tremo-peridol (2-8 mg/día), la tetrabenazina (de 75 a 300 mg/día) rigénico y refuerzo periférico. No son activos en el tem-y la reserpina (2,5 mg/día); estas dos últimas son las de blor esencial patológico grave, en el que también partici-mayor potencia terapéutica. En algunos casos, los fár- pan componentes centrales y periféricos.macos antidopaminérgicos no son eficaces y hay que re- El fármaco más utilizado es el propranolol, que reducecurrir al tratamiento quirúrgico. la amplitud, pero no la frecuencia del temblor. Responde mejor el temblor de brazos y manos que el de la cabeza; puede mejorar el temblor de las cuerdas vocales. La do-V. FARMACOLOGÍA DEL TEMBLOR sis necesaria suele ser elevada; se inicia con 10-20 mg/día, ESENCIAL que se duplican cada 3 o 4 días hasta un máximo (si es ne- cesario) de 240 mg/día repartidos en 3 tomas. En casos de Es un temblor fundamentalmente de actitud que no contraindicación para el propranolol, por bloquear re-tiene base patológica demostrable. La oscilación tremó- ceptores b2, puede recurrirse al metoprolol, bloqueanterica puede ser consecuencia de la inestabilidad en cual- más selectivo de receptores b1, que atraviesa la barreraquiera de los servomecanismos de control motor; desde hematoencefálica y que, por lo tanto, actúa sobre meca-un determinado circuito de los ganglios basales y sus nismos centrales; la dosis es de 25 a 60 mg cada 12 horas.conexiones (vía dento-rubro-tálamo-cortical) hasta el En cuanto a las reacciones adversas de estos com-servomecanismo que los receptores musculares ejercen puestos, véase capítulo 16.sobre las motoneuronas del asta anterior, mediante el clá-sico reflejo monosináptico o a través de las vías trans- 2. Antiepilépticoscorticales de reflejos de larga latencia. Se comprende,pues, que las alteraciones de sistemas diferentes ofrezcan La primidona es también eficaz en un importante por-una causa fisiopatológica distinta y respondan de manera centaje de casos de temblor esencial. Su farmacología ge-diferenciada a la terapéutica. neral ya ha sido estudiada (v. cap. 29). El mecanismo de La farmacología del temblor esencial es eminente- la acción terapéutica de este fármaco en el temblor no semente empírica; se dispone de algunos grupos farmaco- conoce, aunque es de carácter central. La eficacia y la me-lógicos: los bloqueantes b-adrenérgicos y algunos anti- joría clínica provocadas por la primidona en el control delepilépticos, como la primidona y el fenobarbital. Ade- temblor esencial son similares a las de los b-bloqueantesmás, es conocida la capacidad del alcohol etílico para en los casos con respuesta terapéutica. La dosis tremo-reducir el temblor esencial. rolítica es de 125-500 mg/día, debiendo iniciar el trata- miento con dosis pequeñas. La mayor limitación para el uso de la primidona es la incidencia de reacciones adver-1. Bloqueantes b-adrenérgicos sas, fundamentalmente digestivas (náuseas y vómitos), Actúan probablemente a un doble nivel: periférico y que obligan a suspender la medicación en algunos casos.central. Es bien conocida la acción tremorígena de las ca- De forma similar a la primidona, también puede utilizarsetecolaminas con actividad b2, que activan receptores b2 el fenobarbital (v. cap. 29), a dosis de 50-200 mg/día, me-situados en los husos musculares, los cuales reciben iner- nos eficaz, pero mejor tolerado.vación simpática. La isoprenalina y la adrenalina agravanel temblor fisiológico al aumentar la velocidad de con- 3. Alcohol etílicotracción muscular; así, incrementan la tendencia a oscilarcuando las unidades motoras descargan a 8-12 Hz. Ade- Su acción se ejerce sobre el SNC por un mecanismomás, sensibilizan los husos neuromusculares con lo que desconocido, y no a nivel periférico, ya que dosis pe-refuerzan el papel de los reflejos de estiramiento. queñas por vía intraarterial no reducen la actividad tre- morigénica. Por vía oral, es eficaz a dosis de 0,15-0,20 g
  • 14. 526 Farmacología humanapor kg, lo que produce niveles de alcoholemia inferiores siones mejora con fármacos anticolinérgicos y empeoraa 25 mg/100 ml. con fisostigmina. Son muchos los enfermos que comprueban por sí mis- Como consecuencia de esta indefinición, la terapéu-mos la eficacia del alcohol, pero es preciso desaconsejar tica es eminentemente sintomática y empírica. Los prin-su uso para no caer en el círculo vicioso que lleva a la adic- cipales fármacos utilizados son: a) anticolinérgicos, b)ción y al alcoholismo crónico. benzodiazepinas, c) toxina botulínica, d) antagonistas y deplecionadores dopaminérgicos y e) agonistas dopami- nérgicos.VI. FARMACOLOGÍA DE LAS DISTONÍAS Y LAS DISCINESIAS 1.1. Anticolinérgicos Se ha empleado principalmente el trihexifenidilo o1. Distonías benzhexol (v. II, D), que puede mejorar la distonía gene- ralizada o segmentaria rebelde a otra medicación. Las do- El término distonía engloba las discinesias caracteri- sis han de ser altas, superiores a las utilizadas en la en-zadas por movimientos involuntarios anormales, bizarros fermedad de Parkinson, por encima de los 30 mg/día; ay ajustados por lo general a un patrón motor estereoti- veces se llega a 100 mg/día. Su principal limitación la cons-pado, que pueden distorsionar cualquier parte de la eco- tituyen las reacciones adversas.nomía. La distonía ocurre como consecuencia de la ten-sión muscular originada por la contracción simultánea demúsculos antagonistas. 1.2. Benzodiazepinas La mayoría de las distonías no tienen una base fisio- La más útil es el diazepam, que es el fármaco más em-patológica establecida, desconociéndose también la base pleado en la distonía de torsión, si bien sus efectos tera-anatomopatológica. péuticos no son muy llamativos. Es posible que su efica- Las distonías pueden ser generalizadas o focales. La cia se deba a su especial capacidad de producir relajacióndistonía generalizada se conoce con los epónimos de muscular como consecuencia de su actividad inhibidoradistonía de torsión o distonía muscular deformante y espinal y supraspinal (v. cap. 26). Se requieren en gene-acaba afectando toda la economía. El 80 % de los ca- ral dosis altas, ya que su mayor eficacia se consigue consos son familiares. Para muchos de estos casos se ha lo- dosis superiores a los 50 mg/día. Esto representa una ad-calizado el gen mutante en el cromosoma 9. Las disto- ministración en que se incrementen las dosis muy lenta-nías focales no son familiares y pueden afectar cualquier mente, para que aparezca el mayor grado posible de to-grupo muscular corporal. Las más frecuentes son el tor- lerancia a la sedación y somnolencia.tícolis espasmódico, que afecta el cuello, el síndrome deMeige, que afecta la cara con aparición de blefaros-pasmo y distonía oromandibular, y la disfonía espas- 1.3. Toxina botulínicamódica. Es un potente inhibidor de la conducción neuromus- Al carecer de datos neuroquímicos, fisiopatológicos y cular actuando a nivel presináptico sobre la liberación deneuropatológicos, la terapéutica farmacológica se ha di- acetilcolina, cuya frecuencia es intensamente reducida (v.rigido a aliviar los mecanismos básicos del síndrome, es cap. 13). Se produce así una disminución muy acusada dedecir, la contracción simultánea de músculos agonistas y la actividad motora en el territorio muscular donde actúaantagonistas y la activación excesiva de músculos que se la toxina. Existe cierto período de latencia entre la ad-va difundiendo ampliamente. Sin embargo, la informa- ministración de la toxina y la aparición de la mejoría clí-ción lograda con el estudio de las distonías sintomáticas nica, debido probablemente a la persistencia de libera-sugiere lesiones de los ganglios basales. Por otra parte, se ción espontánea de acetilcolina.han descrito algunos casos de distonía de torsión idiopá- La inyección local de toxina botulínica es en la actua-tica que cursan con aumento de dopamina-b-hidroxilasa; lidad el tratamiento de elección en ciertos tipos de dis-son clásicos los fenómenos distónicos producidos por la tonías focales, especialmente en las de tipo craneal (ble-levodopaterapia en enfermos parkinsonianos y son útiles farospasmo y distonía espasmódica) y, en menor medida,en algunos casos los inhibidores de la actividad dopami- en la distonía focal cervical. La inyección local en el te-nérgica. La hipersensibilidad de receptores dopaminér- rritorio muscular afectado, si se realiza de forma ade-gicos provocada por el bloqueo crónico de receptores cuada, no suele provocar reacciones adversas de caráctercolinérgicos causa síndromes distónicos superponibles general, aunque son relativamente frecuentes algunosplenamente a los de la distonía de torsión. Todo ello su- efectos secundarios de tipo local, que dependen de la mus-giere que en ciertas distonías puede existir un desequili- culatura afectada (ptosis, lagrimeo e hipotonía). La res-brio con predominio de actividad dopaminérgica. Final- puesta terapéutica en los casos de distonía craneal esmente, en la distonía de torsión puede haber también un buena, aunque su efecto se agota a los 3 meses. La canti-componente de hiperfunción colinérgica, ya que en oca-
  • 15. 30. Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 527dad de toxina que se ha de inyectar, así como la necesidad con el peligro consiguiente de las reacciones adversas, in-de efectuar administraciones repetidas, depende del te- cluida la discinesia tardía.rritorio muscular afectado y de la severidad del cuadrodistónico. 3. Discinesias yatrogénicas1.4. Antagonistas y deplecionadores 3.1. Agudas dopaminérgicos Se deben a la reducción de la actividad de las neuro- Algunos pacientes mejoran de manera considerable nas dopaminérgicas, por bloqueo de receptores o por de-con haloperidol, tiaprida o fenotiazinas, pero las mejo- pleción neuronal. Adoptan formas clínicas muy variadas:rías suelen ser pasajeras y no existen datos clínicos de pre- tortícolis, contracción sostenida de la lengua, trismo, cri-dicción. La pimozida, al menos en monoterapia, no pa- sis oculógiras y opistótonos, que ocasionan, si no se piensarece que tenga gran valor terapéutico, pero éste puede en su carácter yatrógeno, abundantes y graves confusio-aumentar en asociación con anticolinérgicos. nes diagnósticas (meningitis, tétanos, etc.). Se parecen mucho a las discinesias producidas por la levodopatera- pia en el parkinsonismo o por agonistas dopaminérgicos1.5. Agonistas dopaminérgicos en primates. Es posible que el bloqueo agudo de recep- Los resultados sobre la actividad de la levodopa son tores dopaminérgicos en el estriado ocasione hiperacti-contradictorios, unos positivos y otros negativos. No hay vidad colinérgica en algunas neuronas y aumento reac-que olvidar que puede haber remisiones espontáneas de tivo de la actividad dopaminérgica. Esta activación de lala distonía de torsión, lo que obliga a ser cautos y aplicar síntesis y liberación de dopamina sería capaz de venceradecuadamente las reglas de los ensayos clínicos. En el bloqueo en aquellos receptores cuya estimulación ex-cuanto a otros agonistas dopaminérgicos, la bromocrip- cesiva origina respuestas discinéticas.tina a la dosis de 1 mg/kg puede ser beneficiosa en la dis- El tratamiento de estas reacciones se lleva a cabo prin-tonía de torsión craneal, y la lisurida a dosis de 0,2 mg/día cipalmente con anticolinérgicos centrales, como se indicaha sido útil en la distonía focal de tipo blefarospasmo oro- en II, D, 3, o con diazepam.mandibular y en la distonía segmentaria, como el tortí-colis espasmódico. 3.2. Crónicas Se trata de la discinesia tardía, síndrome que aparece1.6. Otros fármacos tras varios meses o años de tratamiento con neurolépti- La carbamazepina, el baclofeno y las sales de litio son cos (v. cap. 31).eficaces en algunos casos. La terapéutica, finalmente,puede requerir la utilización de la estimulación eléctricatranscutánea y la lesión neuroquirúrgica con talamoto- VII. FARMACOLOGÍAmía bilateral. DE LAS MIOCLONÍAS La mioclonía es un fenómeno que consiste en una sa-2. Síndrome de Gilles de la Tourette cudida muscular originada por una contracción muscular Enfermedad crónica caracterizada por la presencia de breve semejante a la que se produce cuando se estimulatics simples y complejos que afectan de manera irregular eléctricamente un nervio periférico. Por definición, es uny multifocal los músculos de cara, cuello y extremidades fenómeno que se origina siempre en el SNC. En generalsuperiores, incluyendo tics guturales y verbales. El cua- son distinguibles de los otros movimientos anormales,dro mejora con fármacos que bloquean receptores dopa- pero a veces las mioclonías se presentan combinadas conminérgicos postsinápticos o que activan los autorrecep- otros movimientos anormales en algunas enfermedadestores. Por ello se piensa que también en este síndrome de los ganglios basales; en estos casos, su diagnóstico re-hay hiperactividad dopaminérgica. quiere el análisis electrofisiológico. El 70-80 % de los enfermos mejora con fármacos blo- Las mioclonías se pueden clasificar en: a) fisiológicasqueantes dopaminérgicos. El haloperidol se emplea a do- exacerbadas, b) esenciales, c) nocturnas, d) sintomáticas,sis de 0,5-3 mg/día, aunque con frecuencia es preciso au- en especial las de origen postanóxico, e) segmentarias ymentar la dosis; la pimozida se inicia con 1-2 mg por día f) epilépticas. Desde el punto de vista fisiopatológico,y se aumenta en 1-2 mg cada 10 días hasta alcanzar la do- pueden ser de origen cortical, subcortical y espinal.sis estable, que oscila entre 7 y 16 mg/día. En general, lapimozida produce menos sedación y extrapiramidalismo 1. L-5-Hidroxitriptófano (L-5-HTP)que el haloperidol. Puesto que la enfermedad es crónica,los fármacos han de ser utilizados durante mucho tiempo, Es el precursor de la 5-HT (v. cap. 19). En asociación con la carbidopa, que inhibe periféricamente su trans-
  • 16. 528 Farmacología humanaformación en 5-HT, es útil para el tratamiento de las mio- VIII. FÁRMACOS ANTIESPÁSTICOSclonías postanóxicas y postraumáticas, variable en lasmioclonías velopalatinas y mediocre en las de otros tipos.Dentro de las postanóxicas y postraumáticas, la eficacia 1. Mecanismos patógenos de la espasticidades mayor en las de origen reticular reflejo que en las de La espasticidad se suele definir como una alteraciónorigen cortical. En las primeras, y de acuerdo con datos de la función motora en la que existe un aumento veloci-obtenidos en mioclonías experimentales producidas por dad-dependiente en la resistencia al estiramiento pasivoDDT, el 5-HTP parece que incrementa la actividad de los de los músculos, que se acompaña de hiperactividad ennúcleos serotonérgicos del rafe sobre diversas neuronas los reflejos tendinosos. Sin embargo, el aumento de losde la oliva inferior (v. cap. 24); estas neuronas controla- reflejos de estiramiento no es más que una de las altera-rían la mioclonía a través del circuito «oliva-fibras trepa- ciones múltiples de la función motora que aparecen endoras-células de Purkinje-núcleo fastigial-núcleo reticu- las lesiones de la motoneurona superior. En muchos pa-lar gigantocelular». cientes, la limitación del movimiento se debe a la con- El L-5-HTP se administra por vía oral, empezando tracción conjunta de músculos agonistas y antagonistas ocon 100 mg/día repartidos en 2-3 tomas, que se aumen- a un patrón disinérgico de contracción muscular; en otrostan 100 mg cada 2-3 días según tolerancia; la carbidopa aparecen reflejos involuntarios exagerados o espontá-se administra inicialmente a 25-50 mg/día. Se puede lle- neos de flexión. Además, con frecuencia acompañan a lagar a las dosis máximas de 3 g/día de L-5-HTP y 300 mg/día espasticidad fenómenos de paresia o de pérdida de la fun-de carbidopa, en 6 tomas. Las reacciones adversas son no- ción dextro, que incapacitan seriamente al paciente. Fi-tables: trastornos gastrointestinales (vómitos, náuseas o nalmente, puesto que la presentación clínica depende deldiarrea en el 70 %), mareos, cambios psíquicos, somno- lugar y del grado de la lesión (médula, tronco o cerebro),lencia, dolores abdominales e hipotensión. Se producen aparecen patrones variados de espasticidad, de ahí quefenómenos de tolerancia, de forma que los efectos se- los mecanismos fisiopatológicos no sean siempre los mis-cundarios desaparecen con el tiempo, pero en ocasiones mos y que la respuesta terapéutica también pueda ser dis-no es posible proseguir esta terapéutica. tinta. La espasticidad no es un síntoma agudo sino un sín-2. Clonazepam drome que, en la mayoría de los casos, se desarrolla gra- dualmente y persiste después de modo indefinido. En su Sus características farmacológicas se estudian en el ca- desarrollo hay que considerar no sólo las vías y células le-pítulo 29. Es el fármaco de elección en las mioclonías esen- sionadas sino los mecanismos y procesos que se van de-ciales y en las de aparición nocturna. Solo o en asociación sencadenando posteriormente: brotes de fibras nerviosascon otros fármacos (valproato sódico y primidona), el clo- no lesionadas, fenómenos de hipersensibilidad por de-nazepam también puede mejorar la sintomatología en nervación y de degeneración transináptica, canalizaciónciertas mioclonías sintomáticas, segmentarias y epilépti- de sinapsis hasta entonces silentes; en suma aparecen unacas, así como en las mioclonías graves complejas de origen nueva plasticidad y un nuevo ambiente que perturban elcortical. Se administra por vía oral a dosis de 4-8 mg/día proceso normal de control.en 3-4 tomas. La base patógena fundamental de la espasticidad ra- dica en la pérdida o en la desestructuración de los me-3. Valproato sódico canismos de control supraspinal, que regulan los meca- nismos espinales y sus correspondientes arcos reflejos, Derivado del GABA, cuya farmacología general se es- esquematizados en la figura 30-3. Todos los elementostudia en el capítulo 29. Es el fármaco de elección en las que intervienen en estos arcos reflejos reciben una doblemioclonías epilépticas. En combinación con otros fárma- influencia supraspinal descendente, activadora e inhi-cos se utiliza también en el tratamiento de ciertas mio- bidora: neuronas sensoriales primarias, neuronas in-clonías postanóxicas y sintomáticas. Se administra a la tercalares excitadoras o inhibidoras, células de Renshawdosis de 1-2 g/día. y motoneuronas a y g (fusimotoras). Cada vez es mayor la importancia que se da a la acción de las vías descen-4. Otros fármacos dentes de carácter inhibidor, que actúan tanto sobre los reflejos polisinápticos excitadores como sobre los refle- En ciertos tipos de mioclonus cortical se emplea el pi- jos inhibidores. La lesión de estas vías y mecanismos sig-racetam (v. cap. 34), solo o asociado a clonazepam o val- nifica la alteración de las relaciones interneuronales. Enproato. La dosis es de 8-9 g/día, en 3 tomas, comenzando consecuencia, aparece una exageración de reflejos poli-con 2 g/día. La primidona (v. cap. 29) se utiliza, asociada sinápticos o una reducción en la actividad de las vías dea otros fármacos, en el tratamiento del mioclonus grave. inhibición postsináptica y en los mecanismos de inhibi- ción presináptica, tan importantes para mantener los pro- cesos de inhibición recíproca, inhibición recurrente e in- hibición autógena.
  • 17. 30. Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 529 NI-la sor implicado en los procesos de inhibición presináptica. A nivel espinal se aprecian los dos tipos de receptores a NI-lb GABA, el A y el B (v. cap. 24); el A se observa con ma- yor frecuencia en localización presináptica, mientras que el B puede estar tanto en situación presináptica como en las dendritas. Se ha propuesto el L-glutamato como trans- a misor excitador en las terminaciones de gran diámetro CR (fibras aferentes primarias mielínicas) y el L-aspartato como el transmisor de las interneuronas excitadoras. g Abundan también las fibras descendentes que liberan neuropéptidos como neurotensina, somatostatina, vaso- CR presina, angiotensina, péptidos opioides, sustancia P, etc., y que presentan terminaciones en regiones de la médula relacionadas con los reflejos motóricos. Igualmente, la médula recibe en su asta anterior inervación serotonér- gica y noradrenérgica; sin embargo, se desconoce toda- la lb vía el papel que cada uno de estos neuromoduladores ejerce en el control del movimiento y del tono muscular. 2. Baclofeno 2.1. Acciones farmacológicas OTG Es un derivado lipófilo del GABA [b-(clorofenil) GABA] (fig. 30-4) que atraviesa la barrera hematoence- fálica. En la médula deprime la excitación monosináptica y polisináptica de las motoneuronas e interneuronas. El baclofeno es un agonista estereoselectivo del receptor GABAB, siendo la forma (—) más activa farmacológicaFig. 30-3. Esquema de inervación motora de músculos flexo- y bioquímicamente.res y extensores, y de los mecanismos reflejos espinales de au-torregulación. a: motoneurona a; g: motoneurona g; Ia: fibras Reduce la espasticidad tanto en pacientes con secciónaferentes de terminaciones fusales primarias que transmiten espinal completa como incompleta, lo que indica que sumono y polisinápticamente; Ib: fibras que parten de los órganos acción se ejerce, como mínimo, a nivel espinal. Dismi-tendinosos de Golgi (OTG) y activan las neuronas intercalares nuye la liberación de neurotransmisores excitadores en(NI-Ib), las cuales inhiben motoneuronas homónimas (inhibi- la terminación presináptica, donde se han identificadoción autógena: obsérvese que la inhibición puede ser postsináp- receptores GABAB en diversas localizaciones del SNC.tica o presináptica); NI-Ia: neurona intercalar que vehicula pro- Esta inhibición de la liberación al parecer está relacio-cesos de inhibición recíproca; CR: células de Renshaw quemedian la inhibición recurrente. Sinapsis excitadora: botónblanco; sinapsis inhibidora: botón negro. A su vez, todas las cé-lulas (motoneuronas a y g, de Renshaw, intercalares excita-doras e inhibidoras) están sometidas a influencias tanto acti- H2NCH2 –CH–CH2 –COOHvadoras (… ) como inhibidoras (… ) provenientes de vías O 2N O CH=N–N Odescendentes supraspinales. (Modificado de Pierrot-Deseil- ligny.) N Na O CI Entre los neurotransmisores presentes en la médula Dantroleno sódico Baclofenoespinal, es preciso señalar la acetilcolina como elementoesencial de transmisión de las motoneuronas a. Pero la Cl H N Nmédula contiene otros numerosos neurotransmisores,unos de naturaleza intrínseca y otros de origen supraspi- Nnal. Entre los primeros destacan el GABA y la glicina Ncomo aminoácidos de carácter inhibidor; se considera N Sque la glicina es un transmisor liberado por las interneu- Tizanídinaronas inhibidoras responsables de la inhibición recíprocay por las células de Renshaw responsables de la inhibi-ción recurrente, y que el GABA es el principal transmi- Fig. 30-4. Estructura de fármacos antiespásticos.
  • 18. 530 Farmacología humananada con la reducción de la entrada de Ca2+ en la termi- tación tetánica de alta frecuencia; pero cada músculo pre-nación (v. cap. 3). senta su respuesta óptima al dantroleno a una frecuencia En ocasiones muestra también actividad analgésica en específica. Esto significa que los efectos clínicos depen-pacientes con espasticidad; esta acción puede deberse a derán del balance existente entre las frecuencias de acti-mecanismos de inhibición presináptica sobre aferentes vación de una motoneurona y el tipo de fibra muscular ac-nociceptivos espinales o a una acción supraspinal. tivado; por lo tanto, su acción no es constante ni uniforme. El dantroleno afecta también la contracción de las fi- bras musculares existentes en los husos musculares y re-2.2. Características farmacocinéticas duce el incremento de la descarga de las fibras aferentes Se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de unas 2 ho- provocada por la estimulación de fibras fusimotoras.ras. Se elimina sin metabolizar, por orina, en el 70-80 % Se absorbe por vía oral de forma incompleta (20 %),y tiene una semivida de 3-4 horas. con un tmáx de 1 hora, se metaboliza en su mayor parte, siendo uno de sus metabolitos parcialmente activo; la se- mivida es de unas 9 horas.2.3. Reacciones adversas y modo Sus reacciones adversas más importantes son diarrea, de administración náuseas, somnolencia y debilidad muscular que llega a in- Las más frecuentes son la sedación (10 %) y las náu- capacitar al paciente para la deambulación. Puede apa-seas. Conviene empezar poco a poco, con 5 mg 2-3 ve- recer una reacción idiosincrásica de toxicidad hepática,ces al día, y aumentar lentamente, pudiendo llegar a más frecuente en mujeres mayores de 35 años que toman100 mg/día; no obstante, en muchos pacientes basta con estrógenos, y aparece unos 45 días después de iniciado el5-10 mg, 4 veces al día. Aparecen también hipotonía mus- tratamiento.cular, debilidad, vértigo, confusión, cambios de humor, Se debe empezar con 12,5-25 mg, una vez al día, y des-cefalea y a veces insomnio. La retirada brusca de baclo- pués aumentar a 25 mg, 2-3 veces al día, para continuar au-feno puede provocar alucinaciones o un cuadro de rebote mentando hasta llegar a los 400-800 mg/día (en generalcaracterizado por un aumento en el número y la intensi- basta con 400 mg/día). Si no se demuestra un beneficiodad de los espasmos flexores. Recientemente se ha co- claro en 6 semanas (o en 2, después de alcanzar la dosismenzado a utilizar la administración de baclofeno por vía máxima tolerable), se debe suspender el tratamiento. Esintratecal, para el tratamiento a largo plazo de aquellos particularmente útil en la espasticidad de pacientes cuyospacientes cuya espasticidad no se controla bien con la ad- cuidados primarios de atención son difíciles a causa de con-ministración oral. La mejoría obtenida por esta vía pa- tracciones musculares graves y prolongadas, y a los que norece superior a la conseguida por vía oral, con una menor se les causa un perjuicio especial por reducir su potenciaincidencia de efectos secundarios sistémicos. muscular. Por lo general, no es útil en pacientes ambula- Resulta particularmente útil para reducir la frecuen- torios, a menos que el beneficio sea mayor que el perjui-cia y la intensidad de los espasmos flexores y extensores cio. Debe valorarse su uso en enfermos que padezcan es-que resultan dolorosos o perturbadores, sean espontá- clerosis múltiple grave, paraplejía o cuadriplejía por lesiónneos o provocados por estímulos externos, por ejemplo, espinal, parálisis cerebral o accidentes vasculocerebrales.en enfermos con esclerosis múltiple o en parapléjicos o En cuanto a la utilización en la hipertermia maligna,cuadripléjicos con lesiones de médula por traumatismo. véase capítulo 28.Presenta como ventaja frente al dantroleno el hecho deno limitar la fuerza contráctil (v. más adelante). Sin em- 4. Benzodiazepinasbargo, al contrario que éste, el baclofeno es poco útil enenfermos con lesiones cerebrales. En el capítulo 26 se expone la actividad fundamental de este grupo de fármacos y el mecanismo de su acción GABAérgica. En la médula espinal provocan inhibición3. Dantroleno presináptica, debida a la potenciación de los mecanismos intrínsecos del GABA. Se cree que el aumento de la Es un derivado hidantoínico (fig. 30-4) útil en la es- inhibición presináptica en la médula de los pacientes es-pasticidad tanto espinal como supraspinal. Su acción se pásticos debe reducir la liberación de transmisores exci-ejerce sobre el propio aparato contráctil de la fibra mus- tadores de las fibras aferentes y, así, disminuir la ampli-cular: parece inhibir la liberación de iones Ca2+ desde el ficación de reflejos miotáticos y flexores. El nivel deretículo sarcoplásmico, impidiendo así la activación del acción es, al menos, espinal ya que el diazepam beneficiaaparato contráctil y reduciendo la fuerza mecánica de la a pacientes con sección medular completa, pero proba-contracción, pero este bloqueo no es completo, por lo que blemente actúa también a nivel supraspinal, favoreciendono hay supresión total de la contracción. Estos efectos son la acción de los sistemas inhibidores descendentes; demayores en las fibras musculares de contracción rápida hecho, deprime reflejos polisinápticos más fácilmente enque en las de contracción lenta y se afectan más las res- animales con tronco y médula intactos que en animalespuestas contráctiles a una única sacudida que a una exci- con médula seccionada.
  • 19. 30. Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 531 La benzodiazepina más utilizada es el diazepam, cuyas latura flexora en miembros superiores y extensora encaracterísticas farmacocinéticas se explican en el capítu- miembros inferiores. El principal inconveniente de estelo 26. Su administración se inicia lentamente, con 2-5 mg, tratamiento es que provoca cierta debilidad, si bien tran-2 veces al día; se puede llegar hasta los 30-40 mg, una vez sitoria, del músculo infiltrado. La cantidad de toxina quecreada cierta tolerancia a la acción sedante, que muchas debe infiltrarse dependerá del territorio muscular afec-veces limita la posibilidad de administrar una dosis plena. tado.En ocasiones se crea también tolerancia a la acción an-tiespástica, en cuyo caso resulta útil suspender unos me- 7. Otros fármacosses la administración. Dado que las reacciones adversas de los fármacos des- critos a veces pueden limitar seriamente su eficacia, se ha5. Tizanidina propuesto la utilidad como antiespásticos de diversas La tizanidina (fig. 30-4) es un agonista de los a2-adre- sustancias como la carbamazepina, la progabida, la feni-noceptores centrales (v. cap. 15, III, B, 2), un mecanismo toína, así como el aminoácido inhibidor glicina.de acción exclusivo entre los agentes antiespásticos. In-hibe selectivamente las vías reflejas polisinápticas, pro-bablemente reduciendo la liberación de aminoácidos BIBLIOGRAFÍAexcitadores, como el glutamato a nivel presináptico. La Albin RL, Young AB, Penney JB. The functional anatomy of basal gan-dosis de inicio de este fármaco es de 2 mg cada 8-12 ho- glia disorders. Trends Neurosci 1989; 12: 366-375.ras, pudiendo alcanzarse con incrementos de 4 mg/se- Alexander GE, Crutcher MD. Functional architecture of basal gangliamana una dosis máxima de 36 mg/día. Los efectos adver- circuits: neural substrates of parallel processing. Trends Neuroscisos más frecuentes son sensación de mareo, fatiga y 1990; 13: 266-271. Brandt T, Caplan LR, Dichangs J, Diener HC, Kennard C. Neurologi-sequedad de boca. Las ventajas de la tizanidina son la me- cal disorders: course and treatment. San Diego: Academic Press, 1996.jor tolerancia en comparación con baclofeno y diazepam, Burke RE, Fahn S, Marsden CD. Torsion dystonia: A double-blind,la producción de una menor debilidad muscular en com- prospective trial of high-dosage trihexyphenidyl. Neurology 1986;paración con el resto de los antiespásticos y, sobre todo, 36: 160-164. Cedarbaum JM. Clinical pharmacokinetics of antiparkinsonian drugs.que, dado su mecanismo de acción diferente, puede uti- Clin Pharmacokinet 1987, 13: 141-178.lizarse no sólo en monoterapia sino también en asocia- Coward DM. Tizanidine: Neuropharmacology and mechanism of ac-ción con otros agentes antiespásticos. tion. Neurology 1994; 44: 6-11. Davidoff RA. Antispasticity drugs: mechanism of action. Ann Neurol 1985; 17: 107-116.6. Toxina botulínica Flórez J, Martínez-Lage JM, eds. Neurofarmacología fundamental y clí- nica, vol. I, caps. 14-23. Pamplona: Eunsa y Publ Univ Santander, El mecanismo de acción de la toxina botulínica ha sido 1983.ya abordado en este capítulo (v. VI, 1.3). La toxina bo- Grandas F. Aplicaciones clínicas de la toxina botulínica. Neurologíatulínica es útil en el tratamiento local de las contracturas 1995; 10: 224-233. Kurlan R. Treatment of movement disorders. Filadelfia: Lippincott, 1995.secundarias a la espasticidad, que aparecen en la muscu- Linazasoro G. Clozapina. Neurología 1995; 10: 92-99.

×