Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas.

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Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas.

  1. 1. maov/mlvm/julio de 2009Metabolismo de Aminoácidos y Bases NitrogenadasMiguel Ángel Ordorica Vargas & María de la Luz Velázquez MonroyEl Metabolismo de compuestos nitrogenados incluye la síntesis y degradación de Aminoácidos yBases Nitrogenadas, para los cuales no existe un sistema de almacenamiento, como el de Glúci-dos y Lípidos. En nuestro curso, consideramos las bases nitrogenadas dentro del metabolismo deaminoácidos, porque todos los átomos de aquellas derivan de estos, y porque su degradacióntambién produce intermediarios comunes a la de aminoácidos.El catabolismo de aminoácidos incluye tres capítulos, primero las reacciones generales, que co-rresponden a las reacciones en que participan los aminoácidos completos, en la mayoría de ellasparticipa como coenzima el Fosfato de Piridoxal (PLP) segundo, el Ciclo de la Urea, es la rutade síntesis de Urea a partir del Nitrógeno que se libera de los aminoácidos; por último, las reac-ciones particulares de cada una de las estructuras de carbono de los aminoácidos.Reacciones Generales de AminoácidosLas reacciones generales de aminoácidos incluyen transaminación, deshidratación, descarboxila-ción, racemización y desaminación oxidativa. Transaminación y deshidratación son las formas dedesaminación no oxidativa de los aminoácidos. Todas las enzimas que participan en estas reac-ciones emplean como coenzima el Fosfato de Piridoxal.NH+OHCHCH2OCH3OP OOOTransaminaciónLas enzimas de transaminación antiguamente se conocían como Transaminasas pero en la no-menclatura moderna se designan como Aminotransferasas. Catalizan el intercambio del Nitró-geno entre los -aminoácidos y diversos -oxoácidos producidos en el metabolismo. Como re-sultado de este intercambio, el aminoácido original se convierte en un cetoácido u oxoácido y eloxoácido original se transforma en aminoácido.CCRNH3+HOOCCROOOCCCH2CH2COOOO OCCCH2CH2COOHO ONH3+-Aminoácido -CetoácidoPLPGlutamato-Cetoglutarato
  2. 2. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/2En todas las reacciones de las aminotransferasas la función del Fosfato de Piridoxal consiste enformar una base de Schiff con el aminoácido donador, después mediante un corrimiento de elec-trones, se libera el cetoácido producto, permaneciendo el grupo amino  del aminoácido en formade piridoxamina. En la segunda etapa, el cetoácido aceptor se une a la piridoxamina, formandouna nueva base de Schiff que se rompe para liberar el -aminoácido producto.NCHOOHCH3CH2 O P OOONCHNOHCH3CH2 O P OOOCHCOORNCHNHOHCH3CH2 O P OOONH3+CHCOOROC COORLas reacciones de transaminación constituyen la vía más importante de desaminación no oxida-tiva de los aminoácidos. Las transaminasas son enzimas intracelulares y su presencia en sangre esindicativa de daño tisular. Dentro de las células, las reacciones de transaminación está casi enequilibrio, con G  0 y pueden servir tanto para degradación como para síntesis de aminoácidos.En general, estas enzimas son específicas de reacción, y además del principal, puedes usar otrossustratos. Casi todas usan el par Glutamato (donador)/-Cetoglutarato (aceptor). Todos losaminoácidos transaminan, excepto Lisina y Treonina, que siguen rutas distintas.Entre las aminotransferasas más importantes se encuentran las siguientes: Aspartato Aminotransferasa (AST, EC 2.6.1.1) antes conocida como Transaminasa Glu-tuamino Oxalacética (TGO). Alanina Aminotransferasa (ALT, EC 2.6.1.2) antes se conocida como Transaminasa Glu-támico Pirúvica (TGP). Cisteína aminotransferasa (EC 2.6.1.3) Glician amiotransferasa (EC 2.6.1.4) Tirosina aminotransferasa (EC 2.6.1.5) Leucina aminotransferasa (EC 2.1.6.6)DeshidratasasLas reacciones de deshidratación son características de los aminoácidos alifáticos hidroxiladosSerina y Treonina. Las enzimas que catalizan estas reacciones pertenecen al grupo de las Liasas,las dos más importantes son Serina Deshidratasa (EC 4.2.1.13) y Treonina Deshidratasa (EC4.2.1.16). Las reacciones de deshidratación se clasifican como una forma de desaminación nooxidativa de los aminoácidos.NH4+CCHCH2OHOONH3+ CCCH3OOOSerinaDeshidratasaSerina Piruvato
  3. 3. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/3Ambas reacciones proceden mediante la transposición del Oxígeno entre los carbonos  y , y laeliminación simultánea del Nitrógeno amino.Tanto la Serina como la Treonina pasan por otras reacciones además de la deshidratación. LaTreonina Deshidratasa, antes conocida como Treonina Desaminasa, es una enzima muy activa,esta característica, junto con el hecho de que la Treonina participa en muchas otras reacciones,hacen que este aminoácido no llegue a transaminar.NH4+CCHCHCH3OONH3+OHCCCH2CH3OOOTreoninaDeshidratasaTreonina a-CetobutiratoDescarboxilaciónEn la clasificación digital de las enzimas, las descarboxilasas pertenecen al grupo de las Liasas.Estas enzimas catalizan la eliminación del carboxilo  de los aminoácidos, generando un grupode compuestos nitrogenados que se conocen como Aminas Biógenas.-Aminoácido Amina BiógenaCO2Las Aminas Biógenas tienen actividades biológicas importantes, algunos ejemplos son: Histami-na, Serotonina, Triptamina, GABA, -Alanina, de las cuales se trató al estudiar la estructurade aminoácidos y proteínas.RacemizaciónSon reacciones de isomerización óptica en las cuales los aminoácidos l se convierten en d y vice-versa. Existen varias enzimas Racemasas, específicas para distintos aminoácidos (EC 5.1.1.1-15).CCOORHNH3+CCOORNH3+HDesaminación OxidativaLas reacciones de desaminación oxidativa son reacciones de oxido-reducción que requieren decoenzimas aceptoras de equivalentes reductores. En el metabolismo de aminoácidos la más im-portante es la desaminación oxidativa del Glutamato.Glutamato Deshidrogenasa (EC 1.4.1.3)Es una enzima mitocondrial. Cataliza la reacción de liberación del Nitrógeno más importante delmetabolismo de aminoácidos, debido a que la transaminación, concentra los grupos amino de losaminoácidos en el Glutamato.Puede usar NADH ó NADPH. La enzima es activada por ADP e inhibida por GTP y NADH.En el Hígado el Nitrógeno liberado en esta reacción se usa para sintetizar Urea
  4. 4. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/4NH4+OH2CCH2CH2CHC OONH3+OOCCH2CH2CC OOOOOGlutamato  - CetoglutaratoNAD+ NADHLa misma enzima cataliza la reacción inversa, usando NADPH para convertir el -cetoglutaratoen Glutamato.Glutamina Sintetasa (EC 6.3.1.2)También tiene lugar en la mitocondria. En tejidos extrahepáticos la Glutamina sintetasa transfor-ma el amoniaco en Glutamina, para ser transportado al Hígado.CCH2CH2CHC OONH3+OO NH2CCH2CH2CHC OONH3+OGlutaminaATPADP + PiNH4+H2OGlutamatoLa Glutamina es la principal forma de transporte de Nitrógeno. Su concentración en sangre esmayor que la de cualquier otro aminoácido.Glutaminasa (EC 3.5.1.2)La enzima también se encuentra en la mitocondria. La reacción consiste en la hidrólisis del enla-ce amida.CCH2CH2CHC OONH3+OONH2CCH2CH2CHC OONH3+OGlutamina GlutamatoNH4+H2OEl Nitrógeno liberado se transforma en Urea. La Glutamina, también sirve como precursor en lasíntesis de otros aminoácidos y bases nitrogenadasEn el riñón, la Glutaminasa participa en la excreción de ácidos al formar amonio, que es elimina-do en orina.Aminoácido Oxidasas L (EC 1.4.3.2) y D (EC 1.4.3.3)Enzimas peroxisomales específicas de aminoácidos L ó D. Las más activas son las D-oxidasas.
  5. 5. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/5CCOORHNH3+CCOORO - aminoácido  - cetoácidoFMN FMNH2O2H2O2H2OCatalasaSon flavoproteínas, con capacidad de regenerar su grupo prostético, usando directamente Oxíge-no como agente oxidante. Forman Peróxido de Hidrógeno que es degradado por la Catalasahepática. La acción de aminoácido oxidasas elimina la quiralidad de los aminoácidos.Ciclo de la UreaLa síntesis de Urea se realiza principalmente en el Hígado a partir de CO2, Amonio y Aspartatocomo donadores de Nitrógeno. Consume 3 moléculas de ATP, 2 hasta ADP y 1 hasta AMP, loque es igual a 4 enlaces de alta energía, por cada molécula de Urea que se sintetiza.Carbamilfosfato Sintetasa I (EC 6.3.4.16)Se encuentra en la matriz mitocondrial. Introduce el primer átomo de Nitrógeno de la Urea, a par-tir de Amonio. Antiguamente se clasificaba como una Transferasa (Grupo 2), pero ahora se con-sidera una Sintetasa verdadera (Grupo 6). Esta enzima es específica para Amonio y CO2. Existeuna isoenzima en el citoplasma, que participa en la síntesis de bases pirimídicas, que utiliza Glu-tamina como donador de amino.NH2C OOP OOO2 ATP + CO2 + NH4++ 2 ADP + PiCarbamilfosfatoLa deficiencia en la actividad de esta enzima produce Hiperamonioemia congénita tipo I.La enzima es activada por N-Acetilglutamato, que es sintetizado en la reacción siguiente.Glutamato N-Acetiltransferasa (EC 2.3.1.1)La reacción también se lleva a cabo en la Mitocondria pero no es parte del Ciclo de la Urea. Laenzima se activa cuando aumenta la concentración de Arginina.CCH2CH2CHC ONH3+OOOCH3C S CoAO CH3 C NOCCH2CH2CHC OOOON-AcetilglutamatoGlutamatoCoA-SH+Acetil-CoA
  6. 6. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/6La enzima es específica de reacción y también puede actuar sobre Aspartato y otros aminoáci-dos, pero más lentamente.Ornitina Trascarbamilasa (EC 2.1.3.3)Esta es la reacción de entrada del Carbamilo al Ciclo de la Urea. La enzima se encuentra en lamatriz mitocondrial y transfiere el grupo Carbamilo del fosfato al amino  de Ornitina. Lahidrólisis del enlace anhidro mixto provee la energía necesaria para la formación del enlace.NH2C OOP OOONH3+CH2CH2CH2CHC ONH3+ONH2 C NHO CH2CH2CH2CHC ONH3+OCarbamilfosfato+Ornitina CitrulinaPiLa reacción es irreversible por la hidrólisis del anhidro del Carbamilfosfato y porque la Citrulinaproducida sale de la mitocondria, por medio de una proteína translocadora, que la intercambia porOrnitina.La deficiencia de actividad de Ornitina Transcarbamilasa produce Hiperamonioemia congé-nita tipo II.Arginosuccinato Sintetasa (EC 6.3.4.5)Esta enzima se encuentra en el citoplasma. La reacción consiste en la unión del grupo -amino deAspartato, con el carbonilo del ureido de Citrulina promovida por la hidrólisis de una Moléculade ATP hasta AMP y Pirofosfato.CCHCH2C OONNH2CNHCH2CH2CH2CHC ONH3+OOOCCHCH2C OONH3+OONHCNH2O CH2CH2CH2CHC ONH3+O+AspartatoArginosuccinatoCitrulinaATPAMP+PPiMediante esta reacción, el Aspartato contribuye con el segundo átomo de Nitrógeno de laUrea. El pirofosfato liberado es rápidamente hidrolizado por las pirofosfatasas celulares.La deficiencia de Arginosuccinato Sintetasa produce Citrulinemia.Arginosuccinato Liasa (EC 4.3.2.1)Esta reacción también se efectúa en el citoplasma. Aunque en teoría es reversible, la eliminaciónrápida de sus productos la hace irreversible en el Ciclo.
  7. 7. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/7CCHCH2C OONNH2CNHCH2CH2CH2CHC ONH3+OOOCHCHCOOCOONH2+NH2CNHCH2CH2CH2CHC ONH3+O+FumaratoArgininaArginosuccinatoEl Fumarato liberado por la Arginosuccinato Liasa, puede usarse para regenerar Aspartato me-diante las reacciones de la Fumarasa y Malato Deshidrogenasa del ciclo del ácido Cítrico, y laAspartato Aminotransferasa. Sí este es el caso, tomando en consideración que el NADH que seforma en la reacción de Malato Deshidrogenasa, al oxidarse en Cadena Respiratoria produce 3moléculas de ATP, la síntesis de Urea requeriría únicamente de un ATP.La deficiencia de esta enzima produce Acidemia Arginosuccínica.Arginasa (EC 3.5.3.1)Es una Hidrolasa citoplásmica muy activa.NH2+NH2CNHCH2CH2CH2CHC ONH3+OONH2CNH2NH3+CH2CH2CH2CHC ONH3+O+ArginninaOrnitinaUreaH2OLa Ornitina que se forma, regresa al interior de la mitocondria para reiniciar el ciclo. La deficien-cia de Arginasa produce Arginemia.La Urea que se libera es menos tóxica que el Amonio y sale a la circulación, para ser eliminadaen el Riñón.Síntesis de Aminoácidos No EsencialesLos aminoácidos no esenciales se sintetizan mediante rutas muy variadas, algunas simples, otrasno tanto y algunas muy complejas.Alanina Aminotransferasa (EC 2.6.1.2)La síntesis de Alanina se lleva a cabo mediante una reacción de transferencia de un grupo amino,que depende de la enzima Alanina Aminotransferasa. El Piruvato se convierte en Alanina acep-
  8. 8. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/8tando el grupo -amino del Glutamato. La reacción es reversible y requiere de Fosfato de Piri-doxal como coenzima.CCH2CH2CHC OONH3+OOCCH2CH2CC OOOOOCH3CC OOOCH3CHC ONH3+OGlutamato -CetoglutaratoPiruvato Alanina+ +PLPEn el tejido muscular, esta reacción se utiliza como un forma de exportar Nitrógeno. La Alaninasintetizada es liberada a la circulación para llegar al Hígado. Las células hepáticas captan la Ala-nina y la transforman en Piruvato, mediante la reacción inversa, catalizada por la enzima hepáti-ca. El Piruvato formado, puede pasar a la Gluconeogénesis y convertirse en Glucosa. La Glucosasale del Hígado a la circulación y puede ser tomada por los tejidos, para completar el llamado ci-clo de la Alanina-Glucosa.Antes de la nomenclatura sistemática, esta enzima se denominaba Transaminasa Glutámico-Pirúvica (TGP), nombre con el cual se designa todavía, sobre todo en clínica.Aspartato Aminotransferasa (EC 2.6.1.1)Esta enzima recibía el nombre Transaminasa Glutámico-Oxalacética, hasta la llegada de lanomenclatura sistemática. Cataliza una reacción de transaminación reversible. El carbono para lasíntesis de Aspartato proviene de Oxalacetato, producido en el ciclo de Krebs o por Carboxila-ción de Piruvato. El Glutamato es el donador del grupo amino. La reacción también depende deFosfato de Piridoxal.CCH2CH2CHC OONH3+OOCCH2CH2CC OOOOOCH2CC OOOC OOCH2CHC ONH3+OC OOGlutamato -CetoglutaratoOxalacetato Aspartato+ +PLPAminotransferasas (EC 2.6.1.1-5)Las reacciones de transaminación pueden servir para sintetizar -Aminoácidos, mediante latransferencia de grupos amino a -Cetoácidos. Todas las Aminotransferasas dependen de PLP ycasi todas usan Glutamato como donador de Amino.CCH2CH2CHC OONH3+OOCCH2CH2CC OOOOORCC OOORCHC ONH3+OGlutamato -Cetoglutarato-Cetoácido -Aminoácido+ +PLP
  9. 9. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/9El Glutamato es la forma como se intercambia el Nitrógeno alfa de los aminoácidos.Glutamato Deshidrogenasa (EC 1.4.1.3)Además de obtenerse a partir de -Cetoglutarato, el Glutamato también se puede sintetizar invir-tiendo la reacción de Glutamato Deshidrogenasa.NH4+OH2CCH2CH2CHC OONH3+OOCCH2CH2CC OOOOOGlutamato - CetoglutaratoNADP+NADPHEn esta reacción, la Glutamato Deshidrogenasa usa NADPH como agente reductor.Catabolismo del Carbono de AminoácidosExisten rutas particulares para cada aminoácido, pero todas ellas convergen hacia un grupo redu-cido de intermediarios metabólicos (ver Tabla 1). Algunos de estos intermediario son precursoresde Glucosa, y los aminoácidos que los producen se llaman Glucogénicos. Otros intermediarioscomo Acetil-CoA y Acetoacetil-CoA, únicamente pueden formar ácidos grasos, y los aminoáci-dos que los forman son Cetogénicos. Los aminoácidos más grandes producen ambos tipos de in-termediarios y se consideran de metabolismo Mixto.Tabla 1. Resumen del Metabolismo del Carbono de los Aminoácidos.Intermediario formado Aminoácidos ClasificaciónPiruvatoAlanina, Cisteina, Serina, GlicinaTriptofano Glucogénicos puros Mixto-Cetoglutarato Glutamato, Glutamina, Prolina, Arginina, Histidina  Glucogénicos purosOxalacetato Aspartato y Asparagina  Glucogénicos purosSuccinil-CoAMetionina, ValinaTreonina, Isoleucina Glucogénicos puros MixtosFumarato Fenilalanina, Tirosina  MixtosAcetil-CoALeucinaTreonina, Isoleucina, Triptofano Cetogénico puro MixtosAcetoacetil-CoALisina, LeucinaFenilalanina, Tirosina, Triptofano Cetogénicos puros MixtosMetabolismo de Algunos Aminoácidos EspecíficosDos grupos de aminoácidos tiene metabolismo de interés especial, por la gran variedad de inter-mediarios que forman.Catabolismo de Fenilalanina y Tirosina. Aminoácidos MixtosFenilalanina-4-Hidroxilasa (EC 1.14.16.1)Esta enzima inicia la degradación de Fenilalanina, pero además es responsable de la síntesis deTirosina. Utiliza como coenzima la Tetrahidrobiopterina (THB) que se oxida a Dihidrobiopterina(DHB). La regeneración de THB depende de NADPH, como agente reductor de DHB.
  10. 10. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/10CH2CHC OONH3+CH2CHC OONH3+OHTirosinaFenilalaninaO2 + THB DHB + H2ONADPHNADP+La Tetrahidrobiopterina tiene un núcleo de Pteridina, análogo al de Tetrahidrofolato.NHNHNHNONH2CH CH CH3OH OHNNHNHNONHCH CH CH3OH OHDihidrobiopterinaTetrahidrobiopterinaLa ausencia de Fenilalanina Hidroxilasa provoca la Fenilcetonuria, una de las enfermedadesmetabólicas más frecuentes.Cuando se acumula Fenilalanina, en lugar de formar Tirosina, se transamina y produce Fenilpiru-vato que inhibe a la Piruvato Deshidrogenasa y con ella, el metabolismo oxidativo de Glúcidos.En los individuos Fenilcetonúricos la Tirosina es esencial porque no la pueden sintetizar.Tirosina Transaminasa (EC 2.6.1.5)Al igual que la anterior es una enzima mitocondrial. Mediante esta reacción, el Nitrógeno de laTirosina entra a la reserva general, en forma de Glutamato.CH2CC OOOOHCCH2CH2CC OOOOOCCH2CH2CHC OONH3+OOCH2CHC OONH3+OHp-Hidroxifenilpiruvato - Cetoglutarato GlutamatoTirosina++PLPLa ausencia de Tirosina Transaminasa produce Tirosinemia.p-Hidroxifenilpiruvato Oxidasa ó p-Hidroxifenilpiruvato Dioxigenasa. (EC 1.13.11.27)Es una reacción de descarboxilación oxidativa. El mecanismo de reacción consiste en la transpo-sición de la cadena lateral, promovida por la oxidación del grupo Oxo y del carbono 1 del anillofenólico.
  11. 11. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/11CH2CC OOOOHOHOHCH2C OOp-Hidroxifenilpiruvato HomogentisatoO2 CO2Homogentisato Oxidasa, Homogentisato Oxigenasa ú Homogentisato 1,2-Dioxigenasa (EC1.13.11.5)La reacción consiste en la oxidación simultánea de los carbonos 1, hasta carboxilo, y 2 hasta ce-tona, con lo cual se abre el anillo benceno. Al desaparecer el carácter aromático, el OH en 4 seconvierte en enol y adquiere la forma tautomérica de cetona, que es más estable.OHOHCH2C OOCH2CCCH2COCHOOOCHCOOHomogentisatoO24-MaleilacetoacetatoLa deficiencia de Homogentisato Oxidasa causa la enfermedad conocida como Alcaptonuria.Maleilacetoacetato Isomerasa (EC 5.2.1.2)Es una reacción en la cual se cambia la isomería geométrica.CH2CCCH2COCHOOOCHCOOCCHCHCCH2CCH2C OOOOOOMaleilacetoacetato FumarilacetoacetatoEl avance de esta reacción depende de la velocidad con que se elimina el Fumarilacetoacetatoproducido, pues se encuentra prácticamente en equilibrio.Fumarilacetoacetato Hidrolasa ó Fumarilacetoacetasa (EC 3.7.1.2)CCHCHC OOOOCCHCHCCH2CCH2C OOOOOO CH3CCH2C OOOFumaratoFumarilacetoacetatoH2OAcetoacetato+El Fumarato se puede oxidar en el ciclo de Krebs hasta Oxalacetato y por lo tanto es Glucogéni-co, mientras que el Acetoacetato es Cetogénico.
  12. 12. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/12La enzima también actúa sobre otros 2, 4 ó 3, 5-dioxoácidos. Su deficiencia produce Tirosine-mia.Síntesis de CatecolaminasLa Tirosina es el precursor de las catecolaminas neurotransmisoras Dopamina, Norepinefrinay Epinefrina, que se sintetizan en el sistema nervioso central y la médula suprarrenal.Tirosina 3-Hidroxilasa, Tirosina 3-Monooxigenasa (EC 1.14.16.2)Es activada por fosforilación, catalizada por una Tirosina Hidroxilasa Cinasa (EC 2.7.1.24) es-pecífica. Igual que la Fenilalanina Hidroxilasa, utiliza Tetrahidrobiopterina como coenzima.CH2CHC OONH3+OHCH2CHC OONH3+OHOHTirosina 3,4-DihidroxifenilalaninaL-DOPAO2 + THB DHB + H2ONADPHNADP+Su deficiencia se relaciona con el mal de Parkinson.DOPA Descarboxilasa ó Descarboxilasa de Aminoácidos Aromáticos (EC 4.1.1.28)La enzima utiliza Fosfato de Piridoxal como coenzima. La Dopamina es el primer neurotransmi-sor catecolamínico que se forma en la vía.CH2CHC OONH3+OHOHCH2CH2NH3+OHOH3,4-DihidroxifenilalaninaL-DOPACO2DopaminaTambién actúa sobre otros aminoácidos aromáticos como Triptofano, Hidroxitriptofano y Tirosi-na. Su deficiencia se relaciona con el mal de Parkinson.Dopamina Hidroxilasa, Dopamina -Hidroxilasa ó Dopamina -Monooxigenasa (EC1.14.17.1)Es una enzima de especificidad absoluta, usa ácido Ascórbico y es activada por Fumarato. Ade-más tiene Cobre +1 en su estructura.
  13. 13. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/13CH2CH2NH3+OHOHCHCH2NH3+OHOHOHNorepinefrina óNoradrenalinaDopaminaO2 H2OAscorbatoDehidro-AscorbatoNorepinefrina N-Metiltransferasa (EC 2.1.1.28)Actúa sobre varias feniletanolaminas. Requiere S-Adenosilmetionina (SAM) como donador delgrupo metilo, que se transforma en S-Adenosilhomocisteina (SAH)CH2CHNH3+OHOHOHCHCH2NH2+OHOHCH3OHNorepinefrina óNoradrenalinaEpinefrina óAdrenalinaSAM SAHSíntesis de MelaninaLa Tirosina también es precursora de la Melanina, el compuesto que da pigmentación a la piel.En los Melanocitos la síntesis se inicia con la enzima Tirosinasa.Tirosinasa o Monofenol Monooxigenasa (EC 1.14.18.1)Esta enzima forma parte de un grupo de enzimas que requieren Cobre y que son capaces de oxi-dar monofenoles y catecoles de diversos tipos.CH2CHC OONH3+OHCH2CHC OONH3+OHOHTirosina 3,4-DihidroxifenilalaninaL-DOPAO2 H2ONo se conoce el mecanismo exacto de la reacción. Su ausencia en los melanocitos produce Albi-nismo.Esta misma enzima parece ser la responsable de los siguiente paso de la vía, en el cuales la L-DOPA se convierte primero en L-DOPAQuinona y después en L-DOPACromo.
  14. 14. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/14CH2CHC OONH3+OHOHCH2CHC OONH3+OOL-DOPAQuinona3,4-DihidroxifenilalaninaL-DOPAL-TyrO2L-DOPAH2OCH2CHC OONH3+OOOONHC OOL-DOPACromoL-TyrO2L-DOPAH2OL-DOPAQuinonaLa descarboxilación del DOPACromo es espontánea, promovida por la resonancia de los electro-nes del Nitrógeno amínico.OHOHNHOONHCOO5,6-DihidroxiindolL-DOPACromoCO2El resto de la vía consiste en una serie compleja de oxidaciones y polimerizaciones sucesivas queforman la Melanina a partir del Dihidroxiindol.Catabolismo de Aminoácidos RamificadosLos aminoácidos con cadenas laterales ramificadas Valina, Leucina e Isoleucina, siguen rutasmetabólicas semejantes, pero con resultados diferentes, la Valina es Glucogénico, la Leucina esCetogénico y la Isoleucina es Mixto.TransaminaciónLos tres aminoácidos inician su degradación en reacciones de transaminación catalizadas por lamisma enzima que usa -Cetoglutarato como aceptor de Nitrógeno.Se producen ácidos de cadena ramificada que inicialmente siguen un metabolismo como el deácidos grasos.
  15. 15. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/15CCHCHNH3+CH3 CH3OO CCHCH2NH3+OOCHCH3 CH3CCHCHNH3+OOCH2CH3CH3CCCHOCH3 CH3OOCCCH2OOOCHCH3 CH3CCCHOOOCH2CH3CH3-CGGlu-CGGlu-CGGluVal Leu Ile-Cetoisopentanoato-Ceto--metilpentanoato-CetoisohexanoatoDescarboxilación oxidativaLa reacción es semejante a la síntesis de Acetil-CoA por el complejo de la Piruvato Deshidro-genasa, pero las enzimas son libres. Hay una enzima para ceto-isohexanoato (Leu) y ceto-metilpentanoato (Ile) y otra para ceto-isopentanoato (Val). La unión a la Coenzima A, introducelos esqueletos de carbono a un metabolismo oxidativo, semejante al de los ácidos grasos.SCCHOCH3 CH3CoA SCCH2OCoACHCH3CH3SCCHOCoACH2CH3CH3CCCHOCH3CH3OO CCCH2OOOCHCH3CH3CCCHOOOCH2CH3CH3CoA-SHCO2Isobutiril-CoAIsopentanoil-CoA -Metilbutiril-CoA-Cetoisopentanoato -Ceto--metilpentanoato-CetoisohexanoatoCoA-SHCO2CoA-SHCO2En la hipoglicinemia inducida por Leucina e isopentanoato, se inhibe el metabolismo de Valinapero no de Leu o Isoleucina.
  16. 16. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/16Deshidrogenación Hay una enzima específica para cada compuesto, todas dependen de FAD y forman enlaces trans.En la acidemia isopentanoica (Leu) la falta de la enzima específica, no afecta el metabolismo deIle y Val.SCCOCH2 CH3CoA SCCHOCoACCH3 CH3SCCOCoACHCH3CH3SCCHOCH3CH3CoASCCH2OCoACHCH3CH3SCCHOCoACH2CH3CH3FADFADH2Isobutenil-CoAMetilbutenil-CoAIsopentenil-CoAFADFADH2FADFADH2Isobutiril-CoA Isopentanoil-CoA -Metilbutiril-CoADespués de esta reacción se inicia la diferenciación de las rutas metabólicas.Leucina. El Isopentenil-CoA derivado de Leucina, sigue el mismo metabolismo que los ácidosgrasos con ramificaciones en carbonos nones, convirtiéndose en Hidroximetilglutaril-CoA, quepuede producir cuerpos cetónicos o Colesterol.Isopentenil-CoA Carboxilasa (EC 6.4.1.4)Al igual que otras carboxilasas, esta enzima requiere Biotina como coenzima. Su ausencia provo-ca aciduria isopentenoica o metilcrotónica. La deficiencia de Biotina en la dieta, también tiene es-te síntoma.CCHCSOCoACCH3C OOCCHCSOCoACH3CH3Isopentenil-CoA 3-Metilgutaconil-CoAATP ADP+PiCO2
  17. 17. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/17Enoil-CoA hidratasaCCH2CSOCoACH2CH3C OOOHCCHCSOCoACH2CH3C OO3-OH-3-metilgutaril-CoAH2O3-Metilgutaconil-CoAEsta enzima es la misma Enoil-CoA Hidratasa de la beta oxidación.Valina e Isoleucina. Valina e Isoleucina continúan con un reacción en común más, una hidrata-ción.HidrataciónLa misma enzimas metaboliza ambos compuestos, 3-OH-2-Metilbutiril-CoA (Ile) e 3-OH-Isobutiril-CoA (Val).SCCHOCoACH3CH2OHSCCHOCoACHCH3CH3OHSCCOCH2 CH3CoASCCOCoACHCH3CH3H2O3-OH-Isobutiril-CoA 3-OH-2-Metilbutiril-CoAH2OIsobutenil-CoA Metilbutenil-CoAEl 3-OH-2-Metilisobutiril-CoA derivado de Isoleucina, tiene el mismo metabolismo que los áci-dos grasos con metilos en carbonos pares, produciendo Acetil-CoA (Cetogénica) y Propionil-CoA (Glucogénica) por eso la Isoleucina es un aminoácido de metabolismo Mixto.L-(+)-3-Hidroxiacil-CoA Deshidrogenasa (EC 1.1.1.35)Es la misma enzima de la matriz mitocondrial que actúa sobre ácidos grasos, de especificidad ab-soluta por el isómero L-(+)CH3 CH CH C SOCoAOHCH3CH3C CH C SOCoAO CH3L-(+)-3-OH-2-Metilbutiril-CoA 2-MetilAcetoacetil-CoANAD+ NADH
  18. 18. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/18Acetil:Acil-CoA Transacetilasa ó Acil-CoA-3-Cetotiolasa ó Tiolasa (EC 2.3.1.16)Es igual a la de -Oxidación, que requiere el grupos –SH libres.CH3COS CoACH3C CH C SOCoAO CH3CH2C SOCoACH3Acetil-CoA2-Metilacetoacetil-CoA+Propionil-CoACoA-SHEl metabolismo de la 3-OH-Isobutiril-CoA, derivada de Valina, es distinto al de ácidos grasos yforma sólo Propionil-CoA.3-Hidroxiacil-CoA DesacilasaEstá ampliamente distribuida en los tejidos. También puede usar 3-Hidroxipropionil-CoA comosustrato.CH2CH C SOCoACH3OH OH CH2CH C OOCH33-OH-Isobutiril-CoA 3-OH-IsobutiratoCoA-SHH2O3-Hidroxibutirato DeshidrogenasaO CH CH C OOCH3OH CH2CH C OOCH3SemialdehídoMetilmalónicoNADHNAD+3-OH-IsobutiratoEs de especificidad absoluta.Metilmalonil Semialdehído DeshidrogenasaEl mecanismo es semejante al de las Deshidrogenasas de Piruvato y -Cetoglutarato. Se eliminael grupo carboxilo y el aldehído se une a la CoA y se oxida a carboxilo.CH3CH2C SOCoAO CH CH C OOCH3Propionil-CoANADHNAD+SemialdehídoMetilmalónico CoA-SH CO2No se sabe si es una enzima libre o un complejo.La Propionil-CoA derivada de Isoleucina y Valina se metaboliza hasta Succinil-CoA, siguiendola ruta que se presentó al estudiar la oxidación de ácidos grasos con número non de átomos decarbono o ramificaciones en carbonos pares, por eso la Valina es un aminoácido de metabolismoGlucogénico.Metabolismo de Bases NitrogenadasPrácticamente todos los seres vivos sintetizan las Bases Nitrogenadas y muchos de ellos tambiénlas reciclan. Las vías de síntesis y degradación de bases nitrogenadas son muy diferentes. Las ba-ses púricas se sintetizan unidas a Ribosa, mediante rutas constituidas por muchos pasos, paraformar desde el inicio nucleótidos; mientras que la ruta de síntesis de las pirimidinas consta de
  19. 19. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/19pocos pasos, primero se forman bases libres y sólo al final se sintetizan los nucleótidos. En el ca-tabolismo, las bases pirimidicas se degradan completamente hasta intermediarios metabólicosGlucogénicos y/o Cetogénicos, mientras que el esqueleto cíclico de las purinas no se puede rom-per y se elimina como ácido Úrico.Síntesis de Nucleótidos de PurinaPrecursores de PurinaN9C 8N 7C5C4C 6N1C2N3CO2AspartatoN10-Formil-THFAmida de GlnN5,N10-Metilen-THFGlicinaEl núcleo de Purina se construye átomo por átomo. La mayor contribución proviene de la Glicina,cuyos tres átomos pesados se incluyen en los anillos de Purina. Con excepción del Carbono 6, to-dos los átomos provienen de aminoácidosFosforribosilpirofosfato SintasaLa enzima es inhibida por los ADP y GDP y por 2,3 - bisfosfoglicerato. El 5 - Fosforribosil -1-pirofosfato (PRPP) tiene muchos destinos como síntesis y recirculación de Purinas y Pirimidinas,síntesis de NAD y NADP.O OHOHOHOPOOO O OOHOHP O P OOPOOOOOOOATP AMPRibosa-5-Fosfato 5-Fosforribosil-1-pirofosfatoPRPPEl PRPP, es el reactivo limitante para la síntesis de purinas.Glutamina PRPP AmidotransferasaEs el sitio de regulación principal de la síntesis de Purinas. La enzima es inhibida por AMP, IMPy GMP, y activada por el sustrato PRPP. La inhibición de AMP + GMP es sinérgica y lo mismoAMP + IMP. La concentración alta de PRPP puede sobreponerse a la inhibición de nucleótidos.O OOHOHP O P OOPOOOOOOOO NH2OHOHOPOOOO NH3+ONH3+OO OONH3+OH2O PPi5-Fosforribosil-1-pirofosfatoPRPP5-FosforribosillaminaGlutamina Glutamato
  20. 20. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/20La síntesis de la ribosilamina, procede con inversión de la conformación del enlace glicosídico,de -Ribosilpirofosfato a -Ribosilamina. La Azaserina, un análogo de Glutamina, se utiliza enterapia anticancerosa, debido a su capacidad para inhibir esta reacción.OCCH CH2OCCHONH3+ON+NAzaserinaGlicinamida Ribonucleótido SintetasaEs inhibida por nucleótidos de Hipoxantina, Adenina y Guanina, y activada por sustrato.O NH2OHOHOPOOOOCCH2ONH3+O NHOHOHOPOOOCOCH2NH3+5-FosforribosillaminaGlicinaATP ADP+Pi5-FosforribosilgicinamidaFosforribosiglicinamida-N-Formil Tranferasa ó Fosforribosilglicinamida-N-Formil Sinteta-sa.El nombre correcto de la enzima es Sintetasa, sin embargo, se hace énfasis en la participación deTetrahidrofolato (THF), conservando el de Transferasa. El radical Formilo proviene de la Serina.O NHOHOHOPOOOCOCH2NH3+O NHOHOHOPOOOCOCH2NHCHONHNHNHNNNHOOOOONH2OCHONHNHNHNNHNHOOOOONH2OATP ADP+Pi5-Fosforribosilgicinamida 5-Fosforribosil-N-formilglicinamidaN10-FormilTetrahidrofolatoTetrahidrofolato
  21. 21. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/21Fosforribosil-N-formilglicinamidina SintetasaO NHOHOHOPOOOCNHCH2NHCHOO NHOHOHOPOOOCOCH2NHCHOO NH3+ONH3+OO OONH3+OATP ADP+Pi5-Fosforribosil-N-formilglicinamidieina5-Fosforribosil-N-formilglicinamidaGlutamina GlutamatoFosforribosil Aminoimidazol SintetasaO NHOHOHOPOOOCNHCH2NHCHONNOOHOHOPOOONH2ATP ADP+Pi5-Fosforribosil-N-formilglicinamidina 5-Fosforribosil AminoimidazolFosforribosil Aminoimidazol CarboxilasaEsta es una reacción de carboxilación poco común pues no requiere Biotina ni ATP.NNOOHOHOPOOONH2COONNOOHOHOPOOONH25-Fosforribosil-(5-Amino-4-Carboxi)-imidazol5-Fosforribosil AminoimidazolCO2Fosforribosil Aminoimidazol Succinamida SintetasaNNOOHOHOPOOONH2COONNOOHOHOPOOONH2NHOO OO OOOONH3+O5-Fosforribosil-(5-Amino-4-Carboxiimidazol)ATP ADP+PiAspartato1-(5-Fosforribosil)-4-(N-Carboxi-succinamida)-5-aminoimidazol
  22. 22. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/22Adenilsuccinato LiasaEl Fumarato liberado puede reconvertirse en Oxalacetato y transaminar a Aspartato o emplearseen Gluconeogénesis.NNOOHOHOPOOONH2NH2OOOOONNOOHOHOPOOONH2NHOO OO OFumarato1-(5-Fosforribosil)-5-amino-4-carboxiamidaimidazol1-(5-Fosforribosil)-4-(N-Carboxi-succinamida)-5-aminoimidazolFosforribosilamino Carboxamidaimidazol Formil TransferasaNHNHNHNNNHOOOOONH2OCHONHNHNHNNHNHOOOOONH2ONNOOHOHOPOOONH2NH2ONNOOHOHOPOOONHNH2OCHOATP ADP+PiN10-FormilTetrahidrofolatoTetrahidrofolato1-(5-Fosforribosil)-5-amino-4-carboxiamidaimidazol1-(5-Fosforribosil)-5-formamido-4-carboxiamidaimidazolNuevamente se trata de una sintetasa, pero en su nombre se hace énfasis en la participación delTHF.
  23. 23. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/23Inosinmonofosfato CiclohidrolasaNNOOHOHOPOOONHNH2OCHONNHNNOOHOHOPOOOO1-(5-Fosforribosil)-5-formamido-4-carboxiamidaimidazolH2OInosinmonofosfatoEl IMP es el primer nucleótido de purina sintetizado. La Inosina se transforma en Adenosina yGuanosina, por inclusión de otros átomos, que también provienen de aminoácidos.Síntesis de AMPAdenilosuccinato SintetasaLa enzima es inhibida por el AMP. La síntesis requiere de GTP como fuente de energíaNNHNNOOHOHOPOOOONNHNNOOHOHOPOOONHOOOOOOONH3+OInosinmonofosfato AdenilsuccinatoGTP GDP+PiAspartatoAdenilosuccinato LiasaLa enzima es activada por GTP, para nivelar las concentraciones de ambos nucleótidosNNHNNOOHOHOPOOONH2OOOONNHNNOOHOHOPOOONHOOOOAdenosinmonofosfatoFumaratoAdenilsuccinato
  24. 24. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/24Síntesis de GMPInosinmonofosfato DeshidrogenasaLa enzima es inhibida por el GMP y requiere NAD como agente oxidanteNNHNNOOHOHOPOOOONHNHNNOOHOHOPOOOOOInosinmonofosfato XantosinmonofosfatoNAD+ NADHGuanosinmonofosfato SintetasaLa enzima es activada por ATP, para nivelar las concentraciones de ambos nucleótidos.NHNHNNOOHOHOPOOOOO NHNHNNOOHOHOPOOOONH2O OONH3+OO NH3+ONH3+OXantosinmonofosfato GuanosinmonofosfatoATP AMP+PiGlutamina GlutamatoSíntesis de Nucleótidos de PirimidinaPrecursores de PirimidinaNCNCCCAspartatoGlutaminaCO2El núcleo de pirimidina se construye en pocos pasos, a partir de moléculas completas. La mayorcontribución es de Aspartato. Con excepción del Carbono 2, todos los átomos provienen de ami-noácidos.Carbamilfosfato Sintetasa 2Es la isoenzima citoplásmica. Al contrario de la enzima mitocondrial del ciclo de la urea, utilizaGlutamina en lugar de amoniaco, como donador del Nitrógeno.Forma parte de una proteína trivalente, con tres actividades catalíticas: (1) Síntesis de carbamil-fosfato, (2) Sintesis del carbamil aspartato y (3) Deshidratación a dihidroorotato
  25. 25. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/25NH2C OOP OOOO NH3+ONH3+OO OONH3+O+ CO22 ADP + 1 PiCarbamilfosfatoGlutamina Glutamato2 ATP+Aspartato TranscarbamilasaEs la misma proteína que la anterior pero esta actividad enzimática está en otro sitio activo. In-hibida por CTP y activada por ATP.NH2 C OOP OOOOOONH3+ONHNH2OOOOOCarbamilfosfato+PiAspartato CarbamilaspartatoLa energía para la condensación proviene indirectamente del ATP a través de la hidrólisis del en-lace anhidro del CarbamilfosfatoDihidroorotasaEs la última de las actividades de la proteína trivalente. La ciclización da como resultado el pri-mer derivado de pirimidina, el ácido Dihidroorótico.NHNH2OOOOO NHNHOOOOH2OCarbamilaspartato DihidroorotatoDihidroorotato DeshidrogenasaEsta es una deshidrogenación de carbonos vecinales, dependiente de NAD+, en lugar del FAD,que se usa en el metabolismo de ácidos grasos y en el ciclo de Krebs. La deshidrogenación tam-bién elimina la quiralidad del carbono 1 del ácido Dihidroorótico.NHNHOOOONHNHOOOONADHDihidroorotatoNAD+OrotatoOrotato Fosforribosil TransferasaCon esta reacción se genera el primer nucleótido de pirimidina el Orotidínmonofosfato (OMP).La reacción es irreversible debido la hidrólisis del pirofosfato
  26. 26. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/26NHNHOOOOOOHOHOPOOONHNOOOOO OOHOHP O P OOPOOOOOOO+OrotatoPPi5-Fosforribosil-1-pirofosfato Orotidin-5- MonofosfatoOMPOMP DescarboxilasaEn la reacción de descarboxilación se forma UMP. El UMP es fosforilado primero por la enzimaUridilato Cinasa para formar UDP que es sustrato de la Nucleósido Difosfato Cinasa que formael UTP, a partir del cual se sintetiza el CTP.OOHOHOPOOONHNOOOONNHOOOOHOHOPOOOCO2Orotidin-5- MonofosfatoOMPUridin-5- MonofosfatoUMPCTP SintasaEsta enzima cataliza una transferencia, pero requiere ATP. Es inhibida por CTP y activada porGTPNNHOOOH OHOPOOO OPOPOOOOO NNHNH2OOH OHOPOOO OPOPOOOOOO NH3+ONH3+OO OONH3+OATP+H2O ADP+PiGlutamina GlutamatoUMP CTPRibonucleótido ReductasaLos Desoxinucleótidos se obtienen a parir de los Nucleótidos por acción del sistema de Ribonu-cleótido Reductasa. Este es un sistema de transporte de electrones que actúa preferentemente so-bre nucleósidos difosfato y requiere NADPH y Tiorreductasa.
  27. 27. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/27Timidilato SintetasaEs la enzima encargada de sintetizar la Timidia a partir de UMP, en una reacción que depende deMetilen-Tetrahidrofolato. El metileno del Metilen-THF generalmente es donado por Serina, me-diante la enzima Serina Transhidroximetilasa que depende de TPP.El DHF que se forma es reconvertido a THF por la enzima DHF Reductasa que requiereNADPH.NNHOOOHOPOOO O NNHOOOHOPOOO OCH3NNHOOOOONNHNHNNH2O CHNHNHOOOOONNHNHNNH2ON5,N10-Metinil-TetrahidorfolatoDihidrofolatodUMP TMPLos inhibidores de Timidilato sintetasa y DHF reductasa son importantes en la terapia del cáncer.Ejemplos de inhibidores de TS, 5 - Fluorouracilo y 5 - Fluorouridina, que en el organismo seconvierten en 5 – fluoro - dUMP, inhibidor suicida de la enzima.El metotrexate, la aminopterina y el trimetoprim son algunos de muchos inhibidores de la DHFR.Degradación de Nucleótidos de PurinaEn los humanos, la degradación de los nucleótidos purina es incompleta porque no se puede rom-per el esqueleto de Purina, únicamente se oxida hasta ácido Úrico. Antes de oxidar la Purina has-
  28. 28. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/28ta ácido úrico, primero se elimina el Fosfato, después se elimina el Nitrógeno y por último la Ri-bosa.Los nucleósidos monofosfato se liberan por hidrólisis de los ácidos nucleicos.NucleotidasaLa degradación del Guanilato se inicia eliminando el fosfato.NNHNNOOHOHOPOOOONH2NNHNNOOHOHOHONH2H2O PiGMP GuanosinaPurinucleósido FosforilasaEs una reacción de fosforolisis, semejante a la que se presenta en la degradación del Glucógeno.NNHNNOOHOHOHONH2NNHNHNONH2PiGuanosina GuaninaRibosa-1-PGuanina DesaminasaAbundante en Cerebro e Hígado de los seres humanos.NNHNHNONH2NHNHNHNOOH2O NH3Guanina XantinaXantina OxidasaEs una de las isoenzimas del citocromo P450.NHNHNHNOO NNNNOOOH2O+O2 H2O2Xantina Ácido ÚricoAdemás de Xantina, la enzima oxida otros compuestos aromáticos.La degradación del Adenilato puede seguir varios caminos, el más importante se inicia con lapérdida del grupo amino.
  29. 29. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/29Adenilato DesaminasaNNHNNOOHOHOPOOONH2NNHNNOOHOHOPOOOOH2O NH3AMP IMPEl resto de la vía es igual a la de GuanilatoNucleotidasaNNHNNOOHOHOPOOOONNHNNOOHOHOHOH2O PiIMP InosinaPurinucleósido FosforilasaLa deficiencia genética de esta enzima es la causa de un estado de inmunodeficiencia, provocadopor la destrucción de las células T. No se conoce la razón de este efecto.NNHNNOOHOHOHONNHNHNOPiInosinaHipoxantinaRibosa-1-PXantina OxidasaNNHNHNONHNHNHNOO NNNNOOOHipoxantina Xantina Ácido ÚricoH2O+O2 H2O2 H2O+O2 H2O2En dos pasos consecutivos la enzima oxida la Hipoxantina hasta ácido Úrico.El Adenilato también puede seguir una ruta de degradación semejante a la de Guanilato.NucleotidasaPrimero se hidroliza el fosfato para generar el nucleósido.
  30. 30. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/30NNHNNOOHOHOPOOONH2NNHNNOOHOHOHNH2H2O PiAMP AdenosinaAdenosina DesaminasaLa ausencia de esta enzima causa una inmunodeficiencia provocada por la destrucción de los lin-focitos T y B. La razón de este efecto no está bien comprendida. Se supone que la acumulaciónde Adenosina inhibe la síntesis de nucleótidos y con ella la de ácidos nucleicos.NNHNNOOHOHOHNH2NNHNNOOHOHOHOH2O NH3Adenosina InosinaLa Inosina sigue la ruta de hidrólisis y oxidación descrita antes.En ocasiones lugar de degradarse, el IMP puede entrar al Ciclo de Nucleótidos de Purina, por ac-ción de la enzima Adenilosuccinato Sintetasa, que condensa el IMP con una molécula de Aspar-tado, usando la energía de hidrólisis de GTP, para después convertirse nuevamente en AMP, poracción de la Adenilosuccinato Liasa, que rompe el Adenilosuccinato liberando Fumarato.El ciclo de nucleótidos de Purina, tiene importancia en el músculo activo, ya que en estas condi-ciones, la vías anapleróticas del Ciclo de Krebs (Piruvato Carboxilasa) tienen actividad baja. En-tonces, el Fumarato formado en en el metabolismo de AMP, se convierte en fuente importante deintermediarios del ciclo de Krebs.Recirculación de Bases PúricasEsta vía permite recuperar los núcleos de purina, antes de que sean oxidados.Hipoxantina Guanina Fosforribosil TransferasaConvierte Hipoxantina y Guanina en los nucleótidos correspondientes IMP y GMP, usando 5’-Fosforribosil-1-pirofosfato como fuente de Ribosa-5’-monofosfato. La energía para la reacción seobtiene de la hidrólisis del pirofosfato.
  31. 31. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/31NNHNHNONH2NNHNHNONNHNNOOHOHOPOOOONNHNNOOHOHOPOOOONH2PRPP PPiGuaninaGMPHipoxantinaIMPLa ausencia de esta enzima provoca una enfermedad genética rara, denominada Síndrome deLesch-Nyhan, caracterizada por comportamiento hiperagresivo.Degradación de Nucleótidos de PirimidinaLos nucleótidos pirimídicos siguen rutas con reacciones semejantes a las de las purinas, desami-nación, hidrólisis y oxidación, pero sus productos de oxidación se degradan hasta intermediariosmetabólicos del ciclo del ácido cítrico ó de la síntesis de ácidos grasos. Por lo tanto, las pirimidi-nas tienen catabolismo mixto, tanto Glucogénico como Cetogénico.Degradación de Uracilo y CitosinaLa Citosina y el Uracilo siguen la misma ruta de degradación. Sin importar que proceda de RNAo DNA, la Citosina primero debe convertirse en Uracilo, perdiendo el grupo amino, para ser de-gradada.CMP DesaminasaHay una enzima específica para el CMP y otra para el desoxi-CMP.NNNH2OOOHOHOPOOO NNHOOOOHOHOPOOOH2O NH3CMP UMPNucleotidasaNuevamente hay una para UMP y otra para desoxi-UMP
  32. 32. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/32NNHOOOOHOHOPOOO NNHOOOOHOHOHH2O PiUMP UridinaY también se encuentra una enzima para CMP y otra para desoxi-CMP.NNNH2OOOHOHOPOOO NNNH2OOOHOHOHH2O PiCMP CitidinaCitidina DesaminasaHay una para Citidina y otra para desoxi-Citidina.NNNH2OOOHOHOHNNHOOOOHOHOHH2O NH3Citidina UridinaUridina FosforilasaNNHOOOOHOHOHNHNHOOPiUridina UraciloRibosa-1-fosfatoTambién en esta reacción hay dos enzimas, una para Uridina y otra para desoxi-Uridina.Dihidropiridina DeshidrogenasaReduce el Uracilo utilizando NADPH.NHNHOO NHNHOOHADPHUracilo DihidrouraciloNADP+
  33. 33. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/33DihidroprimidasaHidroliza el enlace amida N3-C4.NHNHOOCH2CH2NHCNH2OCOOH2ODihidrouracilo UreidopropionatoUreidopropionasaEs otra hidrolasa de enlace amida.CH2CH2NH2 OOCH2CH2NHCNH2OCOOH2O-AlaninaUreidopropionatoCO2 + NH3AminotransferasaCH2CHOCOOCH2CH2NH2COO-Ceto-GlutaratoSemialdehído-malónicoGlu-AlaninaEl Semialdehído malónico que se produce se oxida y convierte en Malonil-CoA, precursor para lasíntesis de ácidos grasos, pro lo tanto, Citosina y Uracilo son Cetogénicas.Degradación de TiminaLas reacciones de degradación de Timina proveniente del DNA, son del mismo tipo y se efectúanen la misma secuencia que las del metabolismo de Citosina y Uracilo, pero el producto final esdiferente.NucleotidasaNNHOOOOHOPOOOCH3NNHOOOOHOHCH3TMPH2O PiTimidinaUridina FosforilasaParece la misma que participa en la fosforolísis de desoxi-Uridina, por lo que su nombre debía serTimidina Fosforilasa, ya que la desoxi-Uridina es muy rara.
  34. 34. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/34NNHOOOOHOHCH3NHNHOOCH3 OOOHOHPOOOPiTimidinaTimina d-Ribosa-1-fosfato+Dihidropirimidina DeshidrogenasaDepende de NADP+reducidoNHNHOOCH3NHNHOOCH3HADPHTimidina DihidrotimidinaNADP+DihidroprimidasaHidroliza el enlace amida entre el carbonilo 4 y el amino 3.NHNHOOCH3CHCH2NHCNH2OCOCH3OH2ODihidrotimidina UreidoisobutiratoUreidopropionasaCHCH2NH2CCH3OOCHCH2NHCNH2OOOCH3H2O-AminoisobutiratoUreidoisobutiratoCO2 + NH3AminotransferasaUtiliza Fosfato de Piridoxal como coenzima y -Cetoglutarato como aceptor del grupo amino.CHCHOCCH3OOCHCH2NH2CCH3OO-Ceto-GlutaratoSemialdehído-metilmalónicoGlu-AminoisobutiratoEl Semialdehído metilmalónico, sigue el mismo metabolismo que el esqueleto de carbonos deValina.
  35. 35. Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadasmaov/mlvm/35Semialdehído Metilmalónico DeshidrogenasaEn esta reacción, se elimina el carboxilo oxidándolo a CO2. El aldehído se une a la CoA y se oxi-da a carboxilo.OCHCHCCH3OOCH3CH2CSOCoAPropionil-CoANADHNAD+Semialdehído-metilmalónico CoA-SH CO2El mecanismo de la reacción es semejante al de las Piruvato Deshidrogenasa de la Glicólisis y-Cetoglutarato Deshidrogenasa del ciclo de Krebs, pero no se sabe si en este caso se trata deuna enzima o un complejo multienzimático.El Propionil-CoA entra al ciclo de Krebs como Succinil-CoA. Esta vía de metabolismo del car-bono, es compartida por la Timina con los ácidos grasos con número non de átomos de carbono ylos aminoácidos ramificados.Vías de recirculación de PirimidinasExisten mecanismos de recirculación de Pirimidinas, semejantes al de Purinas, pero su importan-cia es menor, ya que todos los productos de degradación de las Pirimidinas son solubles y no seacumulan en el organismo.

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