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244    Farmacología humana                           Tabla 15-3.    Localización de a y b-adrenoceptores y respuestas a su...
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Capitulo 15

  1. 1. 15Transmisión catecolaminérgica.Fármacos agonistas catecolaminérgicosJ. J. Meana y J. A. García-SevillaI. TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA axones hasta las varicosidades y terminaciones nerviosas (fig. 15-2). Como proteínas que son, pueden sintetizarse anticuerpos que interac- túan con ellas de manera específica. Éste es el fundamento de las mo-1. Síntesis de catecolaminas dernas técnicas inmunohistoquímicas que permiten la identificación morfológica de los sistemas catecolaminérgicos. La adrenalina, la noradrenalina y la dopamina son tressustancias naturales que componen el conjunto de las ca- El primer paso de síntesis consiste en la hidroxilacióntecolaminas, así denominadas por poseer un grupo aro- del anillo fenólico del aminoácido tirosina por mediaciónmático común 3,4-dihidroxifenilo o catecol y una cadena de la TH (fig. 15-1). La tirosina puede ser sintetizada alateral etilamino con diversas modificaciones. Las tres es- partir de otro aminoácido, la fenilalanina, o bien prove-tán íntimamente relacionadas y, de hecho, forman tres es-labones seguidos en la cadena de síntesis. La vía clásicade la síntesis de catecolaminas requiere la actividad de CH2 ·CH ·NH2 HOcuatro enzimas (fig. 15-1): la tirosina-hidroxilasa (TH), COOH L-TIROSINAque cataliza el primer paso al convertir la tirosina en dihi-droxifenilalanina (L-dopa); la L-aminoácido-aromático- Tirosina-descarboxilasa (LAAD), que cataliza la conversión de la hidroxilasaL-dopa en dopamina; la dopamina-b-hidroxilasa (DBH),que convierte la dopamina en noradrenalina, y la fenil- HOetanolamina-N-metiltransferasa (FNMT), que cataliza la HO CH2 ·CH ·NH2conversión de la noradrenalina en adrenalina. COOH L-DOPA Pero estas cuatro enzimas no siempre se expresan jun- Dopa-tas en todas las células. Las que lo hacen producirán adre- descarboxilasanalina (células cromafines de la médula suprarrenal y al-gunas neuronas del tronco cerebral); otras carecen de HOFNMT y producen noradrenalina (algunas células cro- HO CH2 ·CH2 ·NH2 DOPAMINAmafines de la médula suprarrenal, neuronas ganglionaresque originan la vía simpática posganglionar y numerosos Dopamina-grupos neuronales del SNC), y otras carecen de DBH y b-hidroxilasaFNMT, produciendo dopamina (grupos neuronales delSNC y algunas células periféricas). HO La expresión fenotípica de las enzimas sintetizadoras de catecola- HO CHOH ·CH2 ·NH2 NORADRENALINAminas puede ser regulada de manera independiente, de forma que sepueda influir sobre una única enzima; pero cuando en una célula se ex-presa más de una enzima de esta vía, es posible reducir o provocar su Feniletanol- amina-N-síntesis de manera coordinada. En la estructura primaria de estas enzi- metiltransferasamas se encuentran zonas o secuencias de aminoácidos parecidas, lo queindica que las enzimas son codificadas por genes que contienen se-cuencias codificantes similares. Posteriormente se ha comprobado laexistencia de regiones homólogas en los genes codificadores de las tres HOenzimas, lo que permite suponer que dichos genes han evolucionado HO ADRENALINA CHOH·CH2·NH·CH3por duplicación de un precursor común. Este aspecto explicaría la co-rregulación común ejercida por diferentes fármacos sobre esas enzimas. Las cuatro enzimas son sintetizadas en el aparato ribosómico de lascélulas catecolaminérgicas y son transportadas luego a lo largo de los Fig. 15-1. Síntesis de catecolaminas. 235
  2. 2. 236 Farmacología humana NA M (–) AO Tirosina Moclobe- H+ mida DOPEG o ATP ADP AMPT (–) TH DHMA Dopa Transportador 3-Fenilpropargilamina de protones Carbidopa (–) LAAD Dopamina H+ DA NA DBH H+ DA Transportador vesicular de ( –) monoaminas + H DA Reserpina Vesícula Anfetamina Adrenoceptor NA NA presináptico Transportador (+) a2 de NA Membrana presináptica (–) NA NA Desipramina Espacio sináptico Entacapona Adrenoceptor DOPEG MOPEG postsináptico (–) a, b COMT Membrana postsinápticaFig. 15-2. Terminación nerviosa noradrenérgica, periférica o central, y mecanismos de síntesis, almacenamiento, captación vesi-cular y presináptica, metabolismo y activación de receptores pre y postsinápticos. AMPT: a-metil-p-tirosina; COMT: catecol-O-metiltransferasa; DA: dopamina; DBH: dopamina-b-hidroxilasa; DHMA: ácido dihidroximandélico; DOPEG: 3,4-Dihidroxifeni-letilenglicol; LAAD: L-aminoácido aromático-descarboxilasa; MAO: monoaminooxidasa; MOPEG: 3-Metoxi-4-hidroxifeniletilen- glicol; NA: noradrenalina; TH: tirosina-hidroxilasa. (Modificada de Feldman et al., 1997.)nir de la dieta y penetrar en la neurona por transporte ac- nor que la de las otras enzimas de la vía biosintética. Comotivo. La TH es específica de las células catecolaminérgi- tal factor limitante, puede estar sometido a diversas in-cas y se encuentra en la fracción libre del citoplasma, no fluencias de activación e inhibición. La enzima es acti-en gránulos ni en vesículas; requiere O2 molecular, Fe2+ vada mediante fosforilación, que puede ser provocaday el cofactor tetrahidrobiopterina. Esta reacción consti- por las proteíncinasas A y C, y por otra proteíncinasa de-tuye el paso limitante en la síntesis de catecolaminas, por- pendiente de Ca2+-calmodulina. La estimulación de losque la actividad enzimática es de 100 a 1.000 veces me- nervios adrenérgicos y de la médula suprarrenal activan
  3. 3. 15. Transmisión catecolaminérgica. Fármacos agonistas catecolaminérgicos 237la enzima, mientras que los productos con anillo catecol El transporte de la noradrenalina y la dopamina hacia el interior sela inhiben, lo cual significa que el producto final de la sín- realiza mediante intercambio con protones y se lleva a cabo mediante una proteína perteneciente a la familia de transportadores de neuro-tesis —una catecolamina— se convierte en regulador de transmisores al interior de las vesículas intracelulares (v. cap. 3, I, B).su propia síntesis. Se trata de proteínas de doce segmentos transmembranales hidrófilos La descarboxilación de la L-dopa por parte de la en- que funcionan sobre la base de crear un gradiente ácido y electroquí-zima LAAD y su conversión en dopamina se realiza tam- mico que conlleva la entrada del neurotransmisor al medio acídico de la vesícula y la salida de protones. La catecolamina, una vez en el inte-bién en el citoplasma no particulado. La enzima es poco rior, se mantiene preferentemente en su forma ionizada, por lo que noespecífica y sirve también para descarboxilar la histidina podrá difundir hacia el exterior a través de la membrana vesicular.en histamina y el 5-hidroxitriptófano en serotonina o Los gránulos de 50 a 100 nm de diámetro contienen noradrenalina5-hidroxitriptamina; de hecho se encuentra en muchas cé- y ATP en proporción 4:1, proteínas acídicas específicas, denominadaslulas no catecolaminérgicas del organismo, incluidas las cromograninas, y la enzima DBH. Algunos, además, poseen otros co- transmisores (p. ej., péptidos opioides o sus precursores). Dentro decélulas del hígado, mucosa gastrointestinal y endotelio ellos, las catecolaminas quedan protegidas de la monoaminooxidasa,vascular. Requiere piridoxal (vitamina B6) como cofac- una enzima metabolizante (v. I, 4.1). El almacenamiento en vesículastor y posee gran actividad. también permite crear unidades cuánticas destinadas a la liberación de La hidroxilación de la dopamina en posición b se rea- neurotransmisor.liza mediante la enzima DBH, que la convierte en nor-adrenalina. También puede convertir otras feniletilaminas Desde un punto de vista funcional puede considerarseen feniletanolaminas (p. ej., la tiramina en octopamina y la existencia de dos fracciones o depósitos: una es fácil-la a-metildopamina en a-metilnoradrenalina). La enzima mente disponible, se sitúa en las proximidades de la mem-es una proteína que contiene Cu2+ y se encuentra ligada brana presináptica y es liberable en respuesta al impulsoa la membrana de las vesículas o gránulos de las varico- nervioso, mientras que la otra es más estable, permanecesidades y terminaciones de los nervios adrenérgicos. Por anclada a proteínas como la sinapsina I y se comportaríaello, la síntesis final de noradrenalina requiere que la do- como sistema de reserva. Los incrementos de los nivelespamina sea captada por los gránulos. La reacción requiere intracelulares de Ca2+ pueden provocar fosforilación deO2 molecular y ácido ascórbico. Los agentes quelantes del la sinapsina I permitiendo que la fracción de reserva pasecobre pueden bloquear su actividad. a convertirse en fracción susceptible de liberación. Finalmente, algunas células poseen la enzima FNMT,que convierte la noradrenalina en adrenalina mediante 3. Liberación de catecolaminasla adición de un grupo metilo, requiriendo como donantede grupos metilo a la S-adenosilmetionina. La enzima se Se ha estudiado principalmente en las células croma-encuentra en la fracción soluble del citoplasma, por lo fines y en terminaciones de nervios simpáticos. El estí-que la noradrenalina debe salir de los gránulos para ser mulo nervioso provoca la liberación de acetilcolina en lametilada, entrando la adrenalina de nuevo en los gránu- terminación preganglionar y la activación de receptoreslos para su almacenamiento. colinérgicos nicotínicos ocasiona la despolarización en la La actividad de las cuatro enzimas está sometida a célula cromafín catecolaminérgica, la entrada de Ca2+ ymúltiples influencias reguladoras, algunas de las cuales la iniciación del proceso de exocitosis de los gránulos, lospueden actuar de manera conjunta sobre varias de ellas, cuales descargan la amina junto con el cotransmisor (si lomientras que otras lo hacen sobre una sola. Ya se ha hay), DBH, ATP y cromogranina. El Ca2+ aparece comoindicado que el producto final inhibe la TH por compe- el elemento acoplador entre el estímulo y la exocitosis.tir con el cofactor tetrahidrobiopterina. El estrés man- La fusión de las vesículas sinápticas con la membrana plasmática setenido puede incrementar la concentración de TH y produce tras la entrada masiva de Ca2+ a través de canales dependien-DBH; los glucocorticoides de la corteza suprarrenal ge- tes del voltaje. El fenómeno de la exocitosis rápida característico de losneran la síntesis de FNMT en las células cromafines de procesos sinápticos afecta fundamentalmente las vesículas más próxi-la médula suprarrenal, favoreciendo así la síntesis de mas a los canales de Ca2+. Esta localización de vesículas en las zonas ac-adrenalina. tivas, sensibles al incremento de los niveles de Ca2+, se realiza mediante un entramado de proteínas de la membrana vesicular, de la membrana presináptica y del citoplasma (v. fig. 12-1). Este grupo de proteínas han2. Almacenamiento y depósito sido denominadas SNARE o receptores SNAP. El mecanismo implica la interacción de la sinaptobrevina vesicular (también denominada La mayor parte de las catecolaminas se encuentran al- VAMP o proteína de membrana asociada a la vesícula) con el complejo de la membrana plasmática formado por la sintaxina y la SNAP-25 (pro-macenadas en gránulos o vesículas, tanto si se trata de cé- teína de 25 kD asociada al sinaptosoma). Posteriormente, esta combi-lulas neuronales como de células cromafines de la médula nación de SNARE constituye un pilar de fijación de otras dos proteínassuprarrenal. En las neuronas, los gránulos se concentran citoplasmáticas denominas NSF (factor sensible a la N-etilmaleimida) ypreferentemente en las varicosidades que existen a lo SNAP (proteína de fijación de NSF soluble). Este mecanismo de anclajelargo de los axones. La membrana de estos gránulos tiene permite la fusión de la vesícula con la membrana plasmática del termi- nal generando la exocitosis (v. fig. 12-1). El sensor del Ca2+ en este sis-un poderoso sistema de transporte que requiere ATP y tema se sitúa en otra proteína de la vesícula denominada sinaptotag-Mg2+, mediante el cual genera un gradiente de protones mina. La sinaptotagmina presenta una porción citoplasmática donde sehacia el interior vesicular (fig. 15-2). fija el Ca2+, con lo que se facilita su interacción con la proteína plasmá-
  4. 4. 238 Farmacología humanatica sintaxina y permite a las otras proteínas componentes del complejo pecíficos (receptores dopaminérgicos D2). Sobre la mem-iniciar los procesos de fusión de la vesícula con la membrana plasmática. brana presináptica influyen además otros elementos deEn condiciones normales con bajas concentraciones de Ca2+, la sinapto-tagmina no es activa y la sintaxina tiene bloqueada su capacidad de fi- origen humoral o nervioso, que actúan sobre sus corres-jación mediante una proteína denominada munc-18. pondientes receptores. Son facilitadores de la liberación: Además de la liberación de noradrenalina y otras catecolaminas de- la angiotensina, la acetilcolina a ciertas concentraciones,pendiente de Ca2+ y acoplada a estímulos eléctricos, existe un meca- la adrenalina mediante receptores b y el ácido g-amino-nismo de liberación indirecto. Esta liberación se produce a través delos transportadores de monoaminas circulando en sentido inverso a la butírico (GABA) mediante receptores GABAA. Son in-recaptación habitual mediante un modelo de difusión con intercam- hibidores de la liberación: la PGE2, los péptidos opioides,bio. La liberación indirecta es independiente del calcio y de los estí- la acetilcolina, la dopamina, la adenosina y el GABA amulos eléctricos, pudiendo provocarse mediante fármacos o a través través de receptores GABAB.de cambios de gradiente electroquímico; por ejemplo, un incrementonotable de los niveles de potasio extracelular. Ciertos fármacos nor-adrenérgicos, como la tiramina, la efedrina y la anfetamina, son ca-paces de penetrar en la terminación simpática, desplazar a la nora- 4. Procesos de inactivacióndrenalina de algunos de sus sitios de fijación y liberarla a través del La acción de las catecolaminas recién liberadas fina-transportador; son, pues, simpatomiméticos indirectos. Este meca-nismo no requiere Ca2+, es insensible a las toxinas que bloquean la liza por dos mecanismos principales: inactivación enzi-transmisión nerviosa y no precisa exocitosis. Liberan sólo una pequeña mática y captación de carácter neuronal y extraneuronal.fracción de noradrenalina y, una vez agotada, su acción adrenérgicadesaparece: se produce taquifilaxia. En este proceso no se libera la en-zima DBH. 4.1. Inactivación enzimática Las dos primeras enzimas que intervienen en la meta- El proceso de liberación en la terminación simpática bolización son la catecol-O-metiltransferasa (COMT) yestá sometido a múltiples influencias reguladoras, de ca- la monoaminooxidasa (MAO). Ambas se encuentran dis-rácter facilitador e inhibidor. El principal elemento re- tribuidas muy ampliamente por todo el organismo, in-gulador es la misma noradrenalina liberada que actúa cluido el cerebro. La MAO es una enzima oxidativa mi-sobre autorreceptores situados en la membrana presi- tocondrial que actúa en la cadena lateral; se encuentra ennáptica, del subtipo a2-adrenoceptor (v. más adelante), y neuronas y en células no neuronales (hígado, riñón, in-como consecuencia inhibe la liberación de más noradre- testino, etc.). Su actividad se centra en la fracción cito-nalina; se trataría de un mecanismo de retroalimentación plasmática de las monoaminas no protegida en el interiorde gran importancia (fig. 15-3). La liberación de dopa- de las vesículas. La COMT es una enzima de la fracciónmina también está bajo el control de autorreceptores es- soluble citoplasmática e incluso puede estar asociada a la membrana celular, pero no se encuentra ligada particu- larmente a las neuronas catecolaminérgicas. Produce me- tilación en el grupo m-hidroxilo del núcleo catecol trans- firiendo el radical metilo de la S-adenosilmetionina. Ca2+ Precisa Mg2+ para su actividad. Las principales vías me- tabólicas se indican en la figura 15-4. + La noradrenalina y la adrenalina liberadas en la terminación sim- pática o en la médula suprarrenal, y las introducidas en forma exó- gena en la circulación, primero son metiladas por la COMT y con- NA NA vertidas en normetanefrina y metanefrina, respectivamente. Éstas pueden ser transformadas por la MAO y una deshidrogenasa para ori- – + ginar ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico. Pero la noradrenalina libe- rada en forma endógena dentro de la terminación es oxidada por la a2 b2 MAO mitocondrial en 3,4-dihidroxifenilglicolaldehído; el aldehído puede seguir un doble camino: a) la reducción para convertirse en el alcohol 3,4-dihidroxifeniletilenglicol (DOPEG), que es metilado por NA la COMT en 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol (MOPEG), o b) en células extraneuronales, el aldehído sufre otra oxidación por la alde- hído-deshidrogenasa para convertirse en ácido 3,4-dihidroximandé- lico y, posteriormente, en ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico. Las ca- tecolaminas circulantes siguen preferentemente la vía oxidativa para convertirse en ácido, mientras que las del SNC sufren sobre todo la b1 reducción en alcohol. (En relación con el metabolismo de la dopa- b2 a2 mina, v. IV.) a1 En los seres humanos, la eliminación de los metabolitos de la nor- adrenalina y la adrenalina endógenas en orina de 24 horas se repar- ten en 2-4 mg de ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico, 1,2-1,8 mg de MOPEG (el 20-30 % del cual se origina en el SNC), 100-300 µg de nor-Fig. 15-3. Principales mecanismos presinápticos reguladores metanefrina y 100-200 µg de metanefrina. En forma libre aparecen 25- de la liberación de noradrenalina. 50 µg de noradrenalina y 2-5 µg de adrenalina.
  5. 5. 15. Transmisión catecolaminérgica. Fármacos agonistas catecolaminérgicos 239 OH OH HO CH–CH2NH2 CH3 O CH– CH2 –NH2 HO HO COMT Noradrenalina Normetanefrina MA O MAO OH OH OH HO CH–COOH Aldehído- HO CH–CHO CH3 O CH–CHO HO deshidrogenasa HO HO Ácido 3,4-dihidroxi- 3,4-Dihidroxifenil- 3-Metoxi-4-hidroxi- mandélico glicolaldehído fenilglicolaldehído Aldehído-reductasa OH HO CH– CH2 OH HO 3,4-Dihidroxifenil- etilenglicol (DOPEG) COMT Aldehído- COMT reductasa OH CH3 O CH– CH2 OH Sulfoconjugado HO 3-Metoxi-4-hidroxi- feniletilenglicol (MOPEG) OH CH3 O CH– COOH Aldehído-des- HO hidrogenasa Ácido 3-metoxi- 4-hidroximandélico Fig. 15-4. Metabolismo de la noradrenalina. Al menos existen dos tipos diferentes de MAO con modo la cantidad de moléculas de neurotransmisor capa-cierta selectividad diferencial por los sustratos y distri- ces de actuar sobre los receptores. Éste es el proceso de cap-bución diferente en los tejidos según la especie; se deno- tación de tipo 1, que se caracteriza por funcionar medianteminan A y B. Ambas actúan sobre la dopamina, la tira- transporte activo saturable y competible, con estereospeci-mina y la triptamina; la A parece que tiene mayor ficidad para las formas «(-)». Es inhibido por la cocaína, laselectividad por la noradrenalina y la serotonina, mien- anfetamina y otras aminas simpatomiméticas, por algunostras que la B actúa sobre la b-feniletilamina y la bencila- antidepresivos tricíclicos del tipo de la serie imipramina ymina, aunque esta relativa selectividad podría ser pro- amitriptilina, y por algunos neurolépticos (v. fig. 15-2). Laducto de la mayor presencia intraneuronal de la MAO de noradrenalina es captada con avidez, pasa al citoplasma ytipo A y la abundancia extraneuronal (p. ej., en las célu- es transportada de nuevo activamente a los gránulos, dondelas de la glia) del tipo B. En la actualidad existen fárma- queda disponible para ser liberada de nuevo por el estímulocos inhibidores selectivos de cada uno de los subtipos con nervioso. El sistema, pues, actúa en forma de reciclaje y re-interés terapéutico: clorgilina y moclobemida para la presenta un notable ahorro de transmisor.MAO de tipo A (v. cap. 32) y selegilina para la MAO tipoB (v. cap. 30). Existen también inhibidores de la COMT, En la actualidad se conocen las secuencias y la estructura de las pro-como la tropolona, la entacapona y la tolcapona que em- teínas transportadoras de las diferentes monoaminas y se han aislado los genes que las codifican (v. cap. 3, I, B). El transportador de nor-piezan a tener utilidad terapéutica (v. cap. 30). adrenalina consta de 617 aminoácidos estructurados en doce segmen- tos transmembrana y forma parte de una amplia familia de transporta- dores dependientes de Na+ y Cl–. En su funcionamiento habitual, los4.2. Captación celular del transmisor diferentes transportadores de monoaminas generan un gradiente elec- troquímico mediante una ATPasa que promueve la entrada de Na+ La captación puede ser neuronal y extraneuronal. junto con el neurotransmisor y la salida de K+. En condiciones patoló- gicas, como incrementos extracelulares de los niveles de K+, modifica- a) Captación neuronal. Se produce principalmente en ciones del pH o tras administración de fármacos simpaticomiméticoslas terminaciones nerviosas, las cuales captan hasta el 80 % indirectos, el gradiente puede invertirse provocando la salida del neu-de la noradrenalina recién liberada, reduciendo de ese rotransmisor a través de la misma proteína transportadora.
  6. 6. 240 Farmacología humana b) Captación extraneuronal. Otras células no neuro- activar la transducción de señales a través de proteínas Gnales captan también la noradrenalina y otras aminas por (v. cap. 3).un sistema que posee menor afinidad por las catecolami-nas, pero está representado más ampliamente, por lo que Los lugares de reconocimiento de los agonistas endógenos (nor- adrenalina y adrenalina) o exógenos están situados en los segmentos in-tiene gran valor desde el punto de vista cuantitativo: es tramembranales de la proteína donde existen aminoácidos específicosla captación de tipo 2. El transporte es también activo, capaces de enlazarse a porciones definidas de la molécula agonista. Porpero es difícilmente saturable. Es inhibido por los meta- ejemplo, el grupo NH2+ típico de las catecolaminas forma un enlace conbolitos metilados, por la fenoxibenzamina y los esteroi- el aminoácido Asp presente habitualmente en el tercer segmento in-des. Es más activo para la adrenalina que para la nor- tramembrana de todos los receptores de monoaminas (fig. 15-5). Los lugares de interacción con las correspondientes proteínas G se locali-adrenalina y no presenta estereospecificidad. La amina zan independientemente de los lugares de interacción con los agonis-captada no queda almacenada, sino que es posterior- tas y están situados en las porciones intracitoplasmáticas (fig. 15-5).mente metabolizada por la MAO o por la COMT. En los adrenoceptores existen además lugares específicos sensibles a la fosforilación por proteín-cinasas del tipo de la PKA y de la pro- teíncinasa acoplada a proteínas G (GRK) denominada bARK (cinasa del b-adrenoceptor). Estos lugares se sitúan en los segmentos intrace-II. RECEPTORES ADRENÉRGICOS: lulares (fig. 15-5) y desempeñan un papel funcional en los procesos de ADRENOCEPTORES desensibilización homóloga y heteróloga (v. 4). Los receptores a se dividieron inicialmente en dos gru-1. Definición y tipos pos: a1 y a2. En diversos órganos se comprobó que la adre- Son las estructuras moleculares que en las células del nalina, la noradrenalina y otros agonistas con acción aorganismo reciben selectivamente la señal de la adrena- (pero no los que tenían acción exclusiva b), eran capaceslina y la noradrenalina, y responden transformándola en de inhibir la liberación de noradrenalina provocada poruna respuesta celular específica. A partir de las respues- estimulación de fibras noradrenérgicas. Esta acción a estas obtenidas en diversos órganos a las catecolaminas na- presináptica. Sin embargo, no todos los fármacos agonis-turales adrenalina y noradrenalina, y a la sintética iso- tas a ejercían este efecto y se comprobó la existencia deprenalina, Ahlquist en 1948 clasificó los receptores una buena diferenciación de potencia; por un lado, ago-adrenérgicos en dos clases, a y b. Se definieron como re- nistas a cuya capacidad de inhibir la liberación de nor-ceptores a (a-adrenoceptores) los que eran estimulados adrenalina tenían el siguiente orden de potencia: clonidinapor las tres catecolaminas con el orden de potencia: adre- >> a-metilnoradrenalina > adrenalina noradrenalinanalina > noradrenalina >> isoprenalina, y como recepto- >> fenilefrina = metoxamina y, por el otro, agonistas ares b (b-adrenoceptores) los que eran estimulados con el cuya capacidad de contraer fibra muscular lisa era: adre-orden de potencia isoprenalina > adrenalina > noradre- nalina > noradrenalina > fenilefrina > a-metilnoradre-nalina. Así, por ejemplo, la contracción del músculo liso nalina > clonidina = oximetazolina > isoprenalina = do-causada por moléculas adrenérgicas es consecuencia de pamina. A los receptores responsables de la inhibiciónla activación de receptores a, mientras que la relajación presináptica se les denominó a2, y a los del efecto cons-del músculo liso o la activación cardíaca son debidas a la trictor, a1. Como se verá posteriormente, existen tambiénactivación de receptores b. Posteriormente, se confirmó receptores a2 de localización postsináptica (fig. 15-3), porla existencia de estos receptores por la aparición de fár- lo que el concepto anatómico se ha sustituido por una cla-macos antagonistas que bloquean de una manera selec- sificación farmacológica y funcional (tabla 15-1).tiva las acciones a (ergotamina y fenoxibenzamina) o las La existencia de receptores a1 y a2 fue confirmada porb (dicloroisoprenalina y propranolol). Hoy en día se la aparición de antagonistas específicos (p. ej., prazosinaacepta la existencia de tres tipos principales de recepto- para a1-adrenoceptores y rauwolscina y yohimbina parares adrenérgicos: los a1, a2 y b-adrenoceptores cada uno los a2). La caracterización de nuevos subtipos de a-adre-de los cuales presenta a su vez varios subtipos. noceptores (a1A, a1B, a1D, a2A, a2B y a2C) pone de mani- Los adrenoceptores son glucoproteínas de membrana fiesto la complejidad de esta familia de receptores, ex-de 64-68 kD, cuyas cadenas polipeptídicas (402-525 ami- presión probable de la multitud de funciones asociadasnoácidos) poseen secuencias fuera de la célula (terminal- (tabla 15-1).NH2), en la membrana celular (siete hélices transmem- Los b-adrenoceptores se dividieron inicialmente enbrana) y en el citoplasma (terminal-COOH) (fig. 15-5). dos grupos: b1 y b2. Los receptores b1, que predominan,Estas estructuras poseen, por un lado, los grupos funcio- por ejemplo, en el corazón, se caracterizan por tener unanales para fijar agonistas y, por el otro, los encargados de afinidad alta y prácticamente idéntica por la adrenalinaFig. 15-5. Modelo de la estructura molecular del b2-adrenoceptor humano. En la parte superior se describen los aminoácidos re-lacionados con las tres actividades funcionales del receptor: reconocimiento de señal, transmisión del mensaje y fosforilización re-guladora de la actividad. En la parte inferior se muestra un esquema del reconocimiento espacial de la adrenalina por el mismo b2-adrenoceptor.
  7. 7. 1 S R N P A L L F A S G N G P Q G M NH2 P A H DHDV T Q Q R D N E T C E A C D V W T F G N Y A E Q F M F C I F W 55 N H V K W A T T D N L I R Extracelular V 34 M 96 106 C 175 R N 196 299 Q K 305 G M G L I H E F W Y W H Q A Y I V H E V Y I V M S A A G F T S I D MQ I P A I A S V I N V I L L N L I V P V V V L C L F S S I V I F F W I G L A I V A L G M V T A S T L G S S F Y V P L WC Y V N S F G N V L D I E T V I W P L V L T F G F N V L V I A C A L L C V I V M L I I M V F T G M I P L I Y T A I S T I A V D I V R V Y S I G L C R S T A 71 F 131 R 150 A 221 R 274 K 330 P C 341 Intracelular K L D L L K Y Y V F N A P L R F N F A K D E R E R T I K R F L Q T V I Q T E A E A F S T L Y R G I Q K K S L I S F F K Y Q S I I L V H F R G E S K D F NQ K PKA K L 250 260 sitios A S Q V E Q D G R T G H S G I R R S Y G N Aminoácidos G G S Q E G T N G N S S Y Aminoácidos implicados en el reconocimiento de ligandos E K E Q E V H Y 360 sitios N bARK Aminoácidos relacionados con el acoplamiento de proteínas G K L L C E D L P G Y E D F V G H Q G T V P Aminoácidos relacionados con la desensibilización S 413 400 D Palmitoilación N HOOC L L S D N T S S N R G Q S D I NH2 VII VI I HO V HO S HO S NH2 II IV III S S COOH
  8. 8. 242 Farmacología humana Tabla 15-1. Características farmacológicas, bioquímicas y moleculares de los subtipos de a-adrenoceptores a1-Adrenoceptor a2-Adrenoceptor a1A a1B a1D a2A a2B a2COrden de potencias NA A >> ISO A = NA >> ISO A = NA >> ISO A NA >> ISO A NA >> ISO A NA >> ISOAgonistas selectivos Fenilefrina Fenilefrina Fenilefrina Oximetazolina Clonidina Clonidina Metoxamina Metoxamina Metoxamina Clonidina Guanabenzo Guanabenzo Cirazolina Cirazolina Cirazolina GuanabenzoAntagonistas selectivos Corinantina Corinantina Prazosina Yohimbina Yohimbina Yohimbina Indoramina Indoramina Metoxi-idazoxán Metoxi-idazoxán Metoxi-idazo- 5-Metiluradipilo Cloroetilclonidina Prazosina xán (+) Niguldipino ARC239 Prazosina ARC239Sistema efector Gq Gq Gq Gi/o Gi/o Gi/oGen y localización a1C; cromos. 8, a1B; cromos. 5, a1A; cromos. 20, a2A; cromos. 10, a2B; cromos. 2, a2c; cromos. 4, 466 aa. 515 aa. 560 aa. 450 aa. 450 aa. 461 aa. A: adrenalina; ISO: isoprenalina; NA: noradrenalina.y la noradrenalina; en cambio, los b2, localizados sobre b1 y butoxamina para los b2). Más recientemente se hatodo en el músculo liso, tienen unas 10-50 veces mayor identificado un nuevo subtipo de b-adrenoceptor (b3-afinidad por la adrenalina que por la noradrenalina. Esta adrenoceptor) que predomina en tejido adiposo y es unassubdivisión se confirmó por la existencia de fármacos an- 10 veces más sensible a la noradrenalina que a la adre-tagonistas específicos (p. ej., metoprolol para receptores nalina y presenta escasa afinidad por el propranolol (ta- bla 15-2).Tabla 15-2. Características farmacológicas, bioquímicas y mo- leculares de los subtipos de b-adrenoceptores 2. Localización de los receptores adrenérgicos b-Adrenoceptor En la tabla 15-3 se exponen las localizaciones de los di- versos receptores adrenérgicos y los principales efectos b1 b2 b3 que derivan de su activación. Los estudios de carácter fi-Orden de potencias siológico con agonistas y antagonistas permitieron loca- 150 > NA A ISO > A > NA ISO = NA > A lizar inicialmente los sitios sensibles a los fármacos adre- nérgicos y establecer el tipo de receptor, de acuerdo conAgonistas selectivos la respuesta obtenida y su comportamiento frente a un Noradrenalina Procaterol antagonista. Los estudios de fijación mediante radioli- Xamoterol Terbutalina Dobutamina gandos agonistas o antagonistas corroboraron el tipo de receptor implicado, pero, además, han permitido locali-Antagonistas selectivos zar e identificar receptores adrenérgicos en sitios insos- Alprenolol Alprenolol Alprenolol pechados (p. ej., plaquetas o linfocitos), y mostrar que en Propranolol Propranolol Propranolol un mismo órgano efector coexisten varios subtipos en di- Betaxolol a-Metilpropranolol Bupranolol versa proporción. Así, lo más frecuente es que un órgano Atenolol Butoxamina posea receptores b1 y b2; lo que varía es la proporción enSistema efector que éstos se encuentran. De acuerdo con este principio, Gs Gs Gs el corazón tiene mayor número de receptores b1 que b2, mientras que el útero tiene más b2 que b1; por esta razón,Gen y localización la respuesta del primero es b1 y la del segundo es b2. Tam- b1, 477 amino- b2, 413 amino- b3, 408 amino- bién suelen coexistir los receptores a1 y a2, si bien su lo- ácidos ácidos ácidos calización y proporción varían; así, las plaquetas sólo po-
  9. 9. 15. Transmisión catecolaminérgica. Fármacos agonistas catecolaminérgicos 243seen receptores a2, los hepatocitos y las células de la glán- En el miocardio, la estimulación b-adrenérgica provoca un aumentodula parótida poseen más a1 que a2, y diversos órganos del AMPc y de la PKA (fig. 15-6). Esto explica claramente el incre- mento de la glucogenólisis (v. más adelante), pero no se conocen toda-con músculo liso presentan una proporción similar de a1 vía los pasos precisos a través de los cuales el AMPc estimula la activi-y a2. dad miotropa y cronotropa. Sin embargo, la participación de una proteíncinasa es evidente porque la activación b-adrenérgica es imitada Se ha propuesto que los a1 y b1-adrenoceptores están claramente lo- por la inyección de la subunidad catalítica de la PKA. Se han propuestocalizados en la membrana postsináptica de las sinapsis noradrenérgicas las siguientes hipótesis:y su función sería recibir la señal de la noradrenalina liberada en la ter-minación. En cambio, los a2 y b2-adrenoceptores que son más sensibles a) La PKA provoca la fosforilación de una proteína pertenecientea la adrenalina que a la noradrenalina, estarían más en contacto con las al canal de Ca2+ dependiente del voltaje; como consecuencia se favo-catecolaminas circulantes (en especial, la adrenalina circulante que es rece la apertura del canal y la entrada de Ca2+ en la célula; la acciónliberada en la médula suprarrenal); de ahí que, en general, su localiza- adrenérgica consistiría, pues, en aumentar el número de canales de Ca2+ción sea con más frecuencia extrasináptica, en tejidos o en células que que se abren, o bien en aumentar la probabilidad de que se encuentrenreciben escasa o nula inervación directa. Los receptores a2 y b2 tienen, abiertos en un momento determinado. El aumento de la corriente deademás, una localización presináptica en las terminaciones noradre- Ca2+ favorece posteriormente la movilización de Ca2+ intracelular, pornérgicas, cuya función podría ser inhibir (a2) o facilitar (b2) la libera- ejemplo, en el retículo endoplásmico. La proteína Gs de la adenililci-ción de noradrenalina (fig. 15-3). clasa es capaz, asimismo, de estimular directamente el canal de Ca2+ de- pendiente del voltaje (v. cap. 3). b) El AMPc produce la fosforilación de una proteína del retículo3. Mecanismos moleculares en respuesta sarcoplásmico, el fosfolambano, y con ello estimula la velocidad inicial a la activación b-adrenérgica de transporte de Ca2+ al retículo sarcoplásmico, quedando más Ca2+ dis- ponible para la siguiente contracción; ello explicaría por qué los ago- El b-adrenoceptor es uno de los receptores asociados nistas b-adrenérgicos no sólo aumentan la velocidad de contracción, sino también la de relajación.al sistema de la adenililciclasa, descrito en el capítulo 3, c) El AMPc produce asimismo la fosforilación de una fracción desituado en la membrana celular. Cuando un agonista b troponina (Tn I) que reduce la afinidad por el Ca2+ y favorece tambiénocupa su sitio de reconocimiento acoplado a una pro- con ello la relajación del miocardio (v. cap. 35, I, 3).teína Gs, inicia un proceso que termina en la activación En cuanto a la actividad cronotropa, se considera que el aumentode la adenililciclasa, enzima que estimula la formación de de la corriente de Ca2+ generado por el AMPc es el responsable del in- cremento de la pendiente de la fase 4 en los nodos sinusal y auriculo-adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) (v. cap. 3) y la con- ventricular, explicándose así el aumento de la automaticidad y de la ve-siguiente activación de la proteín-cinasa AMPc-depen- locidad de conducción cardíacas (v. cap. 35).diente (proteín-cinasa A, PKA), la cual se encargará de La actividad fosforilante de la PKA se extiende a otras muchas pro-fosforilar otras proteínas intracelulares, unas de natura- teínas y enzimas intracelulares (v. cap. 3). La fosforilación de la fosfo- rilasa implica su activación y la consiguiente estimulación de la glu-leza enzimática y otras de naturaleza estructural. cogenólisis; mientras que la fosforilación de la glucógeno-sintetasa De acuerdo con la función de dichas proteínas, variará determina su inhibición. En conjunto, pues, facilita la hiperglucemia yel efecto resultante de la activación b-adrenérgica. Algu- el consumo de glucógeno.nas de ellas son enzimas relacionadas con el metabolismo En el sistema nervioso, la activación del AMPc y la siguiente fosfo-hidrocarbonado y lipídico; otras forman parte o guardan rilación de determinadas proteínas y enzimas origina modificaciones, tanto en la membrana como en el interior de la neurona. En la mem-relación con canales iónicos de la membrana celular, mer- brana se pueden manifestar en forma de cambios en la conductancia deced a lo cual modulan con diverso signo el potencial de ac- distintos iones, lo que originará modificaciones de diverso signo en lación; con mucha frecuencia, la fosforilación se realiza en polaridad de la membrana (despolarización o hiperpolarización), conproteínas que regulan el movimiento de Ca2+, tanto a tra- la consiguiente repercusión en la actividad neuronal, que podrá ser es- timulada o inhibida. En el interior de la neurona, la PKA fosforila a unavés de la membrana celular como entre los diversos com- proteína asociada a la sinapsis, la sinapsina I, que interviene en proce-partimientos intracelulares. El movimiento de Ca2+ y su ul- sos de liberación de neurotransmisores; también influye sobre la acti-terior incorporación a proteínas especialmente dispuestas vación o inhibición de enzimas específicas para la síntesis de neuro-a fijarlo originarán, según las células implicadas, impor- transmisores, como son la tirosina-hidroxilasa y la triptófano-hidro-tantes procesos, como modificaciones de los potenciales xilasa.de acción, alteraciones en el grado de contracción de di-versas proteínas contráctiles y cambios en los procesos de 4. Mecanismos moleculares en respuestasecreción. La fijación a proteínas reguladoras polivalentes, a la activación a-adrenérgicaentre las que destaca la calmodulina, repercutirá sobre elestado funcional de otras muchas enzimas, incluidas las 4.1. Activación a1proteín-cinasas. Por último, deben tenerse en cuenta losefectos a largo plazo del AMPc, a través de las acciones El a1-adrenoceptor es un receptor acoplado a la pro-desencadenadas en el núcleo celular (v. cap. 3 y fig. 3-20). teína Gq y asociado al sistema de la fosfolipasa C, descrito en el capítulo 3, situado en la membrana celular, que pro- En el caso del músculo liso, la activación b-adrenérgica provoca re- voca la formación de dos moduladores: el inositoltrifos-lajación muscular. En los vasos puede deberse a un aumento de la per- fato (IP3) y el diacilglicerol (DAG) (fig. 15-6). Así, la res-meabilidad para el K+ con la consiguiente hiperpolarización de la mem-brana. En otros órganos, la relajación puede deberse a que el AMPc puesta molecular se caracteriza principalmente por elactiva la PKA y ésta fosforila enzimas relacionadas con el estado de re- aumento y la movilización de Ca2+ intracelular en deter-lajación de las fibras de miosina. minadas estructuras.
  10. 10. 244 Farmacología humana Tabla 15-3. Localización de a y b-adrenoceptores y respuestas a su activacióna Receptores a1 Receptores a2 Receptores b1 Receptores b2Músculo liso Arterial (piel, mucosas, Constricción Constricción esplácnico, pulmonar, cerebral, salival) Arterial (muscular, coro- Constricción Constricción Relajación narias) Venoso Constricción Constricción Relajación Pilomotor Contracción Bronquial Contracción Relajación Uterino Contracción (a1 = a2) Relajación (a término) Dilatador del iris Contracción Detrusor Relajación Trígono y esfínter Contracción Conducto deferente Contracción Membrana nictitante Contracción Cápsula esplénica Contracción Relajación Gastrointestinal Contracción Relajación Relajación Próstata ContracciónMúsculo estriado Aumento del temblorCorazón Nodo SA Aumento de la fre- Aumento de la fre- cuencia cuencia Focos ectópicos Aumento de la velo- Tejido de conducción cidad de conducción, automaticidad en focos ectópicos Células contráctiles Aumento de la con- Aumento de la con- tractilidad tractilidadSistema nervioso periférico Terminal colinérgico Inhibición de la li- beración de AC Terminal noradrenérgico Inhibición de la li- Estimulación de la li- beración de NA beración de NA Glanglios simpáticos HiperpolarizaciónSistema nervioso central Inhibición de la li- beración de neu- rotransmisores Hipotensión arterialHepatocito Estimulación de la Estimulación de la glu- glucógeno-fosforila- cógeno-fosforilasa; sa; inhibición de la inhibición de la glu- glucógeno-sintetasa cógeno-sintetasaAdipocito Inhibición de la li- Estimulación pólisis de la lipólisis (b3 > b1)
  11. 11. 15. Transmisión catecolaminérgica. Fármacos agonistas catecolaminérgicos 245 Tabla 15-3. (Continuación.) Receptores a1 Receptores a2 Receptores b1 Receptores b2Plaquetas Inducción de la agre- gaciónEndotelio vascular Liberación de óxido nítricoCélulas b del páncreas Inhibición de la se- Estimulación de la se- creción de insulina creción de insulinaAparato yuxtaglomerular Inhibición de la se- Estimulación de la se- creción de renina creción de reninaSecreción nasal Inhibición de la secre- ciónSecreción bronquial Inhibición de la secre- ciónMastocitos Inhibición de la libera- ción de autacoidesCélulas ciliares Estimulación del mo- vimiento ciliarGlándula pineal Estimulación de la li- beración de melato- ninaNeurohipófisis Estimulación de la li- beración de ADH a Las respuestas en cursiva indican acción preferente. Esto puede deberse al aumento en la penetración del Ca2+ extrace- 4.2. Activación a2lular, como consecuencia de la apertura de canales de Ca2+ dependien-tes del receptor en la membrana, o bien a la liberación del Ca2+ aso-ciado a estructuras membranosas intracelulares, como mitocondria, La respuesta molecular se caracteriza por su capa-retículo sarcoplásmico, membrana citoplasmática, etc., o por una com- cidad de asociarse a una proteína Gi, inhibir la ade-binación de ambos mecanismos. El aumento de Ca2+ intracelular des- nililciclasa y reducir la concentración de AMPc (fi-encadena sucesos múltiples consecutivos a la fijación de Ca2+ a diver- gura 15-6). Su acción, por lo tanto, es contraria a lasos tipos de proteínas (v. cap. 3). El IP3 es el responsable de estos efec- provocada por la activación de los b-adrenoceptores.tos y para ello actúa sobre receptores específicos situados sobre las mem-branas de las estructuras intracelulares mencionadas. El DAG es capaz Lógicamente, las respuestas fisiológicas tendrán elde activar la proteín-cinasa C (PKC) la cual también puede ser activada signo opuesto al mostrado por la activación b, al menospor Ca2+. La PKC es capaz de promover la fosforilización de diversas en las células que posean ambos tipos de receptores: in-proteínas con funciones de receptores, bomba de iones, etc. hibición de la lipólisis, inhibición de la secreción de La estimulación de los a1-adrenoceptores puede llevar a la activa-ción de otros sistemas de segundos mensajeros, como la fosfolipasa A2 insulina, inhibición de la liberación de noradrenalina eny la fosfolipasa D, encargadas de iniciar la síntesis de prostanoides y de la terminación nerviosa, contracción de la fibra muscu-ácido fosfatídico, respectivamente (v. cap. 3). lar lisa, etc.
  12. 12. 246 Farmacología humana Se ha comprobado, igualmente, que la activación de b a2 los a2-adrenoceptores presinápticos provoca la apertura C de diferentes tipos de canales de K+ y la consiguiente hi- Gs GI perpolarización celular. En ocasiones, este proceso es de- pendiente de Ca2+, pero en otras se debe a un acopla- miento directo del canal a la proteína Go activada por el GTP GDP a2-adrenoceptor. Este mecanismo posiblemente es el res- GDP GTP ponsable de la inhibición presináptica mediada por estos AMPc receptores. PKA Ca2+ PKC 5. Regulación de receptores adrenérgicos La exposición prolongada de los adrenoceptores a los IP3 DAG agonistas endógenos o exógenos ocasiona, en muchas GDP ocasiones, una disminución de las respuestas observadas. GTP PIP2 Este fenómeno se denomina desensibilización o taquifi- laxia. Se ha involucrado el desacoplamiento entre los Gq PLC adrenoceptores y las correspondientes proteínas G como uno de los mecanismos subyacentes al fenómeno de de- a1 sensibilización. El desacoplamiento entre el receptor y la proteína G se produce como consecuencia de la fosfori- lación del receptor a la altura de ciertos aminoácidos de los segmentos intracelulares de la cadena peptídicaFig. 15-6. Principales receptores adrenérgicos con sus corres-pondientes sistemas de transducción. Las proteínas reguladoras (fig. 15-5).G acopladas al guanosintrifosfato (GTP) se clasifican sobre la La fosforilación se produce como consecuencia de la actividad debase de sus efectos estimuladores (Gs) o inhibidores (Gi) sobre dos proteín-cinasas, la PKA y la proteín-cinasa acoplada a proteínas Gla actividad de la unidad catalítica (C) de la adenililciclasa. La (GRK) denominada bARK (cinasa del b-adrenoceptor). Mientras queproteína Gq reguladora de la fosfolipasa C (PLC) facilita la hi- la respuesta de la PKA representa el desacoplamiento de la proteínadrólisis del fosfatidilinositol (PIP2) en diacilglicerol (DAG) e G, la fosforilación mediante la bARK afecta el estado del receptor ac-inositoltrifosfato (IP3). La proteín-cinasa A (PKA) y la proteín- tivado por agonistas y facilita la fijación de otra proteína denominadacinasa C (PKC) son enzimas efectoras cuya actividad es gene- b-arrestina, la cual compite con la proteína G por la interacción con elrada o inhibida por los sistemas de segundo mensajero (AMPc, receptor (v. fig. 3-23). El fenómeno de fosforilación mediante la bARKPLC, Ca2+). AMPc: adenosinmonofosfato cíclico; GDP: guano- permite el secuestro y la interiorización del receptor hacia el interior de sindifosfato. la célula, alejándolo de la posibilidad de interacción con moléculas del agonista y llevando a una menor respuesta funcional del sistema. El fenómeno de la desensibilización puesto en marcha Desde diversos puntos de vista la acción a2 es idéntica, pero con-traria, a la b. En efecto, también se forma un complejo ternario, com- por la interacción repetida y sostenida de un agonista conpuesto por agonista-receptor-proteína reguladora G (v. fig. 3-14), que un adrenoceptor puede afectar las funciones dependien-corresponde al estado de receptor de alta afinidad; la presencia de GTP tes de ese mismo tipo de receptor, denominándose de-reduce igualmente la afinidad de los agonistas al receptor, mientras que sensibilización homóloga. Sin embargo, la fosforilaciónno modifica la de los antagonistas. El GTP es necesario para que el ago-nista a2 inhiba la adenililciclasa. La diferencia entre el efecto estimula- mediada por la PKA y por la bARK puede afectar, dadador de la acción b y el efecto inhibidor de la acción a2 estriba en el tipo su inespecificidad, diversos receptores, algunos de ellosde proteína reguladora (Gs o Gi) afectada por la interacción del ligando diferentes del originalmente estimulado. Este fenómenocon su proteína receptora. La inhibición de la adenililciclasa generará, se denomina desensibilización heteróloga.obviamente, modificaciones de los niveles de la PKA activa y como con-secuencia, la regulación de la actividad fosforilante de esta cinasa. Otrossistemas acoplados a los a2-adrenoceptores pueden ser la inhibición delos canales de Ca2+ dependiente de proteínas inhibitorias Go o la esti- III. FÁRMACOS a Y b-ADRENÉRGICOSmulación del intercambio Na+/H+ presente en algunos tejidos como lasplaquetas. En el músculo liso vascular los a2-receptores coexisten con los a1 1. Concepto y características principalesy provocan también contracción, pero existen diferencias entre uno yotro tipo de activación. Como ya se ha indicado, los receptores a2 al pa- Al fijarse y activar los a y b-adrenoceptores, estos fár-recer son más abordables para las catecolaminas circulantes que la nor- macos provocan respuestas similares a las que se consi-adrenalina liberada en la terminación. A diferencia de la activación a1, guen por estimulación de los nervios posganglionaresparece provocar la apertura de los canales de Ca2+ dependientes del vol- simpáticos o de la médula suprarrenal. Una minoría detaje, favoreciendo así la entrada del Ca2+ extracelular; de hecho, la res-puesta contráctil a la estimulación a2 puede ser bloqueada por los fár- ellos ejerce la acción adrenérgica por liberar la noradre-macos antagonistas de la entrada de Ca2+ (diltiazem o nifedipino), lo nalina de las terminaciones simpáticas en forma activa,que no ocurre con la respuesta a la estimulación a1. por lo que se denominan adrenérgicos de acción indirecta.
  13. 13. 15. Transmisión catecolaminérgica. Fármacos agonistas catecolaminérgicos 247 5 6 b a 4 1 CH CH NH 3 2 Feniletilamina H H H Catecolaminas prototipo Adrenalina 3-OH,4-OH OH H CH3 Noradrenalina 3-OH,4-OH OH H H Dopamina 3-OH,4-OH H H H Isoprenalina 3-OH,4-OH OH H CH(CH3)2 Acción preferente aŸ Fenilpropanolamina OH CH3 H Fenilefrina 3-OH OH H CH3 Metoxamina 2-OCH3 5-OCH3 OH CH 3 H Metaraminol 3-OH OH CH3 H Acción preferente b Dobutamina 3-OH,4-OH H H CH(CH3)-(CH2)2 -C6H5OH Orciprenalina 3-OH,5-OH OH H CH(CH3) 2 Hexoprenalina 3-OH,4-OH OH H (CH2) 6-noradrenalina Salbutamol 3-CH2OH,4-OH OH H C(CH3)3 Fenoterol 3-OH,5-OH OH H CH(CH3)-CH2-C6H5OH Terbutalina 3-OH,5-OH OH H C(CH3)3 Rimiterol 3-OH,4-OH OH piperidil Isoetarina 3-OH,4-OH OH CH2CH3 CH(CH3)2 Ritodrina 4-OH OH CH3 (CH2)2-C6H5OH Acción mixta y central Anfetamina H CH3 H Metanfetamina H CH3 CH3 Efedrina OH CH3 CH3 Fenfluramina 3-CF3 H CH3 C2H5 Fig. 15-7. Principales fármacos adrenérgicos derivados de la feniletilamina. Los fármacos prototipo que sirvieron para definir las dos por la activación de los b, según se aprecia en la ta-acciones y diferenciar los tipos y subtipos de receptores, bla 15-3, el resultado final puede ser aleatorio y depen-son las catecolaminas naturales, adrenalina y noradrena- der de la dosis, de la afinidad por cada tipo de receptor,lina, y la sintética isoprenalina. La otra catecolamina na- de la sensibilidad individual y de la importancia cuanti-tural, la dopamina, constituye un elemento particular que tativa que uno de los efectos tenga en la respuesta final.se estudiará por separado más adelante en este capítulo El efecto se complica si se tiene en cuenta que los efec-(v. IV). A partir de ellas, y por modificaciones diversas tos conseguidos por los fármacos originan respuestas re-del anillo fenilo o de la cadena lateral, se obtuvieron nu- flejas de signo, a veces, contrario que interfieren el re-merosos fármacos simpatomiméticos que pueden consi- sultado final.derarse derivados de la fórmula general feniletilamina. La descripción de los efectos farmacológicos provoca-En la figura 15-7 se expone la estructura química de los dos por cada fármaco debe hacerse en función del re-principales fármacos. Las diversas sustituciones originan ceptor que active y de las acciones farmacológicas tribu-cambios, tanto en la potencia del fármaco en relación con tarias de ese receptor, de acuerdo con los datos expuestoslas catecolaminas naturales, como en la afinidad por los en las tablas 12-1 y 15-3. Se describirán con más detallereceptores. las acciones de la adrenalina porque, aunque terapéuti- Muchos de los fármacos activan, en mayor o menor camente su uso ha quedado muy restringido, sus accio-grado, ambos tipos de receptores; sin embargo, algunos nes son muy llamativas y constituyen buenos elementosmuestran una selectividad específica por los receptores a de análisis y de comparación.o por los b, e incluso existen agonistas específicos de losa1 y a2-adrenoceptores, y fármacos con mayor capacidadde activar receptores b2 que b1. Esta especificidad, sin em- A. CATECOLAMINASbargo, puede ser relativa y sólo apreciable a dosis pe-queñas, ya que a dosis altas aparece la contaminación pro- 1. Acciones farmacológicas de la adrenalinapia de la activación de otros receptores. Puesto que los efectos mediados por la activación de Es un estimulante muy potente de los receptores alos a-adrenoceptores pueden ser opuestos a los media- y b.
  14. 14. 248 Farmacología humana1.1. Sistema cardiovascular la repleción ventricular durante la diástole. Como a la do- sis necesaria para producir activación a (vascular) se pro- Tanto el corazón como los vasos poseen abundantes a duce intensa estimulación b (cardíaca y vascular), peroy b-adrenoceptores. En general, los receptores b suelen las consecuencias de la vasoconstricción predominan so-ser más sensibles que los a, por lo que responden a dosis bre las de la dilatación, se apreciará aumento de la resis-menores de fármaco, de ahí que las concentraciones pe- tencia periférica total con elevación de la presión arterialqueñas, como las que se consiguen en inyección subcutá- sistólica en mayor grado que la de la diastólica, aumentonea, produzcan acciones predominantemente b, mientras de la presión diferencial y taquicardia (fig. 15-8). Si la hi-que en inyección intravenosa rápida provoque también pertensión arterial es intensa, puede originar bradicardiaintensas acciones a. refleja, a la que se pueden sumar extrasístoles. En el corazón, la adrenalina incrementa la frecuencia La activación excesiva y prolongada del miocardio re-cardíaca sinusal, la velocidad de conducción y la fuerza sulta peligrosa, tanto por el incremento inadecuado delde contracción (acción b1); la sístole es más corta, siendo consumo de O2 como por las microlesiones que puedenmás rápidas la contracción y la relajación del miocardio. aparecer en los vasos y en las miofibrillas.La taquicardia sinusal se debe al aumento de la pendientede despolarización de la fase 4 (v. cap. 38); aumenta tam-bién la velocidad de despolarización de la fase 0 y acorta 1.2. Músculo lisola duración del potencial de acción y el período refracta- En el árbol bronquial produce una poderosa bronco-rio. La conducción AV es más rápida. Este conjunto de dilatación (acción b2), que contrarresta la constricciónefectos contribuye a incrementar el volumen minuto y que puede ser provocada por múltiples causas. Esta ac-la presión arterial sistólica y, simultáneamente, aumen- ción es la base de su utilización en el asma bronquial (v.ta el consumo de O2 del miocardio. A dosis altas aumenta cap. 42). A ello se suma la acción descongestionante porla automaticidad en el tejido de conducción, por la des- producir vasoconstricción en la mucosa de las vías respi-polarización espontánea de células no sinusales en el sis- ratorias y en la circulación pulmonar.tema de excitación y conducción, dando origen a extra- En el útero humano grávido y a término reduce la fre-sístoles y otras arritmias cardíacas (acción b1). cuencia de contracciones (acción b2). En la vejiga urina- Produce vasodilatación de las arteriolas del área mus- ria relaja el detrusor (acción b) y contrae el esfínter y elcular, de las coronarias y de otros territorios (acción b2); trígono (acción a). En el iris contrae el músculo radialcomo consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo y reduce (acción a) y provoca midriasis. En el tracto gastrointes-la presión diastólica que, por mecanismo reflejo, origina tinal predomina la acción relajadora (b) sobre la con-taquicardia. Este efecto es el que predomina a dosis ba- tractora (a); a este efecto en el músculo liso se suma lajas de adrenalina (0,01-0,1 µg/kg/min IV). Pero a dosis al- acción inhibidora de la liberación de acetilcolina en cé-tas (superiores a 0,1 µg/kg/min IV) activa los receptores lulas del plexo entérico (acción a2).a1 y a2 de las arteriolas de la piel, las mucosas y el áreaesplácnica, incluida la circulación renal; en consecuenciase produce una elevación de la presión arterial, prefe- 1.3. Efectos metabólicosrentemente de la diastólica. También en los vasos veno- En los hepatocitos, la activación de los b-adrenocep-sos provoca constricción, que facilita el retorno venoso y tores con la consiguiente producción de AMPc y la acti- vación de los a1-adrenoceptores desencadenan impor- 200 tantes efectos metabólicos (fig. 15-9). En el hígado, el PA (mm Hg) AMPc activa la PKA cuya unidad catalítica se encarga 150 de: a) fosforilar la glucógeno-sintetasa; de este modo la 100 inactiva e impide la incorporación de unidades de glucosa en glucógeno y b) fosforilar y activar una fosforilasa-ci- nasa, que a su vez se encarga de fosforilar y activar la glu- FC (lat./min) 150 cógeno-fosforilasa, enzima que convierte el glucógeno en 100 glucosa-1-fosfato. 50 El resultado del incremento de la glucogenólisis es un aumento de la salida de glucosa del hígado a la sangre (hi- 30 perglucemia) y un aumento del metabolismo en el mús- 20 RP 10 culo con producción de ácido láctico (hiperlactacidemia). 0 A ello se suma el aumento de la gluconeogénesis, y la Noradrenalina Adrenalina Isoprenalina acción sobre la secreción de insulina en el páncreas; estaFig. 15-8. Representación esquemática de los efectos cardio- última es dual, facilitadora (acción b2) e inhibidora (ac-vasculares tras inyección intravenosa de noradrenalina, adre- ción a2), pero in vivo predomina la acción inhibidora, pornalina e isoprenalina. FC: frecuencia cardíaca; PA: presión ar- lo que disminuye la secreción de insulina y ello favorece terial; RP: resistencia periférica. la hiperglucemia.

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