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Capitulo 29 Capitulo 29 Presentation Transcript

  • I. PRINCIPIOS FUNDAMENTALES 1. Epilepsias La epilepsia es una enfermedad crónica que se caracte- riza por episodios críticos recurrentes denominados crisis epilépticas. La crisis epiléptica es una descarga paroxística, hipersincrónica, excesiva e incontrolada de gran número de neuronas. La descarga se inicia en las epilepsias parcia- les en un foco o grupo de neuronas de características anó- malas y en las generalizadas de forma dispersa. Esta des- carga se propaga después a estructuras normales vecinas cuyo reclutamiento sincronizado produce las manifesta- ciones EEG intercríticas. Las manifestaciones EEG críti- cas y las manifestaciones clínicas requieren la propaga- ción de la descarga a áreas intracerebrales más lejanas. El sustrato biológico de la epilepsia puede ser locali- zado o generalizado y afectar las neuronas o su entorno (vasos y glia). Se han descrito alteraciones electrofisioló- gicas (cambios paroxísticos de despolarización), morfo- lógicas (anatómicas, histológicas o ultraestructurales), neuroquímicas (neurotransmisores y receptores), iónicas (alteraciones de la concentración de sodio y potasio, de la actividad de la bomba sodio/potasio o de la concen- tración de amonio), metabólicas y endocrinológicas. Se considera que un paciente es epiléptico cuando ha presentado dos o más crisis epilépticas separadas entre sí más de 24 horas y con epilepsia activa cuando ha presen- tado una o más crisis en los últimos 5 años. Las epilepsias son un conjunto de entidades nosológicas heterogéneas, secundarias en su mayor parte a alteraciones cere- brovasculares (11 %), traumatismos craneoencefálicos (4 %), alteraciones del desarrollo (5 %), tumores (4 %), infecciones y enfermedades degenerativas del SNC (3 %) y otras causas, incluyendo las genéticas (5 %), des- conociéndose la causa en el 68 %. En el 30 % de los pa- cientes, la epilepsia se autolimita; otro 30 % responde bien al tratamiento en monoterapia y puede suprimirse éste tras 2 a 5 años sin crisis; otro 20 % responde al tra- tamiento, pero puede precisar politerapia y tiene ten- dencia a recidivar cuando se suspende la medicación; en el 20 % restante no es posible suprimir las crisis o se con- sigue a costa de efectos secundarios inaceptables. Los sín- dromes epilépticos se caracterizan por un conjunto de sig- nos y síntomas que incluyen el tipo de crisis, la etiología, la localización anatómica, los factores desencadenantes, la edad de comienzo, la gravedad, la cronicidad, su ca- rácter diurno o nocturno, y algunas veces su pronóstico, pero que no tienen necesariamente una etiología común. El tipo de crisis y la relevancia de los elementos que intervienen en su génesis y propagación es también di- versa. Cada tipo de crisis se caracteriza por unas mani- festaciones clínicas sobre el estado de la conciencia, la ac- tividadmotóricaolaactividadsensorialyunpatrónEEG. En la tabla 29-1 se resumen la clasificación de las epilep- sias y de las crisis epilépticas de la Liga Internacional con- tra la Epilepsia. 2. Bases fisiopatológicas de la epilepsia La descarga paroxística de un foco epiléptico es con- secuencia de un fracaso en el equilibrio entre mecanis- mos de carácter excitador e inhibidor. Aunque las bases fisiopatológicasdelaepilepsiahumananosontodavíaco- nocidas y la mayor parte de los datos se han obtenido en modelos experimentales de crisis parciales, parece que 489 29 Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos J. A. Armijo Tabla 29-1. Clasificación de las epilepsias y de las crisis epi- lépticas Por síndrome epiléptico Por tipo de crisis epiléptica 1. Relacionados con la loca- lización: focales, locales o parciales Idiopáticas Secundarias 2. De carácter generalizado Idiopáticas Secundarias 3. De carácter indetermi- nado en cuanto a focales o generalizadas 4. Síndromes especiales 1. Parciales Simples Complejas Secundariamente gene- ralizadas 2. Generalizadas Ausencias típicas y atípi- cas Mioclónicas Clónicas Tónicas Tonicoclónicas Atónicas Espasmos infantiles
  • en el inicio y la propagación de la descarga paroxística in- tervienen: a) la capacidad de un grupo de neuronas para generar la descarga; b) la capacidad del sistema excitador glutamatérgico, en especial de los receptores para N-me- til-D-aspartato (NMDA), para amplificar la señal, gene- rándola y propagándola, y c) la capacidad del sistema in- hibidor GABAérgico para regular la activación de los receptores NMDA, impedir la génesis de la descarga y controlar su propagación intracerebral. a) Inicio de la actividad epiléptica. Las crisis suelen originarse a partir de los cambios paroxísticos de despolarización (PDS) que se ob- servan en el foco epiléptico (fig. 29-1). Estos cambios se inician con una despolarización de la neurona que responde con una salva de poten- ciales de acción de alta frecuencia, acompañados de una despolariza- ción mantenida y seguidos por una hiperpolarización de la neurona. El inicio de la descarga se atribuye a la activación de receptores glutama- térgicosparaelácidoa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxiazol-propiónico (AMPA), que permite una rápida entrada de sodio; la prolongación de la descarga y la despolarización mantenida se atribuyen a la estimula- ción de receptores glutamatérgicos NMDA que provocan, además de una entrada rápida de sodio, una lenta entrada de calcio; la hiperpola- rización que le sigue al parecer se debe a una salida activa de potasio, que se atribuye a una reacción inhibidora GABAérgica que, en condi- ciones normales, limita la extensión de la descarga. En la epilepsia focal, estos PDS se originan por una alteración de las neuronas o de su entorno que consigue que un grupo de neuronas pre- senten cambios paroxísticos sincronizados. Las características del PDS dependen de la proximidad al foco: cerca predomina la despolarización mantenida y lejos la hiperpolarización (fig. 29-1). Habitualmente, la es- timulación de una neurona produce una respuesta inicial que se amor- tigua hasta desaparecer, pero hay algunas neuronas, como las células piramidales de CA3 del hipocampo o de las capas IV y V del neocór- tex que tienen capacidad de responder con una descarga de frecuencia rápida más allá de lo que dura el estímulo (fig. 29-2). En la epilepsia ge- neralizada, es probable que las células piramidales de las capas IV y V del neocórtex y de CA3 del hipocampo actúen como marcapasos y ge- neren PDS si existen anomalías que hagan predominar el sistema exci- tador glutamatérgico sobre el inhibidor GABAérgico. Asimismo, la re- petición de un estímulo subumbral en algunas estructuras, como la amígdala, puede originar una activación propagada o kindling que se considera un modelo de epilepsia parcial compleja. También se ha des- crito la formación de focos secundarios y de focos en espejo a partir de un foco primario, que pueden persistir aunque se estirpe el foco pri- mario. b) Sincronización de la descarga. La descarga paroxística de un foco epiléptico es frecuente que se autolimite y no llegue a propagarse. Para que se propague, debe haber una sincronización de la descarga, es decir, un reclutamiento de neuronas normales vecinas que descarguen simultáneamente. Esta sincronización, que origina las manifestaciones EEG intercríticas, requiere una excitación y/o una desinhibición anó- malas dentro del neocórtex o del hipocampo. En el neocórtex, la descarga puede iniciarse en las células piramida- les de las capas IV y V por su mayor riqueza en receptores NMDA y su menor inhibición GABAérgica. Esta señal se amplifica por excitación de otras células piramidales, de interneuronas glutamatérgicas excita- doras y de interneuronas GABAérgicas que al inhibir a otras neuronas inhibidoras GABAérgicas provocan excitación por desinhibición. Ha- bitualmente, la descarga de las capas IV y V se propaga a la capa II donde suele frenarse por la fuerte acción inhibidora de las numerosas interneuronas GABAérgicas de esta capa. En circunstancias patológi- cas, el aumento en la activación de receptores NMDA y la disminución del número de interneuronas o de terminaciones GABAérgicas que se observan en las epilepsias focales, o una disminución general del tono GABAérgico, permiten una amplificación excesiva de la descarga que rebasará el freno de la capa II. En el hipocampo, la descarga suele iniciarse en las capas IV y V de la corteza entorrinal por su riqueza en receptores NMDA y su pobre inhibición GABAérgica. Esta descarga se proyecta a la capa II, en la que la mayor inhibición GABAérgica suele frenar la propagación de la descarga. Las descargas que pasan este filtro llegan a través del tracto perforante a las células granulares del giro dentado cuya pobreza en re- ceptores NMDA y riqueza en inhibición GABAérgica actúa como se- gundo freno. En circunstancias patológicas, el predominio de la trans- misión NMDA sobre la no-NMDA en las capas IV y V, y la disminución de la inhibición GABAérgica de la capa II y del giro dentado producen una amplificación anómala de la descarga que superará el freno del giro dentado, propagándose a CA3 por proyecciones directas o por proyec- ción de las células granulares a través de las fibras musgosas. La des- 490 Farmacología humana A B C D DISTANCIA LATERAL AL CENTRO DEL FOCO (en milímetros) 0,5 1,0 2,0 3,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 PROFUNDIDADDESDELASUPERFICIE(enmilímetros) Fig. 29-1. Tipos de actividad intracelular observados durante una punta del EEG intercrítica a un número creciente de milí- metros, lateralmente y en profundidad, de un foco provocado por penicilina. A) Círculos negros; B) cuadrados negros; C) triángulos blancos, y D) círculos blancos. El trazado superior es el corticograma y el inferior, el registro intracelular. La marca de tiempo en B son 10 mseg y la de voltaje 50 mV. En A, B y C se observan las descargas de frecuencia rápida, en A, B y C, de mayor a menor, la despolarización mantenida, y en B, C y D, de menor a mayor, la hiperpolarización postetánica. A mayor distancia del foco, menor componente despolarizante y mayor componente hiperpolarizante.
  • carga puede originarse también por actividad marcapasos de las célu- las piramidales de CA3 debida a un aumento de la excitabilidad, como la descrita tras la muerte neuronal en CA3 provocada por el ácido kaínico o las propias crisis. En ambos casos, la propagación de la des- carga a CA2 y CA1 del hipocampo puede iniciar la descarga epiléptica. La diferencia es que, las descargas iniciadas en IV y V responden bien a los antiepilépticos clásicos, mientras que las iniciadas en CA3 son re- sistentes. Asimismo, el tono inhibidor depende de numerosas influencias mo- duladoras presinápticas y postsinápticas. Presinápticamente, el GABA (autorreceptores), la adenosina, el neuropéptido Y, la dinorfina A y la adrenalina, cuando actúa sobre las proteínas G, disminuyen la permea- bilidad al calcio y reducen la liberación de neurotransmisores. Postsi- nápticamente, el GABA (receptores de tipo B), la noradrenalina (re- ceptores a2) y los péptidos opioides (receptores m) aumentan la per- meabilidad al potasio hiperpolarizando la membrana. c) Propagación de la descarga. El tercer requisito para la aparición de una crisis es la propagación de la descarga a otras estructuras del SNC cuya activación provoca las manifestaciones EEG críticas y las ma- nifestaciones clínicas. En las crisis focales, el impulso iniciado en el neocórtex se propaga a otras áreas corticales de éste y del otro hemis- ferio, a los núcleos subcorticales (tálamo y ganglios basales), al bulbo y a la médula. En las crisis hipocámpicas, la descarga se propaga a sub- tálamo, tálamo y ganglios basales. El inicio y propagación de las crisis generalizadas primarias es menos conocido: en la hipótesis centroen- cefálica se generan en el tronco de encéfalo y en la hipótesis cortico- rreticular, en la corteza, pero en ambos casos parece que el tálamo de- sempeña un importante papel. Las ausencias generalizadas pueden entenderse como una epilepsia corticorreticular en la que se produce una alternancia de excitación talamocortical y de inhibición por acti- vación de interneuronas GABAérgicas que genera la característica punta-onda y provoca la pérdida de conciencia. En la propagación intracerebral de la descarga intervienen circuitos excitadores y desinhibidores que refuerzan el estímulo inicial. La des- carga procedente del neocórtex se proyecta al cuerpo estriado y al tá- lamo a través de vías glutamatérgicas que activan receptores NMDA y no-NMDA; la riqueza de inhibición GABAérgica en ambas estructu- ras frena, habitualmente, este estímulo cortical. Sin embargo, en cir- cunstancias patológicas en las que haya una disminución del tono GABAérgico o un predominio de la transmisión NMDA sobre la no- NMDA, se produce un refuerzo del estímulo inicial a través de una vía estriatocortical y una vía talamocortical (igualmente glutamatérgicas) que activan receptores no-NMDA en la corteza. En cuanto a los cir- cuitos desinhibidores, el cuerpo estriado activa al tálamo mediante una doble inhibición GABAérgica; la sustancia negra facilita la generaliza- ción de las descargas paroxísticas de cualquier origen por inhibición de la vía que partiendo del colículo superior inhibe el neocórtex. Las afe- rencias GABAérgicas que llegan a la sustancia negra inhiben esta in- fluencia activadora, por lo que la lesión o la inhibición de la sustancia negra con fármacos GABAérgicos, impide esta generalización de las descargas. 3. Mecanismos generales de acción de los antiepilépticos Los antiepilépticos producen gran variedad de efectos directos, indirectos y compensatorios que hace difícil sa- ber con seguridad cuál es el responsable de su acción an- tiepiléptica. El hecho de que haya pruebas de deficiencia GABAérgica y de exceso glutamatérgico como sustratos de algunas epilepsias sugiere la posibilidad de corregir de forma específica la anomalía que causa la epilepsia. Sin embargo, la acción de los antiepilépticos es en general más inespecífica: su efecto estabilizador de la membrana y modificador del tono neurotransmisor ejerce un efecto protector independientemente de la causa específica, y muchas veces desconocida, que provoca las crisis. De he- cho, la mayor parte de los fármacos antiepilépticos tie- nen poco efecto sobre el foco epiléptico; más bien impi- den la propagación de la descarga a estructuras normales vecinas. Aunque no se tiene la seguridad de que sean los únicos ni los más importantes, los efectos de los antiepi- lépticos que se observan a concentraciones terapéuticas que al parecer tienen mayor influencia sobre la génesis y la propagación de las crisis son: la inhibición de los cana- les de sodio, la facilitación de la inhibición GABAérgica, la inhibición de la excitación glutamatérgica y la inhibi- ción de los canales T de calcio talámicos (tabla 29-2). a) Inhibición de los canales de sodio. Los fármacos como la fenitoína o la carbamazepina que actúan por este mecanismo se fijan a la forma inactiva del canal de sodio dependiente de voltaje (v. cap. 3), lo que requiere que se active previamente el canal; cuantos más canales se abran, mayor será la posibilidad de que el antiepiléptico se fije a su sitio de acción y lo bloquee; por lo tanto, se unen más al canal cuando la neurona está despolarizada que cuando está hiperpolarizada. Este bloqueo dependiente de vol- taje es también dependiente del uso (ya que los potencia- les de acción que siguen al primero disminuyen en inten- sidadhastadesaparecer)ydependientedeltiempo,yaque tras la primera descarga hay un tiempo prolongado en el 29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 491 HIPOCAMPO NEOCÓRTEX Células granulares Células piramidales en CA3 Interneurona en CA3 Células piramidales Células piramidales en IV y V Interneurona 50 mseg 20 mV Fig. 29-2. Diferencias en los potenciales de acción provocados por una corriente supraumbral en neuronas del hipocampo y del neocórtex. En la mayor parte de las neuronas se producen potenciales de baja frecuencia que se enlentecen hasta desapa- recer; algunas neuronas, como las células piramidales de CS3 y CA2 del hipocampo y de las capas IV y V del neocórtex, res- ponden con una descarga de frecuencia rápida que dura más que el estímulo; las interneuronas inhibidoras GABAérgicas responden con potenciales de frecuencia rápida, sin adaptación, mientras dura el estímulo.
  • que nuevos estímulos provocan potenciales de menor fre- cuencia. Por ello, afectan poco las neuronas del neocór- tex o del hipocampo que no tienen descargas de frecuen- cia rápida en respuesta a la despolarización (fig. 29-2). De esta forma se consigue un efecto selectivo, ya que impi- den la propagación de una descarga epiléptica sin afectar la función normal de las neuronas. La fijación de la feni- toína y la carbamazepina al canal de sodio se produce a concentraciones terapéuticas y en el mismo lugar que la batracotoxina (sitio BTX-B). El fenobarbital, la primi- dona y el clonazepam actúan sobre el mismo sitio, pero a concentracionesmásaltas,compatiblesconlasquesepue- den alcanzar en el tratamiento del estado de mal epilép- tico. El ácido valproico bloquea las descargas de frecuen- cia rápida a concentraciones terapéuticas, pero no parece que se fije al mismo lugar que los anteriores. b) Potenciación de la inhibición GABAérgica. Puede conseguirse aumentando la síntesis, facilitando la libera- ción y la acción sobre el receptor, e inhibiendo la recap- tación y la degradación. Puesto que el GABA no atra- viesalaBHE,sehanbuscadofármacoscomolaprogabida que atraviesen la BHE y pasen a GABA dentro del SNC; otra forma de aumentar la síntesis es administrar piri- doxina o estimular la glutamildescarboxilasa (p. ej., con valproato). Las benzodiazepinas facilitan la unión del GABAalreceptorGABAA yaumentanlafrecuenciacon que se abre el canal de cloro (v. cap. 26), mientras que el fenobarbital actúa directamente sobre el canal de cloro prolongando el tiempo que permanece abierto. El estiri- pentol y la tiagabina inhiben la recaptación de GABA por la terminación nerviosa y la glia. La vigabatrina in- hibe la GABA-transaminasa que cataboliza el GABA a succinilsemialdehído en la terminación nerviosa y en la glia. En algunos casos, el aumento del tono GABAérgico puede producir efectos proconvulsivos por predominio de la acción desinhibidora sobre la inhibidora. c) Inhibición de la excitación glutamatérgica. Puede conseguirse reduciendo la liberación de ácido glutámico y antagonizando su efecto sobre el receptor NMDA. Las benzodiazepinas, la lamotrigina y la fenitoína reducen la liberación de ácido glutámico, pero no está claro en qué cantidad contribuye este efecto a su acción anticonvul- siva. El ácido glutámico actúa sobre diversos tipos de re- ceptores cuya naturaleza y funciones han sido descritas 492 Farmacología humana Tabla 29-2. Espectro de los antiepilépticos Clásicos Nuevos BZD CBZ ESM PB PHT VPA FBM GBP LTG VGB 1. Tipo de crisis Generalizadas Ausencias ± • + • • + ± • + • Atónicas ± • • • • ± + • + • Mioclónicas ± • ± ± • + + • + ± Espasmos infantiles ± • • • • + • • • + Tónico-clónicas ± + • + + + +? +? +? +? Parciales ± + • + + + + + + + 2. Tipo de epilepsia Generalizada Idiopática Ausencias ± • + • • + • • +? • Mioclónica ± • ± • • + • • +? • Tónico-clónica ± + • + + + • • +? • Secundaria Síndrome de Lennox ± • • • • + + • +? • Síndrome de West ± • • • • + • • • + Mioclonía progresiva • • • • • • • • • • Parcial Simple y compleja ± + • + + + + + + + Secundaria generalizada ± + • + + + + + + + 3. Mecanismo de acción Inhibición de los canales de sodio ± + • ± + + ± +? + • Facilitación GABAérgica + • • + • + ± ? • + Inhibición glutamatérgica • • • • • • + • + • Inhibición de los canales T de calcio • • + • • + ? • • • BZD: benzodiazepinas; CBZ: carbamazepina; ESM: etosuximida; FBM: felbamato; GBP: gabapentina; LTG: lamotrigina; PB: fenobarbital; PHT: fenitoína; VGB: vi- gabatrina; VPA: valproato sódico; +: eficacia demostrada; ±: eficacia dudosa; +?: eficacia no demostrada o variable dependiendo del tipo de epilepsia. Las benzodiaze- pinas pueden tener una eficacia inicial mayor, pero suele desarrollarse tolerancia.
  • en los capítulos 3 y 24. El receptor NMDA suele estar inactivado por iones de magnesio y sólo se activa si existe despolarización de la membrana que desplace al magne- sio, permitiendo la entrada no sólo de sodio sino también de calcio; por ello se lo considera un receptor «amplifi- cador» que reexcita neuronas que ya habían sido des- polarizadas y su antagonismo suele producir efectos anticonvulsivos; los fármacos más potentes son los anta- gonistas competitivos, como el CGP-39551 y el CGP- 37849, y los que actúan directamente sobre el canal, como el ADCI o la remacemida; además, el receptor NMDA tiene varios sitios que modulan la acción del ácido glutá- mico, como el sitio fenciclidina que es inhibido por la di- zocilpina y el sitio glicina (equivalente al sitio benzodia- zepínico GABAérgico) que es inhibido por el felbamato. d) Inhibición de los canales de calcio. La entrada de calcio en la terminación facilita la liberación de neuro- transmisores y da lugar a la despolarización mantenida que se observa en los cambios paroxísticos de despolari- zación de las células que actúan como marcapasos. Como se describe en el capítulo 37, no hay menos de 5 canales de calcio que se diferencian en sus características bio- eléctricas. La inhibición de los canales L y N a nivel pre- sináptico con concentraciones supraterapéuticas de fe- nobarbital, fenitoína y carbamazepina reduce la entrada de calcio y la liberación de neurotransmisores; por un me- canismo similar actúan los antagonistas del calcio, como la flunarizina. Los canales T intervienen en la actividad marcapasos de las neuronas talámicas relacionadas con los ritmos de 3 ciclos por segundo que se observan en el EEG de los pacientes con ausencias; estos canales son in- hibidos por el valproato y la etosuximida, lo que puede explicar su efecto antiausencias. e) Relación mecanismo-actividad. La mayor parte de los antiepilépticos clásicos, como fenitoína, carbamaze- pina, etosuximida o valproato, se descubrieron de forma empírica por su eficacia frente a modelos experimentales de convulsiones: los fármacos que protegen frente a las convulsiones provocadas por un electroshock de intensi- dad máxima eran eficaces frente a convulsiones tónico- clónicas generalizadas y frente a crisis parciales, mientras que los que protegían frente a las convulsiones provoca- das por pentilentetrazol eran eficaces frente a ausencias y mioclonías. La búsqueda de nuevos antiepilépticos se ha centrado en aumentar el tono GABAérgico y reducir el tono glutamatérgico. El problema es que no siempre hay una correspondencia entre los efectos sobre los mo- delos experimentales de convulsiones y la eficacia clínica. En la epilepsia humana, la inhibición del canal de sodio se corresponde con una buena eficacia frente a convul- siones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales, y la inhibición del canal T de calcio con la eficacia fren- te a ausencias. La correspondencia entre facilitación GABAérgica o inhibición glutamatérgica y eficacia es menos clara; de hecho, el espectro de algunos fármacos GABAérgicos, como vigabatrina y tiagabina, es parecido al de los fármacos inhibidores de los canales de sodio, como fenitoína y carbamazepina. El amplio espectro de algunos fármacos GABAérgicos (como valproato y ben- zodiazepinas) y antiglutamatérgicos (como lamotrigina y felbamato) puede explicarse porque actúan por múltiples mecanismos (tabla 29-2). II. ANTIEPILÉPTICOS CLÁSICOS Los antiepilépticos pueden clasificarse en: a) Antiepilépticos clásicos de primera generación: fenobarbital, fenitoína, etosuximida y primidona. b) Antiepilépticos clásicos de segunda generación: carbamazepina, valproato y benzodiazepinas. c) Nuevos antiepilépticos: felbamato, gabapentina, lamotrigina y vigabatrina. d) Otros antiepilépticos: acetazolamida, ACTH y corticoides, estiripentol, eterobarbo, fosfenitoína, oxcar- bazepina, tiagabina, topiramato, remacemida y zonisa- mida. Los antiepilépticos de segunda generación, como la carbamazepina y el valproato, han ido sustituyendo a los de primera ya que tienen una eficacia similar, mejor to- lerabilidad y mejor perfil farmacocinético. En cuanto a las benzodiazepinas, su uso crónico está limitado por sus efectos secundarios y por el desarrollo de tolerancia. Los antiepilépticos nuevos o de tercera generación se carac- terizan por una buena tolerabilidad (aunque algunos dan lugar a reacciones idiosincrásicas indeseables) y porque tienen menos interacciones entre sí y con otros fármacos que los de primera generación, y algunos de ellos son efi- caces frente a epilepsias resistentes a los clásicos. Se uti- lizan principalmente como fármacos coadyuvantes en ca- sos resistentes, pero su papel como primera opción de tratamiento no se ha establecido todavía. 1. Carbamazepina Es un iminoestilbeno relacionado químicamente con los antidepresivos tricíclicos del tipo de la imipramina (fig. 29-3). 1.1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción Lacarbamazepinaseutilizacomoantiepiléptico,como analgésico y como antimaníaco. Es eficaz frente a las con- vulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales, pero no frente a ausencias típicas, mioclonías y convul- siones febriles. En algunos pacientes puede empeorar las ausencias y las mioclonías. Tanto la carbamazepina como su metabolito activo, la 10,11-epoxi-carbamazepina inhi- ben la entrada de sodio bloqueando selectivamente las descargas de alta frecuencia. Es más eficaz frente a las 29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 493
  • convulsiones que se inician en el sistema límbico que en la corteza. Afecta más las neuronas normales que propa- gan la descarga que las del foco epiléptico y, a su vez, in- hibe las descargas paroxísticas más que la transmisión fisiológica, por lo que no interfiere con las funciones cog- nitivas ni tiene acción sedante. A dosis altas es posible que su acción presináptica reduzca la entrada de calcio e inhiba la liberación de neurotransmisores. 1.2. Características farmacocinéticas Su absorción oral es lenta e incompleta (tabla 29-3), especialmente a dosis altas, por lo que debe aumentarse el número de tomas o utilizar preparados de liberación sostenida para reducir la fluctuación de los niveles séri- cos. Se une el 75 % a la albúmina; su concentración ce- rebral es similar a la plasmática, más baja en el cordón 494 Farmacología humana N I O=C–NH2 Carbamazepina C C C II O H2C II O NH CH3 C2H5 Etosuximida C C C II O II O NH H N Fenitoína C C C C II O II O II O NH+ C2H5 H N Fenobarbital CH3 –CH2 –CH2 I CH–COOH I CH3 –CH2 –CH2 Ácido valproico C—H CH2OCONH2 CH2OCONH2 Felbamato H3N+ CO2 Gabapentina CI CI N N N+ NH2H2N Lamotrigina C O OHNH2 Vigabatrina O O N N O CH2 –O—CH3 CH2 –O—CH3 Eterobarbo O O C C C H H CH CH3 CH3 CH3 OH Estiripentol NH2 N O O Oxcarbazepina O C C C II O HN NCH2OPO3 =Na2 Fosfenitoína OH—N NH2 . HCI H3C Remacemida H3C S S N H CO2H •HCI CH3 Tiagabina O Zonisamida N CH2SO2NH2 O O O O O H3C CH3 CH3 CH3 CH2OSO2NH2 Topiramato Fig. 29-3. Fórmulas químicas de los principales antiepilépticos.
  • 495 Tabla29-3.Característicasfarmacocinéticasdelosantiepilépticos CBZCZPESMPBPHTPRMVPAFBMGBPLTGVGB 1.Absorción f(%)808510090>9585>95>9035-609860-80 tmáx(horas)2-81-31-41-63-122-61-41-42-31-31-2 2.Distribución Vd(l/kg)0,8-1,41,5-4,40,70,6-10,8-10,6-10,1-0,30,80,7-11,10,8 Uniónaproteínas(%)7580-90<55090<2085-9522-250550 3.Eliminación Semivida(horas)10-4020-4030-6050-12015-1209-226-1815-235-715-605-8 %renal(inalterado)<1<52020-50<550<44510010>80 %metabolizado(P-450)65•65309050101700? %metabolizado(UDPGT)15•<1<1004010065? %metabolizado(otras)<1•<120<1035250<1? MetabolitosactivosSíNoNoNoNoSíSíNoNoNoNo Tiemponivelestable(días)3-77-127-1210-215-213-62-451-25-102-3 4.TipodecinéticaTDLLLDDCLDDDLDDD¿TD?L 5.Interaccionesfarmacocinéticas InfluyeSí–NoSíSíSíSíSíNoNoNo EsinfluidaSí–SíSíSíSíSíSíNoSíNo 6.Dosis(mg/kg) Inicial–0,02-0,04–15-2015-20–15-20–––– Demantenimiento Adultos8-160,15-0,215-302-34-68-1220-3050¿13-17?1-630-60 Niños15-300,15-0,220-403-65-1010-2030-60¿45??¿1-10?¿40-80? Númerodetomas2(3)2(3)21(2)2(1)2(3)2(3)3322 7.Intervaloóptimodenivelesséricos IOp(mg/l) Habitual(2)4-80,01-0,1(20)40-80(10)15-255-155-1050-100¿>50?¿>2?¿2-4?¿5-10? Resistentes8-120,1-0,1580-15025-4015-2510-15100-150––¿4-10?¿10-15? CMT(mg/l)>8>0,1>100>30>20>12¿>100?––¿>10?¿>10? TE(días)>15>15>15>30>30>30>30–––– ExtraccióndelasmuestrasImpor-Impor-Impor-Pocoim-Pocoim-Impor-Muyimpor-––Muyim-Muyim- tantetantetanteportanteportantetantetanteportanteportante CZP:clonazepam;UDPGT:uridín-difosfoglucuronil-transferasa.Tipodecinética:L:lineal;TD:tiempo-dependienteporautoinducción;DDC:dosis-dependientecrecienteporsaturacióndelmetabolismo;DDD:dosis- dependientedecrecienteporsaturacióndelauniónaproteínas(VPA)ydelaabsorción(GBP);f:fraccióndeabsorción;IOp:intervaloóptimodenivelesséricos;CMT:umbraltóxico;TE:tiempoalquehabitualmentese monitorizanlosnivelesséricos.Elrestodeabreviaturasdelatablaseexplicanalpiedelatabla29-2.Laobtencióndelasmuestrasantesdelaprimeradosisdelamañanaestantomásimportantecuantomayoresseanlas fluctuacionesdelaconcentraciónsérica.
  • umbilical y en la leche (60 %) y aún más en LCR y saliva (20-30 %). Se elimina casi exclusivamente por metaboli- zación microsómica hepática (> 95 %) y provoca autoin- ducción enzimática que reduce su semivida de elimina- ción de 30 horas tras una dosis a 15 horas a las 2 semanas de tratamiento (tabla 29-3). Se metaboliza a 10,11-epoxi- carbamazepina, que tiene efectos terapéuticos y tóxicos similares a los de la carbamazepina; la concentración sé- rica de este metabolito es el 30 % de la de la carbamaze- pina, pero puede llegar al 80 % cuando se asocia a otros antiepilépticos inductores, como la fenitoína. Se elimina pobremente por hemodiálisis. 1.3. Reacciones adversas En general es bien tolerada. Al comienzo del trata- miento puede producir algunas molestias (náuseas, cefa- leas,mareo,somnolencia,diplopíaeincoordinación),que son menos frecuentes cuando se instaura el tratamiento gradualmente y que suelen desaparecer con el tiempo. Las reacciones adversas que suelen observarse con nive- les altos son vértigo, ataxia, diplopía, somnolencia, náu- seas, vómitos, astenia, secreción inadecuada de ADH e hiponatremia. En el 5-15 % de los pacientes pueden observarse exantemas que en la mitad de los casos responden a los corticoides y no requieren sus- pender la carbamazepina; en el 10 % de los pacientes puede observarse leucopenia asintomática y en un porcentaje más alto de pacientes, al- teraciones de las transaminasas hepáticas que no requieren la supresión de la medicación. Ocasionalmente se ha observado anemia aplásica (1:200.000), hepatitis (que suele tener un componente colestásico y que con frecuencia está asociada a un cuadro alérgico) y reacciones cutá- neas graves, como dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-John- son (1:10.000), que requieren la supresión de la medicación. En caso de intoxicación no suele haber riesgo de muerte, pero pueden observarse rubor facial, temblor, ataxia, hipotonía, midriasis, coma y convulsiones con niveles por encima de 20-30 mg/l; el carbón activo oral y en hemo- perfusión acelera la eliminación de la carbamazepina y de su epóxido; la hemodiálisis no elimina la carbamazepina, pero acelera la elimina- ción del epóxido; las convulsiones pueden tratarse con diazepam. 1.4. Interacciones La carbamazepina induce el metabolismo de otros fármacos y vice- versa, su metabolismo puede ser inducido por otros fármacos. Dismi- nuye los niveles séricos de felbamato, lamotrigina, tiagabina, topira- mato y ácido valproico, y puede aumentar o reducir los de fenitoína. A su vez, la fenitoína, el fenobarbital y la primidona pueden reducir a la mitad los niveles de carbamazepina y aumentar los de 10,11-epoxi-car- bamazepina con riesgo de efectos tóxicos. El felbamato reduce los ni- veles de carbamazepina, pero aumenta los de su epóxido, y la valpro- mida, el valproato y la lamotrigina aumentan los del epóxido sin alterar los de la carbamazepina (tabla 29-4). En cuanto a las interacciones con otros fármacos, hay fármacos, como los antagonistas del calcio, la ci- metidina, la isoniazida y los macrólidos que aumentan el nivel de car- bamazepina, mientras que la carbamazepina reduce los niveles de fár- macos como los anticonceptivos orales, la ciclosporina, los corticoides y los psicofármacos, lo que puede producir ineficacia. La supresión de la carbamazepina en un paciente con anticoagulantes puede provocar hemorragia. 1.5. Aplicaciones terapéuticas La carbamazepina es igual de eficaz que el fenobar- bital, la fenitoína y el valproato frente a convulsiones tó- nico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales (ta- bla 29-2). Se considera de elección en el tratamiento de la epilepsia parcial y puede ser útil en el síndrome de Len- nox-Gastaut con convulsiones tónico-clónicas generaliza- das y crisis parciales (tabla 29-5). Cuando se utiliza en mo- noterapia en el adulto, puede comenzarse con 200 mg/día, aumentando gradualmente la dosis hasta conseguir una buena eficacia, alcanzar niveles terapéuticos o hasta que aparezca toxicidad (habitualmente de 400 a 800 mg/día en dos tomas); en casos resistentes y en politerapia con inductores pueden requerirse hasta 1.200 mg/día en tres tomas. En el niño puede empezarse con una dosis de 50-100 mg/día, aumentando gradualmente la dosis hasta 20 mg/kg/día en dos tomas al día o en tres tomas si se ob- servan efectos secundarios tras la toma. Los niveles séricos óptimos son de 4 a 8 mg/l en mues- trasextraídasantesdelaprimeradosisdelamañana,pero cuando la carbamazepina se utiliza como primera opción de tratamiento pueden bastar niveles de 2 mg/l, mientras que hay pacientes resistentes que pueden requerir nive- les de 8 a 12 mg/l en monoterapia (en politerapia es difí- cil alcanzar y no suelen tolerarse niveles por encima de 8 mg/l). Mejora las alteraciones de la conducta y los cambios de humor de los pacientes con crisis psicomotoras o cri- sis parciales complejas, con mejoría de la actividad y sen- sación de menos cansancio. Este efecto es más acusado cuando la carbamazepina sustituye a otros antiepilépti- cos, como fenobarbital y fenitoína, que pueden producir depresión. La carbamazepina se utiliza también en el tratamiento agudo de la manía y en la prevención de las fases depre- sivas de la afectación bipolar. Suelen manejarse dosis y 496 Farmacología humana Tabla 29-4. Interacciones farmacocinéticas entre antiepilép- ticos Efecto sobre el nivel estable del antiepiléptico que tomaAntiepi- léptico añadido CBZ ESM PB PHT VPA FBM GBP LTG VGB CBZ – ↓↓ ↑ ↑↑, ↓↓ ↓↓ ↓↓ • ↓↓ • ESM • – • • • ? • • • PB ↓↓ ↓↓ – ↑, ↓↓ ↓↓ ↓↓ • ↓↓ • PHT ↓↓ ↓↓ ↑↑ – ↓↓ ↓↓ • ↓↓ • VPA • a ↑, ↓ ↑↑ • b – • • ↑↑ • FBM ↓a ? ↑↑ ↑↑ ↑↑ – ? ↓ • GBP • • • • • ↑ – ? • LTG • a ? – • • • ? ? – ? VGB • • ↓? ↓↓ • • • ? – Las abreviaturas de la tabla se explican al pie de la tabla 29-2. Una flecha in- dica cambios ligeros y dos flechas cambios importantes que requieren ajuste de la dosis y monitorización de niveles séricos. a : aumenta la 10,11-epoxi-CBZ; b : au- menta la PHT libre.
  • pautas similares a las de la epilepsia, pero cuando se aso- cia a litio pueden necesitarse dosis menores, ya que el li- tio aumenta la eficacia y la toxicidad de la carbamaze- pina. Como analgésico se utiliza en el tratamiento crónico de la neuralgia del trigémino, en la que pueden necesi- tarse niveles séricos de 12 mg/l que requieran más de 1.200 mg/día repartidos en 3 e incluso en 4 tomas, inten- tando reducir la dosis cuando se haya conseguido una buena eficacia. 1.6. Utilización en circunstancias especiales El niño necesita dosis por kilogramo de peso mayores que el adulto para alcanzar los mismos niveles séricos de carbamazepina. En el em- barazo suelen disminuir los niveles de carbamazepina por incumpli- miento (debido al temor a los efectos teratógenos) y por el aumento del metabolismo (que se acentúa en el tercer trimestre); en los casos en que sea necesario aumentar la dosis en el tercer trimestre, deberá reducirse en el puerperio. Puede producir un síndrome fetal por antiepilépticos similar al de la fenitoína (con alteraciones craneofaciales y digitales) que se ha atribuido al epóxido; también puede producir alteraciones del tubo neural en el 1 % de los niños expuestos que representa un riesgo 14 veces mayor que en la población control. La lactancia no está con- traindicada. El anciano es más sensible a la hiponatremia y a la acción cardiovascular de la carbamazepina. En el enfermo renal debe vigilarse su efecto antidiurético. 2. Valproato El ácido valproico o dipropilacético se halla estructu- ralmente relacionado con el GABA (fig. 29-3). Se utiliza habitualmente como sal sódica (valproato sódico), pero puede utilizarse también como ácido (ácido valproico). Su pKa es de 5,0. 2.1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción El valproato se utiliza como antiepiléptico, como anal- gésico y como antimaníaco. Como antiepiléptico, el val- 29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 497 Tabla 29-5. Selección de antiepiléptico por tipo de epilepsia en función de su eficacia y toxicidad Primera elección Segunda elección Tercera elección 1. Epilepsias generalizadas Idiopáticas Epilepsia (ausencias) Epilepsia mioclónica Epilepsia-clónica generalizada Secundarias Síndrome de West Síndrome de Lennox 2. Epilepsias parciales Idiopáticas y secundarias 3. Situaciones especiales Convulsiones neonatales Convulsiones febriles Epilepsia alcohólica Estado de mal epiléptico Valproato Valproato Valproato Vigabatrina Valproato Carbamezapina o val- proato Fenobarbital o benzo- diazepinas Benzodiazepinas (intermitentes) Benzodiazepinas Benzodiazepinas Etosuximida Valproato + clonazepam Fenobarbital o primidona Valproato Valproato + clonazepam Valproato + primidona Valproato + carbamazepinaa Valproato + lamotrigina (adultos) Valproato + topiramatod Valproato o carbamazepina o la- motrigina (adultos) o fenitoína Fenitoína Valproato Fenobarbital Fenitoína o benzodiazepinas + fenitoína Valproato + etosuximida Valproato + lamotriginab Valproato + clobazam Valproato + etosuximida Valproato + fenobarbital Valproato + lamotriginab Valproato + fenobarbital o car- bamazepinaa o lamotriginab ACTH o benzodiazepinas Valproato + lamotrigina (niños) Valproato + felbamatoc Carbamazepina + valproato Carbamazepina o valproato + vi- gabatrina o gabapentina o lamotriginab o fenitoína o fe- nobarbital o tiagabinad o topi- ramatod o felbamatoc Lidocaína o valproato Fenobarbital Lidocaína o fenobarbital o val- proato o tiopental a Puede empeorar las ausencias o las mioclonías. b En niños está restringida por el riesgo de reacciones cutáneas graves. c Su uso está restringido por el riesgo de anemia aplásica y hepatotoxicidad. d No está comercializado en España.
  • proato es de amplio espectro tanto frente a modelos de convulsiones experimentales como en la epilepsia hu- mana. En animales es eficaz frente a convulsiones pro- vocadas por electroshock máximo (pentilentetrazol), protege frente a la activación propagada (kindling) y aun- que no reduce las descargas del foco epiléptico de los mo- delos de crisis parciales, inhibe su propagación intrace- rebral. En la especie humana es igual de eficaz que el fenobarbital, fenitoína y carbamazepina frente a convul- siones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales, es tan eficaz como la etosuximida frente a ausencias y es el más eficaz de los antiepilépticos clásicos frente a mioclo- nías. También es eficaz en la profilaxis de las convulsio- nes febriles. Este amplio espectro puede atribuirse a sus múltiples mecanismos de acción: inhibe los canales de sodio, faci- lita la acción del GABA aumentando su síntesis (por estímulo del ácido glutámico-descarboxilasa) y redu- ciendosudegradación(porinhibicióndelácidosuccínico- deshidrogenasaydelaGABA-transaminasa).Estosefec- tos GABAérgicos aumentan la concentración cerebral de GABA a nivel sinaptosómico en áreas como la sus- tancia negra, inhibiendo la generalización de las crisis; también bloquea la vía caudado-tálamo-cortical que fa- cilitalageneralizacióndelasdescargastantodebajacomo de alta frecuencia, por lo que su espectro es más amplio que el de la etosuximida. Aunque su efecto frente al es- tado de mal es rápido, su efecto antiepiléptico máximo puede alcanzarse y desaparece más tarde que sus niveles séricos. 2.2. Características farmacocinéticas Su absorción oral es rápida y completa (tabla 29-3); en los preparados con cubierta entérica, el comienzo de la absorción se retrasa 2 horas cuando se administra en ayunas y de 4 a 8 horas cuando se administra con ali- mentos. Los preparados de liberación sostenida reducen la fluctuación de los niveles, lo que es útil en los casos en que una fluctuación excesiva produce efectos secunda- rios tras la toma. La solución oral puede administrarse por vía rectal, pero su absorción es relativamente lenta, por lo que es poco adecuada para el tratamiento del es- tado de mal epiléptico en que debe recurrirse a la admi- nistración intravenosa. Se une el 95 % a la albúmina a concentraciones de 50 mg/l, pero esta unión es saturable disminuyendo al 85 % a concentraciones de 100 mg/l, lo que provoca una cinética dosis-dependiente de tipo de- creciente (fig. 29-4). Su concentración en cerebro, LCR y leche son más bajas que en plasma (10-25 %), mientras que en cordón umbilical son más altas (100-300 %). Se elimina con rapidez (t1/2 = 6-18 horas), principalmente por oxidación y glucuronidación hepáticas (> 95 %). Al- gunos de sus metabolitos se han relacionado con sus efec- tos antiepilépticos (2-en-valproico) o hepatotóxicos y te- ratógenos (4-en-valproico). La hemodiálisis no aumenta su eliminación. 2.3. Reacciones adversas En general es bien tolerado. Al comienzo del trata- miento puede producir trastornos gastrointestinales, por lo que es conveniente instaurarlo de forma gradual. Las reacciones adversas más frecuentes son los trastornos gastrointestinales (dispepsia, náuseas, vómitos, anorexia, diarreayestreñimiento),aumentodepeso,alopecia,tem- blor, agitación y sedación. El temblor puede acentuarse al asociarlo con lamotrigina. La sedación es más acusada cuando se asocia a fármacos depresores del SNC, como benzodiazepinas y fenobarbital. Puede producir hiperamonemia y elevación de las transaminasas (que suelen ser asintomáticas) y trombocitopenia. Ocasionalmente puede producir hepatitis grave, que es más frecuente en los niños me- nores de 2 años, con trastornos mentales asociados y cuando se utiliza en politerapia (1:500), que en adultos y en monoterapia (< 1:100.000); también se han descrito algunos casos de encefalopatía (especialmente en asociación con fenobarbital) y casos aislados de pancreatitis. Las reacciones cutáneas y de hipersensibilidad son menos frecuentes que con otros antiepilépticos. La intoxicación no suele ser fatal ni siquiera con niveles de 2.000 mg/l. 2.4. Interacciones El valproato aumenta la concentración de fenobarbital y puede pro- ducir somnolencia que requiere reducir la dosis de fenobarbital. Tam- bién aumenta el nivel de lamotrigina, por lo que se utiliza una dosis de lamotrigina 2-3 veces menor que en monoterapia. También aumenta la concentración libre de fenitoína y carbamazepina, lo que puede pro- ducir efectos tóxicos relacionados con la toma, que pueden reducirse utilizando valproato de liberación sostenida. Puede potenciar la acción de depresores, como el alcohol, benzodiazepinas o barbitúricos y alte- rar la capacidad de conducir o manejar máquinas. A su vez, fenitoína, fenobarbital, primidona y carbamazepina reducen de forma importante los niveles de valproato, requiriendo con frecuencia aumentar su dosis (tabla 29-4). Los salicilatos pueden reducir la concentración total de val- proato sin alterar la concentración libre, pero en algunos pacientes se observan efectos secundarios tras la toma de valproato. Una ventaja del 498 Farmacología humana DDC Cinética lineal DDD Valproato Gabapentina Nivelplasmáticoestable Dosis de mantenimiento Fenitoína Estiripentol Zonisamida Fig. 29-4. Relación entre la dosis de mantenimiento y el nivel estable para los antiepilépticos con cinética lineal, como el clo- nazepam, con cinética no lineal dosis-dependiente de tipo cre- ciente (DDC), como la fenitoína, y con cinética no lineal dosis- dependiente de tipo decreciente (DDD), como el valproato.
  • valproato es que no tiene los efectos inductores de la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital, por lo que no reduce la eficacia de otros fármacos, como los anticonceptivos orales o los corticoides. 2.5. Aplicaciones terapéuticas Por su eficacia y amplio espectro es de elección en el tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáticas de la infancia, en el síndrome de Lennox-Gastaut y en el sín- drome de West; es una opción a la carbamazepina en las epilepsias parciales y es eficaz en la prevención de las con- vulsiones febriles (tabla 29-5). En adultos suele empe- zarse el tratamiento con 500 mg/día de un preparado con cubierta entérica, aumentando gradualmente la dosis hasta que se observa eficacia o toxicidad (habitualmente, de 1.000 a 2.000 mg/día repartidos en dos tomas); en ca- sos resistentes y en politerapia con inductores pueden ser necesarias dosis de 4.000 mg/día en tres tomas al día o en dos tomas de un preparado de liberación sostenida. En el niño se empieza con dosis de 200 mg/día y se aumenta la dosis hasta 20-30 mg/kg; en el tratamiento del síndrome de West se utilizan dosis mayores de 100 mg/kg. El intervalo óptimo de niveles séricos es de 50 a 100 mg/l; en las epilepsias generalizadas idiopáticas sue- len ser eficaces niveles de 50 mg/l, mientras que en las epi- lepsias parciales pueden necesitarse niveles por encima de 75 mg/l que no suelen alcanzarse cuando se asocia el valproato a fármacos inductores; en pacientes resistentes pueden necesitarse niveles de hasta 150 mg/l, pero nive- les por encima de 100 mg/l pueden producir efectos tóxi- cos, como temblor. La monitorización de los niveles sé- ricos de valproato debe hacerse antes de la dosis de la mañana y es particularmente útil para controlar las inte- racciones con fenitoína o fenobarbital, y para controlar el cumplimiento. El valproato puede utilizarse como anticonvulsivo en el tratamiento del estado de mal epiléptico refractario, en que se administra una dosis de choque de 15-20 mg/kg por vía intravenosa o rectal (por vía oral es mal tolerada). También puede utilizarse en el tratamiento agudo de la manía y en la prevención crónica de los accesos manía- cos de la afectación bipolar, así como en el tratamiento de la migraña y de las neuralgias, como una opción o aso- ciado a la carbamazepina. 2.6. Utilización en circunstancias especiales El niño necesita dosis por kilo mayores que el adulto para alcanzar los mismos niveles séricos. En el embarazo, está aumentada la fracción libre del valproato al final del embarazo. El valproato puede producir un síndrome fetal similar al de la fenitoína con alteraciones craneofa- ciales y digitales, especialmente cuando se utiliza en politerapia, que se ha atribuido al 4-en-valproico y a inhibición de la epóxido-hidrolasa que cataboliza los metabolitos reactivos; además, produce alteraciones del tubo neural (1-2 %), que son más frecuentes en monoterapia. La lac- tancia no está contraindicada. En el enfermo renal y hepático puede es- tar aumentada la fracción libre de valproato, lo que puede aumentar sus interacciones sobre la unión a proteínas de otros fármacos, como fenitoína y carbamazepina. 3. Fenitoína La fenitoína fue el primer antiepiléptico que, care- ciendo de efectos sedantes, poseía una intensa acción frente a las convulsiones provocadas por electroshock máximo que se acompañó de una intensa acción frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a cri- sis parciales. Su relación estructural con el fenobarbital se aprecia en la figura 29-3. 3.1. Propiedades farmacológicas y mecanismo de acción Su espectro antiepiléptico es similar al de la carbama- zepinaymáslimitadoqueeldelvalproato:eseficazfrente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales, y no lo es frente a ausencias, mioclonías, ni convulsiones febriles (tabla 29-2). Inhibe los canales de sodio, bloqueando selectiva- mente las descargas de alta frecuencia (v. mecanismos generales de acción). Además, la fenitoína regula la acti- vidad de la ATPasa-Na+ /K+ y tiende a restablecer el desequilibrio iónico provocado por un exceso de des- polarización. A concentraciones altas inhibe la entrada de calcio durante la fase de despolarización y su movi- lización intracelular, interfiriendo con los sistemas de- pendientes de la calmodulina y de los nucleótidos cícli- cos e inhibiendo la liberación de neurotransmisores tanto excitadores como inhibidores. Actúa más en cor- teza cerebral que en diencéfalo. Afecta más las neuro- nas normales que propagan las descargas que las del foco epiléptico y las que descargan anormalmente más que la transmisión normal, careciendo de acción se- dante. 3.2. Características farmacocinéticas Su absorción oral es completa (> 95 %), pero lenta (tmáx = 3-12 horas que puede llegar a 30 horas cuando se administran dosis altas). Los alimentos aumentan la ab- sorción de la fenitoína, mientras que la nutrición enteral puede reducirlos. Por vía intravenosa puede precipitar, por lo que deben extremarse las precauciones. Se une el 90 % a la albúmina; su concentración en LCR y saliva se corresponde con la concentración libre (10 %), pero la concentración cerebral es similar a la plasmática debido a acumulación; la concentración en la leche es el 25-50 % de la plasmática. Se elimina casi totalmente por hidroxi- lación en el microsoma hepático (> 95 %), reacción que se satura con concentraciones por encima de 10 mg/l dando lugar a una cinética dosis-dependiente de tipo Mi- chaelis-Menten (fig. 29-4). Como consecuencia, cuando se utilizan dosis altas, se alcanzan concentraciones ma- yores de las esperadas, lo que dificulta el ajuste de la do- sis, se alarga la semivida de eliminación (desde 15 horas a dosis bajas hasta 120 horas a dosis altas), tarda más 29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 499
  • tiempo en alcanzarse el nivel estable y tarda más tiempo en eliminarse en caso de intoxicación. No tiene metabo- litosactivos,perosusefectosteratógenossehanatribuido a la formación de arene-óxidos reactivos. La hemodiáli- sis no aumenta su eliminación. 3.3. Reacciones adversas Aunque mejor tolerado al comienzo del tratamiento que la carbamazepina o el valproato, es más frecuente que produzca efectos secundarios en tratamientos cróni- cos que con frecuencia pasan inadvertidos. Las reaccio- nes adversas dosis-dependientes suelen observarse con niveles por encima de 20 mg/l y de menor a mayor inten- sidad son: nistagmo sin diplopía, disartria y alteraciones moderadas de la coordinación, ataxia, visión borrosa y di- plopía, náuseas, vómitos, somnolencia, alteraciones men- tales, imposibilidad de deambulación, encefalopatía con alteraciones cerebelosas y troncoencefálicas que impli- can a la conducta y la conciencia, coma y convulsiones. También pueden observarse otros efectos no tan bien re- lacionados con la dosis como movimientos anormales, neuropatía subclínica, hipertricosis, hiperplasia gingival, trastornos del tejido conjuntivo, hipocalcemia y deple- cióndeácidofólico.Laadministraciónintravenosapuede producir flebitis, hipotensión y alteraciones cardíacas, por lo que debe administrarse a una velocidad inferior a 50 mg/min. Con cierta frecuencia puede producir exantema y elevación de las transaminasas y, ocasionalmente, puede producir reacciones idiosin- crásicas graves como hepatitis (frecuentemente asociada a un cuadro de hipersensibilidad), dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens- Johnson, reacciones de tipo lupus y anemia megaloblástica. La intoxi- cación por fenitoína es raramente mortal, pero puede acompañarse de nistagmo, ataxia, disartria, estupor, coma, depresión respiratoria, insu- ficiencia cardíaca, alucinaciones, convulsiones y arritmias cardíacas; la hemodiálisis y la hemoperfusión son de poco valor para acelerar la eli- minación de la fenitoína en estos pacientes. 3.4. Interacciones La fenitoína produce numerosas interacciones que son clínicamente importantes. Reduce de forma importante los niveles séricos de carba- mazepina, etosuximida, valproato, felbamato, lamotrigina, tiagabina y topiramato, precisándose dosis más altas de estos antiepilépticos; por el contrario, suele aumentar los niveles de fenobarbital. A su vez, los niveles de fenitoína son aumentados por el felbamato y topiramato, y reducidos por la vigabatrina; la carbamazepina puede aumentar o re- ducir los niveles de fenitoína y el fenobarbital puede aumentarlos ini- cialmente, pero suele reducirlos en el tratamiento crónico (tabla 29-4). Respecto a las interacciones con otros fármacos, los niveles de feni- toína son reducidos por la rifampicina y el ácido fólico, y aumentados por numerosos fármacos como amiodarona, cimetidina, fluconazol, iso- niazida u omeprazol. El alcohol de forma aguda puede aumentar el ni- vel de fenitoína, pero su ingesta crónica lo reduce. A su vez, la fenitoí- na induce el metabolismo de numerosos fármacos, lo que reduce sus ni- veles y puede producir ineficacia de los anticonceptivos orales, ciclos- porina, corticoides o anticoagulantes orales; de hecho, la supresión de la fenitoína en un paciente con anticoagulantes orales puede provocar una hemorragia. 3.5. Aplicaciones terapéuticas La fenitoína representó un notable avance en el tra- tamiento de la epilepsia y continúa utilizándose amplia- mente en el tratamiento de las epilepsias parciales. Sin embargo, está siendo sustituida como primera opción de tratamiento por la carbamazepina y el valproato, espe- cialmente en niños y en mujeres, debido a sus efectos se- cundarios y a la dificultad en ajustar su dosis. También se ha utilizado en pacientes con epilepsias generalizadas idiopáticas y en pacientes con síndrome de Lennox-Gas- taut que cursan con convulsiones tónico-clónicas gene- ralizadas resistentes a otros tratamientos, pero debe te- nerse en cuenta que la fenitoína puede empeorar las ausencias o las mioclonías en estos pacientes. La feni- toína es uno de los pocos antiepilépticos en los que pue- de empezarse el tratamiento con la dosis estándar de 300 mg/día o 5 mg/kg/día en adultos y con 5-10 mg/kg/día en el niño, repartidos en dos tomas al día, sin necesidad de aumentar gradualmente la dosis; sin embargo, la gran variabilidad individual en su metabolismo y la existen- cia de una cinética no lineal saturable hace muy difícil ajustar la dosis, por lo que debe recurrirse a la monito- rización de los niveles séricos y a la utilización de no- mogramas especiales (fig. 29-5). El intervalo óptimo de niveles séricos habitualmente reconocido es de 10 a 20 mg/l, pero hay muchos pacien- tes que responden a niveles de 5 a 10 mg/l cuando la fe- nitoína se utiliza como primera opción de tratamiento; por el contrario, hay pacientes resistentes en los que se necesitan niveles de hasta 25 mg/l, pero niveles por en- cima de 20 mg/l suelen producir efectos tóxicos inacep- tables. En los pacientes con alteraciones renales o hepá- ticas o si existen otros fármacos, como salicilatos o ácido valproico que reducen su unión a la albúmina, la con- centración total puede ser baja en relación con la libre, por lo que es conveniente medir las concentraciones séricas libres o los niveles salivales de fenitoína. La gran variabilidad en la relación dosis/nivel, la dificultad en ajustar la dosis y la existencia de una toxicidad dosis-de- pendiente evitable, hace altamente recomendable moni- torizar los niveles séricos en todos los pacientes tratados con fenitoína. La fenitoína se utiliza en el tratamiento del estado de mal epiléptico con convulsiones tónico-clónicas genera- lizadas como opción, o en asociación, al tratamiento de elección que son las benzodiazepinas. Suele adminis- trarse una dosis de choque de 15 a 20 mg/kg (menor si el paciente estaba tomando previamente fenitoína) por vía intravenosa en un microgotero con suero salino a pasar en 20-30 min a una velocidad inferior a 50 mg/min; su efecto es rápido y duradero (más de 12 horas) y no in- terfiere con la valoración del estado neurológico del pa- ciente; en casos menos urgentes puede administrarse por vía oral repartida en 3-4 tomas cada 2-8 horas. También se utiliza con carácter profiláctico en pacientes con trau- matismo craneoencefálico, en pacientes de neurocirugía y en algunos 500 Farmacología humana
  • pacientes con accidentes cerebrovasculares para evitar las convulsiones que puedan aparecer de forma aguda, pero no es capaz de evitar que estos pacientes desarrollen epilepsia posteriormente. Otras indicacio- nes de la fenitoína son el tratamiento de algunas arritmias, migraña, neuralgia del trigémino y miotonías. 3.6. Utilización en circunstancias especiales El recién nacido necesita dosis por kilogramo de peso menores que el adulto si no ha recibido fenitoína durante el embarazo y similares si la ha recibido; la absorción oral de la fenitoína en el recién nacido es pobre y no puede administrarse por vía intramuscular ni rectal, por lo que con frecuencia debe recurrirse a la vía intravenosa. El niño ne- cesita dosis por kilogramo mayores que el adulto. En la pubertad pue- den producirse cambios hormonales que reduzcan la eliminación de la fenitoína, especialmente en niñas; por el contrario, durante la mens- truación puede disminuir el nivel de fenitoína. En el embarazo dis- minuyen los niveles de fenitoína por incumplimiento, por disminución de su unión a las proteínas del plasma y por aumento de su metabo- lismo, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis en el tercer trimestre y volver a reducirla después del parto. Los efectos terató- genos se caracterizan por labio leporino, paladar hendido, cardiopa- tía, hipertelorismo, uñas hipoplásicas y retraso mental; este síndrome, llamado inicialmente síndrome fetal por fenitoína, se ha observado también con la mayor parte de los antiepilépticos, por lo que se le de- nomina síndrome fetal por antiepilépticos. El riesgo teratógeno de la fenitoína se ha atribuido a los arene-óxidos que son metabolitos tóxi- cos y parece que aumenta cuando se utilizan dosis altas y en politera- pia; inicialmente se consideró que el riesgo de la fenitoína era mayor que el de otros antiepilépticos, pero es probable que se debiera al gran porcentaje de pacientes tratadas con fenitoína a dosis altas y en poli- terapia; en la actualidad se considera que el riesgo de la fenitoína en monoterapia y niveles terapéuticos es similar al de otros antiepilépti- cos. En toda mujer en edad fértil se recomienda utilizar monoterapia a las menores dosis posibles, pero si un tratamiento está siendo eficaz, no debe cambiarse al producirse un embarazo ya que el riesgo de des- compensación de las crisis es mayor que las diferencias en el riesgo te- ratógeno que pueda haber de unos fármacos a otros. La fenitoína au- menta el riesgo de síndrome hemorrágico del recién nacido; para evitarlo debe administrarse vitamina K a la madre las dos últimas se- manas del embarazo y al recién nacido en el momento del parto. Aun- que la lactancia no está formalmente contraindicada, debería evitarse por el riesgo de intoxicación ya que la eliminación de la fenitoína está reducida en el neonato, su cinética es saturable y hay dificultad para detectar la toxicidad. En el anciano es más frecuente que la fenitoína produzca ideas delirantes y demencia, hay una mayor sensibilidad a su acción cardiovascular y puede estar reducida su eliminación, aun- que no suele ser preciso reducir la dosis, salvo cuando hay trastornos hepáticos que aumentan el riesgo de intoxicación. En la enfermedad renal y hepática aumenta la fracción libre, lo que habitualmente pro- duce una disminución de la concentración total sin que cambie la con- centración libre, por lo que no se precisa cambiar la dosis total ma- nejada, excepto cuando está reducida la eliminación, como sucede en el anciano y en asociación con ácido valproico. La fiebre reduce el ni- vel sérico de fenitoína. 4. Fenobarbital Es un barbitúrico de acción prolongada utilizado en la actualidad de forma casi exclusiva por su actividad anticonvulsiva (fig. 29-3). Otros barbitúricos con simi- lar acción son el mefobarbital, el metarbital y el etero- barbo. 4.1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción Como barbitúrico, el fenobarbital posee actividad se- dante, hipnótica y anestésica, pero con la peculiaridad de que su actividad antiepiléptica se acompaña de un grado clínicamente tolerable de sedación o de sueño, a dife- rencia de otros barbitúricos, como el pentobarbital, en los que no es posible separar la actividad antiepiléptica de la sedante e hipnótica. El fenobarbital protege frente a las convulsiones provocadas por electroshock máximo, tiene cierta acción frente a las causadas por pentilentetrazol y protege frente a la actividad propagada. En la especie hu- mana es eficaz frente a convulsiones tónico-clónicas ge- neralizadas y frente a crisis parciales, convulsiones febri- les y en algunos casos de mioclonías, y no lo es frente a ausencias típicas. A concentraciones terapéuticas facilita la acción del GABA, uniéndose al canal de cloro que se encuentra en el receptor GABAA y prolongando el tiempo durante el cual se encuentra abierto el canal bajo el efecto del 29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 501 700 600 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 DOSIS(mg/día) NIVELPLASMÁTICO(mol/l)m NIVELPLASMÁTICO(g/ml)m 50 40 30 25 20 15 10 9 8 7 6 5 4 3 10 12 14 16 18 20 30 40 50 60 70 80 100 150 200 Fig. 29-5. Nomograma de Rambeck para el cálculo de la do- sis de fenitoína en función de un único nivel estable: si con una dosis de 200 mg/día se alcanza un nivel estable de 5 mg/l, se pro- longalalíneaqueuneambospuntoshastalalíneadelaizquierda y se une ese punto con el nivel de 15 mg/l que se quiere alcan- zar leyendo la dosis de mantenimiento de 325 mg/día. Obsér- vese que un aumento de la dosis que no llega al doble repre- senta un aumento del nivel al triple.
  • GABA; a concentraciones más altas (que se pueden al- canzar en el tratamiento del estado de mal epiléptico) in- hibe el canal de sodio y la propagación de descargas pa- roxísticas, e inhibe también los canales de calcio L y N a nivel presináptico reduciendo la liberación de neuro- transmisores tanto excitadores como inhibidores. Ade- más de impedir la propagación, es capaz de deprimir la actividad de algunos focos epilépticos, lo que indica que actúa sobre neuronas anormalmente activas. Su acción es menos selectiva que la de la carbamazepina o fenitoína, por lo que tiene acción sedante e interfiere con las fun- ciones cognitivas; suele producir ritmos rápidos en el EEG. Es frecuente que se desarrolle tolerancia a su ac- ción sedante (y en menor proporción a su eficacia) y que aparezca síndrome de abstinencia cuando se suprime la medicación. 4.2. Farmacocinética Su absorción oral es buena (tabla 29-3). Hay prepa- rados intravenosos que se utilizan en el tratamiento de las convulsiones neonatales y del estado de mal convul- sivo, que pueden administrarse también por vía intra- muscular o rectal, pero la lentitud de su absorción (2- 3 horas) los convierte en inadecuados para casos ur- gentes. Se une al 50 % a la albúmina del plasma, por lo que su concentración en LCR, saliva y leche es menor que la sérica (40-50 %); su paso al cerebro es más lento que el de las benzodiazepinas o la fenitoína, pero llega a alcanzar concentraciones similares a las séricas por acumulación. Su paso a la saliva depende críticamente del pH plasmático y salival. Se elimina muy lentamente (t1/2: 50-170 horas) en parte por oxidación microsómica hepática (40-70 %) y en parte por la orina en forma inal- terada (25-65 %); la eliminación renal aumenta con la diuresis y con el pH de la orina, y disminuye cuando hay oliguria, orina ácida e insuficiencia renal. La diálisis re- duce sus niveles séricos. Al igual que la carbamazepina y la fenitoína, tiene gran capacidad de inducir el meta- bolismo de otros fármacos, lo que produce múltiples in- teracciones. 4.3. Reacciones adversas Cuando se instaura bruscamente el tratamiento, pue- de aparecer somnolencia inicial, que desaparece con el tiempo y que se puede evitar instaurando el tratamiento gradualmente. A dosis altas afecta el SNC y produce tor- peza, sedación, somnolencia, incapacidad para concen- trarse o para atender, que en el caso de los niños pro- duce un pobre rendimiento escolar y en el adulto puede repercutir en su vida profesional; también puede pro- ducir hiperexcitabilidad y depresión; dosis muy altas ocasionan sedación intensa y ataxia. Crónicamente se tolera aparentemente bien, pero produce numerosos efectos secundarios como alteraciones cognitivas y re- traso psicomotor que suelen pasar inadvertidos, espe- cialmente cuando no se acompañan de somnolencia; en el niño puede producir excitación y en el anciano con- fusión. Otras reacciones adversas son hipocalcemia, depleción de ácido fó- lico, trastornos del tejido conjuntivo, hombro doloroso y contractura de Dupuytren; también puede producir exantemas y ocasionalmente der- matitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell; muy raramente se han descrito casos de hepatitis y de anemia aplásica. Por vía intravenosa puede producir depresión respiratoria, en especial si se han administrado previamente benzodiazepinas. La intoxicación por fenobarbital puede producir sedación, estupor, coma y muerte por paro cardiorrespiratorio; el aumento de la diuresis, la alcalinización de la orina, la diálisis, el carbón activo por vía oral y la hemoperfusión ace- leran su eliminación. 4.4. Interacciones El fenobarbital reduce los niveles de carbamazepina, etosuximida, valproato, felbamato, lamotrigina, tiagabina y topiramato; a su vez, la fenitoína, el valproato y el felbamato aumentan los niveles de fenobar- bital (tabla 29-4). El riesgo de depresión respiratoria del fenobarbital es potenciado por el alcohol y las benzodiazepinas. Respecto a otros fármacos, los niveles de fenobarbital son reducidos por el ácido fólico y aumentados por la acetazolamida y, a su vez, el fenobarbital reduce los niveles de numerosos fármacos como anticonceptivos orales, ci- closporina, corticoides y anticoagulantes orales; la supresión del feno- barbital en un paciente con anticoagulantes puede provocar una he- morragia. 4.5. Aplicaciones terapéuticas El fenobarbital se ha utilizado ampliamente en el tra- tamiento de las convulsiones tónico-clónicas generali- zadas, tanto en niños como en adultos. En niños, sus efectos cognitivos, sobre el desarrollo psicomotor y so- bre el rendimiento escolar, han conseguido que se haya sustituido casi completamente por carbamazepina o val- proato. En adultos continúa utilizándose, quizá porque no es tan fácil de objetivar sus efectos secundarios, pero está siendo sustituido igualmente por otros antiepilép- ticos mejor tolerados. En la actualidad se considera de elección en el tratamiento de las convulsiones neonata- les y como una opción de tratamiento en las convulsio- nes generalizadas idiopáticas con convulsiones tónico- clónicas generalizadas, en las epilepsias parciales, en las convulsiones febriles, en la epilepsia alcohólica y en el estado de mal epiléptico resistentes a otros tratamien- tos (tabla 29-5). En adultos puede comenzarse el trata- miento con 50 mg/día y aumentar gradualmente la do- sis hasta 100-200 mg/día en una o dos tomas al día; en niños la dosis puede ser de 5 a 7 mg/kg en una o en dos tomas al día. Elintervaloóptimodenivelesséricosesde15a25mg/l, pero hay pacientes que responden a 10 mg/l y casos re- sistentes que requieren 35 mg/l; al comienzo de un trata- miento puede observarse somnolencia con 25 mg/l, sobre todo si se ha instaurado bruscamente, mientras que en tratamiento crónico se toleran niveles de 40-50 mg/l sin aparentes efectos secundarios; niveles de 100 mg/l pue- den producir coma y depresión respiratoria en pacientes 502 Farmacología humana
  • que no tomaban fenobarbital y tolerarse relativamente bien en pacientes en tratamiento crónico con este anti- epiléptico. En el tratamiento del estado de mal convulsivo resistente a otros tratamientos se administra una dosis de choque de 15 a 20 mg/kg por vía intravenosa a una velocidad inferior a 100 mg/min para alcanzar niveles de 20 a 30 mg/l, extremando las precauciones para evitar su precipitación; en casos menos urgentes puede administrarse por vía oral repartida en 3-4 tomas cada 2-8 horas, pero es frecuente que pro- duzca somnolencia. La supresión del fenobarbital debe hacerse de forma muy lenta para evitar que el síndrome de abstinencia a que da lugar provoque convulsiones e incluso un estado de mal convulsi- vo cuando las concentraciones séricas descienden por debajo de unos 15 mg/l. Ocasionalmente, el fenobarbital se utiliza para inducir la glucuro- niltransferasa en caso de hiperbilirrubinemia en el recién nacido. No debe utilizarse cuando haya porfiria aguda intermitente, en los pacien- tes hepáticos (riesgo de encefalopatía) y cuando la acción sedante sea contraproducente(conductoresdevehículos,EPOCeinterferenciacon la evaluación neurológica del paciente), y debe vigilarse de forma es- tricta su uso en el niño y en el anciano. 4.6. Utilización en circunstancias especiales En recién nacidos, la dosis de mantenimiento depende del grado de madurez y del grado de inducción del metabolismo; en un recién nacido a término que no haya estado expuesto a fenobarbital ni pri- midona, la dosis suele ser de 3,5 mg/kg/día; cuando es prematuro o tiene oliguria, la dosis puede ser inferior a 2 mg/kg/día, mientras que si es a término y ha estado expuesto al fenobarbital durante el emba- razo o lleva más de 7 días de tratamiento, la dosis puede ser mayor de 5 mg/kg/día; en situaciones no urgentes puede administrarse por vía intramuscular ya que la absorción oral es pobre; en cualquier caso, es muy recomendable monitorizar los niveles de fenobarbital en el neo- nato. El niño necesita dosis por kilo mayores que el adulto y es fre- cuente que se observe excitación paradójica. En el embarazo dismi- nuyen los niveles de fenobarbital por incumplimiento y por aumento de su excreción renal, por lo que puede ser necesario aumentar la do- sis en el tercer trimestre para reducirla de nuevo después del parto. El fenobarbital puede producir un síndrome fetal similar al descrito para la fenitoína, aumenta el riesgo de síndrome hemorrágico del re- cién nacido y puede provocar en éste un síndrome de abstinencia. La lactancia está contraindicada si el recién nacido no ha recibido feno- barbital durante el embarazo, por el riesgo de depresión respiratoria; si ha recibido fenobarbital durante el embarazo este riesgo es menor y puede disminuir el síndrome de abstinencia, por lo que la lactancia no está formalmente contraindicada, pero no puede descartarse que una lactancia prolongada pueda afectar el desarrollo psicomotor. En el anciano es conveniente evitar el fenobarbital por el mayor riesgo de confusión, agitación, ideas delirantes y demencia. 5. Primidona La primidona se diferencia del fenobarbital en el O del C2 del ani- llo, por lo que pierde su carácter barbitúrico. La primidona se hidroxi- la en el organismo pasando a fenobarbital y a feniletilmalonamida (PEMA). Tanto la primidona como el fenobarbital y el PEMA tienen activi- dad antiepiléptica propia. El espectro de la primidona se parece al de la fenitoína y carbamazepina ya que es eficaz frente a las convulsiones provocadas por el electroshock máximo, pero no frente a las provoca- das por pentilentetrazol; el efecto del PEMA es similar al del fenobar- bital, pero 16 veces menos potente. En la epilepsia humana, el efecto de la primidona se debe a la suma de los tres, pero principalmente al fenobarbital. Su absorción oral es lenta (tabla 29-3). Se une muy poco a las pro- teínas del plasma (< 30 %) y su concentración en cerebro, LCR, saliva y leche es similar a la plasmática (70-100 %). Se elimina con rapidez (t1/2 = 9-22 horas), en parte por el metabolismo hepático (50 %) y en parte por la orina (50 %), acumulándose cuando hay insuficiencia re- nal. La semivida del PEMA es de 24 horas y la del fenobarbital de 70 a 120 horas, por lo que en tratamientos crónicos el nivel de fenobarbital puede ser el doble que el de primidona en monoterapia y hasta 4 veces mayor en politerapia. Al comienzo del tratamiento suele ser mal tolerada, produciendo alteraciones gastrointestinales, vértigo y sedación que hacen reco- mendable instaurar gradualmente el tratamiento. Sus efectos secun- darios crónicos son similares a los del fenobarbital (somnolencia, ata- xia, nistagmo, impotencia, disminución de la libido, alteraciones cognitivas y retraso psicomotor; hipocalcemia, depleción de ácido fó- lico, hombro doloroso y contractura de Dupuytren), aumento de las transaminasas, exantemas y, ocasionalmente, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y, muy raramente, hepatitis y lupus. En una intoxicación aguda, gran parte de la sintomatología se debe a la propia primidona ya que el fenobarbital tarda en acumularse; niveles de 100 mg/l de primidona producen ataxia, disartria, vértigo, náuseas y estupor; aunque puede ser mortal, la lenta acumulación de feno- barbital la vuelve menos peligrosa; la diálisis acelera su elimina- ción. Las interacciones son muy similares a las del fenobarbital. La feni- toína y la carbamazepina provocan el paso de primidona a fenobarbi- tal reduciendo los niveles de primidona y aumentando los de fenobar- bital. Se utiliza como una opción al fenobarbital en las convulsiones ge- neralizadas idiopáticas con convulsiones tónico-clónicas generaliza- das, en las epilepsias parciales y en las convulsiones febriles, sin que esté claro si su efecto es superior al de éste o no. En el adulto suele comenzarse el tratamiento con 250 mg/día, aumentando la dosis gra- dualmente hasta 500-1.000 mg/día en dos tomas al día. En politera- pia con fenitoína o carbamazepina pueden ser necesarias tres tomas al día para reducir las fluctuaciones, especialmente cuando se obser- ven efectos secundarios tras la toma. El intervalo óptimo de la pri- midona es difícil de valorar ya que su efecto depende en gran parte del fenobarbital; suele aceptarse un intervalo para extracciones efec- tuadas antes de la dosis de la mañana de 5 a 10 mg/l, pero en pacien- tes resistentes pueden necesitarse niveles de hasta 15 mg/l y niveles de 12 mg/l suelen ser mal tolerados cuando se inicia el tratamiento bruscamente. Lo más frecuente es que se ajuste el tratamiento con primidona de acuerdo con los niveles de fenobarbital. La supresión debe hacerse de forma muy lenta, por la posibilidad de que el sín- drome de abstinencia al fenobarbital provoque convulsiones e incluso estado de mal convulsivo. Además de como antiepiléptico puede uti- lizarse en el tratamiento del temblor esencial (v. cap. 30). Las pre- cauciones en la utilización de la primidona en el niño, en el anciano y durante el embarazo son similares a las comentadas para el feno- barbital. 6. Etosuximida Es una succinimida, al igual que la mesuximida y que la fensuximida. Eseficazfrentealasconvulsionesprovocadasporpentilentetrazol,pero no frente a las causadas por electroshock máximo; en la especie humana es eficaz frente a ausencias típicas y algunas mioclonías, pero no frente a las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales. Su efi- cacia en ausencias atípicas es mucho menor, es parcialmente eficaz frente a mioclonías y no es eficaz en otros tipos de crisis. Su efecto an- tiausencias podría deberse a que inhibe la corriente T de calcio en neu- ronas talámicas que se ha relacionado con los característicos ritmos de 3 ciclos por segundo de las ausencias y bloquea el circuito caudado-tá- lamo-cortical que facilita la generalización de las crisis de baja fre- cuencia, pero no las de alta frecuencia, lo que explica su reducido es- pectro. Su absorción oral es rápida y completa (tabla 29-3). No se une a pro- teínas y su concentración en cerebro, LCR, saliva y leche es similar a la 29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 503
  • del plasma. Se elimina lentamente (t1/2 = 60 horas), principalmente por el hígado (80 %). Al comienzo del tratamiento pueden observarse alteraciones diges- tivas y somnolencia, por lo que es conveniente instaurarlo gradual- mente. Las reacciones adversas que se observan con más frecuencia con niveles altos son las alteraciones gastrointestinales (dispepsia, anore- xia, náuseas, vómitos e hipo) y la somnolencia; también se han descrito lupus y eritema multiforme, y ocasionalmente depresión de la médula ósea. En caso de intoxicación se observa somnolencia, estupor, incoor- dinación, confusión y cefaleas. La etosuximida no influye en los niveles séricos de otros antiepi- lépticos, pero el nivel sérico de etosuximida puede ser sustancialmente reducido por la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital; el val- proato puede aumentar los niveles séricos de etosuximida y el alcohol puede aumentar sus efectos sedantes. La etosuximida es igual de eficaz que el valproato en el tratamiento de la epilepsia generalizada idiopática con ausencias, pero puede de- sencadenar convulsiones tónico-clónicas generalizadas en algunos pa- cientes, por lo que suele preferirse el valproato por su mayor espectro. Se utiliza asociada al valproato en pacientes con ausencias típicas re- sistentes al valproato y también puede utilizarse en pacientes con sín- drome de Lennox-Gastaut con mioclonías resistentes al valproato. El tratamiento debe iniciarse sin dosis de choque (que suele ser mal tole- rada) y con una dosis de mantenimiento baja que se aumenta gradual- mente en función de la respuesta clínica hasta 15-30 mg/kg/día en adul- tos y 20-40 mg/kg/día en el niño. El intervalo óptimo es de 40 a 80 mg/l, pero hay pacientes que pueden responder a niveles séricos de 16 mg/l y otros que requieren 150 mg/l; los efectos secundarios son frecuentes con niveles por encima de 100 mg/l. 7. Benzodiazepinas Su farmacología fundamental se ha explicado en los capítulos 26 y 27. Son varias las benzodiazepinas que se utilizan como anticonvulsivos y como antiepilépticos. En el estado de mal epiléptico, el más utilizado es el dia- zepam, pero está siendo sustituido por el lorazepam, ya que actúa con tanta rapidez como aquél, pero su acción es mucho más prolongada. Como antiepilépticos de uso crónico, los más utilizados son el clonazepam y el clo- bazam. 7.1. Acciones farmacológicas y mecanismo de acción Su espectro es amplio. En animales protegen más frente a las convulsiones provocadas por pentilentetrazol que frente a las provocadas por el electroshock; en los modelos de convulsiones focales no bloquea los signos lo- cales de activación, pero evitan la propagación de la ac- tividad; protegen frente a las convulsiones provocadas por estímulos físicos en animales con epilepsia congénita, como el babuino fotosensible, e inhiben parcialmente la activación propagada. En la especie humana son efica- ces frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales, y también frente a ausencias y mioclonías, pero su eficacia a largo plazo es limitada por el desarrollo de tolerancia. A las concentraciones que se utilizan en el tratamiento crónico de la epilepsia facilitan la acción GABAérgica fijándose al lugar benzodiazepínico del receptor GA- BAA y aumentando la afinidad del receptor GABAér- gico por el GABA; a las altas concentraciones que se al- canzan en el tratamiento del estado de mal epiléptico in- hiben los canales de sodio reduciendo las descargas de alta frecuencia; a dosis altas inhiben también los canales L y N de calcio reduciendo la liberación de neurotrans- misores. 7.2. Características farmacocinéticas Las características farmacocinéticas de las benzodiazepinas en gene- ral se resumen en la tabla 26-2 y sus vías metabólicas en la figura 26-7. Las características farmacocinéticas del clonazepam y del clobazam se resumen en la tabla 29-3. El diazepam puede administrarse por vía in- travenosa en inyección lenta, con una acción rápida, pero muy breve, ya que termina por fenómenos de redistribución, es decir, por paso del cerebro a otros tejidos; para conseguir un efecto más prolongado de- ben administrarse dosis múltiples o utilizar una infusión continua; cuanto mayor es el volumen de distribución, más rápidamente caen los niveles cerebrales y antes terminan los efectos; por ello, la acción del lorazepam con un volumen de distribución menor es más prolongada. Tras dosis múltiples se produce acumulación del diazepam que hace que la duración de su efecto dependa de la eliminación en lugar de la distribución, lo que explica el notable alargamiento de la duración del efecto. El diazepam se metaboliza a nordiazepam cuyos efectos son si- milares a los del diazepam y se suman a los de éste en un tratamiento prolongado. El clonazepam se metaboliza a metilclonazepam que es inactivo. El clobazam se metaboliza a desmetilclobazam que es activo y alcanza concentraciones 8 veces mayores que las de clobazam, por lo que los efectos dependen principalmente de este metabolito. La semi- vida de eliminación del clonazepam es de 20 a 40 horas y la del cloba- zam de 10 a 30 horas, lo que permite administrarlos en dos tomas al día, pero a veces se prefiere repartirlos en tres tomas para evitar los efec- tos secundarios que a veces se observan tras la toma. El diazepam y el clonazepam pueden administrarse también por vía rectal en la pre- vención de las convulsiones febriles y en el tratamiento de crisis pro- longadas. 7.3. Reacciones adversas e interacciones El diazepam intravenoso no suele producir depresión respiratoria, salvo cuando se ha administrado previa- mente fenobarbital u otros depresores del SNC. Los efec- tos secundarios más frecuentes de las benzodiazepinas son somnolencia, letargia y cansancio inicial que se evi- tan instaurando el tratamiento con dosis bajas; también puede observarse incoordinación muscular, hipotonía, ataxia y disartria, y en niños hipersalivación y broncorrea; a dosis altas pueden provocar mioclonías. Las benzodia- zepinas producen también alteraciones cognitivas que en los niños afectan su desarrollo psicomotor y su rendi- miento escolar. Las benzodiazepinas no tienen interacciones farma- cocinéticas importantes sobre otros fármacos, pero la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital pueden reducir sus niveles. Las benzodiazepinas potencian los efectos sedantes de otros fármacos, como fenobarbital y valproato. 7.4. Aplicaciones terapéuticas Laprincipalindicacióndelasbenzodiazepinaseseltra- tamiento agudo de un estado de mal epiléptico, crisis pro- 504 Farmacología humana
  • longadas, epilepsia alcohólica, convulsiones neonatales y prevención de las convulsiones febriles. Para yugular una crisis pueden administrarse por vía intravenosa de 5 a 10 mg en niños pequeños y de 10 a 20 mg en niños ma- yores y adultos de diazepam o de 0,5 a 1 mg de clonaze- pam, pero su acción es corta (30-60 min); cuando se pre- cisa una acción más prolongada, pueden utilizarse dosis múltiples de diazepam o clonazepam, una infusión con- tinua de diazepam o recurrir al lorazepam, a dosis de 4 a 10 mg, cuyo efecto puede prolongarse 12 horas. En el tratamiento crónico de la epilepsia, el clonazepam y el cloba- zam se utilizan como coadyuvantes de otros fármacos (con frecuencia, el valproato) en el tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáti- cas con mioclonías y ausencias, el síndrome de West y el síndrome de Lennox-Gastaut; también pueden utilizarse como coadyuvantes de otros antiepilépticos en el tratamiento de fases de descompensación de las epilepsias parciales. En cualquier caso debe recordarse que suele desarrollarse tolerancia a su efecto antiepiléptico en la mayoría de los pacientes a partir de los 3 meses, aunque en algunos casos se mantiene la eficacia un año. La dosis de clonazepam es de 0,5 a 1 mg/día en recién nacidos, de 1,5 a 3 mg/día en niños pequeños, de 3 a 6 mg/día en niños escolares y de 4 a 8 mg/día en el adulto, repartida en 2 o 3 tomas. El intervalo óp- timo del clonazepam es de 30 a 60 ng/ml, aunque hay pacientes que res- ponden a 10 ng/ml y otros que requieren 150 ng/ml; los efectos secun- darios son más frecuentes con niveles por encima de 100 ng/ml y por encima de 200 ng/ml puede producir mioclonías. La dosis de clobazam en el adulto es de 10 mg/día, que puede aumentarse hasta 30 mg/día re- partidos en una o dos tomas. III. ANTIEPILÉPTICOS NUEVOS Los antiepilépticos nuevos se han desarrollado de una forma menos empírica y basada más en el intento de mo- dificar el tono de los neurotransmisores especialmente implicados en la epilepsia, es decir, facilitar el tono GABAérgico o reducir el tono glutamatérgico. En con- junto se caracterizan por su eficacia en las epilepsias par- ciales resistentes a otros tratamientos, pero algunos son eficaces en epilepsias difíciles de tratar, como el síndrome de Lennox-Gastaut o el síndrome de West. Estos anti- epilépticos de tercera generación tienen una buena tole- rabilidad (aunque algunos dan lugar a reacciones idio- sincrásicas graves) y porque tienen muchas menos in- teracciones con otros fármacos que los antiepilépticos de primera generación. Por el momento, no se ha estable- cido su papel como primera opción de tratamiento y su principal indicación es como coadyuvantes de los antie- pilépticos de segunda generación (carbamazepina y val- proato) en los casos resistentes, en lugar de los antiepi- lépticos de primera generación (fenobarbital y feni- toína) que tienen más interacciones y son peor tolerados. 1. Felbamato El felbamato es un derivado del meprobamato con un espectro relativamente amplio ya que es eficaz frente a las convulsiones provocadas por electroshock máximo y pentilentetrazol en animales y frente a las crisis tónico- clónicas generalizadas y crisis parciales, ausencias típicas y atípicas, mioclonías y crisis atónicas en la especie hu- mana. Su mecanismo de acción no es bien conocido, pero al parecer inhibe los canales de sodio, antagoniza la ac- ción del ácido glutámico, fijándose al sitio glicina del re- ceptor NMDA y a altas concentraciones puede facilitar la acción GABAérgica. Se absorbe por vía oral rápida y completamente (ta- bla 29-3). El 25 % se une a las proteínas del plasma; un 50 % se elimina por metabolismo (hidroxilación y conju- gación) y el otro 50%, por la orina de forma inalterada. Su semivida de eliminación es de unas 20 horas, pero los inductores pueden reducirla a 13 horas. Las reacciones adversas dosis-dependientes más carac- terísticas son diplopía, insomnio, visión borrosa, cefaleas, vértigoyataxia,asícomoanorexia,náuseasyvómitos,que se observan especialmente al comienzo del tratamiento, por lo que debe instaurarse gradualmente; las náuseas son consecuencia más de su acción excitadora sobre el SNC que de una acción irritativa directa; las reacciones adver- sas son más frecuentes en politerapia que en monoterapia y pueden mejorar reduciendo la dosis de los otros anti- epilépticos. Durante el tratamiento crónico, las reacciones adversas más frecuentes son el insomnio y la pérdida de peso,asícomomayorincidenciadeinfeccionesdelsistema respiratorio. El felbamato produce reacciones idiosincrá- sicas graves, como anemia aplásica (1:5.000) y hepatoto- xicidad, por lo que su utilización está restringida a casos graves resistentes a otros tratamientos. Tiene numerosas interacciones con otros antiepilépticos: aumenta las concentraciones de fenobarbital, fenitoína y valproato, requiriendo reducir sus dosis; es el único antiepiléptico que aumenta las concentra- ciones de valproato; asimismo reduce el nivel de carbamazepina, pero aumenta el de 10,11-epoxi-carbamazepina. A su vez, el nivel de felba- mato es reducido por la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína (requiriendo dosis mayores de felbamato) y es ligeramente reducido por la gabapentina. Aunque ha demostrado ser eficaz en la epilepsia parcial en mono- terapia y asociado a otros antiepilépticos, su uso se ha restringido por el riesgo de reacciones idiosincrásicas. Su principal indicación es el tra- tamiento del síndrome de Lennox-Gastaut como coadyuvante de otros antiepilépticos, especialmente cuando hay crisis atónicas, y como co- adyuvante de otros antiepilépticos en el tratamiento de la epilepsia par- cial resistente a otros antiepilépticos (tabla 29-5). En el adulto suele em- pezarse con una dosis de 1.200 mg/día repartida en 3 o 4 tomas que se aumenta gradualmente a 2.400 e incluso a 3.600 mg/día (puede reque- rirse una dosis más alta cuando se asocia a antiepilépticos inductores, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína, que cuando se asocia al valproato), reduciendo cuando sea necesario las dosis de los otros an- tiepilépticos.Enelniñosehanutilizadotambiéndosisdeunos50mg/kg, pero el niño puede requerir dosis por kilo mayores que el adulto para alcanzar los mismos niveles séricos. La eficacia y la toxicidad del felba- mato aumenta con la dosis y aunque no se ha descrito un intervalo óp- timo de niveles séricos, parece que se consigue buena eficacia con ni- veles por encima de 50 mg/l. 2. Gabapentina La gabapentina es un aminoácido estructuralmente parecido al GABA que atraviesa bien la BHE (fig. 29-3), pero que no tiene un claro efecto GABAérgico. Es efi- 29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 505
  • caz frente a las convulsiones provocadas por electroshock y pentilentetrazol en animales y frente a las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales en la es- pecie humana (tabla 29-2). Su mecanismo de acción no es conocido: al parecer inhibe los canales de sodio y se fija a un sitio específico cuyos ligandos endógenos son desconocidos. Se absorbe rápidamente por vía oral y su biodisponi- bilidad es del 60 %; utiliza el sistema de transporte de los L-aminoácidos, que puede saturarse cuando se utilizan dosis elevadas, dando lugar a una cinética dosis-depen- diente de tipo decreciente (fig. 29-4) con dosis por encima de 1.800 mg/día. Los antiácidos reducen en el 25 % su fracción de absorción. Pasa con rapidez al SNC utilizando de nuevo el sistema de transporte de los L-aminoácidos, lo que puede provocar una deficiencia de leucina, iso- leucina y valina que reduzca la síntesis de ácido glutá- mico; esto podría explicar el retraso que se observa entre los niveles cerebrales de gabapentina y sus efectos. No se une a las proteínas del plasma y no se metaboliza, excre- tándose por la orina en forma inalterada. La insuficien- cia renal reduce su eliminación requiriendo reducir la dosis. Su semivida es corta (5-7 horas), por lo que suele administrarse en tres tomas al día (tabla 29-3). Sus principales reacciones adversas son dosis-depen- dientes afectando el SNC (somnolencia, fatiga, temblor, diplopía y vértigo) y el aparato gastrointestinal (faringi- tis y dispepsia); en algunos pacientes se observa aumento de peso. No se han descrito reacciones idiosincrásicas. Una de sus principales ventajas es que no influye sobre el metabolismo de otros fármacos ni su eliminación es in- fluida por otros fármacos (tabla 29-4). En la actualidad se utiliza asociada a otros antiepilép- ticos en adultos con epilepsia parcial resistente a otros tratamientos; su papel en monoterapia como primera op- ción de tratamiento no se ha establecido. Es bien tole- rada, por lo que no es necesario instaurar el tratamiento gradualmente. Las dosis actualmente utilizadas son de 900 a 1.800 mg/día, pero en casos resistentes puede au- mentarse hasta 3.600 mg/día repartidas en tres tomas al día. En los enfermos renales y en los ancianos deben uti- lizarse dosis menores. Su eficacia y toxicidad aumentan con la dosis y aunque no se ha descrito un intervalo óp- timo de niveles séricos, parece que su eficacia aumenta con niveles por encima de 2 mg/l. También se ha sugerido que la gabapentina produce efectos psicotropos. 3. Lamotrigina Es una feniltrazina derivada de los antimetabolitos del ácido fólico, pero su actividad antifólica es muy escasa. Tiene un espectro relativamente amplio, ya que en ani- males inhibe las convulsiones por electroshock máximo y por pentilentetrazol y en la especie humana es eficaz frente a crisis tónico-clónicas generalizadas, crisis par- ciales, ausencias típicas y atípicas, mioclonías y crisis ató- nicas (tabla 29-2). Su principal mecanismo de acción es la inhibición de los canales de sodio y de las descargas de alta frecuencia; también actúa sobre los canales de calcio inhibiendo la liberación de neurotransmisores excitado- res como el ácido glutámico en el SNC. Se absorbe muy bien por vía oral (tabla 29-3), se une a las proteínas al 55 % y se elimina principalmente por glucuronidación hepática. Este mecanismo puede ser in- fluido por otros antiepilépticos. Su semivida de elimina- ción es prolongada (unas 24 horas en monoterapia), pero disminuye a 15 horas si existen inductores como la feni- toína y aumenta a 60 horas si hay inhibidores como el val- proato, siendo de 24 horas cuando se asocia a un induc- tor más valproato. Las reacciones adversas más frecuentes son diplopía, mareo, ataxia, cefalea, cansancio y somnolencia, pero es mejor tolerado en monoterapia que en politerapia, por lo que algunos de estos efectos secundarios pueden deberse a interacciones farmacodinámicas con otros antiepilépti- cos. Inicialmente, la reacción adversa más frecuente fue- ron los exantemas, pero su frecuencia ha disminuido al instaurar más lentamente el tratamiento; también se han descrito alteraciones cutáneas graves, como dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson con una fre- cuencia de 1:1.000 en adultos y de 1:100 en niños, que es mayor que con otros antiepilépticos, como carbamaze- pina (1:10.000); aunque esta frecuencia basada en el pe- queño número de pacientes incluidos en los ensayos clí- nicos debe confirmarse, se ha restringido su uso en el niño a los casos resistentes a otros tratamientos. También se han descrito casos aislados de insuficiencia hepática. La lamotrigina no influye sobre el metabolismo de otros antiepi- lépticos, pero sus niveles séricos son reducidos a más de la mitad por fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona, y aumentados a más del doble por el valproato (tabla 29-4). Aunque la lamotrigina ha demostrado ser eficaz en adultos con epi- lepsia parcial tanto en monoterapia como en politerapia, su papel como primera opción de tratamiento frente a carbamazepina y valproato está todavía por establecer. Es útil en adultos con epilepsias parciales resis- tentes a otros tratamientos y podría serlo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut y en pacientes con epilepsias generalizadas idiopáti- cas que presenten diferentes tipos de crisis y que sean resistentes a otros tratamientos (tabla 29-5). La lamotrigina mejora también el estado de ánimo y la sensación de control interno. El tratamiento debe instau- rarse siempre de forma gradual y las dosis dependen del tratamiento asociado: en adultos y en monoterapia se empieza con 50 mg/día que se aumentan gradualmente hasta 200-400 mg/día en dos tomas; cuando se asocia a carbamazepina, fenitoína o fenobarbital, se procede de igual forma, pero puede requerirse una dosis de 400-800 mg/día; cuando se asocia al valproato, debe empezarse con 25 mg/día y aumentar gra- dualmente hasta 100-200 mg/día. En niños debe restringirse su utiliza- ción a casos particularmente resistentes a otros tratamientos. La efica- cia y la toxicidad de la lamotrigina pueden aumentar con la dosis, habiéndose sugerido un intervalo óptimo de niveles séricos de 2 a 4 mg/l que podría aumentarse hasta 10 mg/l en casos resistentes. 4. Vigabatrina Es el g-vinil-GABA, un aminoácido sintético derivado delGABAqueseadministracomomezclaracémica,aun- que sólo el enantiómero S(+) es activo. La vigabatrina es 506 Farmacología humana
  • eficaz frente a crisis parciales (simples, complejas y se- cundariamente generalizadas) y frente a los espasmos in- fantiles (tabla 29-2); no es útil en las ausencias y puede mejorar y empeorar las mioclonías. La vigabatrina inhibe de forma irreversible y suicida la GABA-transaminasa quecatabolizaelGABAasuccilsemialdehídoyácidosuc- cínico, con una acción mayor sobre la terminación neu- ronal que sobre la glia (IC50 = 24 mM y 89 mM, respecti- vamente). Como consecuencia, eleva las concentraciones de GABA tanto en el cerebro como en el LCR, pero este aumento no es homogéneo ni en la intensidad alcanzada en cada estructura cerebral ni en el curso temporal con que se consigue. La vigabatrina puede facilitar la libera- ción de GABA en ciertas estructuras. A diferencia de otros antiepilépticos en los que la eficacia antiepiléptica aumenta con la dosis, el aumento en la dosis de vigaba- trina no siempre se acompaña de un aumento de la acti- vidad antiepiléptica. Se absorbe bien por vía oral (tabla 29-3). No se une a las proteínas del plasma y su concentración en el LCR es el 10-15 % de la sérica. Se elimina principalmente por ex- creción urinaria de forma inalterada (> 80 %), por lo que las alteraciones de la función renal reducen su aclara- miento y obligan a reducir la dosis. Su semivida de eli- minación es pequeña (5-8 horas), pero debido a su me- canismo de acción irreversible puede administrarse en 1 o en 2 tomas al día. Las reacciones adversas más frecuentes son la sedación y la fatiga, seguidas de cefalea, mareo, confusión, ataxia y diplopía, que se observan especialmente al comienzo del tratamiento; también puede producir aumento de peso; es mejor tolerado en monoterapia que en politerapia, por lo que algunos de estos efectos secundarios pueden de- berse a interacciones farmacodinámicas con otros anti- epilépticos. En el niño puede haber signos de agitación con insomnio y cambios de la conducta. Inicialmente se observaron frecuentes alteraciones de la conducta con agresividad y psicosis que han disminuido al evitar su uso en pacientes psiquiátricos, instaurar el tratamiento gra- dualmente y suprimirlo igualmente de forma gradual. Por el momento, no se han descrito reacciones idiosincrásicas. Debido a la excreción renal de la vigabatrina, no tiene interacciones sobre el metabolismo de otros fármacos y otros fármacos no afectan su eliminación. Sin embargo, la vigabatrina reduce el 25 % los niveles de fenitoína sin que se conozca el mecanismo (tabla 29-4). Por el momento, la vigabatrina se utiliza asociada a otros antiepilépticos en pacientes con epilepsias parcia- les resistentes a otros tratamientos y no está establecido su papel en monoterapia como primera opción de trata- miento. La dosis diaria en el adulto es de 2 a 3 g que puede aumentarse hasta 4 g en casos resistentes. En el niño se empieza con 50 mg/kg que pueden aumentarse hasta 100 mg/kg en casos resistentes en los que se haya obser- vado alguna respuesta con dosis menores. No se ha esta- blecido un intervalo óptimo de niveles séricos. La viga- batrina es eficaz en los pacientes con síndrome de West, especialmente en el sintomático; su eficacia y tolerabili- dad son mayores que otras opciones terapéuticas, como el valproato a dosis altas y la ACTH o corticoides, por lo que puede considerarse de primera elección (tabla 29-5); pueden requerirse dosis por encima de 100 mg/kg. IV. OTROS ANTIEPILÉPTICOS 1. Acetazolamida Es un inhibidor de la anhidrasa carbónica que tiene efectos diuréti- cos (v. cap. 47). La inhibición de esta enzima en el SNC (mielina, cito- plasma y glia) produce una acumulación de CO2 en el cerebro y un blo- queo del transporte de aniones que bloquean la propagación de las crisis y elevan el umbral de activación. Su eficacia antiepiléptica es moderada y es frecuente que se desarrolle tolerancia, por lo que se utiliza como coadyuvante de otros tratamientos frente a mioclonías y ausencias. Su semivida es de 10-12 horas y la dosis habitual en el adulto es de 250 mg de una a tres veces al día. 2. ACTH y corticoides Se comentan en el capítulo 52. Su mecanismo de acción es desco- nocido, pero pueden aportar un beneficio a pacientes con epilepsias con pobre respuesta, como el síndrome de West y el síndrome de Lennox- Gastaut. La ACTH se administra a una dosis de 150 unidades/m2 /día por vía intramuscular dividida en dos tomas durante una semana; la si- guiente semana se reduce a 75 unidades/m2 /día y la siguiente se admi- nistralamismadosisadíasalternos,retirándoselaACTHgradualmente en otras 9 semanas. Aunque la ACTH es más eficaz que la prednisona, puede preferirse ésta por la posibilidad de administrarla oralmente y porque puede ser mejor tolerada; se administra a una dosis de 3 mg/kg/día, dividida en 4 tomas durante 2 semanas seguida de supre- sión gradual durante las 10 semanas siguientes. Tanto la ACTH como los corticoides producen numerosos efectos secundarios, por lo que sólo debe recurrirse a ellos tras el fracaso de otras posibilidades de trata- miento y en tratamientos de corta duración. Las reacciones adversas más características son síndrome de Cushing, irritabilidad e hiperten- sión, pero también pueden observarse sepsis, glucosuria, trastornos electrolíticos e insuficiencia cardíaca. Se han utilizado principalmente para el tratamiento del síndrome de West, pero están siendo sustitui- dos por el valproato a altas dosis y, más recientemente, por la vigaba- trina. 3. Estiripentol Es un etilén-alcohol que no está relacionado estructuralmente con ningún otro antiepiléptico. Su espectro parece amplio ya que incluye crisis tónico-clónicas generalizadas, parciales, ausencias y mioclonías. Aunque se desconoce su mecanismo de acción, facilita la acción GABAérgica al inhibir la recaptación de GABA. Se absorbe con len- titud y pobremente (f = 30 %). El 99 % se une a las proteínas del plasma y se elimina principalmente por metabolismo. Presenta una curva de eliminación multifásica y una cinética no lineal saturable similar a la de lafenitoína.Lasprincipalesreaccionesadversasdosis-dependientesson anorexia, letargia, náuseas y vómitos. Los antiepilépticos inductores aumentan su metabolismo el 30 % y, a su vez, el estiripentol inhibe el metabolismo de la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital, pero no el del valproato. No está comercializado en España. 4. Eterobarbo Es el dimetoximetilfenobarbital. Puede considerarse un profármaco ya que se convierte rápidamente a fenobarbital y a N-monometoxime- tilfenobarbital (NMMP), que a su vez se metaboliza a fenobarbital. 29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 507
  • Aunque el mecanismo de acción se desconoce, es probable que facilite la acción GABAérgica actuando sobre el canal de cloro del receptor GABAA. La absorción oral es rápida; sufre primer paso hepático, en el que el eterobarbo se transforma en sus metabolitos activos; como consecuen- cia, el eterobarbo no es detectable en plasma, mientras que sus dos me- tabolitos son detectables a los 5 min de la administración; el NMMP al- canza su pico a los 30 min y el fenobarbital a las 3-5 horas. La semivida del NMMP es de 4 a 6 horas. Aunque la experiencia con este nuevo an- tiepiléptico es limitada, parece que la existencia del NMMP consigue una eficacia similar o superior a la del fenobarbital frente a convulsio- nes tónico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales, pero con una menor acción sedante de los mismos niveles de fenobarbital. En ni- ños a los que se cambió el fenobarbital por eterobarbo se observó una mejoría de la hiperactividad y del rendimiento escolar. Esta mejor to- lerabilidad se ha atribuido a la ocupación de los mismos receptores del fenobarbital por parte del NMMP. La dosis de eterobarbo sería tres ve- ces mayor que la de fenobarbital. En cualquier caso, el papel del ete- robarbo como posible sustituto del fenobarbital todavía está sin esta- blecer. No está comercializado en España. 5. Fosfenitoína Es la 3-fosforiloximetilfenitoína disódica. Es un profármaco de la fe- nitoína más soluble que ésta que se transforma en el organismo a feni- toína con una semivida de 33 min. Su espectro, mecanismo de acción, características farmacocinéticas, toxicidad e interacciones correspon- den a las de la fenitoína. La fosfenitoína no plantea los problemas des- critos para la fenitoína cuando se administra por vía intravenosa y su principal utilidad es facilitar la administración intravenosa de la feni- toína en el estado de mal epiléptico, pero el retraso que implica la trans- formación de la fosfenitoína en fenitoína puede impedir que se consiga unefectomásrápidoqueconlaactualadministracióndefenitoína.Tam- bién puede utilizarse por vía intravenosa o intramuscular, a las mismas dosis que la fenitoína, en los pacientes en los que no se pueda utilizar la vía oral. No está comercializada en España. 6. Oxcarbazepina Es un cetoanálogo de la carbamazepina que puede considerarse un profármaco ya que se metaboliza rápidamente a 10,11-dihidroxicarba- zepina, el metabolito activo al que debe su actividad. La oxcarbazepina y su metabolito tienen un espectro similar al de la carbamazepina, de la que se diferencian principalmente por sus características farmacoci- néticas. Su mecanismo de acción es desconocido, pero se supone que inhibe los canales de sodio de forma similar a la carbamazepina. Su absorción oral es rápida (tmáx = 1-2 horas) y completa (f = 96 %). La oxcarbazepina alcanza la concentración máxima en 1 hora y es in- detectable a las 3 horas. La hidroxicarbazepina tiene un volumen de dis- tribución de 0,3 l/kg, se une a las proteínas del plasma el 40 %, se eli- mina por glucuronidación (45 %) y excreción renal de forma inalterada (45 %), por lo que no tiene influencia sobre el metabolismo de otros fármacos, pero su metabolismo puede ser inducido por carbamazepina, fenitoína y fenobarbital. Su semivida de eliminación es de 14 a 26 horas, pero es reducida a 8 horas cuando se asocia a antiepilépticos inductores. La oxcarbazepina produce menos reacciones adversas que la car- bamazepina sobre el SNC y también al parecer produce menos reac- ciones alérgicas; las más frecuentes son somnolencia, cefalea, diplopía, ataxia y nistagmo; los exantemas por carbamazepina sólo son cruzados con oxcarbazepina en el 25 % de los pacientes; sin embargo, produce los mismos efectos hiponatrémicos que la carbamazepina. La oxcarbazepina no influye sobre los niveles séricos de otros an- tiepilépticos u otros fármacos, pero reduce los niveles de los anticon- ceptivos orales. A su vez, los niveles de hidroxicarbazepina son reduci- dos por la fenitoína y el fenobarbital. La oxcarbazepina podría ser una buena opción a la carbamazepina en el tratamiento de las epilepsias parciales cuando se vaya a utilizar en politerapia y cuando se vaya a utilizar en pacientes tratados con fár- macos en los que la acción inductora de la carbamazepina pueda redu- cir su eficacia. En el adulto se recomienda empezar con una dosis de 300 mg/día y aumentarla gradualmente hasta 600-1.200 mg/día en mo- noterapia, y con una dosis de 900-3.000 mg/día en politerapia con in- ductores, repartida en 2 o 3 tomas. En niños se recomienda comen- zar con 10 mg/kg/día y aumentar la dosis de forma gradual hasta 30 mg/kg/día. No está comercializada en España. 7. Tiagabina Es eficaz frente a crisis tónico-clónicas generalizadas y frente a cri- sis parciales. Aumenta la concentración cerebral de GABA en la si- napsis inhibiendo de forma intensa y específica la recaptación neuro- nal y glial del GABA. Su absorción oral es rápida (tmáx = 1-2 horas) y completa (f = 100 %), se une en el 96 % a las proteínas del plasma, se elimina principalmente por metabolismo hepático (> 95 %) y presenta circulación enterohe- pática. Su semivida de eliminación es de 5 a 13 horas, por lo que debe administrarse en 3 o 4 tomas al día, disminuye cuando se asocia a an- tiepilépticos inductores y se alarga en el enfermo hepático. Las reacciones adversas dosis-dependientes son sedación, cefaleas, cansancio y vértigo, pero no parece que afecte la función cognitiva ni se han descrito reacciones idiosincrásicas. La tiagabina no parece que influya en los niveles séricos de otros antiepilépticos, pero sus niveles séricos son reducidos por la carbamazepina, la fenitoína y el fenobar- bital, y no pueden descartarse interacciones en la unión a las proteínas del plasma. Por el momento, la tiagabina ha demostrado ser eficaz en adultos con epilepsias parciales resistentes a otros tratamientos, habiéndose probado dosis de 16, 32 y 56 mg/día, pero su papel en relación con otros antiepilépticos no se ha definido. No está comercializada en España. 8. Topiramato El topiramato es estructuralmente distinto de otros antiepilépticos. Es eficaz frente a crisis tónico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales y en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut. Su meca- nismo de acción es desconocido, pero al parecer actúa inhibiendo los canales de sodio. Su absorción oral es buena (tmáx = 2-3 horas y f = 81 %), tiene un vo- lumen de distribución de 0,7 l/kg, se une a las proteínas en el 17 % y se elimina en parte por metabolismo (40 %) y en parte por excreción re- nal de forma inalterada (60 %). Su semivida de eliminación es de 20 a 30 horas. Sus reacciones adversas dosis-dependientes más frecuentes son can- sancio, diarrea, vértigo, ataxia y parestesias. No parece que influya en los niveles séricos de otros antiepilépticos, pero otros antiepilépticos, como la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital, y en menor pro- porción el valproato, reducen sus niveles. El topiramato puede ser útil en pacientes con epilepsias parciales y en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut resistentes a otros tra- tamientos a una dosis de 500 mg/día, pero su papel en relación con otros antiepilépticos no se ha definido. No está comercializado en España. 9. Remacemida Es un derivado de la difeniletilacetamida. El estereoisómero (–) es más potente que el (+). Su mecanismo de acción es desconocido, pero se ha sugerido que antagoniza el efecto del ácido glutámico por acción no competitiva sobre el canal del receptor NMDA. Se absorbe rápida- mente (tmáx = 1-2 horas) y se elimina con rapidez (t1/2 = 4 horas) princi- palmente por conjugación, formándose un metabolito activo desglici- nado al que debe gran parte de su efecto, por lo que puede considerarse la remacemida como un profármaco. La semivida del metabolito es de 12 a 24 horas. Las reacciones adversas dosis-dependientes más fre- cuentes son aturdimiento, vértigo y trastornos gastrointestinales. Los antiepilépticos inductores, como carbamazepina, fenitoína o fenobar- 508 Farmacología humana
  • bital, reducen los niveles séricos de remacemida en el 70-80 % y los del metabolito activo en el 18-30 %. Aunque todavía en fase de investiga- ción, parece que es eficaz frente a convulsiones tónico-clónicas gene- ralizadas y frente a crisis parciales. No está comercializada en España. 10. Zonisamida Es un derivado sulfonamídico cuyo patrón de actividad es similar al del ácido valproico. Es eficaz frente a convulsiones tónico-clónicas ge- neralizadas y crisis parciales. Tiene un espectro amplio sobre convul- siones tónico-clónicas, crisis parciales, ausencias, mioclonías y crisis ató- nicas. Inhibe los canales de sodio y los canales de calcio T talámicos. Se absorbe bien con un tmáx de 4-6 horas. Se elimina en parte por metabo- lismo y en parte por el riñón de forma inalterada (30 %). Su semivida es de 60 horas y su cinética puede ser no lineal de tipo saturable simi- lar a la de la fenitoína (fig. 29-4). Produce sedación, ataxia, anorexia, náuseas y pérdida de memoria, así como litiasis renal (0,2 %) que ha restringido su utilización. Aumenta el nivel sérico de carbamazepina. Puede ser útil en el tratamiento de pacientes con epilepsia parcial y pa- rece que también puede serlo en pacientes con epilepsia mioclónica. No está comercializada en España. V. SELECCIÓN Y UTILIZACIÓN DE LOS ANTIEPILÉPTICOS La elección de antiepiléptico se basa principalmente en el espectro y en la eficacia (tabla 29-2), pero cuando la eficacia es similar, la elección del fármaco debe valo- rar la posibilidad de reacciones adversas e interacciones, la comodidad de administración y las peculiaridades de su utilización en circunstancias especiales, así como el coste del tratamiento. En función de todos estos princi- pios se ha establecido el criterio de elección que se indica en la tabla 29-5. La experiencia demuestra que, una vez instaurado un tratamiento antiepiléptico, es difícil y a veces arriesgado cambiarlo, incluso cuando se considera que no es el más adecuado, por lo que la elección inicial y cada cambio que se realice deben ser bien valorados. 1. Monoterapia o politerapia El 60 % de los pacientes (50-80 % dependiendo del tipo de crisis) responden bien al tratamiento inicial con un solo fármaco a dosis te- rapéuticas y en 1-2 tomas al día, pudiendo realizar una vida totalmente normal sin crisis y sin efectos secundarios. La monoterapia reduce el riesgo de toxicidad dosis-dependiente e idiosincrásica, de interaccio- nes y de incumplimiento terapéutico, por lo que debe utilizarse siem- pre que sea posible. No obstante, queda el 40 % de pacientes en los que la monoterapia no consigue suprimir completamente las crisis o lo hace a costa de efectos secundarios inaceptables, en los que suele recurrirse a la politerapia, aunque sólo el 10-15 % de los pacientes se benefician de ella. Los pacientes que no responden a un antiepiléptico pueden responder a otro, por lo que deberían probarse todos los po- sibles, pero la probabilidad de que los pacientes que no han respon- dido a tres antiepilépticos en monoterapia respondan a otros es muy pequeña. Los nuevos antiepilépticos (que suelen asociarse a otros) re- ducen la frecuencia de crisis a la mitad en el 25-50 % de los pacientes, pero sólo las suprimen en el 10 %. Es importante suprimir los antie- pilépticos ineficaces para evitar una escalada en el número y la dosis de antiepilépticos que aumente la toxicidad sin aportar un claro be- neficio. 2. Selección del antiepiléptico a) Eficacia. La eficacia de un antiepiléptico depende del tipo de epilepsia, del tipo de crisis y de su gravedad. Por tipo de crisis hay an- tiepilépticos de amplio espectro, como las benzodiazepinas, felbamato, lamotrigina y valproato que son eficaces frente a la mayor parte de cri- sis. Otros antiepilépticos tienen un espectro más reducido frente a crisis parciales y tónico-clónicas generalizadas (carbamazepina, feni- toína, gabapentina y vigabatrina) o frente a ausencias típicas (etosuxi- mida).Laeficaciadecarbamazepina,fenobarbital,fenitoína,primidona y valproato frente a crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis parcia- les, y la de valproato y etosuximida frente a ausencias, es similar, por lo que la elección de antiepiléptico depende de otros criterios. Otras cri- sis, como las atónicas o los espasmos infantiles, son más resistentes al tratamiento (tabla 29-2). Por tipo de epilepsia, las epilepsias generalizadas idiopáticas respon- den muy bien al tratamiento, consiguiéndose suprimir las crisis en el 70- 90 % de los pacientes con dosis relativamente moderadas. En las epi- lepsias generalizadas secundarias, la respuesta es peor, con un alto porcentaje de pacientes en los que no se puede suprimir las crisis ni re- curriendo a politerapia a dosis altas. En las epilepsias parciales idiopá- ticas, como la epilepsia centrotemporal o rolándica, el pronóstico es bueno, por lo que puede optarse por no instaurar tratamiento y si se ins- taura, deben evitarse fármacos o dosis innecesarias que den lugar a re- acciones adversas. En las epilepsias parciales secundarias se consigue suprimir las crisis en el 80 % de los pacientes (50 % con el primer an- tiepiléptico en monoterapia y el 30 % restante con otro antiepiléptico en monoterapia); en el 20 % restante se recurre a la biterapia que puede suprimir las crisis en el 10 % de estos pacientes resistentes; es frecuente que las convulsiones generalizadas respondan a niveles menores que las parciales. Los pacientes con crisis parciales resistentes a tres antiepilép- ticos en monoterapia y dos asociaciones deben evaluarse para cirugía. En cuanto a la gravedad, los casos leves suelen responder a niveles me- nores que los graves. La eficacia de la mayor parte de los antiepilépticos aumentaconladosis(exceptoladelavigabatrina),porloquelospacientes que no han respondido a niveles bajos pueden hacerlo con niveles altos. b) Tolerabilidad. Los antiepilépticos suelen ser bien tolerados cuando se utilizan en monoterapia a dosis moderadas, pero las reaccio- nes adversas pueden obligar a cambiar de antiepiléptico en el 5-10 % de los pacientes. Se considera que tienen una alta incidencia de reac- ciones adversas los antiepilépticos sedantes (benzodiazepinas, fenobar- bital y primidona) y la fenitoína en los niños y las mujeres adultas; in- termedia la carbamazepina, el felbamato, el valproato y la fenitoína en varones adultos, y baja la gabapentina, la lamotrigina y la vigabatrina. Toxicidad aguda. La mayor parte de las reacciones adversas produci- das por los antiepilépticos son de tipo A, dosis-dependientes y predeci- bles. Esta toxicidad puede evitarse en gran parte utilizando monoterapia a dosis bajas y monitorizando los niveles séricos. Con frecuencia se debe a un uso inadecuado de los antiepilépticos sea por un comienzo dema- siado brusco del tratamiento, uso de dosis inadecuadas, ajuste incorrecto de la dosis o interacciones insospechadas; en otros casos se deben a so- bredosis voluntaria o accidental. Los más frecuentes, como las alteracio- nes neuropsicológicas y gastrointestinales, son comunes para la mayor parte de los antiepilépticos clásicos y nuevos, por lo que en politerapia se suman y puede ser difícil saber cuál es el agente causal. Debe evitarse la asociación de antiepilépticos sedantes (benzodiazepinas y fenobarbital) o que produzcan incoordinación (carbamazepina y fenitoína). Toxicidadcrónica.Seobservacuandoseprolongaeltratamientocon dosis altas (p. ej., en pacientes resistentes). Suele confundirse con otras enfermedades y pasa inadvertida si no se piensa en ella. Deben evitarse especialmente los trastornos cognitivos, ya que afectan el desarrollo psi- comotor del niño y la actividad profesional y social del adulto. Reacciones adversas graves idiosincrásicas. Aunque la frecuencia global de reacciones idiosincrásicas es del 6 % (de las que el 80 % son exantemas), éstas suelen ser de carácter leve y por ello no se requiere modificar el tratamiento. Sin embargo, todos los antiepilépticos pue- den producir ocasionalmente reacciones idiosincrásicas graves (1 de cada 40.000 pacientes expuestos) que obligan a suspender la medica- ción y requieren atención inmediata. Las más características son las alteraciones cutáneas (dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens- 29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 509
  • Johnson y síndrome de Lyell), discrasias sanguíneas (leucopenia, trom- bopenia, anemia megaloblástica y anemia aplásica) y hepatitis. Las re- acciones idiosincrásicas suelen aparecer en los 3 primeros meses y pueden ser de origen alérgico, autoinmunológico, o debidas a patrones metabólicos anómalos que provocan la acumulación de metabolitos tó- xicos. No guardan una clara relación con la dosis o el nivel sérico, por lo que son difíciles de predecir y evitar. Es importante instruir adecua- damente al paciente para facilitar su detección precoz. c) Efectosteratógenos.Elriesgodemalformacionesenhijosdemu- jeres epilépticas tratadas con antiepilépticos es 2-3 veces mayor que en la población general. No obstante, no está claro cuánto depende de la epilepsia (o de la causa que la provoca) y cuánto de la medicación. Los efectos teratógenos más característicos son el síndrome fetal por anti- epilépticos (que pueden producirlo todos y es más frecuente a dosis al- tas y en politerapia) y las alteraciones del tubo neural que se ha des- crito especialmente con valproato y carbamazepina. En las mujeres en edad fértil debe utilizarse monoterapia a las menores dosis posibles. Para evitar las alteraciones del tubo neural se recomienda administrar ácido fólico en torno al momento de la concepción, y controlar el em- barazo mediante ecografía y determinación de a1-fetoproteína en lí- quido amniótico. d) Interacciones. Las interacciones de los antiepilépticos entre sí y con otros fármacos son frecuentes y clínicamente relevantes. Se de- ben a inducción enzimática sobre el citocromo P-450 que tiende a re- ducir los niveles y los efectos de otros fármacos (p. ej., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona), a inhibición enzimática que tiende a aumentar los niveles y los efectos de otros fármacos (p. ej., valproato) y al desplazamiento en la unión a proteínas que produce una disociación entre el nivel sérico total y el efecto (p. ej., de la feni- toína). Los nuevos antiepilépticos tienen en general menos interac- ciones, con la excepción del felbamato; algunos no tienen interaccio- nes porque se eliminan por el riñón (gabapentina y vigabatrina), y otros no influyen en el metabolismo de otros antiepilépticos aunque son in- fluidos por ellos (lamotrigina, oxcarbazepina, tiagabina y topiramato). Con frecuencia es difícil predecir la intensidad e incluso la dirección de cada interacción, y pueden tardar en manifestarse el tiempo nece- sario para que se alcance el nuevo nivel estable. Las consecuencias clí- nicas dependen de la intensidad de la interacción y del intervalo de ni- veles que se esté manejando. La existencia de enfermedad renal y hepática aumenta el riesgo de toxicidad de la interacción. El riesgo de una interacción farmacocinética no es motivo para evitar una asocia- ción, pero es conveniente controlarla mediante la monitorización de los niveles séricos. 3. Vía y pauta de administración a) Administraciónoral.Ladosisdiariadependedelpeso,delaedad del paciente y de la coadministración de otros antiepilépticos. Conviene llegar a la dosis definitiva de forma gradual y separar los aumentos pos- teriores lo suficiente como para alcanzar el nuevo nivel estable y valo- rar los efectos terapéuticos y tóxicos. El número de tomas al día depende del mecanismo de acción, la velocidad de eliminación y las reacciones adversas relacionadas con la toma. La mayor parte de los antiepilépti- cos se administran en dos tomas al día. El fenobarbital, el valproato y la lamotrigina se pueden dar en una toma al día para mejorar el cum- plimiento. La carbamazepina, la primidona, las benzodiazepinas, el fel- bamato y en algunas ocasiones el valproato pueden requerir tres tomas para reducir los efectos secundarios relacionados con la toma cuando las fluctuaciones son excesivas. Los preparados de absorción mantenida de carbamazepina y de valproato reducen las fluctuaciones de los ni- veles séricos y pueden reducir los efectos secundarios relacionados con la toma. La vía oral puede utilizarse para administrar dosis de carga de fenitoína o fenobarbital en situaciones moderadamente urgentes, ex- cepto en el recién nacido en quien está reducida la absorción oral. La dosis de carga es igual que por vía intravenosa, pero suele fraccionarse en varias tomas. b) Administración intravenosa. Se utiliza para administrar benzo- diazepinas, fenitoína, fenobarbital o valproato en el tratamiento agudo de una convulsión prolongada o un estado de mal epiléptico. El diaze- pam debe administrarse lentamente (2-5 mg/min) para evitar el riesgo de depresión respiratoria, sobre todo si el paciente ha tomado previa- mente fenobarbital. Para prolongar la breve acción del diazepam pue- den administrarse inyecciones repetidas o una infusión continua en suero glucosado en lugar de suero salino para evitar su precipitación. La fenitoína también se administra lentamente (< 50 mg/min) para evi- tar el riesgo de trastornos cardiovasculares relacionados con ella y con el propilenglicol que se utiliza como disolvente; la precipitación de la fenitoína puede producir niveles más bajos por vía intravenosa que oral; para evitarla debe utilizarse suero salino en lugar de glucosado, mante- nerse el recipiente cerrado y utilizar la fenitoína antes de 2 horas desde su preparación, no mezclándola con sustancias acidificantes. La fosfe- nitoína puede facilitar la administración parenteral. El fenobarbital también puede precipitar, debe ser fenobarbital sódico, diluirse 1:10, evitar una dilución excesiva y no mezclarlo con acidificantes, adminis- trándolo a menos de 100 mg/min para reducir el riesgo de depresión res- piratoria, especialmente si ha recibido previamente benzodiazepinas. El único preparado de fenobarbital parenteral comercializado en España es para administración intramuscular, siendo urgente disponer de un preparado para administración intravenosa. La vía intravenosa puede utilizarse como opción a la oral para administrar fenitoína, fenobarbi- tal y valproato en pacientes quirúrgicos, en coma o con vómitos. c) Administración rectal e intramuscular. La vía rectal se utiliza para administrar benzodiazepinas en la prevención de las convulsiones febriles. También se puede utilizar para administrar valproato (solu- ción oral diluida con igual o doble volumen de agua) y fenobarbital (so- lución parenteral) en casos en que no se pueda utilizar la vía oral, pero su lenta absorción no la hace adecuada para situaciones urgentes. La víaintramuscularpuedeutilizarseparaadministrarfenobarbitalenneo- natos menores de 6 semanas en los que la absorción oral está muy re- ducida y en pacientes quirúrgicos, pero la absorción es lenta (> 2 ho- ras), por lo que tampoco es adecuada para situaciones urgentes. 4. Instauración y cambio de tratamiento El tratamiento con la mayor parte de los antiepilépticos debe ini- ciarse con una dosis baja (de la cuarta parte a la mitad de la dosis total prevista), aumentándola paulatinamente cada 3-15 días (en función de la tolerabilidad) hasta conseguir un control de las crisis o alcanzar la do- sis total inicialmente prevista. El efecto terapéutico y tóxico de esta dosis debe evaluarse una vez alcanzada una situación estable, habi- tualmente al mes de tratamiento. Si la dosis total prevista inicialmente no es eficaz o se sospecha toxicidad, deben controlarse los niveles séri- cos para ajustarla. Una vez ajustada la dosis (también de forma gra- dual), debe evaluarse de nuevo la respuesta tras un mes de tratamiento. Para sustituir un antiepiléptico por otro debe asociarse el segundo an- tiepiléptico a dosis bajas, aumentando progresivamente la dosis de acuerdo a la tolerabilidad del segundo antiepiléptico y si es más eficaz que el primero, se intentará retirar el anterior (el fenobarbital y las ben- zodiazepinasdeformalentaparaevitarelsíndromedeabstinencia)para dejar monoterapia con el nuevo. 5. Información que debe darse al paciente sobre el tratamiento El paciente debe comprender la naturaleza de su enfermedad y el papel del tratamiento, para conseguir su colaboración y un buen cum- plimiento terapéutico. Como toda enfermedad crónica que requiere controles periódicos y en ocasiones cambios frecuentes de tratamiento, es importante conseguir una buena relación médico-paciente. Es parti- cularmente importante insistir en la importancia de que tomen correc- tamente la medicación, que eviten factores desencadenantes de las cri- sis y que eviten el alcohol. 6. Control del tratamiento antiepiléptico a) Control de la eficacia y toxicidad del tratamiento farmacológico. Al principio del tratamiento, los controles deben ser frecuentes. El pri- 510 Farmacología humana
  • mer control debe hacerse al mes de tratamiento para ajustar la dosis en caso de ineficacia, vigilar la aparición de reacciones adversas e insistir en la importancia del cumplimiento terapéutico; después, si la evolu- ción es buena, pueden realizarse cada 6-12 meses. El registro de las cri- sis en un calendario facilita la comparación de la eficacia de cada tra- tamiento y la eliminación de los que no aportan un claro beneficio. Al comienzo del tratamiento conviene realizar un hemograma (carbama- zepina, felbamato y valproato) y valorar las transaminasas hepáticas (valproato y felbamato). Después es poco útil el control rutinario de estos parámetros, salvo cuando lo aconsejen los datos anamnésicos y clínicos de alarma como somnolencia, astenia, anorexia, vómitos, fie- bre o exantema cutáneo, ya que muchos pacientes presentan una dis- creta neutropenia con carbamazepina o fenitoína, trombopenia con valproato o elevación de las transaminasas con fármacos inductores y valproato que no requieren cambios del tratamiento. Por el contrario, la aparición de signos de alarma acompañados de una leucopenia infe- rior a 2.000/mm3 , una trombopenia inferior a 100.000/mm3 o unas tran- saminasas 3 veces superiores a lo normal aconsejan retirar el antiepi- léptico. b) Monitorización de los niveles séricos. Es particularmente útil para ajustar la dosis al comienzo del tratamiento (especialmente con la fenitoína por su cinética saturable) y cuando se utilizan en politerapia para valorar las interacciones. También se monitorizan los niveles cuando se sospecha incumplimiento (p. ej., tras un tiempo prolongado sin crisis o cuando se utilicen más de dos tomas al día), cuando el tra- tamiento no es eficaz a pesar de utilizar dosis terapéuticas y cuando se sospecha toxicidad (especialmente para prevenir la toxicidad larvada delafenitoínaodelfenobarbitaly,enpoliterapia,paraconocerelagente causal). Las determinaciones deben realizarse cuando el paciente lleve más de un mes de tratamiento, ya que, aunque el valproato, la primidona, la carbamazepina y la fenitoína a niveles bajos alcanzan el nivel estable antes de una semana, es conveniente esperar un mes para observar los efectos diferidos del valproato, para que se alcance el nivel estable de fenobarbital derivado de la primidona, para que se estabilice la au- toinducción de la carbamazepina y porque no sabemos si la fenitoína va a producir niveles altos o bajos (tabla 29-3). Cuando se sospeche in- cumplimiento, ineficacia o toxicidad, debe realizarse la determinación antes de tomar medidas como una dosis de carga o la supresión de la medicación. La extracción debe realizarse antes que tome la dosis de la mañana (unas 12 horas después de la dosis de la noche), especialmente en el caso del valproato, la primidona y la carbamazepina, en los que hay notables fluctuaciones debido a su rápida eliminación. La muestra debe acompañarse de una hoja de petición donde se recojan los datos sobre el paciente, enfermedad, tratamiento y obtención de la muestra necesarios para interpretar el nivel y orientar el tratamiento. 7. Supresión del tratamiento Algunos tipos de epilepsia, como la epilepsia por ausencia o la epi- lepsia centrotemporal, tienen buen pronóstico y desaparecen espontá- neamente. En otras puede intentarse suprimir la medicación tras 2- 5 años sin crisis, con un porcentaje de recidivas del 60 % en adultos y del 30 % en niños. En los casos resistentes en que no se ha conseguido suprimir las crisis, el tratamiento debe prolongarse toda la vida. La supresión debe hacerse siempre de forma gradual, empezando por los más tóxicos y dejando el tiempo suficiente para valorar la mí- nima dosis eficaz con que debe reanudarse el tratamiento en caso de quereaparezcanlascrisis.Estasupresióndebeserparticularmentelenta en el caso del fenobarbital, primidona y benzodiazepinas para evitar el riesgo de convulsiones por síndrome de abstinencia. BIBLIOGRAFÍA Armijo JA. ¿Se puede individualizar la elección de antiepiléptico en base a su mecanismo de acción? Rev Neurol (Barc) 1994; 22: 358- 364. Armijo JA. ¿Qué fármacos deben seleccionarse en cada tipo de epi- lepsia? Rev Neurol (Barc) 1997; 25: 356-366. Armijo JA, Herranz JL. Toxicidad de los fármacos antiepilépticos.Neu- rología 1989; 4: 88-102. Battino D, Estienne M, Avanzini G. Clinical pharmacokinetics of an- tiepileptic drugs in paediatric patients (I y II). 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