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Ipertensione polmonare ed infezione da HIV <ul><li>Angela M. Di Matteo </li></ul><ul><li>Clinica Malattie Infettive,  </li...
Epidemiologia <ul><ul><li>L’ Ipertensione polmonare arteriosa (PAH)  è presente nei  pazienti con infezione da HIV con una...
EPIDEMIOLOGIA <ul><ul><ul><li>12 casi di ipertensione polmonare, 5F e 7M  (F:M ratio 0,71) ‏ </li></ul></ul></ul><ul><ul><...
PATOGENESI DELL’IP <ul><li>Arteriopatia polmonare   ipertensiva :ipertrofia della media, fibrosi intimale, proliferazione ...
PATOGENESI DELL’IP <ul><li>Evidenza anche da microscopia elettronica di alterazioni intracitoplasmatiche cellule endotelia...
CORRELAZIONI PATOGENETICHE FRA  IP ED HIV <ul><ul><li>Sostanziale sovrapposizione fra lesioni anatomiche in IPP ed IP corr...
PAH e HIV: correlazioni patogenetiche <ul><li>ISPESSIMENTO INTIMA E MEDIA </li></ul><ul><li>    LESIONI PLESSIFORMI </li><...
PATOGENESI IP CORRELATA AD HIV <ul><li>Monociti stimolati con gp120 aumentano produzione di Endotelina I (Ehrenreich, J Im...
PATOGENESI IAP CORRELATA AD HIV <ul><ul><li>Costrutto virale chimerico SIV + gene Nef di HIV (SHIV-Nef) provoca IAP nel ma...
PATOGENESI IP CORRELATA AD HIV <ul><li>Il gene Nef di HIV potrebbe essere coinvolto nel rimodellamento vascolare polmonare...
Patogenesi correlata ad HIV <ul><ul><li>Ruolo HHV-8 in KS ed IAP  </li></ul></ul><ul><ul><li>ricorrenti reports mai eviden...
DIAGNOSI DI IP IN PERSONE CON INFEZIONE DA HIV <ul><li>Aspecificità dei sintomi, lunga latenza fra esordio e diagnosi (sto...
IP  Asint Pro-BNP (pg/ml) ‏ DOSAGGIO DI pro-BNP in 17 sieri di soggetti con IP e 77 asintomatici Cut-off 145 Eur Heart J S...
INFEZIONE DA HIV ED IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE 45 pazienti con infezione da HIV ed IP, afferenti a Pavia dal dicembr...
CASISTICA  DELLE MALATTIE INFETTIVE DAL 1997 AL 2010 <ul><li>CASISTICA  DELLE MALATTIE INFETTIVE </li></ul>1997-2001 St. o...
Cambiamento di classe NYHA in 8 casi di IP in HIV trattati con epoprostenolo
Curve di sopravvivenza     PAH - HIV Opravil M, et al.  Am J Respir Crit Care Med.   1997;155:990-995 Anni Sopravvivenza P...
Lunghe sopravvivenze <ul><li>BNP in 4 pz con HIV ed IP (follow-up 11 anni) ‏ </li></ul>RL  e  SM   epoprostenolo poi bosen...
Rapidi deterioramenti <ul><li>Tempo di progressione IP  e morte per scompenso cardiaco da diagnosi (MESI)  </li></ul><ul><...
Ritiro dal commercio di sitaxentan <ul><li>Cambio terapia a bosentan </li></ul><ul><li>Ambrisentan  </li></ul><ul><li>Inte...
CONCLUSIONI   <ul><li>Possiamo affermare che la PAH è un evento grave , che domina la storia clinica del paziente HIV </li...
Le comorbidità: epatite e cirrosi <ul><li>Due casi (ZE, e CM) morti per insufficienza epatica) </li></ul><ul><li>Nessun ep...
IPERTENSIONE PORTOPOLMONARE (POPH ) <ul><li>Necessità di screening ecocardio ed eventuale CD per POPH nei nostri pazienti ...
INFEZIONE DA HIV, IPERTENSIONE POLMONARE, TRAPIANTO <ul><li>Dopo l’introduzione delle terapie antiretrovirali efficaci “so...
La diagnosi di ipertensione polmonare precede quella di HIV <ul><li>1999 DW anni 32 da 3 anni dispnea </li></ul><ul><li>Du...
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Ipertensione Polmonare nei pazienti HIV positivi

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  • Dire solo che dati preliminari fanno pensare che il test sia dotato di:
  • PPH is an independent risk factor for mortality in patients with HIV infection. The survival probability of patients with PPH associated HIV has been shown to be half that of HIV patients without PPH. The median survival was 1.3 vs. 2.6 years ( p &lt; 0.05). 1 In a review of 131 cases of PAH associated with HIV identified from the literature, the median time from diagnosis to death was 6 months. 2 Two-thirds of the deaths were due to the consequences of PH, including right-sided heart failure, cardiogenic shock, and sudden death. 1 Opravil M, Pecheree M, Speich R, Joller-Jemelka HI, Jenni R, Russi EW, et al. HIV-associated primary pulmonary hypertension. A case control study. Am J Respir Crit Care Med . 1997;155:990-995. 2 Mehta NJ, Khan IA, Mehta RN, Sepkowitz DA. HIV-related pulmonary hypertension. Analytic review of 131 cases. Chest . 2000. 181:1133-1141.
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    1. 1. Ipertensione polmonare ed infezione da HIV <ul><li>Angela M. Di Matteo </li></ul><ul><li>Clinica Malattie Infettive, </li></ul><ul><li>IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia </li></ul><ul><li>Pavia, 21 maggio 2011 </li></ul>
    2. 2. Epidemiologia <ul><ul><li>L’ Ipertensione polmonare arteriosa (PAH) è presente nei pazienti con infezione da HIV con una incidenza stimata dello 0.5% 1,2 </li></ul></ul><ul><li>(Himelmann Am J Cardiol1989:64: 1396-99; Speich Chest 1991; 100: 1268-71 ) </li></ul><ul><li>Più di 2,000-volte l’incidenza della PAH nella popolazione generale (2 per milione) ‏ </li></ul><ul><ul><ul><ul><li>(Rubin, N Engl J Med 1997;336: 111-117) ‏ </li></ul></ul></ul></ul><ul><li>. STUDI PIU’ RECENTI SUGGERIREBBERO STIME BEN MAGGIORI (2008 Naval Hospital cohort prevalence 5,5% in 91 HIV) </li></ul>
    3. 3. EPIDEMIOLOGIA <ul><ul><ul><li>12 casi di ipertensione polmonare, 5F e 7M (F:M ratio 0,71) ‏ </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Incidenza cumulativa 1,1%, prevalenza 0,011 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>COORTE DI PERSONE CON HIV SEGUITE A PAVIA* </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>N.TOTALE 1050 per 5 anni (1997-2002) ‏ </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>*Ambulatorio Clinica Malattie Infettive </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>e Ambulatorio Divisione Malattie Infettive e Tropicali </li></ul></ul></ul>
    4. 4. PATOGENESI DELL’IP <ul><li>Arteriopatia polmonare ipertensiva :ipertrofia della media, fibrosi intimale, proliferazione endoteliale lesioni plessiformi, trombosi in situ. </li></ul><ul><li>Step chiave: </li></ul><ul><li>DISFUNZIONE ENDOTELIALE NEOANGIOGENESI </li></ul><ul><li>Predisposizione genetica: </li></ul><ul><li>Nelle forme familiari di IP e nel 26% </li></ul><ul><li>delle sporadiche mutazioni del gene BMRP2 (2q33), che codifica per recettore di fattori di crescita famiglia TGF-  </li></ul><ul><li>Un fenotipo anomalo di BMPR-II predispone a disregolazione proliferazione endotelio (anomala risposta a citochine, fattori di crescita </li></ul><ul><li>Gene a bassa penetranza </li></ul><ul><li>Necessità di “second hit” ‏ </li></ul><ul><li>fattore ambientale (farmaci, virus, tossici) ‏ </li></ul><ul><li>secondo gene modulatore (Machado Circulation 2005; 111: 607-613) ‏ </li></ul>Disregolazione fattori di crescita e vasocostrittori: TGF- βreceptor (PRO-PROLIFERATIVI) ‏ ( Endotelina I, Urotensina, PDGF , TenascinC) BMPR2 (fattori antiproliferativi) ‏
    5. 5. PATOGENESI DELL’IP <ul><li>Evidenza anche da microscopia elettronica di alterazioni intracitoplasmatiche cellule endoteliali in IP </li></ul><ul><li>Disfunzione del traffico intracitoplasmatico transmembrana (Sehgal B. Am J Respir Cell Mol Biol 2007;37:31-37) </li></ul><ul><li>‏ Negli endoteli di lesioni plessiformo in IP: </li></ul><ul><li>accumulo di mediatori e recettori delle citochine implicate nel traffico transmembrana a livello citoplasmatico (SNAREs, Golgi theters, NSF) </li></ul><ul><li>nel modello macaco accumulo di proteine Nef in IP indotta da S IV </li></ul><ul><li>recettori BMP2 mutati intrappolati nel Golgi , con alterazione traffico trans-membrana </li></ul>
    6. 6. CORRELAZIONI PATOGENETICHE FRA IP ED HIV <ul><ul><li>Sostanziale sovrapposizione fra lesioni anatomiche in IPP ed IP correlata ad HIV: Arteriopatia plessogenica nel 78% casi di IP correlata ad HIV con istologia (Mehta NJ, Chest 2000) ‏ </li></ul></ul><ul><ul><li>Predominanza di lesioni plessiformi con proliferazione endoteliale ed infiltrato perivascolare linfociti T e macrofagi in IP correlata ad HIV (Cool, Hum Pathol 1997) ‏ </li></ul></ul><ul><ul><li>Mancano evidenze di un ruolo diretto di HIV nella patogenesi </li></ul></ul><ul><ul><li>Mai dimostrata l’infezione delle cellule endoteliali da parte di HIV, o la presenza di prodotti della replicazione virale (HIV-1 p24Ag, HIV gag RNA) (Mette, Am Rev Resp Dis,1992) ‏ </li></ul></ul><ul><ul><li>HIV agirebbe come fattore di innesco esterno, in individui geneticamente predisposti, stimolando il rilascio di citochine proinfiammatorie e fattori di crescita </li></ul></ul>
    7. 7. PAH e HIV: correlazioni patogenetiche <ul><li>ISPESSIMENTO INTIMA E MEDIA </li></ul><ul><li> LESIONI PLESSIFORMI </li></ul><ul><li>FIBROSI INTIMA </li></ul>
    8. 8. PATOGENESI IP CORRELATA AD HIV <ul><li>Monociti stimolati con gp120 aumentano produzione di Endotelina I (Ehrenreich, J Immunol 1993) ‏ </li></ul><ul><li>I trascritti di tat (trans-attivatore trascrizione, early product of HIV lifecycle) attivano cellule endoteliali (Hofmann, Blood 1993; </li></ul><ul><li>aumentano PDGF in CMV infected cells (Tuder, Circulation 1994; </li></ul><ul><li>stimolano crescita cellule KS (Ensoli,1990) </li></ul><ul><li>via PDGF stimolano replicazione HHV-8 (Sturzl 1992) </li></ul><ul><li>Aumentato PDGF in biopsie IP in HIV (Humbert, 1998) ‏ </li></ul>
    9. 9. PATOGENESI IAP CORRELATA AD HIV <ul><ul><li>Costrutto virale chimerico SIV + gene Nef di HIV (SHIV-Nef) provoca IAP nel macaco, ma SIV NO </li></ul></ul><ul><ul><li>Modello di IAP sperimentale nel macaco </li></ul></ul><ul><ul><li>Tat reprime trascrizione di BMPR2 nei monociti </li></ul></ul><ul><ul><li>Accumulo di proteina Nef in endoteli macachi con IAP sperimentale e pazienti HIV con IAP </li></ul></ul><ul><ul><li>Nef protein è proteina regolatoria traffico trans-membrana </li></ul></ul><ul><ul><li>(Marecki, Am J Respir Crit Care Med 2006;174: </li></ul></ul>
    10. 10. PATOGENESI IP CORRELATA AD HIV <ul><li>Il gene Nef di HIV potrebbe essere coinvolto nel rimodellamento vascolare polmonare </li></ul><ul><li>Proteina Nef anello di congiunzione fra infezione da HIV e sviluppo di IPA </li></ul><ul><li>Proteina Nef circola libera, penetra nei linfociti mediante recettore CXCR4 </li></ul><ul><li>CXCR4 presente anche su cellule endotelialiNef prot </li></ul><ul><li>Nef protein nelle cellule endoteliali ne causerebbe apoptosi, innescando proliferazione via fagocitosi, produzione VEGF </li></ul><ul><li>Petrosillo, Flores et al Pulmonary hypertension associated with HIV-taskforce. PVRI Review 2010; 2:42-44 </li></ul>
    11. 11. Patogenesi correlata ad HIV <ul><ul><li>Ruolo HHV-8 in KS ed IAP </li></ul></ul><ul><ul><li>ricorrenti reports mai evidenza solida ‏ </li></ul></ul><ul><ul><li>Ruolo di fattori aggiuntivi: cirrosi, cocaina, anfetamine </li></ul></ul><ul><ul><li>Controverso se terapia antiretrovirale (ARV) influenzi evoluzione di IP (Speich 2001,Pugliese, 2000) ‏ </li></ul></ul>
    12. 12. DIAGNOSI DI IP IN PERSONE CON INFEZIONE DA HIV <ul><li>Aspecificità dei sintomi, lunga latenza fra esordio e diagnosi (storica 2-3 anni, nella nostra popolazione media 18 mesi (min 1 - max 72 ) ‏ </li></ul><ul><li>In HIV la dispnea da sforzo deve indicare l’esecuzione di ecocardiogramma </li></ul><ul><li>Necessità di test di screening agile e ripetibile per vaste popolazioni </li></ul>
    13. 13. IP Asint Pro-BNP (pg/ml) ‏ DOSAGGIO DI pro-BNP in 17 sieri di soggetti con IP e 77 asintomatici Cut-off 145 Eur Heart J Supp 2004; 6: F35-F39.
    14. 14. INFEZIONE DA HIV ED IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE 45 pazienti con infezione da HIV ed IP, afferenti a Pavia dal dicembre 1997 all’ ottobre 2010 alla Clinica Malattie Infettive ed alla Divisione Malattie Infettive e Tropicali Policlinico San Matteo, Pavia
    15. 15. CASISTICA DELLE MALATTIE INFETTIVE DAL 1997 AL 2010 <ul><li>CASISTICA DELLE MALATTIE INFETTIVE </li></ul>1997-2001 St. osservazionale 10 pz HIV-IP 2002-2005 St.prospettico 8 pz bosentan 2009 Strategie screening Tutti HIV AIDS 2003, 17 (suppl1):S88-S95 Giornale Italiano di Malattie Infettive 2005, 11(4): 156-159 Eur Heart J Supp 2004; 6: F35-F39.
    16. 16. Cambiamento di classe NYHA in 8 casi di IP in HIV trattati con epoprostenolo
    17. 17. Curve di sopravvivenza PAH - HIV Opravil M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:990-995 Anni Sopravvivenza Pazienti con infezione HIV con PAH (n=19) ‏ Pazienti con infezione HIV senza PAH (n=19) ‏ p < 0.05 0 2 1 3 4 9 5 6 7 8 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
    18. 18. Lunghe sopravvivenze <ul><li>BNP in 4 pz con HIV ed IP (follow-up 11 anni) ‏ </li></ul>RL e SM epoprostenolo poi bosentan FM e PS bosentan
    19. 19. Rapidi deterioramenti <ul><li>Tempo di progressione IP e morte per scompenso cardiaco da diagnosi (MESI) </li></ul><ul><li>Caso DW, HIV B1, CD4+550,VL 17000 NO EPO NO bosentan </li></ul><ul><li>Caso AF, HIV A1, CD4+624, VL<50, NO EPO NO bosentan </li></ul><ul><li>Caso GA, HIV C2, CD4+ 200, VL 1500, EPOPROSTENOLO </li></ul><ul><li>Caso TC, HIV C2, CD4+596, VL 180.000, EPOPROSTENOLO </li></ul>
    20. 20. Ritiro dal commercio di sitaxentan <ul><li>Cambio terapia a bosentan </li></ul><ul><li>Ambrisentan </li></ul><ul><li>Interazioni di sildenafil con antiretrovirali </li></ul><ul><li>. assenza di interazioni di tadalafil </li></ul>
    21. 21. CONCLUSIONI <ul><li>Possiamo affermare che la PAH è un evento grave , che domina la storia clinica del paziente HIV </li></ul><ul><li>La presenza di PAH in un soggetto HIV-positivo costituisce un fattore di rischio di mortalità indipendente. Nella nostra casistica la morte è stata associata nella maggior parte dei casi a progressione PAH più che ad altre complicanze dell’infezione da HIV </li></ul><ul><li>I dati finora a nostra disposizione ci permettono di prevedere un aumento della prevalenza di PAH nella popolazione HIV +: l’aumentata sopravvivenza dei soggetti HIV, ma anche la disponibilità di farmaci efficaci impongono un grado elevato di sospetto clinico e l’attivazione tempestiva di provvedimenti finalizzati alla diagnosi precoce. </li></ul>
    22. 22. Le comorbidità: epatite e cirrosi <ul><li>Due casi (ZE, e CM) morti per insufficienza epatica) </li></ul><ul><li>Nessun episodio di sanguinamento da varici esofagee documentate in corso di epoprostenolo (casi SM e CG) </li></ul><ul><li>Due casi trattati con interferon e ribavirina con risposta sostenuta </li></ul><ul><li>Nessun evento avverso epatico in corso di bosentan </li></ul>
    23. 23. IPERTENSIONE PORTOPOLMONARE (POPH ) <ul><li>Necessità di screening ecocardio ed eventuale CD per POPH nei nostri pazienti coinfetti HIV/HCV e HIV/HBV </li></ul><ul><li>(nella coorte di Pavia il 90%) </li></ul><ul><li>emodinamica non correla con MELD </li></ul><ul><li>Storicamente elemento prognostico negativo nel trapianto di fegato, finora causa di esclusione </li></ul><ul><li>Risponde a prostanoidi ed antagonisti recettori endotelina </li></ul><ul><li>Attualmente si trapianta se MPAP controllata e non scompenso destro (Curr Op Organ Transpl 2011,16: 281-288) </li></ul>
    24. 24. INFEZIONE DA HIV, IPERTENSIONE POLMONARE, TRAPIANTO <ul><li>Dopo l’introduzione delle terapie antiretrovirali efficaci “solid organ transplantation is a reality for patients with HIV infection” Curr HIV/AIDS Rep 2006; 3:132-138 . </li></ul><ul><li>In Italia attivo protocollo di selezione e follow-up per trapianto di fegato, rene, rene-pancreas in individui con HIV ( www.trapianti.ministerosalute.it/imgs/C_17_normativa_433_allegato.pdf Sept 17,2007 </li></ul><ul><li>2007 trapianto sequenziale doppio polmone in uomo di 45 anni con fibrosi cistica, infezione da HIV/HBV . Favorevole follow-up 2 anni Am J Transpl 2009; 9: 2190-2196 </li></ul>
    25. 25. La diagnosi di ipertensione polmonare precede quella di HIV <ul><li>1999 DW anni 32 da 3 anni dispnea </li></ul><ul><li>Due anni prima diagnosi di ipertensione polmonare </li></ul><ul><li>Candidato a trapianto polmonare </li></ul><ul><li>Durante lo screening pre-trapianto diagnosi di infezione da HIV </li></ul>
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