Linee Guida ESC 2009: "Treat to Target"

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  • Due cose vanno sottolineate: 1 …
  • Due cose vanno sottolineate: 1 …
  • Due cose vanno sottolineate: 1 …
  • Siamo nel 2009 e dobbiamo partire da quello che ci suggeriscono o ci raccomandano le linee guida. Questa è la classificazione dell’IP, malattia rara e complessa.
  • Siamo nel 2009 e dobbiamo partire da quello che ci suggeriscono o ci raccomandano le linee guida. Questa è la classificazione dell’IP, malattia rara e complessa.
  • Siamo nel 2009 e dobbiamo partire da quello che ci suggeriscono o ci raccomandano le linee guida. Questa è la classificazione dell’IP, malattia rara e complessa.
  • Siamo nel 2009 e dobbiamo partire da quello che ci suggeriscono o ci raccomandano le linee guida. Questa è la classificazione dell’IP, malattia rara e complessa.
  • Siamo nel 2009 e dobbiamo partire da quello che ci suggeriscono o ci raccomandano le linee guida. Questa è la classificazione dell’IP, malattia rara e complessa.
  • Siamo nel 2009 e dobbiamo partire da quello che ci suggeriscono o ci raccomandano le linee guida. Questa è la classificazione dell’IP, malattia rara e complessa.
  • Due cose vanno sottolineate: 1 …
  • DIMOSTRAZIONE CHE I PZ ARRIVANO ALL’OSSERVAZIONE QUANDO TROPPO COMPROMESSI OB REGISTRO: DATI EPID E DESCRITTIVI DI POPOLAZIONE (NON SOLO PREVALENZE ED INCIDENZA, MA ANCHE DESCRIZIONE DELLA CARATTERISTICHE CLINICHE ED EMODINAMICHE) PESSIMA PROGNOSI IL 64% DEI PAZIENTE E’ STATO INSERITO DAL CENTRO PRINCIPALE L’ARRUOLAMENTO AVVENNIVA SOLO PER I PZ SOTTOPOSTI A CATETERISMO CARDIACO DESTRO
  • Dati molto alti forse i codici di ospedalizzazione sovrastimano
  • Due cose vanno sottolineate: 1 …
  • A 5 ANNI SI MODIFICA LA PROgNOSI SULLA BASE DELLA TP FARMACOLOGICA: FINO AL 97% DI SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI SE CALCIO ANTAGONOSTA DEL 55% E EPOPROTSNEOLO DEL 50% CON TP MEDICA ATTUALE ORALE
  • We are working on this issue in Pavia and here are some as yet unpublished data obtained in our laboratory. We studied 59 pts with IPAH: not a huge population , but this is a single center study and PH is a rare disease, but the follow-up is quite long, median longer than 4 years. TAPSE was the best predictor of mortality. And 15 mm was the best cut-oof (not a great difference from the 14 mm observed in HFpts) But it is even better if you combine TAPSE with other indicators. Mortality is virtually zero if a good TAPSE is associated with no or mild TR (1 event per person year) Mortality goes up rapidly if a reduced TAPSE is also associated with a high degree of diastolic compression on the LV (52 event per person year).
  • Published in The Lancet.
  • Mediante ecocardiografie seriate. Purtroppo però l’eco ha dei limiti.
  • Mediante ecocardiografie seriate. Purtroppo però l’eco ha dei limiti.
  • Due cose vanno sottolineate: 1 …

Transcript

  • 1. L’ecocardiografia nell’ipertensione polmonare. Pavia, 27-28 Marzo 2013 Le linee guida ESC 2009 dell’Ipertensione Polmonare:classificazione, diagnosi, epidemiologia, terapia “treat to target”. Stefano Ghio Divisione di Cardiologia Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo Pavia
  • 2. <messaggi principali e limiti>dalle LG 2009
  • 3. Definizione di Ipertensione Polmonare. Definizione emodinamica
  • 4. Dobbiamo evitare di “ragionare” in termini di IP da sforzo?
  • 5. Dobbiamo evitare di prendere decisioni cliniche sulla base di dati di IP da sforzo.Perché non abbiamo ancora definizioni chiare di cosa è l’IP da sforzo.Dobbiamo (già adesso) fare ricerca, per poter(in futuro) utilizzare l’IP da sforzo perprendere decisioni cliniche.L’interesse all’IP da sforzo nasce da unanecessità clinica: la diagnosi precoce.
  • 6. Classificazione dell’Ipertensione Polmonare.
  • 7. La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi(per esclusione).
  • 8. Pneumologo/radiologo Pneumologo/radiologo medico nuclearecardiologo
  • 9. La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi(per esclusione).La classificazione è utile per capire chi va curato e come(terapia medica specifica oppure convenzionale o terapiachirurgica).
  • 10. La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi(per esclusione).La classificazione è utile per capire chi va curato e come(terapia medica specifica oppure convenzionale o terapiachirurgica).La classificazione è utile per capire la patogenesi dell’IP
  • 11. Alterazioni istopatologiche delle arteriole di resistenza nel gruppo 1Normale IAP lesioni plessiformi proliferazione fibrosi intimale ipertrofia avventiziale della media
  • 12. UNICO LIMITE DELLA CLASSIFICAZIONEDELL’IP:La classificazione è sempre una SEMPLIFICAZIONEdella realtà. Esistono ad es. casi di IP in cuil’eziologia è multifattoriale (“non incasellabili”):• Pz con CHD e fatti embolici polmonari (classe 1 e 4).• Pz con pneumopatie che “non spiegano l’entitàdell’ipertensione polmonare” (?) (classe 3 ed 1).• Pz con disfunzione v sx e componente pre-capillare(classe 2 ed 1).
  • 13. Classificazione dell’Ipertensione Polmonare. Quale corollario di una classificazione che include più di 30 malattie come causa di IP, molte delle quali richiedono approcci terapeutici specifici, completamente diversi da caso a caso? È importante raggiungere in ogni singolo paziente una diagnosi eziologica precisa.
  • 14. Diagnosi differenziale dell’ipertensione polmonareDD Specific Diagnosis Further Measures, if necessaryFamilial Form • Detailed Family History • Stress Echo and cardiac catheterization of First Degree RelativesAutoimmune Disease • Antinuclear Antibodies • Platelet Antibodies • Extractable Nuclear Antigens • Barium Swallow Test/Microangioscopy/Schirmer’s Test • Thyroid Function and Thyroid Antibodies • Skin Biopsy • Urine AnalysisChronic Viral Infection • HIV Test • Liver Biopsy •Cytomegalus virus (CMV) •Hepatitis B + CLeft-to-Right Shunt • Doppler Echocardiography • Transoesophageal Echocardiography • AngiographyLiver Disease • Blood Chemistry • Liver Biopsy • Epigastric Sonotopography • Oesophageal GastroscopyPulmonary Disease • Pulmonary Function Test • BAL
  • 15. “Gestire” il percorso diagnostico dell’IP: Una figura medica• che coordini l’iter diagnostico• che sia in grado di operare una “sintesi” di tutti gli esami effettuati e quindi si faccia carico delle decisioni cliniche.
  • 16. Gestire il percorso diagnostico dell’IP:• Coordinamento cardiologico, in quanto: il cardiologo svolge un ruolo importante sia in fase diagnostica iniziale che nel follow-up del pz con IP (scelta e valutazione di efficacia dei farmaci, stratificazione prognostica).• Non solo: coordinamento “dedicato”!
  • 17. Gestire il percorso diagnostico dell’IP:Un cardiologo “dedicato” perché obiettivi, tempi emodalità di esecuzione degli esami cardiologici (ecoe cath dx) sono specifici della malattia IP
  • 18. Epidemiologiadell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. (In Francia ed in Inghilterra)
  • 19. PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION IN FRANCE: Results from a National Registry All consecutive adult (≥ 18 yr) October 2002- October 2003 N. pts 674 pts Mean age 50+/-15 yr (range 18-85 yr) Incidence 2.4 case/million/year Prevalence 15 cases/million Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-1030
  • 20. AN EPIDEMIOLOGICAL STUDY OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION: Scottish Morbidity Record (1986-2001) Annual incidence 7.1 cases per million/year Prevalence 52 cases per millionThe scottish pulmonary vascular unit – SPVU- (1997-2005) Annual incidence 7.6 cases per million/year Prevalence 26 cases per million Peacock AJ et al. Eur Respir J 2007;30:104-109
  • 21. Epidemiologia dell’ Ipertensione Arteriosa PolmonareIl gruppo 1 della classificazione dell’IP rappresenta circa il3.5% di tutte le forme di ipertensione polmonare
  • 22. 1.1 Ipertensione Arteriosa Polmonare Idiopatica Nel registro Francese quasi il 40% dei casi di IAP erano pazienti con IAPI.1.2 Ipertensione Arteriosa Polmonare Ereditaria Nel registro Francese in circa il 4% dei casi la malattia aveva carattere familiare.
  • 23. 1.3 Ipertensione Arteriosa da anoressizzantiNel registro Francese quasi il 10% dei casi di IAP erano dovuti ad assunzione di anoressizzanti orali.
  • 24. Fenfluramine • Found to be an anorectic in rats. • Introduced in Europe in 1965 by Servier and in the U.S. market in 1973. Fen-phen• Phentermine: stimulant anorectic approved 1959• When combined with fenfluramine they minimized the drug’s side effects.• By 1996, >18 million prescriptions were filled in the USA for fen-phen, predominantly for women overweight by 20 to 30 lb Dexfenfluramine • FDA approved in ‘95 • Estimated 10% of women in France were using it
  • 25. 1992: International Primary Pulmonary Hypertension Study• Commissioned by Health Ministry of France because of epidemic of PPH in patients taking fenfluramines• Determined they caused PPH – Odds ratio 6.3 for any use – Odds ratio 23.1 for use >3 months – Odds ratio >100 for use > 1 yr• Withdrawn from Europe in 1996 Benflourex (Mediator®) • 2009: Servier pulls benflourex from world market
  • 26. 1.4 Ipertensione Arteriosa AssociataNel registro Francese circa il 15% dei casi di IAP erano associati a malattie del connettivo (in prevalenza SS); circa 10% erano associati ad ipertensione porto- polmonare; circa 6% erano associati ad HIV; circa 11% erano Eisenmenger.
  • 27. Epidemiologiadell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. (in Italia?)
  • 28. Progetto “Virgilio” Accordo tra Regione Lombardia e Pfizer. Attivo dal 2005, rinnovato al 2012:include un finanziamento per lo sviluppo di una “rete regionale” gestita dal Policlinico S.Matteo
  • 29. Obiettivi:1- mettere “in rete” i centri che si interessano di IP in RegioneLombardia; standardizzare gli approcci diagnostici e terapeutici.2- costruire un registro di patologia (semplice ma accurato) perottenere informazioni di prevalenza/incidenza.
  • 30. Epidemiologia dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.Conoscere incidenza e prevalenza della malattia in unadeterminata regione (Italia, Lombardia), avere un’idea dicome vengono trattati e come vengono seguiti e qual è ilconsumo di risorse relativi a questi pazienti è punto dipartenza per campagne educazionali mirate, per unaprogrammazione sanitaria specifica, …..…. cioè per migliorare l’approcciodiagnostico/terapeutico dell’insieme dei pazienti affetti daquella malattia.
  • 31. Prognosidell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.
  • 32. PROGNOSI DELL’IAPAn American Registry supported by the National Institute of Health (NIH) (1981-1985) SOPRAVVIVENZA MEDIA:2.8 ANNI DAL MOMENTO DELLA DIAGNOSI a 1 anno sopravvivenza del 68% a 3 anni sopravvivenza del 48% a 5 anni sopravvivenza del 34% D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991;155:343-349
  • 33. Prognosi dell’IAP nel 2010survival: 1 yr: 82.9; 2yrs: 67.1; 3 yrs: 58.2%
  • 34. • Come valutare la prognosi del pz con IAP?• In realtà la ricerca sulla prognosi dell’IAP è progredita poco negli ultimi anni.• Nonostante molti indicatori prognostici sono stati segnalati in letteratura, non sappiamo in realtà come definire bene la prognosi e come usare gli indicatori prognostici per decidere la terapia (e quindi per fare il f-up del paziente).
  • 35. Stratificazione prognostica - Un elenco aggiornato. Parametri associati alla prognosi: - Clinici: classe NYHA - Funzionali: distanza percorsa e SO2 nel 6MWT - Emodinamici: PAPm, PVR, CO, RAP, MVS - Ecocardiografici: TAPSE, IT e LVEId - Indicatori bioumorali di danno miocardico: BNP, TnT - Indicatori bioumorali di malattia: endotelina - Indicatori bioumorali: iponatriemia, IRC … - Indicatori genetici?
  • 36. Prognosi: come fanno i centri esperti? • NIH registry: Ann Intern Med 1991; 115:343 • J Sandoval et al: Circulation 1994; 89:1733 P(t) = H(t)A H(t) = 0.88-0.14t+0.01t2 A = e(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z) (x=PAPm, y=RAP, z=CI) “Mortality in PPH is largely associated with hemodynamic variables that assess right ventricular function”
  • 37. 59 IPAH pts; median f-up 52 months
  • 38. 3 echo indicators of RV function: TAPSE, Degree of TR, LV EI-d
  • 39. Clinical and Prognostic Relevance of the EchocardiographicEvaluation of Right Ventricular Geometry in Patients withIdiopathic Pulmonary Arterial Hypertension.S.Ghio et al.American Journal of Cardiology 2011, 197: 628In 72 IPAH pts RV dilatation is a negative prognostic factor.RV hypertrophy might be protective (dilation not negative inmore hypertrophic pts).
  • 40. L’IAP è una malattia dalla prognosi scadente. Quale conseguenza? 1) è necessario iniziare la terapia il più precocemente possibile (dopo aver fatto la diagnosi corretta) e 2) è necessario usare tutti i farmaci a disposizione nel follow-up.
  • 41. 185 pz con IPAH o PAH associata a CTD, HIV, CHD- classe WHO II - randomizzati a bosentan o placebo.Follow-up 6 mesi. End-points: TTCW Relative risk reduction = 47% p=0.0114
  • 42. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
  • 43. Come è possibile una diagnosi precoce di IP/IAP? 1: screening dei pazienti a rischio• connettiviti sistemiche (IP in sclerosi sistemica: 2 - 30%; IPin variante CREST fino al 30%)• patologie polmonari (BPCO, enfisema, bronchiectasie, fibrosipolmonare …)• pregressa embolia polmonare• infezione HIV• ipertensione portale• familiari di pz con IAPI• alterazioni ematologiche
  • 44. Come è possibile una diagnosi precoce di IP? 1: screening dei pazienti a rischio Qual’è la metodica di screening da usare?La metodica ideale: Biomarker?• Semplice• Poco costosa• Facilmente applicabile• Alta sensibilità• Alta specificità
  • 45. N-t proBNP measured in 17 HIV/PH pts and in 77 HIV pts. Median (IQR values) 1412 (574-2236) in PH+ pts and 29 (7-48) in PH- pts.Normal N-t proBNP values were observed in 3 PH+ pts, all having normal right ventricles at echo examination.Conclusion: good specificity but poor sensitivity of BNP sampling.
  • 46. 135 patients (96 limited, 39 diffuse SSc); PAH was found in 20 patients. BNP value of 64 pg/ml had a sensitivity 60% and a specificity of 87% to identify PAH.Conclusion: good specificity but poor sensitivity of BNP sampling.
  • 47. Lo screening è: ecocardiografie seriateMetodica ideale : Ecocardio :• Semplice • Semplice• Poco costosa • Poco costoso• Facilmente applicabile • Facilmente applicabile• Alta sensibilità • Sensibilità intermedia• Alta specificità • Specificità intermedia Ne consegue necessità di ecografisti dedicati!
  • 48. Lo screening non è sempre ecocardiografie seriate Screening in malattie Screening in malattie reumatologiche: infettive: • 100 esami all’anno • 2000 esami all’anno! La migliore strategia di screening dei pz HIV+ non è ancora ben definita.
  • 49. Terapia dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.Quali i messaggi principali delle LG?1) L’approccio prima della terapia.2) La terapia precoce e3) La terapia “goal oriented”.
  • 50. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
  • 51. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
  • 52. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH Check of diagnostic accuracy
  • 53. PAVIA multidisciplinary team for PAH patients• Cardiologia S Ghio, L Scelsi, C Raineri, L Oltrona Vusconti• Reumatologia C Montecucco, R Caporali, L Cavagna• Pneumologia M Luisetti, T Oggionni, A Corsico• Infettivologia A Di Matteo• Radiologia R Dore• Medicina Nucleare C Aprile, B Greco• Cardiochirurgia AM D’Armini, M Morsolini• Ematologia, Epatologia, Otorino …
  • 54. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAHWhich drug to start with?When should we select an ERA or a PDE5i orprostanoids?
  • 55. Pathogenetic therapy in IPAH pts Vascular Smooth muscle cells NO PGI2ERA Phosphodiesterase type 5 PDE5-i Adapted from Humbert M N Engl J Med 2004; 351: 1425
  • 56. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAHThe biologic rationale to ERA or PDE5i orprostanoids is similar.
  • 57. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH
  • 58. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAHThe choice of the drug (ERA, PDE5i orepoprostenol) depends on severity of PAH(less advanced: oral drugs, more advanced:parenteral drugs).
  • 59. ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH Terapia di combinazione? Lista di trapianto?
  • 60. • Questa è una semplificazione: la prognosi non riusciamo a definirla, i sintomi sono chiari, si assume che sintomi importanti = prognosi scadente.
  • 61. ESC guidelines 2009. Follow-up and therapeutic “strategy”
  • 62. Goal-oriented treatment and combination therapy for PAH Diagnosis of PAH Vasoreactivity test negative NYHA III or IVBaseline examination and 2 to 6 monthly re-evaluation to assess treatment goals6-MWD >380 m, peak VO2>10.4 ml/min/kg, peak SBP >120 mmHg during exerciseTreatment goals not met Treatment goals met First-line treatment bosentan Treatment continued Addition of sildenafil Treatment continued Addition of inhaled iloprost Treatment continued Transition from inhaled to Treatment continued intravenous iloprost Highly urgent lung transplantation Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005; 26:858-63.
  • 63. Accredo Database: drug provider in US; data relate to 821 pts who started bosentan as monotherapy Mid-2006 characterized by shift in treatment 169 Deaths, of whom: patterns Escalated to prostacyclin therapy, Accredo began focusing on combination 11% therapy and evaluating therapy escalation Observation of disproportionately high number of patients dying on bosentan monotherapy By mid-2007, this number had reached 89% of all patients dying on bosentan or other oral therapy This retrospective study determined survival rates for patients initiated on bosentan monotherapy and percentage of patients dying on non-escalated therapy for a known cohort Tankersley et al. Poster presented at: Pulmonary Hypertension Association’s 8th International PH Conference; June 20-22, 2008; Houston, TX.
  • 64. La terapia dell’ipertensione arteriosa polmonareLa criticità NON è la scelta del farmaco.Le criticità sono:1- una diagnosi corretta e precoce (per intervenire precocementenei pazienti che hanno la malattia);2- una corretta valutazione prognostica (in basale e nel f-up) perimpostare una corretta strategia terapeutica, adattata al rischio delpaziente.(con il supporto di un centro di riferimento)
  • 65. Il supporto del centro di riferimento - Pavia IN FASE DIAGNOSTICA Completamento percorsoCentro riferimento di 3° diagnosticolivello (diagnosi di sottogruppo) Indicazione terapeutica Valutazione clinica iniziale“riferimento” ed inizio percorso diagnostico locale (diagnosi di gruppo)Ecografisti/cardiologi:pneumologireumatologi Screening, sospetto eco di IPinfettivologiepatologi …
  • 66. Il supporto del centro di riferimento - Pavia IN FASE DI FOLLOW-UPPavia:controlli dilazionati Gestione delle criticità(con cath dx)Ospedale diappartenenza Gestione della stabilitàcontrolli ravvicinati Spoke
  • 67. E l’Ipertensione Polmonare post-embolica?
  • 68. ESC Guidelines 2009. CTEPH
  • 69. PULMONARY ENDARTERECTOMY: THE PAVIA EXPERIENCE PAVIA CTEPH PROGRAM January, 1st – November, 20th 2010 → 199 ptsNew Evaluations (93 pts) PEAs FUP (88 pts) Clinical Trials (17 pts) HLTx (1 pt)CONFIRMED (70 pts - 75%) OTHER DIAGNOSIS (23 pts - 25%)• PROXIMAL LESIONS (62 pts) • MINIMAL CTE LESIONS WITHOUT PH (2 pts) - 56 PEAs - 2 medical therapy - 2 pts waiting for PEA • RECENT EMBOLIZATION (5 pts) - 3 pts refused PEA - 3 medical therapy - 1 pt with severe co-morbidities - 2 surgical embolectomy • TUMOR (3 pts) - 3 pulmonary angiosarcoma OPERABILITY RATE 89 % • MISCELLANEOUS (13 pts)• DISTAL LESIONS (7 pts) - 7 medical therapy: 5 too old for DLTx 2 too early for DLTx• ASSOCIATION WITH SEVERE EMPHYSEMA (1 pt) - 1 DLTx waiting-list Courtesy: A.D’Armini
  • 70. PULMONARY ENDARTERECTOMY: THE PAVIA EXPERIENCE MAIN WORLD CENTERS Cambridge, UK ≈80 PEAs / year NATIONAL REFERRAL PROGRAM BY LAW Pavia, Italy ≈60 PEAs / yearSan Diego, California, USA ≈120 PEAs / yearNATIONAL REFERRAL PROGRAM FOR EXCELLENCE Paris, France ≈100 PEAs / year NATIONAL REFERRAL PROGRAM FOR EXCELLENCE Courtesy: A.D’Armini
  • 71. Il supporto del centro di riferimento di Pavias.ghio@smatteo.pv.it0382 503460 (amb scompenso/trapianti/IP)