Linfoma no Hodkin
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  • Es una forma de definirla. <br />
  • Desde 1846, Virchow separó claramente al linfoma de la leucemia y fue el primero en utilizar los términos linfoma y linfosarcoma. <br /> Billroth en 1871, fue el primero en utilizar el nombre de linfoma maligno. <br /> Podríamos mencionar, en este momento, que el término de linfoma no Hodgkin y el de linfoma maligno están mal empleados, ya que los linfomas o el linfoma son diferentes de la Enfermedad de Hodgkin, aunque en la clasificación REAL venga incluida la Enfermedad de Hodgkin entre los linfomas; además, hasta el momento no se ha conocido algún linfoma que sea benigno. <br />
  • El Linfoma No Hodgkin (LNH) es una neoplasia del sistema inmune humano. <br /> Se piensa que representa una transformación maligna de las células linfoides que participan en las reacciones inmunes. <br /> El espectro de las neoplasias linfoides humanas es muy amplio. <br /> El LNH representa a la mayoría de todas las etapas en la diferenciación y ha dependido tradicionalmente de la estructura de los órganos linfoides, el patrón de afectación de los tejidos y la atipia celular. <br />
  • El LNH ocupa el sexto lugar entre los nuevos casos de cáncer tanto en hombres (4%) como en mujeres (4%) y el quinto lugar como causa de muerte en hombres y el sexto en mujeres. <br /> Existen importantes variaciones raciales y geográficas tanto en la incidencia como en los grupos histológicos e inmunológicos en el mundo entero; por ejemplo: <br /> hay menor incidencia en los linfomas foliculares en Japón y China. <br /> En 2004, en los Estados Unidos de Norteamérica se diagnosticaron aproximadamente 54,370 casos de LNH: 28 850 hombres y 25 520 mujeres. <br /> La mediana de edad para el diagnóstico de LNH es de 50 años. <br /> En las siguientes diapositivas de la Encuesta Nacional de Salud (que por alguna razón solo funcionó hasta el 2003) se muestra la distribución de las neoplasias en México. <br /> Colocamos un cuadro de la distribución por neoplasias hematológicas evaluadas de primera vez en un período de tiempo en el INCan. <br />
  • En México no existe un registro de casos de LNH confiable, pero en la última década se han hecho esfuerzos por tener una base única y fidedigna en la cual todos los centros que tratan LNH reporten sus casos nuevos. <br /> El Registro Nacional de Neoplasias identifica únicamente la incidencia en general de los casos de linfoma. <br /> Aquí en el Instituto se han redactado varios informes de la incidencia de LNH. Uno de ellos, publicado por el Dr. Mohar y col., describe los diez principales tumores no genitales, por sexo, atendidos en el Instituto Nacional de Cancerología (INCan) de 1985 a 1994. En él, el LNH ocupa el tercer lugar en hombres y el segundo lugar en mujeres. <br />
  • Edad: LNH mayor en aquellos &gt; 65 años <br /> Género: hombres &gt; mujeres 1.4 : 1 <br /> Raza: &gt; frecuente en raza blanca <br />
  • Tabaquismo: confirmado con más agentes oncogénicos, capaz de desarrollar neoplasias sumamente agresivas, pero en LNH, la mayoría de estudios no encuentra relación con el incremento de riesgo. <br /> Alcohol: menor riesgo para desarrollo de LNH, independientemente de la cantidad o tipo de bebida alcohólica. <br /> Dieta: datos no concluyentes, alta en grasas y proteínas animales: &gt;riesgo de LNH. Frutas y vegetales: &lt; riesgo de LNH. <br /> Tintes para el cabello: compuestos mutagénicos y carcinogénicos. En animales pueden incrementar el riesgo a largo plazo. <br /> Virus HIV: tienen 60 a 100 veces más riesgo de desarrollar LNH: <br /> 4-10 % de pacientes con VIH desarrollan LNH. <br /> El LNH está 40-50 % asociado a VEB. <br /> Fármacos inmunosupresores: 30-50 % incremento en el riesgo <br /> (incidencia 1-12 %) <br /> El LNH es la neoplasia más frecuente en: <br /> Ataxia-telangiectasia, <br /> Síndrome de Wiskott-Aldrich. <br /> Pesticidas: asociado t(14;18) <br />
  • La prevalencia de LNH y los subtipos más conocidos asociados con procesos virales. <br />
  • La incidencia ha aumentado una a dos veces en la mayoría de los países occidentales. La incidencia global de linfoma es mayor en los hombres que en las mujeres; sin embargo, la incidencia de linfomas foliculares o nodulares es ligeramente mayor en mujeres mientras que la incidencia de los linfomas difusos es mucho mayor en los hombres. <br />
  • El linfoma es un buen modelo para entender al cáncer como una enfermedad genética. <br /> Los agentes del medio ambiente y las anormalidades genéticas heredadas participan en la producción de alteraciones cromosómicas irreversibles que son la base del linfoma. <br /> Se ha pensado que las mutaciones cromosómicas como las translocaciones, deleciones y sustitución de par de bases conducen a linfoma mediante la transformación o pérdida de genes críticos que regulan el crecimiento y la diferenciación (oncogenes y antioncogenes). <br />
  • La función de los rearreglos genéticos en diferentes tipos de linfoma como la t (14:18) con su proto-oncogén BCL 2 es la supresión de la apoptosis característica del linfoma folicular. <br /> La t (9:14), con su proto-oncogén PAX 5, es un factor de transcripción característico del linfoma linfoplasmocítico. <br /> La función de t (11:14), con su proto-oncogén BCL 1, es regular el ciclo celular del linfoma de células del manto. <br /> La t (11:18), con su proto-oncogén BIRC3/MALT, suprime apoptosis. <br /> La t (1:14), que codifica BCL 10, regula apoptosis; son característicos del linfoma del MALT La t (8:14) con su proto-oncogén MYC que es un factor de transcripción en el linfoma de Burkitt. <br /> La t (2:5), con su proto-oncogén NPM1/ALK es un receptor de tirosin cinasa, típico del linfoma anaplásico de células T grandes. <br /> El inmunofenotipo asociado a un pronóstico adverso para el linfoma difuso de células grandes es la expresión del BCL-2, mutación del p53, ki 67, CD5, MUM 1 positivo y ciclina D2 positivo. <br /> En caso de conferir un pronóstico favorable son el bcl-6 y expresión del HLA clase II. <br />
  • Es absolutamente necesaria una buena clasificación de linfoma. Se debe conocer el pronóstico de la enfermedad previo al tratamiento y, lo que es más importante, se necesita una guía para seguir ese tratamiento. <br /> La última modificación de la clasificación de la OMS fue trabajada por diversas sociedades de hematopatólogos y dos comités de revisión con más de 130 miembros de diferentes nacionalidades. <br />
  • Lo más reciente en clasificación para linfomas es la realizada por la Organización Mundial de la Salud, que está basada en la publicación de Harris NL y cols., (septiembre 1994) y recientemente modificada y publicada en Blood (septiembre, 2008). <br /> Lo más relevante de esta clasificación es que reúne las diferentes entidades en grandes grupos, en función de si en el momento del diagnóstico las manifestaciones clínicas son de leucemia, forma nodal o extranodal y diferencia los procesos linfoproliferativos según su inmunofenotipo ya sea de células B (85%) o T (15%). <br />
  • La mayoría de las presentaciones ganglionares de los linfomas comienza en forma muy semejante a la Enfermedad de Hodgkin, con adenomegalia indolora. <br /> Sin embargo, la adenomegalia de los linfomas: <br /> se localiza en forma menos predominante en cuello y mediastino, <br /> tiende a involucrar muchos grupos ganglionares que son menos comunes y simétricos <br /> exhibe un modelo de diseminación a distancia. <br />
  • Los síntomas generales: <br /> pérdida de peso mayor del 10 % en los últimos seis meses, <br /> fiebre o diaforesis profusa nocturna. <br /> Aunque son menos prominentes que en la Enfermedad de Hodgkin, se describen en 25 % de los pacientes, al inicio del padecimiento. <br /> Estos síntomas generales se observan con más frecuencia en los pacientes con histología difusa que en los que presentan linfomas foliculares. <br /> Sólo en forma muy ocasional se presenta prurito, lo cual sucede en pacientes con la variedad difusa de células grandes. <br />
  • Los pacientes con linfoma no siempre se presentan con adenopatía periférica que sea fácilmente biopsiable, por lo que en ocasiones es necesario recurrir a otros métodos diagnósticos. <br /> A veces, el linfoma se presenta en sitios que se pueden biopsar fácilmente: piel, tubo digestivo, mama, testículos. <br /> En ocasiones se necesita una biopsia a cielo abierto de hígado, pulmón. Las enfermedades pélvica, mesentérica, retroperitoneal pueden requerir de laparotomía exploradora. <br />
  • Los mayores parámetros que van a determinar el tratamiento son: la histología y la extensión de la enfermedad. <br /> La histología define la enfermedad específica; su papel central en el pronóstico y tratamiento justifica la interminable lucha por una perfecta clasificación del linfoma. <br /> La extensión de la enfermedad se mide por el estadio o etapa en que se clasifica. <br /> El sistema de Ann Arbor se sigue utilizando ampliamente para el linfoma, aunque es menos preciso que en la Enfermedad de Hodgkin. (Cuadro) Los cuatro estadios pueden ser: A, si no hay síntomas generales y B, si los hay. <br /> Los síntomas generales que toma en cuenta el Sistema de Ann Arbor son: fiebre, diaforesis profusa generalmente nocturna y pérdida de peso mayor de 10 % en los seis meses precedentes. <br />
  • En un intento para estandarizar estos parámetros se creó el llamado Índice Pronóstico Internacional que toma en cuenta 5 de los rasgos mencionados. <br /> De acuerdo con el número de factores presentes infiere el pronóstico y la SV de los pacientes. <br />
  • En un intento para estandarizar estos parámetros se creó el llamado Índice Pronóstico Internacional que toma en cuenta 5 de los rasgos mencionados. <br /> De acuerdo con el número de factores presentes infiere el pronóstico y la SV de los pacientes. <br />
  • Se presentan la similitud y estrategias de los índices pronóstico de la NCCN, cuya base es muy parecida a las presentadas anteriormente. <br />
  • La aprobación de rituximab (R) por la FDA en 1997 ha revolucionado el tratamiento del linfoma de linfocitos B, ya que éstos expresan múltiples antígenos que pueden elegirse como objetivo de anticuerpos monoclonales, incluidos los CD20. <br /> Estos CD20 son una proteína de la superficie celular, cuya expresión en gran parte está limitada a los linfocitos B maduros. <br /> Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 se unen a las células que expresan CD20 y ocasionan múltiples efectos antitumorales. <br /> La unión a CD20 permite a los propios mecanismos de defensa del organismo atacar estas células y también conlleva citolisis directa o apoptosis. <br /> Este tratamiento dirigido a un objetivo específico reduce muchos de los efectos secundarios de la quimioterapia inespecífica, la cual daña tejidos sanos y médula ósea. <br />
  • El R, en combinación con la quimioterapia, se ha convertido en el tratamiento estándar para pacientes con linfoma de linfocitos B agresivo. <br /> Se ha demostrado que el esquema a base de R-CHOP mejora la SV sin complicaciones y la SV global en pacientes con linfoma de células grandes B previamente no tratado. <br /> El R por sí solo conlleva una tasa de respuesta de 30% en pacientes con edad avanzada. <br /> La combinación de R-CHOP se acompañó de una respuesta completa más alta: 85%. <br /> En ensayos clínicos con rituximab con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona cada 3 semanas, (R-CHOP-21) se ha obtenido una mejor supervivencia sin aumentar la toxicidad, en todos los grupos de pacientes estudiados. <br /> Dar dosis más frecuentes, CHOP cada 2 semanas (CHOP-14),también ha demostrado ser adecuado para todos los pacientes entre 18-75 años de edad. <br /> La adición de rituximab a quimioterapia no incrementa significativamente la toxicidad, en comparación con la quimioterapia sola. <br /> La mayoría de los EAs relacionados con rituximab se asoció con la primera infusión y resultó leve a moderada y transitoria. <br />

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  • Linfomas No Hodgkin Dr. Ramiro Espinoza Zamora Coordinador del Seguro Popular en Adolescentes Coordinador de la Clínica de Mieloma Múltiple Instituto Nacional de Cancerología
  • Leucemia aguda mieloblástica Definición •Grupo heterogéneo de neoplasias que se originan en médula ósea, con diferencias en sus características clínicas, genéticas, respuesta al tratamiento y pronóstico. •Se distinguen por la proliferación de blastos de características mieloides (línea celular diferente a la linfoide).
  • Definición • Son neoplasias localizadas en ganglios linfáticos y tejidos linfoides (al inicio carecen de comportamiento leucémico). • Grupo heterogéneo con diferentes comportamientos y respuestas al tratamiento. Amitage JO. Treatment of non-Hodgkin´s lymphoma. N Engl. J. Med 1993;328 (14): 1023-1030. Linfomas
  • • Pueden propagarse a otros órganos. • Es más frecuente que el LNH se disemine a sitios extraganglionares. Amitage JO. Treatment of non-Hodgkin´s lymphoma. N Engl. J. Med. 1993;328 (14); 1023-1030. Linfomas
  • • 6° entre los nuevos casos de cáncer • Hombres (4%) y mujeres (4%) • 5° causa de muerte: hombres (4%) • 6° causa de muerte: mujeres (3%) Jemal A, Tiwani RC, Murray T, et al. Cancer statitstics 2004; Co Cancer J Clin 2004;54; 8-29. Epidemiología DIAGNÓSTICO FRECUENCIA % Linfoma No Hodgkin 281 52.9 Enfermedad Hodgkin 85 16.0 L. Linfoblástica Aguda 57 10.7 L.Granulocítica Crónica 41 7.7 L. Mieloblástica Aguda 39 7.3 Mieloma Múltiple 28 5.3 Total 531 99.9
  • Mohar A, Frías M, Epidemiología descriptiva de cáncer en el Instituto Nacional de Cancerología de México; Salud Publica, Julio 1997;39:1-7. Epidemiología
  • Vose JM, Update on Epidemiology and therapeutics for Non Hodgkin`s Lymphoma,. Hematology 2002: 241-257. Epidemiología sexo, edad, raza Tasadeincidenciax100,000 personas/años Edad (años)
  • Vose JM, Update on Epidemiology and therapeutics for Non Hodgkin`s Lymphoma. Hematology 2002: 241-257 Factores etiológicos
  • Knowles, Etiology and pathogenesis of AIDS-related non-Hodgkin´s Lymphoma,,Hematol Oncol Clin N Am 2003:17: 785-820.
  • Harris NL et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: Report of the clinical advisory commitee meeting. Airlie House, Virginia 1997. J Clin Oncol1999; 17:3835-3849. Neoplasias linfoidales: A. Leucemias agudas linfoblásticas. B. Leucemia linfocítica crónica. C. Linfomas (Hodgkin y no Hodgkin).
  • Sistema linfático Ganglio linfático Linfa filtrada
  • HEMATOLOGÍA CLÍNICA. Sans Sabrafen 4ª edición. 2000. LINFOCITO PEQUEÑO CÉLULA MANTO Célula pequeña no hendida Centroblasto Centrocito Cel. Zona marginal Célula plasmática ZONA MARGINAL CENTRO GERMINAL Inmunoblasto Célula plasmocitoide Célula plasmatica
  • HEMATOLOGÍA CLÍNICA. Sans Sabrafen 4ª edición. 2000.
  • L. dif. cel grandes 31% L. folicular 22% Otros 17% L. Linfoc. peq 6% L. Manto 6% L.T. perif 6% L. MALT 5% L.C.G.Anaplásico 2% L. Burkit <1% L. Linfoplasm 1% L.linfoblástico B o T 2% L. Burkit 2% L.Zona B marg nodal 1 % L.C.G.Med.1rio 2% Frecuencia de LNH
  • F.C.*09.09.50, bilateral breast carcinoma, pT1c N0 M0 R0, G2. Normal UDH Flat atypia ADH IDC IDC Pathologie RNA Arreglos Affimetrix PCR, tiempo real Proteína Micro-arreglos del tejido DNA FISH secuencia Análisis de fragmento Patología
  • HEMATOLOGÍA CLÍINICA. Sans Sabrafen 4ª edición 2000 Clasificación de Rappaport 1966 Clasificación de Lukes y Collins 1973 Clasificación de Kiel 1974 Clasificación del grupo de trabajo
  • Clasificación Real /OMS
  • • Fiebre persistente > 38° C • Diaforesis nocturna • Pérdida de peso inexplicable > 10% en 6 meses Síntomas “B”
  • Radiologic clinic of North America. No. 42 2004
  • Estadificación de Ann Arbor
  • Factores adversos Tipo de linfoma Difusos Foliculares Edad > 60 años + + DHL elevada + + Estadio clínico III y IV + + S. extraganglionares > 2 > 4 Edo. funcional (ECOG) > 2 --- Hemoglobina --- < 12 g/dL Blood Rev 2005. 19, 165-178. *RRM= riesgo Relativo de Muerte Solal-Celigny et al, Blood 2004, 104:1258. Índice Pronóstico Internacional (IPI)
  • Blood Rev 2005. 19, 165-178. *RRM= riesgo Relativo de Muerte Solal-Celigny et al, Blood 2004, 104:1258. Índice Pronóstico Internacional (IPI)
  • ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL TODOS LOS PACIENTES ÍNDICE INTERNACIONAL TODOS LOS PACIENTES Edad > 60 años Bajo 0 ó 1 Suero LDH > 1 x normal Bajo-intermedio 2 Estado general 2-4 Alto-intermedio 3 Involucro extraganglionar > 1 lugar Alto 4 ó 5 ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL AJUSTADO A EDAD PACIENTES ≤ 60 AÑOS ÍNDICE INTERNACIONAL PACIENTES ≤ 60 AÑOS Etapa III o IV Bajo 0 Suero LDH > 1 x normal Bajo/intermedio 1 Estado general 2-4 Alto/intermedio 2 Alto 3
  • *RRM= riesgo Relativo de Muerte Solal-Celigny et al., Blood 2004, 104:1258. Linfoma Folicular Índice Pronóstico Internacional (FLIPI) Grupos de Riesgo (1,795 pacientes)
  • Pacientes(%) Años después de la aleatorización 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 CHOP m-BACOD ProMACE-CytaBOM MACOP-B • 1993...CHOP CHOP-14 CHOEP 14CHOP 21 CHOEP 21 Blood, 15 August 2005, Volume 106, Number 4.
  • Rituximab Linfoma Maloney DG & Press OW, Newer treatments for non Hodgkin´s lymphoma monoclonal antibody. Oncology 1998;12:76. Press OW, Appelbaum F, Ledbetter JA et al. Monoclonal antibody IF5 (anti-CD20) serotherapy of human B cell lymphomas. Blood1987;69:584- 91. Regiones murinas variables SS SS CDR Dominio de fijación FcRI Dominio de fijación Clq Regiones humanas constantesCarbohidrato Articulación Nuevas opciones de tratamiento en los linfomas
  • 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 120 2 4 6 8 10 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 120 2 4 6 8 10 Años 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 120 2 4 6 8 10 Años 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 120 2 4 6 8 10 Años CHOP R-CHOP Winter JN, et al. ASH 2011. Abstract 87. Probabilidad FFS P = .003 < Mediana ≥ Mediana OS P = .001 < Mediana ≥ Mediana FFS P = .001 Años OS P = .0015
  • • LDCGB NOS • LDCGB coexiste con LF cualquier grado • LDCGB coexiste con linfoma MALT gástrico • LDCGB coexiste con linfoma MALT No gástrico • LF grado 3 LNH difuso de células grandes B
  • • LCB intravascular • LDCGB asociado con inflamación crónica • LDCGB ALK positivo • LDCGB EBV positivo del anciano • LCGB de rico en histiocitos/células T LNH difuso de células grandes B
  • • Linfoma cutáneo de células B • LDCGB primario de SNC • LCGB primario mediastinal LNH difuso de células grandes B
  • Categoría 2A PARA RT Categoría 2B Versión 1.2011 DHL elevada Estadio II Mayor 60 ECOG +2 Estadio I. II Estadio III. IV Síndrome de Lisis Tumoral LNH difuso de células grandes B Estadios I, II, III, IV
  • Categoría 2A Versión 1.2011 TRATAMIENTO. •Iniciar antes de iniciar Qtx •Hidratación rigurosa •Manejo de la hiperuricemia •Monitoreo frecuente de electrolitos séricos ALOPURINOL 2 a 3 días antes de Qt continuar 10 a 14 días RASBURICASA •Pacientes con alto riesgo •Necesidad urgente de inicial Qt •Donde la adecuada hidratación esté contraindicada •IRA LNH difuso de células grandes B SDx LISIS TUMORAL
  • Categoría 2A Versión 1.2011 Curso completo de Tx planeado Pre Evaluación RT Tx Seguimiento Curso completo de Tx planeado + DA RT DA Tx. Rescate auto TCPH Rtx , pero pos TCPH ESTUDIOS CLÍNICOS Alo TCPH Rtx , pero pos TCPH Tx recaída Rtx NO candidatos a Qt Final Tx re estadificar Respuesta inicial Después inducción Qt LNH difuso de células grandes B Estadios I, II Evaluación pre RT
  • Categoría 2A Versión 1.2011 Continuar R-CHOP x 6 ciclos Re estadificación Intervalo Tx Seguimiento Continuar R-CHOP x 6 ciclos ESTUDIOS CLÍNICOS Tx recaída Rtx NO candidatos a Qt Final Tx re estadificar Respuesta inicial Después de inducción RC RP Observación RT (x)) (2B) autoTCP(2B) NoR LNH difuso de células grandes B Estadios III, IV Intervalo
  • Categoría 2A Versión 1.2011 Tx adicional RC R # 2 RP NoR Consolidación Tx Adicional Recaída # 2 LNH difuso de células grandes B Recaída. Enfermedad refractaria
  • LNH difuso de células grandes B TRATAMIENTOS
  • GUÍAS Versión 1.2011. Categoría 2A TERAPIA INICIAL Indicación de tratamiento ESTADIOS IIx. III. IV. PRIMERA LÍNEA Benda + R. R-CHOP RCVP Flu + R. FDMR. RadioinmunoTx(2B) Rituximab Anciano o intolerancia RadioinmunoTx Rituximab Clorambucil CFA Consolidación Qt + RadioinmunoTx (1) Rituximab x 2 años. (1) SEGUNDA LÍNEA PRIMERA LÍNEA FCMR (1) RADIOINMUNOTx (1) Consolidación AutoTCPH. AloTCPH. RITUXIMAB (1) Linfoma folicular grado 1-2 ESTADIOS I y II
  • GUÍAS Versión 1.2011. Categoría 2A INDICACIONES DE Tx PRIMERA LÍNEA Benda + R. R-CHOP RCVP Flu + R. FDMR. RadioinmunoTx(2B) Rituximab Anciano o intolerancia RadioinmunoTx Rituximab Clorambucil CFA Consolidación Qt + RadioinmunoTx (1) Rituximab x 2 años. (1) SEGUNDA LÍNEA PRIMERA LÍNEA FCMR (1) RADIOINMUNOTx (1) Consolidación AutoTCPH. AloTCPH. RITUXIMAB (1) ESTUDIOS CLÍNICOS RT LOCAL o PALIATIVA Linfoma folicular grado 1-2 ESTADIOS Iix, III. IV
  • CRITERIO DE RESPUESTA PARA LINFOMA PET no incluido Categoría de respuesta Valoración física Nódulos linfáticos Masas en nódulos linfáticos Médula espinal CR Normal Norrnal Normal Normal CRu Normal Normal Normal Indeterminado (sin confirmar) Normal Normal > 75% de incremento Normal o indeterminado PR Normal Normal Nornal Positivo Normal ≥ 50 de disminución ≥ 50 de disminución Irrelevante Disminución en hígado o bazo ≥ 50 de disminución ≥ 50 de disminución Irrelevante Recaída/progresión Agrandamiento de hígado, bazo Nuevo o incrementado Nuevo o incrementado Reaparición otros sitios
  • GUÍAS Versión 1.2011. Categoría 2A RESPUESTA INICIAL Candidato a estudios Cx Síntomas Daño a órgano blanco Citopenia Bukky Progresión Decisión del paciente INDICACIONES DE Tx SÍ NO Observación Linfoma folicular grado 1-2
  • GUÍAS Versión 1.2011. Categoría 2A Linfoma folicular grado 1-2 Transformación histológica LDCGB