• Share
  • Email
  • Embed
  • Like
  • Save
  • Private Content
Capitulo 26
 

Capitulo 26

on

  • 2,018 views

 

Statistics

Views

Total Views
2,018
Views on SlideShare
2,018
Embed Views
0

Actions

Likes
1
Downloads
65
Comments
1

0 Embeds 0

No embeds

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Adobe PDF

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel

11 of 1 previous next

  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
  • Es resumido a lo fundmanteal, esetámuy bien para el repaso de conceptos.
    Phede LP
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

    Capitulo 26 Capitulo 26 Document Transcript

    • 26Fármacos ansiolíticos y sedantesM. A. HurléI. CONCEPTOS FUNDAMENTALES Suelen mencionarse cuatro tipos de estímulos capaces de despertar la ansiedad: las señales de carácter punitivo, las señales carentes de imagen gratificante, los estímulos1. Ansiedad: definición novedosos que originan perplejidad, recelo, duda, y los La ansiedad puede ser una emoción normal y un tras- estímulos que producen miedo de forma innata. A estostorno psiquiátrico, dependiendo de su intensidad y de estímulos de carácter ambiental se suman las propias vi-su repercusión sobre la actividad de la persona. En con- vencias y sentimientos que introducen su tonalidad in-diciones normales constituye uno de los impulsos vitales terpretativa. La reacción a estos estímulos en términos deque motiva al individuo a realizar sus funciones y a en- conducta operante se expresa a tres niveles: un incre-frentarse a situaciones nuevas. La ansiedad se convierte mento en la atención, un incremento en el estado vigi-en patológica cuando adquiere tal categoría que, en lu- lante (arousal) y una mayor expresión de la conducta degar de favorecer el comportamiento, interfiere en él y carácter inhibidor que se manifiesta en fenómenos de evi-cuando alcanza tal protagonismo que el individuo des- tación y de defensa del estímulo aversivo.plaza hacia ella toda su atención. Se supone que determinadas estructuras del sistema En términos patológicos, la ansiedad puede describirse límbico (fig. 26-1) integran el núcleo de un sistema bio-como la vivencia de un sentimiento de amenaza, de ex- lógico de alarma, que sería activado por percepcionespectación tensa ante el futuro y de alteración del equilibrio amenazantes, o erróneamente evaluadas como amena-psicosomático en ausencia de un peligro real o, por lo me- zantes, procedentes del entorno (vía sensorial) o bien pro-nos, desproporcionada en relación con el estímulo desen- cedentes del interior del organismo (vía visceral), en basecadenante. En ella coexisten, en proporción diversa, varios a condicionamientos cognitivos o por una alteración pri-componentes: a) un sentimiento penetrante de aprensión, maria en el funcionamiento de estas estructuras. Dentrotemor o angustia, frente a algo que se valora como ame- del sistema límbico, el complejo septo-hipocámpico, ennazante; b) un estado de irritabilidad que puede llegar a la gran parte de naturaleza colinérgica (v. cap. 24), se consi-pérdida de la capacidad de concentración, y c) un conjunto dera elemento central en la instauración de la ansiedad;de síntomas somáticos variables: sudoración, palpitaciones, actuaría en función de la información que le llega (estí-opresión precordial, fatiga, micciones frecuentes, cefalea, mulos), una vez que la compara con experiencias pasadasmialgias, insomnio, molestias digestivas, etc. o con expectativas futuras. Si la comparación resulta ne- La ansiedad se inserta como síntoma principal en una gativa frena la conducta, trata de evitar el estímulo o buscagran variedad de cuadros patológicos psiquiátricos. Los alternativas; por esto se asigna a este complejo el papel detrastornos por ansiedad no psicótica incluyen: ansiedad sistema de inhibición de la conducta en términos de con-generalizada, fobias, pánico, trastornos obsesivo-com- ducta operante. Presumiblemente, la activación del sis-pulsivos y estrés postraumático. También pueden cursar tema originaría ansiedad, mientras que los fármacos an-con ansiedad enfermedades de carácter propiamente siolíticos reducirían la actividad del sistema.psicótico, como los estados esquizofrénicos, los maníacos El núcleo central de la amígdala desempeña un papely los depresivos. fundamental en diversos modelos animales de ansie- dad y miedo. De él parten proyecciones al hipotálamo, sustancia gris central, locus coeruleus, núcleos del rafe,2. Mecanismos psicofisiológicos núcleos vagales, etc., cuya activación es responsable de Son muchos los modelos que, desde distintas pers- numerosas alteraciones conductuales, somáticas y vege-pectivas teóricas, tratan de explicar la génesis y el esta- tativas propias de los estados de ansiedad y miedo.blecimiento de las modificaciones afectivas que definen Los principales sistemas de neurotransmisión implica-la ansiedad y la organización de los mecanismos neuro- dos en la génesis y expresión de la sintomatología ansiosafisiológicos responsables de las manifestaciones vegeta- son el complejo receptor GABAA-benzodiazepínico, eltivas, somáticas y conductuales. sistema serotonérgico y el sistema noradrenérgico. 453
    • 454 Farmacología humana inervación serotonérgica del complejo septo-hipocám- pico, por lo que se considera que puede influir decisiva- mente sobre los sistemas relacionados con la inhibición Haz cingulado de la conducta. En general, la reducción de la transmi- sión serotonérgica mediante maniobras farmacológicas muy variadas (bloqueo de receptores, lesiones, toxinas, CC depleción de 5-HT e inhibición de la síntesis) origina Fórnix efectos ansiolíticos en el animal de experimentación; por TA ET el contrario, el aumento de la actividad del sistema se- pt o EM HAB rotonérgico, mediante agonistas 5-HT o estimulación Se HPM eléctrica del rafe, origina un efecto ansiogénico. Ade- BD HIP CM IP más, la utilidad de la buspirona en la ansiedad generali- AM zada y la eficacia de los inhibidores de la recaptación Hipocampo BO GC de serotonina en los trastornos obsesivo-compulsivos y G Presubículo en el pánico sugieren una disfunción del sistema sero- tonérgico como sustrato neurobiológico de dichas pato- Circunvolución hipocámpica logías. Aferencias somáticas y La eficacia de las benzodiazepinas en el tratamien- viscerales to de los trastornos por ansiedad y la demostración deFig. 26-1. Esquema del cerebro límbico. AM: amígdala; BD: que su efecto terapéutico está mediado por el receptorbanda diagonal de Broca; BO: bulbo olfatorio; CC: cuerpo ca- GABAA sugiere un papel importante del sistema GA-lloso; CM: cuerpo mamilar; EM: estría medial; ET: estría ter- BAérgico en la génesis de la ansiedad. El GABA es elminal; G: núcleo de Gudden; GC: sustancia gris central; HAB: principal neurotransmisor inhibidor del SNC. Regulahabénula; HIP: hipotálamo; HPM: haz prosencefálico medial; la transmisión nerviosa de aproximadamente un tercioIP: núcleo interpeduncular; TA: tálamo anterior. (Adaptado de Kuhar, 1986.) de los impulsos cerebrales, entre ellos sistemas como el adrenérgico o el serotonérgico que, están implicados en la base neurobiológica de los trastornos por ansiedad. De Las vías monoaminérgicas ascendentes de naturaleza hecho, se ha propuesto que la acción ansiolítica de lasnoradrenérgica, serotonérgica y dopaminérgica proce- benzodiazepinas podría ser consecuencia de la inhibiciónden de núcleos del tronco del encéfalo, alcanzan estruc- de la liberación de serotonina en estructuras límbicas.turas límbicas, incluido el sistema septo-hipocámpico y Asimismo, el aislamiento de un péptido endógeno, ago-regulan su función. nista inverso de los receptores benzodiazepínicos, deno- El sistema noradrenérgico proviene del locus coeru- minado péptido inhibidor de la fijación del diazepamleus, recibe información de diversos núcleos y vías sen- (DBI), sugiere la existencia de sustancias endógenas ce-soriales, y proyecta ampliamente a la corteza y a diversas rebrales que podrían intervenir en la génesis de la pato-áreas del sistema límbico (hipotálamo, amígdala e hipo- logía ansiosa. También se ha propuesto que, dada la grancampo). La estimulación eléctrica o farmacológica del diversidad de subtipos de receptor GABAA expresadoslocus coeruleus produce en monos un patrón de com- en el SNC, los trastornos por ansiedad podrían ser con-portamiento que se ha relacionado con la ansiedad y el secuencia de anomalías estructurales del receptor GA-miedo. Por el contrario, la disminución de la actividad de BAA en determinadas regiones cerebrales.las neuronas de dicho núcleo o su destrucción tiene pro- Aunque aún poco estudiados, no se puede descartar lapiedades ansiolíticas. La hipótesis más aceptada es que participación de sistemas de neuropéptidos en la génesisse comporta como un sistema de alerta general y alarma, y regulación de los mecanismos de ansiedad. Existen di-y su activación promovería un incremento del estado vi- versos péptidos con propiedades ansiogénicas, entre losgilante y de atención. Numerosos datos experimentales cuales cabe destacar la hormona liberadora de cortico-sugieren que en los estados de ansiedad y, particular- tropina (CRH) y la colecistocinina (CCK).mente en los trastornos de pánico, existe un exceso pa-roxístico de liberación de noradrenalina debido a una dis- 3. Ansiolíticos: definición y objetivosfunción en los receptores a2-adrenérgicos inhibidores. Enefecto, los antagonistas a2, como la yohimbina, tienen Fármaco ansiolítico es aquel que alivia o suprime elpropiedades ansiogénicas, mientras que el agonista clo- síntoma de ansiedad, sin producir sedación o sueño.nidina se comporta como ansiolítico. Existe una clara tendencia a considerar el efecto ansiolí- El sistema serotonérgico proviene de los núcleos del tico como el primer paso de una línea continua de efec-rafe del tronco del encéfalo. Diversas áreas neocortica- tos progresivos: el de los ansiolíticos-sedantes-hipnóticos.les y estructuras límbicas reciben fibras procedentes de Según ello, dosis crecientes de cualquiera de los compo-los núcleos dorsal, mediano y mesencefálico del rafe. nentes producirán sedación, sueño, anestesia, coma yDentro del cerebro límbico es particularmente rica la muerte. Este concepto se fundamenta en la realidad im-
    • 26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 455puesta por el desarrollo histórico de los fármacos: barbi- N Otúricos, meprobamato y benzodiazepinas. Pero es posi- II CH3 –C–OC2H5ble que haya que rectificarlo a medida que se conocen I O 9 N 9mejor las estructuras nerviosas responsables de cada uno 8 1 2 8 N 1 2de esos efectos, la especificidad creciente de los nuevos 3 3 5 4 5 4fármacos y los mecanismos moleculares que fundamen- 7 N 7 N CI 6 F 6 IItan dichas acciones, como se verá a lo largo de este capí- O CH3tulo y el siguiente. Con los barbitúricos era difícil diferenciar en la prác-tica la acción ansiolítica de la sedante e hipnótica. El me- Diazepamprobamato significó un avance en la diferenciación entre (1,4-benzodiazepina) Flumazeniloansiólisis y sedación. Las benzodiazepinas se acercaronal ansiolítico ideal porque, aunque a dosis elevadas pro- Oducen sedación y sueño, es posible manejarlas con mayor Neficacia y menor riesgo. Recientemente, la introducción N N –(CH2)4–Nde ansiolíticos no benzodiazepínicos, como la buspiro- Nna, cuyo mecanismo de acción no está relacionado con la Otransmisión GABA y que carecen de acciones sedante, Buspironaanticonvulsionante y relajante muscular, ha supuesto unnuevo paso hacia delante en la definición de la acción an- Fig. 26-2. Fórmulas químicas de algunos ansiolíticos y anta-siolítica. Además, el análisis de la acción molecular de los gonistas.fármacos ansiolíticos está contribuyendo a revelar lasanomalías neuroquímicas que acompañan los diversoscuadros de ansiedad y a conseguir su normalización oajuste mediante moléculas farmacológicas. posición 7, generalmente Cl – (diazepam, flurazepam y oxa- Lo que antecede no excluye, en modo alguno, el in- zepam, temazepam, etc.) o NO2 (nitrazepam, flunitraze-menso valor de otras formas de terapéutica no farmaco- pam y clonazepam). En posición 1, algunas incluyen un ra-lógica para afrontar el tratamiento de las diversas formas dical metilo (diazepam y temazepam); con frecuencia existede neurosis, cursen o no con ansiedad como síntoma pre- un grupo carbonilo en posición 2. Pueden estar hidroxila-dominante. Más aún, debe prevalecer el criterio de que das en posición 3 (oxazepam y lorazepam). Mediante la in-el fármaco ansiolítico es sólo un complemento y no el pro- troducción de anillos adicionales se han obtenido series de-tagonista de la terapia ansiolítica (v. II, 7.1). rivadas como las triazolobenzodiazepinas (alprazolam). Las diversas sustituciones provocan cambios en el es- pectro farmacológico relativo, en la potencia farmaco-4. Clasificación de los ansiolíticos lógica con que ejercen un efecto determinado y en las Desde un punto de vista funcional, los ansiolíticos se propiedades farmacocinéticas, que influyen de maneraclasificaron de la siguiente manera: decisiva en la distribución del producto y en la duración de su efecto. a) Los que producen, además, un efecto sedante-hipnótico: benzodiazepinas, barbitúricos y meproba- 2. Acciones farmacológicasmato. b) Los agonistas parciales de los receptores 5-HT1A: La mayor parte de las benzodiazepinas producen an-las azaspirodecanodionas buspirona, ipsapirona y gepi- siólisis, sedación, hipnosis, efectos anticonvulsivantes yrona. miorrelajación central. Las diferencias entre ellas no son c) Los que producen, además, un bloqueo de algún sustanciales, pero a la vista de su eficacia relativa para al-componente vegetativo: antihistamínicos, neurolépticos, gunos de estos efectos y de sus propiedades cinéticas,antidepresivos y bloqueantes b-adrenérgicos. algunas pueden tener una indicación más clara en una determinada circunstancia clínica. De todos modos, el ex- cesivo número de productos existentes en el mercado in-II. BENZODIAZEPINAS Y DERIVADOS vita a exagerar propiedades y extremar conveniencias clí- nicas con fines meramente publicitarios.1. Características químicas 2.1. Acción ansiolítica El núcleo común es el anillo benzodiazepinico (figu-ra 26-2). La mayoría posee los N del anillo benzodia- En personas sanas y a dosis terapéuticas, no alteran lazepínico en posición 1 y 4, pero algunas los tienen en posi- realización de ejercicios físicos o mentales, pero a dosisción 1 y 5, como el clobazam. Todas poseen un radical en mayores y en función del ambiente y del producto em-
    • 456 Farmacología humanapleado causan sopor, letargia, sueño, ataxia y debilidad inhibición presináptica; b) en la formación reticular ac-muscular. En los pacientes con ansiedad alivian tanto la tivadora descendente del tronco del encéfalo; c) en lostensión subjetiva como los síntomas objetivos: sudor, ta- ganglios basales, y d) en el cerebelo. En la práctica, la ac-quicardia, molestias digestivas, etc.; su acción puede ma- ción miorrelajante se observa con dosis que también pro-nifestarse de forma profiláctica o curativa. En ciertas per- ducen sedación, lo que puede limitar su utilidad.sonas, a la vez que alivian la ansiedad, pueden aumentarlos signos objetivos de irritabilidad y hostilidad. 2.4. Acción anticonvulsivante y antiepiléptica Aunque las benzodiazepinas son útiles en los estadosde ansiedad generalizada, son mucho menos eficaces en Ejercen una acción anticonvulsivante generalizadalos trastornos de pánico y completamente ineficaces que se aprecia tanto frente a convulsiones provocadas poren los trastornos fóbicos, así como en la ansiedad de tipo agentes tóxicos (toxinas bacterianas y fármacos procon-no neurótico (depresión y esquizofrenia). En contraste, vulsivantes tipo cardiazol), como en las convulsiones fe-el alprazolam ha mostrado eficacia en los trastornos de briles, el síndrome de abstinencia a alcohol y barbitú-pánico y en las formas depresivas de ansiedad. ricos. Algunas son eficaces en determinados tipos de epi- lepsia, concretamente en las ausencias y para revertir el status epiléptico (v. cap. 29). La acción anticonvulsivante2.2. Mecanismos y sitios de la acción ansiolítica requiere por lo general altas concentraciones cerebrales; Los estudios experimentales que analizan la actividad su eficacia es similar a la de los barbitúricos, pero al te-de los ansiolíticos sobre la conducta en animales de- ner las benzodiazepinas un índice terapéutico más favo-muestran de manera constante la capacidad de las ben- rable, su empleo es más seguro.zodiazepinas para liberar una respuesta que previamentehabía sido suprimida mediante la presentación de un 2.5. Acción hipnóticaestímulo desagradable (castigo). Esto se consigue es-tableciendo inicialmente una respuesta frente a un pre- Es ampliamente analizada en el capítulo siguiente.mio (comida) e introduciendo después de forma perió-dica, pero imprevisible, un estímulo aversivo junto con el 2.6. Otras accionespremio; esto desencadena un estado de conflicto que ge-nera ansiedad y hace que el animal evite o retrase la res- Las dosis terapéuticas, incluidas las que se adminis-puesta al premio. Las benzodiazepinas restablecen la tran por vía IV en anestesia, no afectan el aparato circu-prontitud de esta respuesta, sin afectar la actividad mo- latorio en personas sanas, pero en pacientes cardíacostora o el estado de vigilia o atención del animal. pueden producir hipotensión y reducción del gasto car- Los estudios electrofarmacológicos demuestran que la díaco. Dosis altas llegan a deprimir ligeramente el cen-región más sensible a la acción de las benzodiazepinas es tro respiratorio y en administración IV rápida puedenel sistema límbico y, dentro de él, el hipocampo y la amíg- provocar depresión respiratoria aguda y apnea; sin em-dala. Deprimen tanto la actividad neuronal basal como bargo, a dosis equiactivas, las benzodiazepinas causansu capacidad de respuesta frente a la estimulación eléc- mucha menor depresión respiratoria que los barbitúri-trica. Esta acción se diferencia de la ejercida por barbi- cos y otros sedantes.túricos y otros hipnóticos, los cuales ejercen su acción másgeneralizada en la formación reticular. Dado el papel que 3. Mecanismo de acción molecularel hipocampo, el septo y la amígdala desempeñan en laansiedad (v. I, 2), se puede relacionar la actividad ansio- La acción molecular de las benzodiazepinas se basa enlítica con la acción depresora ejercida selectivamente a dos hechos fundamentales: facilitan la transmisión fi-este nivel. Como se verá más adelante (v. II, 3), tal acción siológica de carácter inhibidor mediada por GABA y sefarmacológica se debe a su capacidad de incrementar la fijan en el SNC a sitios específicos con una afinidad queactividad inhibidora del GABA, ya sea directamente so- guarda estrecha relación con su potencia ansiolítica. Ade-bre el cerebro límbico o bien indirectamente inhibiendo más, estudios electrofisiológicos demostraron que lasla actividad serotonérgica de los núcleos del rafe que pro- benzodiazepinas facilitan la transmisión mediada poryectan hacia la amígdala y el hipocampo. GABA, mediante una acción sinérgica ejercida a nivel postsináptico. Del conjunto de los datos electrofisio- lógicos y autorradiográficos se puede concluir que las2.3. Acción miorrelajante benzodiazepinas: a) se fijan de manera específica a sitios El diazepam y otras benzodiazepinas producen rela- estrechamente vinculados con las sinapsis GABA y b)jación de la musculatura esquelética en estados distóni- interactúan con un sitio específico localizado en el com-cos, discinéticos, hipertónicos y espásticos (v. cap. 30). plejo molecular del receptor GABA; como resultado deLa acción miorrelajante se ejerce sobre el SNC (no en la esta interacción sobreviene una modulación alostérica enplaca motriz ni en el músculo) a varios niveles: a) en el complejo que permite una mayor influencia del GABAla propia médula espinal, donde facilita fenómenos de sobre su sitio específico de interacción, aumentando la
    • 26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 457probabilidad de abertura del canal del Cl – en respuesta Sitio de GABA Sitio de BENZODIAZEPINA GABA Agonistasal GABA (fig. 26-3). Muscimol Benzodiazepinas Antagonistas Además de estos tres elementos constitutivos (ionó- Isoguvacina No benzodiazepinas Agonistas inversos Bicuculinaforo del Cl– y sitios de interacción del GABA y de las ben-zadiazepinas), el complejo molecular receptor GABAAposee otros sitios que fijan moléculas de tipo picrotoxina, Sitio de BARBITÚRICOS Barbitúricosmoléculas de tipo barbitúrico, esteroides y anestésicos ge- Etomidatonerales (fig. 26-3). Cada uno de estos elementos interac- Etazolatotúan alostéricamente con uno o más de los restantes, mo- CIdificando en forma facilitadora o inhibidora la aberturadel canal del Cl– en respuesta al GABA y modificando laafinidad de los restantes elementos por sus sitios respec-tivos de fijación. Ahora bien, la acción farmacológica dealgunos de estos compuestos, como es el caso de los bar-bitúricos, puede rebasar la estricta interacción con su Membranasitio específico de acción y actuar sobre otros sitios delcomplejo o, incluso, sobre otros canales. Mientras que lasbenzodiazepinas aumentan sólo la frecuencia de aberturadel canal en respuesta al GABA, los barbitúricos actúan ANESTÉSICOS GENERALES Sitio de PICROTOXININAen función de su concentración: a concentraciones bajas Esteroides Tetrazolesprolongan el tiempo que el canal permanece abierto bajo Propofol Halotanola acción del GABA, mientras que a dosis altas abren di- Etanolrectamente el canal. Como consecuencia, la curva do-sis-efecto de los cambios de conductancia para el Cl– ge- Fig. 26-3. Complejo receptor GABA-benzodiazepina-ionó- foro Cl–. Se muestran los diferentes sitios receptores dentro delnerados por GABA en presencia de benzodiazepinas complejo y se señalan algunos ejemplos de los ligandos que in-sufre un desplazamiento hacia la izquierda sin modifica- teractúan con ellos como agonistas, antagonistas y agonistasciones en el efecto máximo, mientras que en presencia de inversos. (De Richards et al., 1991.)barbitúricos el desplazamiento se acompaña de un incre-mento del efecto máximo. Esto significa que las benzo-diazepinas, al contrario que los barbitúricos, no promue-ven una activación del receptor superior a la que podría hormonas esteroideas, aunque hasta el momento desco-ser evocada por el propio GABA; tampoco potencian la nocido, podría ser importante en situaciones como el ci-acción del GABA en aquellas sinapsis en las que la con- clo reproductivo, el embarazo, el estrés o la ansiedad.centración de GABA es suficiente para promover la aber- Además de la alfaxalona, otros anestésicos generalestura de todos los canales existentes. Además, a dosis al- como el propofol, el etomidato y los anestésicos inhala-tas, los barbitúricos pueden interferir en la actividad de torios halogenados se comportan como moduladores ha-otros canales, por ejemplo, los de Ca2+. Todo esto explica lostéricos positivos del receptor GABA-ionóforo cloro.por qué las benzodiazepinas tienen un índice terapéutico El sitio exacto de fijación y el mecanismo preciso no sonmucho más favorable que los barbitúricos. bien conocidos, pero se cree que esta acción podría ser la La picrotoxina, el pentilenetetrazol y diversos insecti- responsable de su efecto anestésico general (v. cap. 28).cidas poseen propiedades convulsivas debido a su acciónbloqueante de la abertura de canales de cloro provocada 3.1. Receptor GABA-benzodiazepínicopor GABA. Se trata de una modulación alostérica, ya queestos agentes no compiten con el GABA por su sitio de El conocimiento exacto de la estructura que interactúafijación. con las benzodiazepinas de manera específica requiere Recientemente se ha descubierto que ciertos esteroi- clarificar la estructura del receptor GABAA. El receptordes se comportan como moduladores alostéricos positi- GABAA es miembro de una superfamilia genética de ca-vos del complejo receptor GABAA. El anestésico sinté- nales iónicos asociados a receptores. Como se explica entico esteroideo alfaxalona y algunos esteroides naturales el capítulo 3, es una glucoproteína heterooligoméricametabolitos de la progesterona y la desoxicorticosterona compuesta posiblemente por cuatro tipos de subunidadesse comportan de forma similar a los barbitúricos, aunque (a, b, g y d), de las cuales se han clonado varios subtiposno compiten por el mismo sitio de fijación; incrementan (v. cap. 24, III, 1). Aunque se desconoce la composiciónla afinidad del GABA por su receptor, aumentan el exacta del receptor GABAA en estado nativo, basándosetiempo que el canal permanece abierto en respuesta al en los datos experimentales existentes y por analogía conGABA y, a concentraciones elevadas, promueven direc- el receptor nicotínico, se propone que está formado portamente la abertura del canal del Cl–. El papel fisiológico cinco subunidades: dos a, dos b y una g o d. La fijación delregulador de la función inhibidora del GABA de estas GABA tiene lugar en la interfase entre las subunidades
    • 458 Farmacología humanaa y b y la de las benzodiazepinas en la interfase entre las teroides. Su papel es todavía incierto, aunque podría jus-subunidades a y g. Dada la variedad de subtipos de su- tificar ciertas acciones hormonales propias de las benzo-bunidades descritos, teóricamente las posibles combi- diazepinas.naciones podrían dar lugar a diferentes tipos de recep- Se ha intentado, quizá de forma prematura, correla-tores e, incluso, a una gran especificidad tisular en cuanto cionar las acciones farmacológicas diferenciales de lasa las propiedades fisiológicas y farmacológicas de las si- benzodiazepinas con el subtipo de receptor activado. Se-napsis GABA, dependiendo de la estructura oligomérica ría, en efecto, muy útil poder disociar la acción ansiolíticaexpresada en un tejido determinado. Hasta el momento, de la acción hipnótica o sedante. Si se establece la multi-entre 12 y 14 isoformas son lo suficientemente abundan- plicidad estructural de todas las subvariantes de las sub-tes como para desempeñar un papel fisiológico relevante. unidades propias del receptor GABAA y se definen su lo-La subunidad g2 es un componente esencial del complejo calización y su función, es lógico pensar en la posibilidadreceptor GABAA-benzodiazepínico. Las técnicas de hi- de sintetizar la molécula que más selectivamente actúebridación in situ han demostrado que la subunidad g2 se sobre una de estas subvariantes, incrementándose así laexpresa, junto con la a y la b, en los grupos neuronales ri- especificidad y la utilidad del fármaco.cos en sitios benzodiazepínicos de alta afinidad. En au-sencia de esta subunidad, el complejo responde de forma 3.3. Ligando endógenoanómala a las benzodiazepinas tanto electrofisiológicacomo farmacológicamente. La sustitución de g2 por d im- Confirmada la existencia de receptores BZD, es lógi-plica una pérdida total de afinidad del complejo por las co (aunque no indispensable) pensar en la existencia debenzodiazepinas. Asimismo, la distribución de la subuni- un ligando endógeno. Entre los posibles candidatos sedad d en el cerebro es similar a la de los receptores GA- ha discutido y desechado la función de diversas sustan-BAA no asociados a fijación de benzodiazepinas. cias, entre las que cabe destacar las b-carbolinas. Poste- riormente se ha detectado la existencia en el cerebro de un neuropéptido denominado péptido inhibidor de la fi-3.2. Subtipos de receptores benzodiazepínicos jación del diazepam, que desplaza de forma competitiva La diversidad de efectos producidos por las benzo- a las benzodiazepinas de sus sitios de fijación. Su distri-diazepinas y ciertas diferencias en el espectro farmaco- bución anatómica, determinada por inmunohistoquí-lógico particular de cada una de ellas sugieren la exis- mica, se superpone a la de los receptores GABAA y se hatencia de subtipos de receptores BZD con diferente demostrado su coexistencia con la enzima ácido glu-distribución en el sistema nervioso. Los estudios de fija- támico-descarboxilasa. Electrofisiológicamente se com-ción con radioligandos pusieron de manifiesto la exis- porta como un modulador alostérico negativo del com-tencia de dos subpoblaciones de receptores, denomi- plejo receptor GABAA, de forma que dificulta la aberturanados tipos I y II cuando eran definidos por la diferencia del canal del Cl– en respuesta al GABA; a nivel compor-de afinidad del CL218872 (una pirazolo-piridazina con tamental, esto se traduce en una acción ansiogénica, pro-acción agonista parcial), o BZ1 y BZ2 cuando se definían convulsivante, es decir, un perfil farmacológico opuestocon b-carbolina. Cada uno presenta una distribución es- al de las benzodiazepinas.pecífica: existe gran riqueza de tipo I en la sustancia ne- Otro posible ligando endógeno es una proteína deno-gra, capa molecular del cerebelo y lámina IV de la cor- minada GABA-modulina que se encuentra asociada a losteza. Los de tipo II se encuentran preferentemente en el receptores GABA, capaz de modular la actividad de lahipocampo, el tubérculo cuadrigémino superior y las lá- proteína receptora.minas I-III de la corteza. Es necesario mencionar que se Se han identificado moléculas de tipo benzodiazepí-han descrito sitios de fijación benzodiazepínicos que nico en el cerebro de diversas especies, incluyendo lano se corresponden exactamente con los tipos I y II; humana, localizadas preferentemente en vesículas si-asimismo, para explicar las interacciones alostéricas nápticas. Aunque su origen podría ser alimentario, exis-GABA-benzodiazepina-barbitúrico es necesaria la exis- ten datos que sugieren su posible origen endógeno, comotencia de, al menos, tres subtipos de receptores. Además, es su presencia en cultivos celulares de glioma y neuro-existe un subtipo de receptor GABAA no asociado a si- blastoma.tios benzodiazepínicos que implica a la subunidad a6. También se ha identificado un receptor BZD que ini- 3.4. Agonistas, antagonistas y agonistas inversoscialmente se encontraba fuera del SNC (riñón, cortezasuprarrenal, glándulas salivales, testículos, ovarios, etc.), En el intento de descubrir ligandos endógenos delpor lo que se denominó receptor BZD periférico; poste- receptor BZD, aparecieron derivados b-carbolinas queriormente fue localizado también en el cerebro (células poseían afinidad específica por el receptor BZD, perogliales, glándula pineal, bulbo olfatorio, plexos coroideos, ejercían efectos opuestos a los de las benzodiazepinas:hipófisis, etc.). Este receptor está localizado en la mito- ansiedad, miedo, temblor y convulsiones. Lo mismo su-condria y tiene relación con la conversión de colesterol cedía con el péptido inhibidor de la fijación del diazepam.en pregnenolona, paso inicial en la vía sintética de los es- Este hecho provocó el desarrollo de un nuevo concepto:
    • 26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 459el de agonista inverso. Se trata de un ligando que tiene ACTIVIDAD INTRÍNSECA EFECTOSafinidad por un receptor y de su mutua interacción surge Agonismo inverso Agonismouna acción no bloqueante, sino activamente contraria ala de los ligandos agonistas. En consecuencia, sobre el re- Miorrelajanteceptor BZD es agonista el fármaco que se une al recep-tor BZD y favorece la acción del GABA, promoviendo Sedanteel espectro clásico de acciones benzodiazepínicas. Es ago- Anticonvulsivantenista inverso el que, al interactuar con el receptor BZD,interfiere en la acción del GABA disminuyendo la fre- Ansiolíticocuencia de abertura del canal, provocando así accionesopuestas a las de las benzodiazepinas clásicas. Es anta-gonista el que se asocia al sitio de las benzodiazepinas y Procognitivobloquea las acciones tanto de agonistas como de agonis- Anorexiantetas inversos, pero por sí mismo no ejerce efecto alguno.A ellos debe sumarse el agonista parcial, que puede ac- Ansiogénicotuar tanto en el ámbito de los agonistas como en el de los Proconvulsivanteagonistas inversos y de los antagonistas. En la tabla 26-1 Hipertónicose exponen los compuestos más representativos de estosgrupos. Convulsivante Fig. 26-4. Representación esquemática de la relación entre los3.5. Ocupación de receptores efectos clínicos provocados por los ligandos del receptor ben- y actividad farmacológica zodiazepínico y el grado de activación de dicho receptor. Es posible asociar la ocupación creciente de una únicapoblación de receptores BZD con una acción progresiva,expresada en forma de efectos de intensidad creciente. En la serie de los antagonistas, está bien confirmadaLa progresión del efecto se inicia con la actividad ansio- su aplicación clínica para suprimir efectos tóxicos origi-lítica cuando la ocupación de receptores es baja, avanza nados por altas dosis de agonistas. Está en estudio su po-hacia la actividad anticonvulsivante y sedante, y culmina sible valor en situaciones en las que pudiera existir unacon la actividad miorrelajante cuando la ocupación es má- hiperactividad gabaérgica, como es el caso de la en-xima. El mismo concepto de escala se puede aplicar a los cefalopatía hepática.efectos del agonista inverso: actividad ansiogénica, pro- Además, los hallazgos de la biología molecular indi-convulsivante y convulsivante plena (fig. 26-4). En con- cando la posibilidad de que existan sutiles diferencias en-secuencia, el perfil farmacológico de un determinado li- tre los subtipos de receptores GABA abren la posibili-gando de receptores BZD dependerá de: a) su actividad dad de que en el futuro se disponga de moléculas capacesintrínseca, b) la afinidad por el receptor y c) la disponi- de influir sobre las funciones reguladas por dichos re-bilidad del producto que le permita llegar adecuadamente ceptores de forma muy selectiva y diferenciada.a sus sitios de acción. De acuerdo con este sencillo mo- En el momento actual se ha desarrollado un gran nú-delo, se puede explicar el perfil de efectos farmacológi- mero de moléculas de estructura química muy variada (nocos de todos los ligandos del receptor BZD, sin necesi- necesariamente benzodiazepínica), capaces de encajardad de proponer subtipos de receptores. en esta naturaleza bidireccional (agonista y agonista in- De acuerdo con esta teoría, en la serie de los agonis- verso) de acciones farmacológicas (tabla 26-1).tas, un agonista parcial puede mostrar actividad ansiolí- En la serie de los agonistas parciales cabe destacar eltica, e incluso antiepiléptica, sin que presente actividad imidazenilo, molécula de tipo benzodiazepina, que en lossedante. Es posible, incluso, que se alivien los problemas estudios realizados hasta el momento al parecer se com-de tolerancia a largo plazo, ya que, si la actividad intrín- porta como el modulador alostérico ideal. Este fármacoseca es pequeña y, por lo tanto, la activación de receptores muestra una elevada afinidad por el receptor benzodia-es moderada, puede disminuir el desarrollo de toleran- zepínico, pero su actividad intrínseca es menor que la decia y dependencia, reduciéndose así el cuadro de absti- los agonistas puros. Los estudios realizados en animalesnencia. demuestran que su acción ansiolítica y antiepiléptica es En la serie de agonistas inversos, poco se puede espe- similar a la de las benzodiazepinas clásicas, pero prácti-rar de los que presenten una elevada actividad intrín- camente no provoca sedación, ataxia ni relajación mus-seca, ya que presentarán efectos ansiogénicos y procon- cular. Tampoco potencia la acción depresora del alcoholvulsivantes. Pero si la actividad intrínseca es pequeña, y los barbitúricos, ni parece inducir tolerancia. Su capa-podrían utilizarse por su acción anorexiante, e incluso cidad de interferir con los procesos de aprendizaje y me-cabría ensayar su capacidad para incrementar los meca- moria es mínima en comparación con las benzodiazepi-nismos de atención y memoria. nas clásicas. Esta molécula aún no ha sido estudiada en
    • 460 Farmacología humana Tabla 26-1. Familias de ligandos de receptores benzodiazepínicos y perfil de sus respectivas actividades intrínsecas* Agonista Agonista inverso Parcial Parcial Parcial ParcialLigando de receptor BZD Fuerte moderado débil Antagonista débil moderado FuerteBenzodiazepinas e Ro190528 Imidazenilo Flumazenilo Ro153505 Ro154513 Ro194603 imidazobenzepinas Bretazenilob-Carbolinas Abecarnil ZK91296 ZK93426 BCE, BCM FG7142 DMCMPirazoloquinolinas CGS20625 CGS9896 CGS8216 S135 CGS9895Hidroxiquinolinas RU42382 RU39419 RU40410 RU43028Imidazoquinolinas e RU31719 RU32514 RU33094 RU33697 RU3400 imidazopirimidinas Alpidem Divaplón Y23684 SR95915Varios CL218872 Ro198022 * Modificada de Gardner, 1989.seres humanos. El bretazenilo es otro agonista parcial y particularmente el clordiazepóxido y el diazepam, pre-que en estudios realizados en seres humanos provoca se- sentan una absorción errática y lenta, probablemente pordación, probablemente debido a su rápida conversión en concentrarse en el tejido adiposo; las que mejor se ab-un metabolito con elevada actividad intrínseca. Otras sorben son el lorazepam y el midazolam.moléculas que están siendo estudiadas son: dipavlón, Se unen en elevada proporción al sitio II de la albú-Ro198022 y CGS20625. mina humana, siendo la fracción libre independiente de la concentración plasmática total. La unión a proteínas no tiene influencia directa sobre la actividad clínica, ex-4. Características farmacocinéticas cepto en la insuficiencia renal y en quemados. Aunque Todas las benzodiazepinas se absorben bien por vía pueden ser desplazadas por otros ácidos carboxílicos, estaoral, aunque unas lo hacen más rápidamente que otras interacción tampoco suele tener especial relevancia.dependiendo del grado de liposolubilidad. El equilibrio Las benzodiazepinas sufren un proceso de distribuciónentre el plasma y el cerebro se alcanza rápidamente ya desde el compartimiento central hacia compartimientosque todas son suficientemente liposolubles y atraviesan periféricos (músculo o grasa), siguiendo un modelo bi-bien la barrera hematoencefálica, por lo que en dosis compartimental (fig. 26-5). Aquellas con elevada liposo-única, el comienzo del efecto y el tmáx dependen funda- lubilidad, como el midazolam o el diazepam, presentanmentalmente de la velocidad de absorción. El cloraze- una fase inicial de distribución muy rápida y, tras una do-pato es un profármaco que se transforma en N-desme- sis única IV, las concentraciones plasmáticas pueden caertildiazepam (nordiazepam) en el tracto gastrointestinal. hasta 10 veces durante los primeros 30 min. No es de ex-Por vía intramuscular, la mayoría de las benzodiazepinas, trañar, pues, que en el caso de benzodiazepinas muy li- posolubles, y en particular por vía IV, la semivida de eli- minación no se relacione necesariamente con la duración del efecto tras una dosis única. Se puede dar incluso la Concentración tmáx paradoja de que la duración de un determinado efecto Fase a sea menor para una con semivida más larga que otra. El metabolismo es muy complejo, como se aprecia enComienzodel efecto la figura 26-6. Las reacciones metabólicas principales son Umbral para el efecto a inicialmente las de oxidación por oxidasas mixtas micro-B (función Área de sómicas hepáticas (N-desalquilación e hidroxilación); cambio a/b de Vd) Fase b unas pocas (nitrazepam, flunitrazepam y clonazepam) Umbral para son metabolizadas por un tercer mecanismo, la nitro- el efecto b rreducción. Los productos derivados de esta primera fase metabólica, así como directamente aquellas benzo- Tiempo diazepinas que carecen de grupos alquilo y que ya estánFig. 26-5. Curso temporal de una benzodiazepina adminis- hidroxiladas, sufren conjugación con el ácido glucurónicotrada por vía oral, que sigue un modelo bicompartimental. o con sulfato. Las vías oxidativas provocan cambios mo-Obsérvese la posible diferenciación en la concentración plas- leculares relativamente pequeños, originando metabo-mática necesaria para producir dos efectos distintos (a) y (b), litos intermedios activos, de los que cabe destacar el N- y la duración de cada uno de ellos. desmetildiazepam o nordiazepam por tres razones: la
    • 26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 461 CLORDIAZEPÓXIDO Desmetil- clordiazepóxido DEMOXEPAM CLORAZEPATO KETAZOLAM MEDAZEPAM N-desmetil- PRAZEPAM medazepam N-desmetil- 2–OH- ketazolam medazepam 3-OH- prazepam Derivado DIAZEPAM NORDIAZEPAM 2-OH TEMAZEPAM OXAZEPAM CONJUGACIÓN CON EL ÁCIDO GLUCURÓNICO CLOBAZAM FLURAZEPAM NITRAZEPAM CLONAZEPAM N-desmetil- N-OH-etil- 2-Amino,5-nitro- Análogo 7-Amino- clobazam flurazepam benzofenona 7-amino clonazepam 4-OH- 7-Acetoamino- clobazam clonazepam 4-OH- N-desalquil- 2-Amino,3-OH- Análogo Derivado N-desmetil- flurazepam 5-nitrobenzofenona 7-acetamido 3-OH clobazam CONJUGACIÓN CON EL ÁCIDO GLUCURÓNICO ALPRAZOLAM BROMAZEPAM MIDAZOLAM TRIAZOLAM a-OH- 3-OH- a-OH- 3-a-OH- alprazolam bromazepam midazolam triazolam CONJUGACIÓN CON EL ÁCIDO GLUCURÓNICO LORAZEPAM OXAZEPAM TEMAZEPAM CONJUGACIÓN CON EL ÁCIDO GLUCURÓNICO Fig. 26-6. Vías metabólicas de las principales benzodiazepinas.frecuencia con que aparece como metabolito de otras directamente mediante conjugación (lorazepam, oxaze-benzodiazepinas a concentraciones elevadas, su larga se- pam y temazepam). La enfermedad renal es irrelevantemivida (36-96 horas) y su elevada afinidad y actividad bio- en lo que a la disponibilidad de las benzodiazepinas selógica. Por el contrario, los derivados conjugados son refiere.inactivos y se excretan por orina como tales. De acuerdo con todo ello, se ha establecido una divi- La oxidación es una vía denominada «susceptible» ya sión clásica entre benzodiazepinas de acción corta, in-que puede ser alterada por factores como la edad, la en- termedia y prolongada (tabla 26-2). En principio, esta cla-fermedad hepática o los inhibidores metabólicos (cime- sificación se ha establecido según el valor de la semividatidina, estrógenos, disulfiram, omeprazol, etc.), entre de eliminación y la de los metabolitos activos. Sin em-otros. Por el contrario, estos factores ejercen efectos mí- bargo, no debe ser éste el único criterio que debe tenersenimos sobre la conjugación. En estas situaciones es pre- en cuenta, ya que la duración de un efecto determinadoferible utilizar las benzodiazepinas que se metabolizan depende del tiempo durante el cual la concentración del
    • 462 Farmacología humana Tabla 26-2. Características farmacocinéticas de las benzodiazepinas tmáx t1/2b Vd Unión a Liposolubilidad (h) (h) (l/kg) proteínas (%) relativaDe acción cortaBrotizolam 1 5 0,67Midazolam 0,3 1,3-3,1 50,2 96 1,54Triazolam 1,2 2,2 77 0,64De acción intermediaAlprazolam 6-20 70 0,54Bromazepam 1 10-20 70 0,24Flunitrazepam 1 15-30 78 0,31Ketazolam 6-25 96 —Lorazepam 1-2 9-22 0,7-1 85 0,48Lormetazepam 1-2 8-10 0,22Nitrazepam 1 18-31 1,5-2,7 86 0,29Oxazepam 2-4 4-13 0,6 90 0,45Temazepam 0,8-2,5 8-12 97 0,54De acción largaClobazam 1-4 9-30 87-90 0,40Clorazepatoa 0,9 24-60 82 —Clordiazepóxido 1-4 6-28 0,2-0,6 94-97 — 14-95Diazepam 20-100b 0,9-2 96-98 1,00Flurazepam 1 3-4 —Medazepam 1-2 1-2c 98-99 —Nordiazepam 40-100 0,9-1,2 97,6 0,79 a Como N-desmetildiazepam. b Su metabolito N-desalquilflurazepam tiene t1/2b de 51-100 horas. c Sus numerosos metabolitos activos tienen semivida larga.fármaco está por encima de un valor umbral, y éste se oral y a tiempo fijo, como sucede con la actividad hip-halla fuertemente condicionado por el fenómeno de re- nótica (v. cap. 27), que para valorar una acción crónicadistribución (fig. 26-5). como es la ansiolítica. La clasificación propuesta sirve más para diferenciar En tratamientos continuados, la semivida condicionalos efectos agudos inducidos por una dosis única por vía el ritmo de administración y el tiempo que debe trans- currir hasta que se obtienen los niveles estables. En el caso de benzodiazepinas con semivida prolongada, 4 como el diazepam, la actividad ansiolítica será creciente hasta que se alcance el nivel máximo estable tras variosConcentración plasmática (mg/ml) días de administración (fig. 26-7). Existe el peligro de 3 acumulación y si el aumento de niveles es excesivo, apa- recerán otros fenómenos como sedación, miorrelajación y sueño. 2 5. Reacciones adversas e interacciones 1 CME 8h 8h 8h Las más frecuentes se deben al desajuste de la dosis en relación con el efecto que se desea conseguir. Aparecen sedación, somnolencia, ataxia, disartria, incoordinación 1 2 3 motora e incapacidad de coordinar movimientos finos o Tiempo (días) de responder verbal o motóricamente a estímulos que re-Fig. 26-7. Perfil teórico de la concentración plasmática de dos quieren una respuesta rápida; alteran la capacidad parabenzodiazepinas con semividas de eliminación diferentes; línea conducir vehículos. Pueden producir amnesia anteró-continua: 6 horas; línea discontinua: 24 horas; CME: concen- grada, es decir, limitada a hechos que suceden después detración mínima eficaz. Si se trata de un efecto hipnótico, éste no la inyección. Más que a alteraciones en la percepción, se debe durar más de 8 horas. debe a alteraciones en los procesos de consolidación y al-
    • 26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 463macenamiento. Las benzodiazepinas más potentes, como lerancia y la dependencia. En todo caso, es recomenda-el lorazepam, tienen un potencial más elevado de produ- ble no prolongar el tratamiento más allá de 4 semanascir amnesia. para el insomnio, y utilizar la dosis mínima eficaz durante En ocasiones pueden producir conducta agresiva u el menor tiempo posible en el caso de la ansiedad (v.hostil, por desinhibición, o un estado inicial de nervio- cap. 27, II, 7.3). Aunque la tolerancia al efecto ansiolíticosismo antes que se establezca el efecto ansiolítico o se- se desarrolla más lentamente que para el efecto hipnó-dante. Con preparados de acción corta pueden aparecer tico, parece que su eficacia ansiolítica desaparece com-a veces fenómenos ansiosos de rebote al cesar el efecto pletamente tras 4 meses de tratamiento continuado. Es-del fármaco; en estos casos se emplearán productos de tudios clínicos sugieren que el uso prolongado duranteacción larga. años de benzodiazepinas no sólo no controla sino que in- Por vía IV rápida pueden desencadenar hipotensión y cluso puede agravar el estado ansioso.depresión respiratoria, pero su capacidad letal es muy pe-queña. El peligro aumenta si se asocian a otros depre- 7. Aplicaciones terapéuticassores del SNC: alcohol, anestésicos u opiáceos. de las benzodiazepinas En caso de intoxicación aguda está indicada la admi-nistración de un antagonista, como el flumazenilo a la do- 7.1. Actividad ansiolíticasis de 0,2-4 mg. No está suficientemente aclarado si el diazepam pre- El consumo de benzodiazepinas como ansiolíticos essenta cierta acción teratógena en forma de labio leporino, muy elevado. La identificación de términos como «ten-pero es prudente evitar su administración en el primer sión» o «estrés» y su implicación no siempre justificadatrimestre del embarazo. En raros casos pueden producir en la patogenia o en la expresión de enfermedades orgá-reacciones dérmicas, hematológicas y hepáticas. nicas han estimulado su empleo a menudo excesivo. La Las interacciones de carácter farmacodinámico son propia estructura sanitaria, que volatiliza la relación mé-frecuentes cuando se asocia benzodiazepinas a otros psi- dico-enfermo, incita a sustituir la cálida y pausada apro-cofármacos y son objeto de abuso. Los fenómenos de ximación personal por la fría prescripción de una pastilla.desinhibición con sensación de euforia, así como los de La principal ventaja clínica de las benzodiazepinasdepresión pueden ser potenciados por el alcohol, los como ansiolíticos es la inmediatez de la respuesta en con-barbitúricos, los opioides, los antihistamínicos sedantes, traposición con el efecto retardado de la buspirona y losetc. antidepresivos. Prácticamente todas las benzodiazepinas Desde un punto de vista farmacocinético, la cimeti- presentan la misma eficacia, pero el modo de utilizarlasdina, el disulfiram y el alcohol inhiben el metabolismo varía en función de la duración del efecto y de la relaciónoxidativo, pero no el de conjugación. La fenitoína y el fe- o posibilidad de separación del efecto sedante. Por eso esnobarbital inducen el metabolismo del diazepam. En ge- preciso ajustar el tipo de benzodiazepina y su dosis a laneral no se han demostrado fenómenos de autoinducción. forma clínica y la gravedad del cuadro ansioso. En la an- siedad moderada, esporádica o reactiva no son más úti- les que el placebo; en cambio, son eficaces en los casos en6. Tolerancia y dependencia que la ansiedad se manifiesta como una preocupación Se produce tolerancia a los efectos sedantes y anti- permanente sin causa clara, con síntomas psicológicos oconvulsivantes, lo que se aprecia mejor cuando se dan do- somáticos más intensos, o cuando la aprensión, la agita-sis altas durante un tiempo prolongado. La tolerancia es ción o el insomnio alteran la vida del individuo. Los es-cruzada con la del alcohol y otros sedantes. Pueden pro- tados de pánico pueden ceder con ansiolíticos, particu-vocar también dependencia psicológica y física, incluso a larmente alprazolam, aunque el tratamiento de eleccióndosis bajas, con un síndrome de abstinencia que se ins- lo constituyen los antidepresivos. Se afirma que el alpra-taura lentamente tras la supresión del fármaco. La sinto- zolam tiene propiedades ansiolíticas y antidepresivas. Lasmatología del cuadro es tal que en muchos casos resulta fobias específicas no responden al tratamiento farmaco-difícil diferenciar si se trata de una recaída del cuadro an- lógico. La fobia social generalizada puede responder asioso original o de la reacción por retirada. El cuadro es benzodiazepinas como clonazepam o alprazolam.tanto más intenso cuanto mayores hayan sido las dosis En cuanto al tipo de benzodiazepinas, con las de ac-utilizadas y más prolongado el tratamiento. Aproxima- ción corta o media hay menos peligro de sedación (si ladamente, el 35 % de los pacientes tratados con benzo- dosis no es elevada) y de acumulación, pero hay que ad-diazepinas durante más de cuatro semanas desarrollan ministrarla 2 o 3 veces al día si se quiere mantener per-dependencia física. Las benzodiazepinas que presentan manente el efecto ansiolítico. Con las de acción prolon-mayor potencial de dependencia (en términos de seve- gada basta una sola dosis al día, pero se tardará de 6 aridad y latencia del síndrome de abstinencia) son las de 10 días en alcanzar el nivel estable (fig. 26-7). En el an-mayor potencia y menor semivida de eliminación. La ciano, la enfermedad hepática o en pacientes tratados conprescripción de dosis bajas y en administración intermi- fármacos que reducen el metabolismo oxidativo están in-tente minimiza considerablemente el problema de la to- dicadas las benzodiazepinas de eliminación rápida.
    • 464 Farmacología humana7.2. Actividad hipnótica ciente se calme; posteriormente hay que mantener la vía oral. Se puede usar también el clormetiazol. Se desarrolla en el capítulo siguiente. 7.8. Terapéutica coadyuvante7.3. Actividad anticonvulsivante Con frecuencia se considera que el cuadro de ansie- El fármaco más utilizado es el diazepam, probable- dad, manifiesto o larvado, es causa de alteraciones físi-mente porque, dada su liposolubilidad, alcanza con gran cas (cardiovasculares, digestivas, endocrinológicas y gi-rapidez las altas concentraciones cerebrales requeridas, necológicas), y viceversa. En cualquier caso, hay unapero, por la misma razón, las concentraciones suelen marcada tendencia a recurrir a las benzodiazepinas, y dedescender con relativa rapidez, siendo necesario repetir hecho su prescripción es mucho más abundante en la con-las dosis aun habiendo alcanzado concentraciones plas- sulta del médico general que en la del psiquiatra. La adi- ción sistemática de ansiolíticos en el tratamiento de la hi-máticas muy por encima de las hipnóticas. Su dosificación pertensión, la úlcera gástrica y la cardiopatía isquémica(en cantidad y ritmo) depende de la gravedad y del tipo no está justificada y mucho menos la asociación del psi-de convulsiones. En el tétanos se empieza con 0,1- cofármaco en un mismo preparado con el antiácido, an-0,3 mg/kg IV, a razón de 2,5 mg/min, hasta una dosis to- tianginoso o antihipertensor.tal diaria que oscila en el adulto de 0,7 a 7 mg/kg/día, yen el niño de 4 a 10 mg/kg/día. Puede ser necesario recu-rrir además a fármacos curarizantes. Dada la lógica acu- 8. Antagonistas de las benzodiazepinasmulación del diazepam y sus metabolitos, suspendida la El flumazenilo (Ro151788) es el primer antagonistamedicación persistirá la sobresedación durante varias se- benzodiazepínico introducido en el arsenal terapéutico.manas. Se trata de un agonista parcial con una mínima actividad En el status epilepticus, la dosis de diazepam es de intrínseca, de forma que a dosis muy elevadas se pone de10 mg IV en el adulto, administrados a lo largo de 5 min; manifiesto cierta acción anticonvulsivante, mientras queen niños de más de 5 años, 1 mg IV cada 2-5 min hasta un en otros estudios muestra una pequeña acción de tipomáximo de 10 mg; en menores de 5 años, la mitad de la agonista inverso.dosis anterior. El clonazepam (v. cap. 29) es también útil Su absorción por vía oral es buena, pero está sometidoen dosis de 1-4 mg. a un importante primer paso hepático, por lo que su bio- En la preeclampsia, se emplea diazepam, 2,5-5 mg, disponibilidad por esta vía es inferior al 15 %. Por vía IV4 veces al día para mantener suficiente sedación. En alcanza el cerebro rápidamente (tmáx: 5-10 min). Se me-la eclampsia, se administran 5 mg IV, que se pueden taboliza en su totalidad, siendo su semivida de eli-repetir 2 veces hasta conseguir una buena acción hip- minación menor de 1 hora, por lo que la duración delnótica. efecto antagonista no llega a 4 horas. Su principal utilidad terapéutica radica en la práctica anestésica, para revertir la sedación provocada por ben-7.4. Distonías y discinesias zodiazepinas. Asimismo puede ser de utilidad para el Se emplean tanto en las idiopáticas como en las pro- diagnóstico diferencial de la intoxicación benzodiazepí-vocadas por fármacos (p. ej., neurolépticos) (v. cap. 31). nica y para su tratamiento. La dosis habitual es de 0,3 a 2 mg IV. Dado que la eliminación del flumazenilo es más rápida que la de las benzodiazepinas, puede producirse7.5. Espasmos musculares la recurrencia del efecto depresor de éstas. Recientemente, varios estudios han demostrado la efi- Si son secundarios a esguinces, traumatismos o infla- cacia del flumazenilo para mejorar la sintomatologíamaciones, suele bastar un analgésico antiinflamatorio y propia de la encefalopatía hepática tanto en el animal decalor local. En la espasticidad de origen neurológico, la experimentación como en pacientes con insuficiencia he-eficacia es limitada (v. cap. 30). pática crónica o fallo hepático fulminante. Se supone que en estas situaciones existe un tono incrementado de un7.6. Medicación preanestésica e inducción ligando endógeno con características agonistas sobre el receptor BZD, responsable de la depresión neuronal ge- Véase capítulo 28. neralizada; el flumazenilo desplazaría del receptor a di- cho ligando originando una desinhibición de la actividad7. 7. Alcoholismo agudo neuronal y una mejoría del cuadro clínico. Una respuesta positiva al flumazenilo podría indicar la reversibilidad de Se emplean para tratar los síntomas agudos de absti- la encefalopatía y sentar la indicación de una terapéuticanencia, como la excitación excesiva o las convulsiones. El más agresiva del fallo hepático subyacente. Asimismo,fármaco más usado es el diazepam, a la dosis inicial de por vía oral podría mejorar la función cerebral en la en-10 mg IV, seguida de 5 mg cada 5 min hasta que el pa- cefalopatía portosistémica crónica.
    • 26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 465III. OTROS ANSIOLÍTICOS les. En lo que a las estructuras relacionadas con la ansie- dad se refiere, se ha demostrado que la buspirona, por una acción presináptica, disminuye la actividad de las1. Azaspirodecanodionas neuronas serotonérgicas del rafe y, por lo tanto, su in- Representan un nuevo grupo de ansiolíticos cuyo prin- fluencia sobre el sistema septo-hipocámpico y amígdala.cipal representante es la buspirona (fig. 26-2), junto con Asimismo, debido a su interacción con receptores post-la gepirona y la ipsapirona. sinápticos, inhibe directamente la actividad de la forma- ción hipocámpica. Sin embargo, de forma similar a lo que1.1. Mecanismo de acción sucede con los antidepresivos, el efecto ansiolítico de los y acciones farmacológicas agonistas parciales 5-HT1A se desarrolla gradualmente a lo largo de semanas. Esto sugiere que se requiere una mo- Su perfil farmacológico es distinto al de las benzodia- dulación crónica de los receptores 5-HT para que se ma-zepinas, pues su mecanismo de acción no está vincula- nifieste la actividad terapéutica. Se propone que el anta-do al receptor GABA y carecen de acciones hipnótica, gonismo sostenido de la acción de la serotonina permitiríaanticonvulsivante y miorrelajante. Más que sedación pro- el incremento hasta valores normales del número de re-ducen insomnio. No alteran la memoria, ni provocan tras- ceptores 5HT1A somatodendríticos presinápticos y, portornos cognitivos o psicomotores. No interactúan con el lo tanto, se recuperarían los niveles normales de seroto-alcohol ni otros depresores del SNC. No se ha descrito el nina.desarrollo de dependencia física y abstinencia; además,pueden producir disforia, por lo que son fármacos que no 1.2. Características farmacocinéticasincitan al abuso. Su eficacia ansiolítica es similar a la delas benzodiazepinas, pero su principal inconveniente es La buspirona se absorbe con rapidez en el aparato di-la lentitud con que comienza su actividad terapéutica, gestivo (tmáx: 30-60 min), con un importante primer pasotardando hasta 2 semanas en instaurarse la acción ansio- hepático que reduce considerablemente su biodispo-lítica. Los pacientes tratados previamente con benzo- nibilidad. Se une a proteínas en el 95 %. Se metabolizadiazepinas no se sienten igualmente aliviados por la casi por completo en el hígado mediante reacciones debuspirona. Este fenómeno podría tener relación con oxidación (N-desalquilación, hidroxilación) y conjuga-la existencia en estos pacientes de sintomatología de abs- ción, originándose un metabolito activo, la N-desmetil-tinencia a las benzodiazepinas. La buspirona no presenta buspirona. Tiene una semivida de 3-4 horas. La farma-tolerancia cruzada con las benzodiazepinas, por lo que cocinética de la buspirona no parece sufrir alteracionescarece de utilidad para prevenir o tratar dichos síntomas. en la población geriátrica. Las dosis habituales son de Aunque el mecanismo de la acción ansiolítica de estos 20-30 mg/día, con una dosis máxima de 60 mg/día. El co-fármacos no está aclarado, la hipótesis más extendida su- mienzo de la ansiólisis tarda en aparecer 1-2 semanas ygiere que la buspirona y análogos deben su actividad far- el máximo beneficio terapéutico no se alcanza hasta lasmacológica a su capacidad para interactuar específica- 4-6 semanas de tratamiento.mente con un subtipo de receptores serotonérgicos, los5-HT1A. En estudios de fijación desplazan a concentra- 1.3. Reacciones adversasciones en el rango nanomolar, tanto a la serotonina comoal derivado tetralínico 8-OH-DPAT, ligando selectivo del La principal ventaja de estos fármacos respecto a lassubtipo de receptor 5-HT1A. Asimismo, los estudios au- benzodiazepinas es la menor incidencia de efectos se-torradiográficos demuestran una estrecha correlación cundarios. Pueden producir cierta sensación de mareo,anatómica entre la localización de los sitios a los que se vértigo, cefalea, sudor, inquietud, nerviosismo, pareste-fijan estas moléculas y la de los receptores 5-HT1A. Estas sias y náuseas, que tienden a remitir al continuar el tra-estructuras incluyen hipocampo, septo lateral, corteza tamiento. Por encima de 20 mg aumenta la probabilidadentorrinal y frontal, núcleo interpeduncular y núcleos de que aparezcan síntomas disfóricos que pueden llevardel rafe, lo que pone de manifiesto una fuerte interacción al abandono del tratamiento; se ha descrito incluso la apa-de la buspirona con el sistema límbico. rición de pensamientos suicidas. Pueden aparecer reac- Funcionalmente, la buspirona y sus derivados se com- ciones hipertensivas cuando se asocia buspirona con losportan como agonistas parciales del receptor 5-HT1A, inhibidores de la MAO. La buspirona incrementa los ni-pero su efecto final sobre la transmisión serotonérgica no veles plasmáticos de haloperidol, por lo que se desacon-está aclarado por completo. La interacción con recepto- seja su asociación. No potencia la acción depresora delres presinápticos disminuiría la actividad de las neuronas alcohol.serotonérgicas, pero estos fármacos también son capacesde actuar sobre receptores postsinápticos, bien como ago- 1.4. Aplicaciones terapéuticasnistas, bien como antagonistas. El balance global entrelos efectos facilitadores e inhibidores sobre la transmi- Su principal indicación terapéutica en este momentosión 5-HT podría variar en las diferentes áreas cerebra- es el trastorno de ansiedad generalizado. También se ha
    • 466 Farmacología humanaconfirmado su actividad antidepresiva independiente de tratamiento pueden agravar el cuadro ansioso e inclusosu acción ansiolítica, a la dosis de 15-90 mg/día. No se ha provocar ataques de pánico. La asociación inicial de unapodido confirmar su eficacia en los trastornos de pánico. benzodiazepina reduce el efecto ansiogénico. La dosisEstá en estudio su utilidad en las alteraciones del control eficaz de fluoxetina es 2,5-20 mg/día en los trastornos dede impulsos (agresión, suicidio, etc.), en el abuso, la de- pánico y 20-80 mg/día en los trastornos obsesivo-com-pendencia y la abstinencia alcohólicas, en trastornos de pulsivos. La máxima respuesta farmacológica requiere unla conducta alimentaria, en trastornos obsesivo-compul- mínimo de 3-8 semanas de tratamiento. Pasado este pe-sivos, en el tratamiento de la migraña y en trastornos del ríodo sin obtener respuesta con la máxima dosis reco-movimiento secundarios a la administración de agonistas mendada se considera resistencia al tratamiento.dopaminérgicos (discinesia y acatisia). Algunos inhibidores de la MAO son tan eficaces como la imipramina en el tratamiento de los trastornos de pá- nico y tienen menos propiedades ansiogénicas. En la prác-2. Ansiolíticos bloqueantes tica, debido a las restricciones alimentarias que implica del sistema autónomo el tratamiento con inhibidores de la MAO, la imipramina Son fármacos de muy diversa naturaleza química y far- continúa siendo el fármaco de elección en los trastornosmacológica, cuyo nexo es ejercer en ocasiones una acción de pánico.ansiolítica y sedante, y bloquear las manifestaciones de b) Los antihistamínicos como la hidroxicina poseenalgún componente del sistema nervioso vegetativo. cierta acción ansiolítica, aunque a dosis tan elevadas que producen intensa sedación. Su utilidad está limitada a a) Los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la los pacientes con personalidad proclive a la adicción,recaptación de 5-HT y los inhibidores de la MAO mues- alcohólicos o enfermos que no responden a otros trata-tran eficacia ansiolítica en trastornos ansiosos cuyo sín- mientos.toma principal consiste en ataques de pánico (v. cap. 32). c) Los neurolépticos en dosis diarias bajas tienenLa imipramina es el tratamiento de primera elección en propiedades ansiolíticas; sin embargo, dados sus impor-los ataques de pánico, reduciendo su frecuencia y seve- tantes efectos secundarios, incluida la discinesia tardía,ridad. En ocasiones se requieren dosis muy pequeñas debe restringirse su uso a los individuos que no respon-(10 mg/día), aunque lo habitual es que sean necesarias den a otra medicación, a los pacientes cuya ansiedaddosis en el rango de 150 mg/día. La eficacia terapéutica forma parte de un cuadro esquizofrénico y a ancianos quetarda semanas en ponerse de manifiesto e, incluso, se ha padecen primariamente de agitación.descrito que, al comienzo del tratamiento, la imipramina d) Los bloqueantes b-adrenérgicos son útiles parapuede incrementar la ansiedad o desencadenar por sí controlar las manifestaciones somáticas de carácter adre-misma ataques de pánico. Cuanto mayor es la dosis ini- nérgico (palpitaciones, sudoración, temblor, etc.) propiascial, más grave es este problema. Conviene, pues, co- de la ansiedad. Su acción se limita a suprimir las mani-menzar el tratamiento con la dosis más baja posible e in- festaciones somáticas sin interferir en los mecanismos ce-crementarla en pequeñas cantidades paulatinamente. rebrales de la ansiedad; de hecho, los resultados son másOtra posible alternativa para minimizar este problema es evidentes para el médico que para el propio enfermo.la asociación inicial de la imipramina con alprazolam u Cuando los signos clínicos de la ansiedad tienen un ca-otra benzodiazepina. Se propone que la administración rácter vegetativo pronunciado, puede asociarse un b-blo-aguda de imipramina produce un incremento en la dis- queante a las benzodiazepinas, por ejemplo, el propra-ponibilidad sináptica de noradrenalina, debido al blo- nolol a dosis pequeñas (20-40 mg/día), si bien a veces esqueo en su recaptación, exacerbando el cuadro ansioso. necesario llegar a los 200 mg/día.Tras un tratamiento crónico prolongado, se estabilizaríala actividad noradrenérgica y mejoraría la sintomato-logía. BIBLIOGRAFÍA Hay estudios que demuestran la eficacia de la imipra-mina en los trastornos fóbicos, aunque se requieren ni- Anónimo. Azapirones have potential in a wide variety of CNS disor-veles plasmáticos superiores que para la acción antipá- ders. Drugs Therapy Perspectives 1995; 5: 5-7.nico, la dosis máxima recomendada es 250 mg/día. Ashton H. Guidelines for the rationale use of benzodiazepines. Drugs Los inhibidores selectivos de la recaptación de sero- 1994; 48: 25-40. Bertilson L, Baillie TA, Riviriego J. Factors influencing the metabolismtonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina y fluroxatina) of diazepam. Pharmacol Ther 1990; 45: 85-91.debido a su más reciente introducción están peor estu- Conde V, Martínez Roig M. Algunos aspectos clínicos de las azaspi-diados que las benzodiazepinas o los antidepresivos tri- rodecanodionas. Farmacología del SNC 1990; 4: 85-102.cíclicos. Sin embargo, cada vez es mayor el número de es- Costa E, Guidotti A. Benzodiazepines on trial: a research strate-tudios que demuestran su eficacia en los trastornos por gy for their rehabilitation. Trends Pharmacol Sci 1996; 17: 192- 200.ansiedad y cada vez son más utilizados para el tratamiento Chopin P, Briley M. Animal models of anxiety: the effect of compoundsde los trastornos de pánico y trastornos obsesivo-com- that modify 5-HT neurotransmission. Trends Pharmacol Sci 1987; 8:pulsivos. Su principal problema es que al comienzo del 383-388.
    • 26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 467Eison AS, Eison MS. Serotonergic mechanism in anxiety. Prog Neu- Olsen RW, ed. GABA and inhibitory synaptic transmission. Semin Neu- ropsychopharmacol Biol Psychiatry 1994; 18: 47-62. rosci 1991; 3: 175-258.Flórez J. Benzodiazepinas: presente y futuro. Farmacología del SNC Pratt JA. The neuroanatomical basis of anxiety. Pharmacol Ther 1992; 1990; 4: 103-109. 55: 149-181.Gardner CR. Interpretation of the behavioral effects of benzodiazepine Richards G, Schoch P, Haefely W. Benzodiazepine receptors: new vis- receptor ligands. Drugs of the Future 1989; 14: 51-67. tas. Semin Neurosci 1991; 3: 191-204.Glitz DA, Pohl R. 5-HT1A partial agonists. What is their future? Drugs Schweizer E, Rickels K, Uhlenhuth EH. Issues in the long-term treat- 1991; 41: 11-18. ment of anxiety disorders. En: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Psy-Greenblatt DJ, Shader RI. Pharmacokinetics of antianxiety agents. En: chopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Nueva York: Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: The Third Generation of Pro- Raven Press, 1995. gress. Nueva York: Raven Press, 1987. Sieghart W. Structure and pharmacology of g-aminobutyric acid A re-Kuhar MJ. Neuroanatomical substrates of anxiety: a brief survey. ceptor subtypes. Pharmacol Rev 1995; 47: 182-334. Trends Neurosci 1986; 9: 307-311. Smith GB, Olsen RW. Functional domains of GABAA receptors.Lüddens H, Wisden W. Function and pharmacology of multiple GA- Trends Pharmacol Sci 1995; 16: 162-168. BAA receptor subunits. Trends Pharmacol Sci 1991; 12: 49-51. Taylor DP. Buspirone, a new approach to the treatment of anxiety. FA-Mullen KD. Benzodiazepine compounds and hepatic encephalopathy. SEB J 1988, 2: 2445-2452. N Engl J Med 1991; 325: 509-511. Tyrer P. Dependence as a limiting factor in the clinical use of minorNutt DJ. The pharmacology of human anxiety. Pharmacol Ther 1990; tranquillizers. Pharmacol Ther 1988; 36: 173-188. 47: 233-266. Woods JH, Katz JL, Winger G. Abuse and therapeutic use of benzo-Nutt DJ, Glue P. Clinical pharmacology of anxiolytics and antide- diazepines and benzodiazepine-like drugs. En: Bloom FE, Kupfr DJ, pressants: a psychopharmacological perspective. Pharmacol Ther eds. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. 1989; 44: 309-334. Nueva York: Raven Press, 1995.