Farmacocinética

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  • 1. FARMACOCINÉTICAEulalia Fernández-Vallín Cárdenas, M.D
  • 2. FACTORES QUE RIGEN LA DOSIS PRESCRITA DE UN FÁRMACO Y SU EFECTO Dosis prescrita •Cumplimiento por el paciente •Errores en la medicación Dosis administrada •Rapidez y magnitud de la absorción •Talla y composición corporal •Distribución de líquidos corporales •Unión en plasma y tejidos •Velocidad de eliminación Sitio de acción • Variables fisiológicas• Interacción F-R • Factores patológicos• Estado funcional • factores genéticos • Interacciones Intensidad del efecto
  • 3. FARMACOCINÉTICA Rama de la Farmacología que estudia los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción en función del tiempo El movimiento de los fármacos está sometido a leyes formulables por modelos matemáticos Su conocimiento proporciona importante información para valorar o predecir la acción terapéutica de un fármaco Cuando las leyes se aplican a un individuo determinado, entonces hablamos de la farmacocinética clínica
  • 4. FARMACOCINÉTICA  El ritmo y la eficiencia de la absorción dependen de la vía de entrada del fármaco  En el caso de la vía intravenosa la absorción es total, es decir, la dosis total administrada llega a la circulación sistémica  La absorción de los fármacos puede ser solo parcial tras su administración por otras vías la absorción por el tractus gastrointestinal requiere que el fármaco se disuelva en los líquidos gastrointestinales
  • 5. FARMACOCINÉTICA(transporte de un fármaco) Los fármacos se pueden absorber desde el tubo digestivo por medio de:a. DIFUSIÓN PASIVA: De un fármaco soluble en agua a través de un canal acuoso o poro De un fármaco soluble en lípidos que se disuelven en una membranab. Transporte activo
  • 6. FARMACOCINÉTICA(transporte de un fármaco) Difusión pasiva:1. La fuerza impulsora del proceso de absorción pasiva de una sustancia es su gradiente de concentración a través de una membrana que separa dos compartimientos corporales (el agente se mueve desde una región donde su concentración es alta hacia una que es baja)
  • 7. FARMACOCINÉTICA(transporte de un fármaco)2. No necesita un acarreador3. No se satura4. Muestra baja especificidad estructural5. La mayoría de los fármacos llegan a la circulación por este tipo de transporte6. Los fármacos liposolubles atraviesan con facilidad las membranas biológicas7. Los fármacos solubles en agua cruzan la membrana celular por canales acuosos
  • 8. FARMACOCINÉTICA(transporte de un fármaco) Transporte activo:1. Supone la existencia de proteínas acarreadoras específicas que se extienden por las membranas celulares2. Es dependiente de energía y lo impulsa la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP)3. Moviliza sustancias en contra de un gradiente de concentración4. El proceso se caracteriza por una cinética de saturación del acarreador
  • 9. RELACIÓN ENTRE MECANISMOS DETRANSPORTE Y PRODUCCIÓN DE EFECTOSADVERSOS
  • 10. RELACIÓN ENTRE MECANISMOS DETRANSPORTE Y PRODUCCIÓN DE EFECTOSADVERSOS Incremento en la concentración plasmática de fármacos debido a disminución en la recaptura y/o secreción hacia órganos encargados de la depuración como hígado y riñón.
  • 11. RELACIÓN ENTRE MECANISMOS DETRANSPORTE Y PRODUCCIÓN DE EFECTOSADVERSOS
  • 12. RELACIÓN ENTRE MECANISMOS DETRANSPORTE Y PRODUCCIÓN DE EFECTOSADVERSOS
  • 13. FARMACOCINÉTICA La absorción del compuesto del sitio de suministro hace posible la entrada del agente terapéutico (de manera directa o indirecta) al plasma El fármaco puede dejar el torrente sanguíneo para distribuirse en los líquidos intersticiales e intracelulares (distribución) El hígado, los riñones u otros tejidos pueden metabolizar la sustancia El fármaco o sus metabolitos se eliminan del organismo por medio de la orina, la bilis, las heces, etc.
  • 14. FARMACOCINÉTICA Sitio acción Receptores Depósitos tisulares Ligado libre Libre ligado Absorción Fármaco libre Excreción Fármaco metabolitos ligado Biotransformación
  • 15. Farmacocinética BIODISPONIBILIDADABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLISMOGI, Percutánea,SC, IM, Ocular, •Activación, •Activación,SL, etc •Desactivación •Desactivación •Polarización •Polarización EXCRECIÓN •Urinaria REABSORCIÓN •Biliar •Pulmonar •Renal •Salivar •Enterohepática
  • 16. FARMACOCINETICA FACTORES AFECTAN FARMACOCINETICA1. Absorción: a).- Locales (barreras, pH, flujo sanguíneo etc.). b).- Fármaco: (fisicoquímicas) pKa, solubilidad, PM, solubilidad, velocidad de disolución2. Distribución: pKa, solubilidad, unión a proteínas.3. Metabolismo: fisicoquímicas de fármaco, polimorfismos metabólicos, enfermedades, interacciones.4. Excreción: pH, fármacos, función renal
  • 17. ABSORCIÓNFACTORES DE QUE DEPENDE LA ABSORCIÓN Vías de administración del fármaco Forma farmacéutica Coeficiente de partición lípido/agua Velocidad de disolución Ph y Pk Superficie de absorción  + superficie = + absorción Irrigación  + irrigación = + absorción Interacciones (otros fármacos y alimentos) Tamaño molecular  a menor tamaño mayor absorción Enfermedades 
  • 18. ABSORCIÓN Es la transferencia de un fármaco desde el sitio en que se administra hasta el torrente sanguíneo El ritmo y la eficacia de la absorción depende de la vía de suministro
  • 19. ABSORCIÓN A. Transporte de un fármaco desde el tubo digestivo:1. Difusión pasiva2. Transporte activo
  • 20. ABSORCIÓNB. Efecto del pH sobre la absorción del fármaco Casi todos los compuestos son ácidos o bases débiles (no de disocian completamente en agua) Los agentes ácidos (HA) son capaces de liberar un H+, reacción por la que se produce un anión (A-)HA H+ + A-
  • 21. ABSORCIÓN Las bases débiles (BH+) también pueden liberar un H+, los fármacos básicos que contienen protones sueles ser cargados, de forma tal que la pérdida de un protón da lugar a una base sin carga (B)BH+ B + H+
  • 22. ABSORCIÓN Un compuesto pasa a través de una membrana con mayor facilidad si no tiene carga La forma sin carga HA de un ácido débil puede cruzar una membrana, pero no su forma A-. En el caso de las bases débiles, la forma sin carga B es capaz de pasar por la membrana celular pero no la forma BH+ El pH en el sitio de absorción y la fuerza del ácido o la base débil, representada por el pKa, establecen la proporción en que se encuentran las dos formas del agente
  • 23. ABSORCIÓN A- H+ HA HA
  • 24. ABSORCIÓN BH+ H+ B B
  • 25. ABSORCIÓNDeterminación de la concentración del fármaco a cada lado de una membrana: La relación de pK y la proporción de a concentraciones ácido-base en un pH determinado se expresan en la ecuación de Henderson-Hasselbalch
  • 26. ABSORCIÓN especies no protonadaspH= pKa + log _________________ especies protonadas
  • 27. ABSORCIÓN (A-) Para ácidos: pH = pKa + log _______ (HA) (B) Para bases: pH = pKa + log _______ (BH+)
  • 28. ABSORCIÓN La proporción entre formas ionizadas y no ionizadas de un fármaco depende del pH del ambiente y del pKa del agente, de manera que: CUANDO EL pH ES MENOR QUE EL pKa, PREDOMINAN LAS FORMAS PROTONADAS HA Y BH+ CUANDO EL PH= PKa, HA=A Y BH+=B CUANDO EL PH ES MAYOR QUE EL PKa, PREDOMINAN LAS FORMAS SIN PROTONES: A- Y B
  • 29. ABSORCIÓNCalcule la fracción que se absorbe a pH gástrico de 2.5 de un fármaco ácido débil con un pKa de 7.a. ¿Qué sucede con la fracción absorbida en el estómago del fármaco anterior si se administrara conjuntamente con Al(OH)3 que eleva el pH estomacal a 8.3?
  • 30. ABSORCIÓNTodas las afirmaciones siguientes son verdaderas, EXCEPTO: El 90% del ácido acetilsalicílico (pKa= 3.5) se encuentra en su forma liposoluble, protonada, en un pH= 2.5 El fármaco básico prometacina (pKa = 9.1) está más ionizado a un pH= 7.4 que a un pH=2 Es probable que la absorción de un fármaco que es base débil ocurra con mayor rapidez en el intestino que en el estómago La acidificación de la orina acelera la excreción de una base débil, pK a =8. Las moléculas sin carga cruzan con mayor facilidad las membranas celulares que las moléculas cargadas
  • 31. Todas las afirmaciones siguientes son verdaderas, EXCEPTO: El 90% del ácido acetilsalicílico (pKa= 3.5) se encuentra en su forma liposoluble, protonada, en un pH= 2.5 El fármaco básico prometacina (pKa = 9.1) está más ionizado a un pH= 7.4 que a un pH=2 Es probable que la absorción de un fármaco que es base débil ocurra con mayor rapidez en el intestino que en el estómago La acidificación de la orina acelera la excreción de una base débil, pK a =8. Las moléculas sin carga cruzan con mayor facilidad las membranas celulares que las moléculas cargadas
  • 32. ABSORCIÓNLa prometacina es un antihistamínico, es una base débil con pKa de 9.1. En el tratamiento de una sobredosis del medicamento: La excreción urinaria podría acelerarse al administrar NH CL 4 La excreción urinaria podría acelerarse al administrar NaHCO3 Una cantidad mayor del agente estaría ionizado a pH sanguíneo que en el pH estomacal La absorción del medicamento podría acelerarse más del estómago que del intestino delgado La hemodiálisis es la única terapéutica eficaz para la sobredosis
  • 33. EJERCICIOSLa prometacina es un antihistamínico, es una base débil con pKa de 9.1. En el tratamiento de una sobredosis del medicamento: La excreción urinaria podría acelerarse al administrar NH CL 4 La excreción urinaria podría acelerarse al administrar NaHCO3 Una cantidad mayor del agente estaría ionizado a pH sanguíneo que en el pH estomacal La absorción del medicamento podría acelerarse más del estómago que del intestino delgado La hemodiálisis es la única terapéutica eficaz para la sobredosis
  • 34. EJERCICIOS Calcule el pH urinario en el cual un fármaco básico con un pKa de 9 está 80 % ionizado y 20 % no ionizado Calcule el pKa para un fármaco ácido que a pH=8.5, se encuentra 70% ionizado y 30% no ionizado
  • 35. BIODISPONIBILIDAD Fracción del fármaco administrado que llega a la circulación sistémica (plasma) sin modificaciones químicas.Por ejemplo: si se administran 100 mg de un fármaco por vía oral y 70 mg del mismo se absorben sin cambios, la biodisponibilidad es del 70 %
  • 36. BIODISPONIBILIDAD
  • 37. Biodisponibilidad Esta curva refleja el grado de absorción del fármaco Por definición, es del 100% en el caso de cualquier fármaco administrado por vía intravenosa La biodisponibilidad de un compuesto administrado por vía oral es la proporción entre el área que se calcula para la administración oral y aquella estimada tras su inyección intravenosa
  • 38. BiodisponibilidadABC oral________ x 100ABC inyección
  • 39. BiodisponibilidadCalcule la biodisponibilidad por vía oral para un fármaco A, si al administrar 500 mg del fármaco por vía intravenosa se obtiene al tiempo 0 (t0) una concentración plasmática de 60 mg/mL. Se sabe que al administrar este fármaco por vía oral se obtiene una concentración plasmática de 20 mg/mL
  • 40. PARÁMETROS QUE CONVIENEDEFINIR: Concentración mínima eficaz (CME): Aquella por encima de la cual suele observarse el efecto terapéutico Concentración mínima tóxica (CMT): Aquella por encima de la cual suelen observarse efectos tóxicos. El cociente entre la CMT y la CME definen el índice terapéutico del fármaco; cuanto mayor sea este índice terapéutico del fármaco, más fácil será conseguir efectos terapéuticos sin producir efectos tóxicos
  • 41. PARÁMETROS QUE CONVIENEDEFINIR: Período de latencia (PL): Tiempo que transcurre desde la administración hasta el comienzo del efecto farmacológico, es decir, hasta que la concentración plasmática alcanza la CME. En algunos fármacos el efecto suele demorarse en aparecer
  • 42. PARÁMETROS QUE CONVIENEDEFINIR: Intensidad del efecto: Para muchos fármacos guarda relación con la concentración máxima que se alcance, pero la concentración en los tejidos puede variar en función de: grado de unión a proteínas, flujo sanguíneo, unión a tejidos.Además existen fármacos cuya respuesta es de tipo “todo o nada” y otros en los que, al haberse alcanzado el efecto máximo, el aumento de las concentraciones plasmáticas no aumenta la intensidad de su efecto sino su duración. Si la concentración plasmática supera la CMT se produciran efectos tóxicos
  • 43. PARÁMETROS QUE CONVIENEDEFINIR: Duración de la acción: También llamado tiempo eficaz (TE), es el tiempo transcurrido entre el momento que se alcanza la CME y el momento en que se desciende por debajo de esta. Existen fármacos, como los que se fijan a los tejidos y aquellos que tienen acción diferida o irreversible, en los que el efecto se prolongará más allá de sus niveles plasmáticos
  • 44. BIODISPONIBILIDAD(factores que modifican labiodisponibilidad) Metabolismo hepático del primer paso Solubilidad del fármaco Inestabilidad química Tipo de formulación del fármaco Unión a proteínas plasmáticas Acumulación en tejidos Interacciones en la fase de absorción
  • 45. BIOEQUIVALENCIA Dos fármacos con relación entre sí se consideran BIOEQUIVALENTES si su biodisponibilidad y tiempo para lograr concentraciones máximas en sangre son similares. Dos fármacos relacionados entre sí con diferencia significativa en biodisponibilidad se denominan BIOINEQUIVALENTES
  • 46. EQUIVALENCIATERAPÉUTICA Dos fármacos relacionados entre sí son equivalentes desde el punto de vista terapéutico si su eficacia y seguridad son semejantes. El tiempo en que se alcance las concentraciones máximas del fármaco en el suero y las concentraciones alcanzadas, son dos factores que determinan que dos agentes bioequivalentes no lo sean desde el punto de vista terapéutico
  • 47. DISTRIBUCIÓNFactores de que depende: Características físico-química del fármaco Relativa participación tejido/sangre Gasto cardíaco Unión a proteínas plasmáticas Fijación tisular Vía de administración
  • 48. DISTRIBUCIÓN(permeabilidad capilar) La estructura capilar varía en gran medida en lo relativo a la porción de la membrana basal que dejan expuestas las uniones estrechas entre las células endoteliales
  • 49. DISTRIBUCIÓN(estructura de las células endotelialesdel hígado) Grandes fenestraciones permiten a los fármacos pasar con libertad de la sangre al intersticio hepático
  • 50. DISTRIBUCIÓN(estructura de un capilar cerebral) En las uniones estrechas se fusionan dos células adyacentes, de tal manera que se unen para formar una pared continua que impide la entrada de muchas sustancias al cerebro, por lo que sólo los fármacos muy liposolubles a través de un transporte mediado por acarreadores
  • 51. Características de la distribución en elSNC Las células del endotelio de capilares encefálicos muestran uniones oclusivas continuas, formada por endotelio y células gliales, por lo que el transporte es transcelular y no paracelular En el plexo coroideo sucede algo semejante
  • 52. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
  • 53. DISTRIBUCIÓN(volumen de distribución) Es una estimación hipotética del líquido en el que el fármaco se disemina ESTÁ DETERMINADO POR LA DOSIS ADMINISTRADA Y LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DESEADA: Dosis administrada = Vd x concentración plasmática Agua corporal total (42L):Plasma (6%)< volumen intersticial<volumen intracelular
  • 54. DISTRIBUCIÓN(volumen de distribución) Volumen intracelular: 28L Volumen extracelular: 14L Volumen intersticial: 10L Volumen plasmático: 4L
  • 55. DISTRIBUCIÓN(volumen de distribución)A.Comportamientos corporales de aguaCompartimiento plasmático: Si un fármaco tiene un peso molecular alto o una gran unión a proteínas plasmáticas, se mantiene atrapado en el compartimiento plasmático (vascular). Ej. Aminoglucósidos, Heparina
  • 56. DISTRIBUCIÓN(volumen de distribución)Líquido extracelular Si el fármaco tiene peso molecular bajo pero es hidrofílico, se puede mover a través de las uniones en brecha del endotelio hacia el líquido intersticial Sin embargo, los fármacos hidrofílicos no pueden cruzar las membranas para llegar al líquido en el interior celular Estos fármacos se distribuyen en un volumen que es la suma del líquido plasmático y del líquido intersticial ( líquido extracelular), 20% del peso corporal o cerca de 14L
  • 57. DISTRIBUCIÓN(volumen de distribución)Agua corporal total Si el fármaco tiene peso molecular bajo y es hidrofóbico, no sólo se puede mover hacia el intersticio a través de las uniones en brecha, sino que atraviesa las membranas hacia el líquido intracelular. Estos compuestos se distribuyen en un volumen que se aproxima al 60% del peso corporal, es decir, 42L en un individuo de 70kg
  • 58. DISTRIBUCIÓN(volumen de distribución) Un volumen de distribución grande tiene influencia sobre la vida media de un fármaco, porque la eliminación de este depende de la cantidad del agente que alcanza los órganos excretores/unidad de tiempo La fracción de un fármaco que llega a los órganos excretores no solo depende del flujo sanguíneo sino de su fracción en el plasma
  • 59. DISTRIBUCIÓN(volumen de distribución) Si el Vd de un fármaco es grande , la mayor parte de este se encuentra en el espacio extraplasmático y no está disponible para su excreción (reservorios tisulares) Cualquier factor que incremente el volumen de distribución puede hacer que aumente la vida media de los fármacos
  • 60. DISTRIBUCIÓN(volumen de distribución)Otros sitios El feto puede captar algunos fármacos y por ello se incrementa el Vd Los fármacos que se almacenan en las grasas (reservorios) tienen Vd elevados
  • 61. DISTRIBUCIÓN(volumen de distribución)LA SIGUIENTE AFIRMACIÓN ES O NO ES CORRECTA:“SI EL Vd DE UN FÁRMACO ES PEQUEÑO, LA MAYOR PARTE DE ÉL SE ENCUENTRA EN EL ESPACIO EXTRAPLASMÁTICO”
  • 62. RESPUESTAFALSA
  • 63. DISTRIBUCIÓN(volumen de distribución)LA SIGUIENTE AFIRMACIÓN ES O NO ES CORRECTA:“LOS FÁRMACOS QUE TIENEN UN Vd GRANDE PUEDEN ELIMINARSE CON EFICACIA AL DIALIZAR EL PLASMA
  • 64. RESPUESTAFALSO
  • 65. DISTRIBUCIÓN(volumen de distribución)EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DE UN FÁRMACO ES DE 4L, SE ASUME QUE EL FÁRMACO SE DISTRIBUYE EN:______________________________
  • 66. RESPUESTAPLASMA
  • 67. DISTRIBUCIÓN(volumen de distribución) SI SE ADMINISTRAN 2000 MG DE UN FÁRMACO X A UN PACIENTE ADULTO Y LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA MÁXIMA ES DE 2 MILIGRAMOS/ML ¿CUÁL ES EL VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN?. ¿DÓNDE SE DISTRIBUYE EL FÁRMACO?
  • 68. BIODISPONIBILIDAD(Unión a proteínas) La unión reversible de los fármacos a las proteínas del plasma los captura de tal manera que no se pueden difundir y se enlentece su salida del compartimiento vascular Pocos fármacos entre ellos los agentes alquilantes se unen de forma irreversible (covalente) La unión de fármacos a proteínas no es selectiva respecto a su estructura química La unión de fármacos a proteínas ocurre en sitios de la proteína donde casi siempre se unen compuestos endógenos como la bilirrubina
  • 69. BIODISPONIBILIDAD(Unión a proteínas) La albúmina es la proteína con mayor capacidad para unirse a fármacos La albúmina tiene mayor afinidad por los fármacos ácidos débiles mientras que los fármacos básicos se unen con más facilidad a la globulina Cuando se administran dos fármacos con afinidad por las proteínas, éstos compiten por los sitios de unión La globulina es otra proteína a la que se unen los fármacos entre ellos: estrógenos, testosterona, hormonas tiroideas
  • 70. BIODISPONIBILIDAD(Unión a proteínas)  FÁRMACOS DE CLASE I: Dosis menor que los sitios disponibles para unión. (la mayor parte de las moléculas del fármaco se une a la albúmina y la concentración del agente libre es baja) Ej. Tolbutamida (sulfonilurea), Warfarina
  • 71. BIODISPONIBILIDAD(Unión a proteínas) FÁRMACOS DE CLASE II: dosis mayor que los sitios disponibles para unión(la mayor parte de las moléculas de albúmina contiene fármaco unido; la concentración del agente libre es significativa)Ej. Sulfonamida
  • 72. BIODISPONIBILIDAD(Unión a proteínas) ADMINISTRACIÓN DE UN FÁRMACO DE CLASE I CON UNO DE CLASE II(el fármaco de clase I se desplaza cuando se administra un compuesto de clase II en forma simultánea)Ej. Administración conjunta de tolbutamida + sulfonamida
  • 73. Relación entre desplazamiento defármacos y Vd.EL EFECTO DEL DESPLAZAMIENTO DE UN MEDICAMENTO DE LA ALBÚMINA DEPENDE DE:1. Vd ( si es grande, el medicamento se distribuye hacia la periferia, si es pequeño el incremento del agente libre en el plasma es más acentuado)2. Índice terapéutico del fármaco
  • 74. DISTRIBUCIÓN Un paciente recibe tratamiento con un fármaco A, que tiene afinidad alta por la albúmina y se administra en cantidad tal que no excede la capacidad de unión de la albúmina. Un segundo fármaco, B, se agrega al régimen terapéutico. El agente B, tiene también afinidad elevada por la albúmina. ¿Cuál de las siguientes situaciones ocurre tras la administración del fármaco B?. Un incremento de las concentraciones tisulares del fármaco B Una disminución de las concentraciones del fármaco A Una reducción del volumen de distribución del fármaco A Un incremento de la vida media del fármaco A La adición de más fármaco A, modifica de manera significativa la concentración del fármaco B libre
  • 75. DISTRIBUCIÓNUn paciente recibe tratamiento con un fármaco A, que tiene afinidad alta por la albúmina y se administra en cantidad tal que no excede la capacidad de unión de la albúmina. Un segundo fármaco, B, se agrega al régimen terapéutico. El agente B, tiene también afinidad elevada por la albúmina. ¿Cuál de las siguientes situaciones ocurre tras la administración del fármaco B?. Un incremento de las concentraciones tisulares del fármaco B Una disminución de las concentraciones del fármaco A Una reducción del volumen de distribución del fármaco A Un incremento de la vida media del fármaco A La adición de más fármaco A, modifica de manera significativa la concentración del fármaco B libre
  • 76. DISTRIBUCIÓN Algunos tejidos actúan como reservorios: Tejido adiposo, hueso, cartílago de crecimiento, esbozos dentales, músculo estriado, nervio óptico, peri y endolinfa, 8vo par craneal, hígado, riñón, tejido conectivo, folículo piloso
  • 77. REDISTRIBUCIÓN El efecto de un fármaco generalmente termina con su depuración (metabolismo y/o excreción), sin embargo algunos fármacos después de producir su efecto se dirigen a otros tejidos o sitios de unión Cuando un producto fuertemente liposoluble con acción en el SNC o cardiovascular se administra de forma rápida por vía IV o inhalatoria la redistribución es el factor que más contribuye a la terminación de su efecto Tiopental es un ejemplo de fármaco que se distribuye en plasma y se almacena en tejido adiposo. Puede generar hepatotoxicidad.
  • 78. METABOLISMOSitios fundamentales donde ocurre:1. Hígado2. Tracto gastrointestinal3. Riñón4. Plasma5. Lecho vascular6. Sistema nervioso7. Pulmón8. Piel9. Placenta
  • 79. METABOLISMOA. Cinética del metabolismo:1. Cinética de primer orden2. Cinética de orden 0
  • 80. METABOLISMO(cinética de primer orden)V=velocidad con que un fármaco es metabolizado Vmáx[C]V=___________ KmEsto significa que la velocidad de metabolismo de un fármaco es directamente proporcional a la concentración del agente libre. Esto supone que se metaboliza una fracción constante del fármaco por unidad de tiempo
  • 81. METABOLISMO (cinética de primer orden)A: cuando se administran dosis bajas de un fármaco, su metabolismo es de primerorden, es decir, es proporcional a la dosisB: cuando se administran dosis altas, su metabolismo es de orden 0, es constante eindependiente de la dosis.
  • 82. METABOLISMO(CINÉTICA DE ORDEN 0) EN EL CASO DE ALGUNOS COMPUESTOS COMO EL ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO, ETANOL Y LA FENITOÍNA, LAS DOSIS SUMINISTRADAS SON ALTAS, DE MANERA QUE [C] ES MUCHA MAYOR QUE LA Km LA ECUACIÓN SE CONVIERTE EN: Vmáx[C] v=----------- [C] =Vmáx
  • 83. METABOLISMO(CINÉTICA DE ORDEN 0) La enzima se satura por una concentración elevada de fármaco libre y la velocidad del metabolismo se mantiene constante al pasar el tiempo Se metaboliza una cantidad constante del agente por unidad de tiempo
  • 84. PREGUNTA¿Cuál de las siguientes afirmaciones es verdadera para un fármaco cuya eliminación del plasma muestra una cinética de primer orden?. La vida media del compuesto es proporcional a su concentración en plasma La cantidad eliminada por unidad de tiempo es constante La velocidad de eliminación es proporcional a la concentración en el plasma La eliminación implica una reacción enzimática que limita la velocidad, que opera a su velocidad maxima (Vmáx) La forma de la gráfica de velocidad contra el tiempo es una línea recta
  • 85. PREGUNTA¿Cuál de las siguientes afirmaciones es verdadera para un fármaco cuya eliminación del plasma muestra una cinética de primer orden?. La vida media del compuesto es proporcional a su concentración en plasma La cantidad eliminada por unidad de tiempo es constante La velocidad de eliminación es proporcional a la concentración en el plasma La eliminación implica una reacción enzimática que limita la velocidad, que opera a su velocidad maxima (Vmáx) La forma de la gráfica de velocidad contra el tiempo es una línea recta
  • 86. PREGUNTALos fármacos que muestran cinética de orden 0 de eliminación: Son más comunes que aquellos de cinética de primer orden Disminuyen su concentración en forma exponencial con el transcurso del tiempo Tienen vida media independiente de la dosis Muestran una gráfica de concentración del fármaco en el tiempo con forma lineal Se caracterizan por la eliminación de una fracción constante del fármaco por unidad de tiempo
  • 87. Los fármacos que muestran cinética de orden 0 de eliminación: Son más comunes que aquellos de cinética de primer orden Disminuyen su concentración en forma exponencial con el transcurso del tiempo Tienen vida media independiente de la dosis Muestran una gráfica de concentración del fármaco en el tiempo con forma lineal Se caracterizan por la eliminación de una fracción constante del fármaco por unidad de tiempo
  • 88. METABOLISMO (cinética de primer orden)A: cuando se administran dosis bajas de un fármaco, su metabolismo es de primerorden, es decir, es proporcional a la dosisB: cuando se administran dosis altas, su metabolismo es de orden 0, es constante eindependiente de la dosis.
  • 89. METABOLISMO(reacciones del metabolismo defármacos) El riñón no puede eliminar de manera eficiente sustancias lipofílicas que atraviesan con facilidad las membranas celulares Los agentes liposolubles deben metabolizarse primero en el hígado por medio de dos tipos generales de reacciones:
  • 90. METABOLISMO HEPÁTICOTipos de reacciones metabólicas: Reacciones de fase I Reacciones de fase II
  • 91. METABOLISMO HEPÁTICO Fármaco Fase I Oxidación Reducción Hidrólisis Fase II Productos de conjugación, POR LO GENERAL INACTIVADONo todos los fármacos entran a las fase I y II en ese orden. Ej. Isoniacida, se acetilaprimero y luego se hidroliza para formas ácido nicotínico.
  • 92. METABOLISMO(Reacciones de fase I) Sirven para convertir las moléculas lipofílicas en moléculas más polares al introducir un grupo funcional polar, como, -OH o NH2 El metabolismo de fase I puede incrementar, disminuir o dejar sin cambios la actividad farmacológica de una sustancia La inactivación es lo más común
  • 93. Reacciones de fase I(Clasificación) REACCIONES DE FASE I QUE UTILIZAN EL SISTEMA P450. Ej: Oxidación REACCIONES DE FASE I SIN INTERVENCIÓN DEL SISTEMA P450. Ej. Oxidación, Reducción, Hidrólisis
  • 94. REACCIONES DE FASE I QUEUTILIZAN EL SISTEMA P450 Las reacciones de fase I referidas con mayor frecuencia en el metabolismo de los fármacos las cataliza el sistema citocromo P-450Fármaco + O2 + NADPH + H+Fármacomodificado + H2O + NADP+
  • 95. SISTEMA P-450 Metaboliza muchos compuestos endógenos (esteroides, lípidos), así como la desintoxicación de sustancias exógenas Se compone de muchas familias de isoenzimas que contienen el grupo hem Se localizan fundamentalmente en hígado y tubo digestivo Cada una de estas isoenzimas tiene una especificidad amplia
  • 96. SISTEMA P-450 Algunos fármacos pueden inducir síntesis de muchas isoenzimas distintas y acelerar la eliminación de sustratos de esas vías metabólicas Algunos fármacos o sustancias pueden inhibir estos sistemas metabólicos, aumentando las concentraciones de fármacos afectados por este sistema
  • 97. Enzimas representativas del sistema P-450 Isoenzima: CYP2C9/10 Sustratos Inductores comunes Warfarina Fenobarbital Fenitoína Rifampicina Ibuprofeno Tolbutamida
  • 98. Enzimas representativas del sistema P-450 Isoenzima: CYP2D6 Sustratos Inductores comunes Desipramina Imipramina Haloperidol Propranolol
  • 99. Enzimas representativas del sistema P-450 Isoenzima: CYP3A4/5 Sustratos Inductores comunes Carbamacepi Carbamacepi na na Ciclosporina Dexametasona Eritromicina Fenobarbital Nifedipina Fenitoína Verapamilo Rifampicina
  • 100. REACCIONES DE FASE I SININTERVENCIÓN DEL SISTEMA P450Ej. Oxidación de aminas (catecolaminas e histamina) Deshidrogenación de alcoholes (oxidación de etanol) Hidrólisis (procainamida)
  • 101. REACCIONES DE FASE II Consiste en reacciones de conjugación (glucurónico, ácido sulfúrico, ácido acético, aminoácidos) La glucuronidación es la reacción más importante y común Otras reacciones de fase II: acetilación, sulfatación
  • 102. METABOLISMO HEPÁTICOFactores que modifican el metabolismo de los fármacos:1. Variación genética2. Determinantes ambientales3. Interacciones con otros fármacos (inducción/inhib)4. Género5. Condiciones patológicas (disfunción hepática)6. Edad7. Hábitos tóxicos (café, alcohol, tabaco)
  • 103. PREGUNTALa biotransformación (metabolismo) en general forma un producto que tiene: Mayor probabilidad de distribuirse intracelularmente Menor liposolubilidad que el medicamento original Mayor probabilidad de ser reabsorbido por los túbulos renales Mayor liposolubilidad que el compuesto original Mayor probabilidad de producir efectos secundarios
  • 104. PREGUNTALa biotransformación (metabolismo) en general forma un producto que tiene: Mayor probabilidad de distribuirse intracelularmente Menor liposolubilidad que el medicamento original Mayor probabilidad de ser reabsorbido por los túbulos renales Mayor liposolubilidad que el compuesto original Mayor probabilidad de producir efectos secundarios
  • 105. PREGUNTALa adición de ácido glucurónico a un fármaco: Reduce su solubilidad en agua Por lo general conduce a la inactivación de un fármaco Es un ejemplo de reacción de fase I Ocurre a la misma velocidad en adultos que en niños Incluye la intervención del citocromo P-450
  • 106. PREGUNTALa adición de ácido glucurónico a un fármaco: Reduce su solubilidad en agua Por lo general conduce a la inactivación de un fármaco Es un ejemplo de reacción de fase I Ocurre a la misma velocidad en adultos que en niños Incluye la intervención del citocromo P-450
  • 107. PREGUNTAEl verapamil y la fenitoína se eliminan del organismo por metabolismo hepático. El verapamil tiene una depuración de 1.5L/mit, casi igual al flujo sanguíneo hepático, la fenitoína tiene una depuración de 0.1 L/mit. Cuando estos compuestos son administrados junto con un agente inductor de las enzimas hepáticas, ¿qué es correcto de lo siguiente? La depuración de los dos compuestos está aumentada La depuración de los dos compuestos será menor La depuración del verapamil no cambia, en tanto que la depuración de la fenitoína estará aumentada La depuración de la fenitoína no cambia, en tanto que la del verapamil estará aumentada
  • 108. PREGUNTAEl verapamil y la fenitoína se eliminan del organismo por metabolismo hepático. El verapamil tiene una depuración de 1.5L/mit, casi igual al flujo sanguíneo hepático, la fenitoína tiene una depuración de 0.1 L/mit. Cuando estos compuestos son administrados junto con un agente inductor de las enzimas hepáticas, ¿qué es correcto de lo siguiente? La depuración de los dos compuestos está aumentada La depuración de los dos compuestos será menor La depuración del verapamil no cambia, en tanto que la depuración de la fenitoína estará aumentada La depuración de la fenitoína no cambia, en tanto que la del verapamil estará aumentada
  • 109. PREGUNTADigitoxina y warfarina son depuradas casi a 3.2 ml/min en un sujeto de 70Kg de peso corporal. Sin embargo, el volumen de distribución de la digitoxina es cinco veces mayor que el de la warfarina, esto significa que:a. La vida media de la warfarina debe ser mayor que la de la digitoxinab. El volumen de distribución de la warfarina debe ser casi una quinta parte de 70, o sea de 14Lc. Tanto (a) como (b) son correctosd. Ni (a) ni (b) son correctos
  • 110. PREGUNTADigitoxina y warfarina son depuradas casi a 3.2 ml/min en un sujeto de 70Kg de peso corporal. Sin embargo, el volumen de distribución de la digitoxina es cinco veces mayor que el de la warfarina, esto significa que:a. La vida media de la warfarina debe ser mayor que la de la digitoxinab. El volumen de distribución de la warfarina debe ser casi una quinta parte de 70, o sea de 14Lc. Tanto (a) como (b) son correctosd. Ni (a) ni (b) son correctos
  • 111. PREGUNTA Los factores que tienen probabilidad de aumentar la duración del efecto de un medicamento que es metabolizado parcialmente en el hígado y excretado parcialmente sin cambio por los riñones, incluye lo siguiente:a. Administración crónica de fenobarbital antes y durante el tratamiento con el medicamento en cuestiónb. Enfermedad renal crónica en el pacientec. Desplazamiento de los sitios de fijación en los tejidosd. Cirrosis hepática grave en el paciente
  • 112. PREGUNTA Los factores que tienen probabilidad de aumentar la duración del efecto de un medicamento que es metabolizado parcialmente en el hígado y excretado parcialmente sin cambio por los riñones, incluye lo siguiente:a. Administración crónica de fenobarbital antes y durante el tratamiento con el medicamento en cuestiónb. Enfermedad renal crónica en el pacientec. Desplazamiento de los sitios de fijación en los tejidosd. Cirrosis hepática grave en el paciente
  • 113. METABOLISMOEFECTO DEL EFECTO DEL PRIMER PASO Y LA CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA: SUS CONSECUENCIAS SOBRE LA BIODISPONIBILIDAD Y LA VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN
  • 114. EXCRECIÓNSitios de excreción:1. Riñón2. Bilis y heces3. Sudor4. Saliva5. Lágrimas
  • 115. EXCRECIÓN FILTRACIÓN GLOMERULAR SECRECIÓN TUBULAR ACTIVA REABSORCIÓN TUBULAR PASIVAEJEMPLOS DE IMPORTANCIA CLÍNICA DE ESTOS PROCESOS
  • 116. FILTRACIÓN GLOMERULAR Los medicamentos llegan al riñón por las arterias renales, que se dividen para formar el plexo capilar glomerular El fármaco libre (no unido a la albúmina) fluye por las brechas capilares hasta llegar a la cápsula de Bowman y forma parte del filtrado glomerular La velocidad de filtración glomerular (VFG) es de 125 ml/min El flujo plasmático renal (FPR) es de 650 ml/min La liposolubilidad y el pH no modifican el paso de fármacos hacia el filtrado glomerular
  • 117. Secreción en el túbulo proximal El agente que no pasa al filtrado glomerular deja el glomérulo por medio de las arteriolas eferentes que se dividen para formar el plexo capilarque rodea la luz tubular renal en el nivel proximal En los túbulos proximales la secreción se lleva a cabo por dos mecanismos: uno para aniones (formas desprotonadas de los ácidos) y otro para cationes (formas protonadas para las bases débiles) Es un sistema de transporte de baja especificidad por lo que puede haber competencia Poco desarrollo del sistema en recién nacidos y lactantes
  • 118. Reabsorción tubular Se aplica el mecanismo que relaciona pH y pKa
  • 119. FARMACOCINÉTICA CLÍNICAEl cálculo de la dosis apropiada para cada individuo depende de diversas variables fisiológicas y patológicas, que a menudo están determinadas por diferencias en los parámetros farmacocinéticos
  • 120. FARMACOCINÉTICA CLÍNICALos cuatro parámetros más importantes son:1. Depuración o eliminación2. Volumen de distribución3. Vida media de eliminación4. Biodisponibilidad
  • 121. DEPURACIÓN O ELIMINACIÓNEXPRESIÓN DE LA CAPACIDAD DEL ORGANISMO PARA ELIMINAR EL MEDICAMENTO. RELACIONA EL ÍNDICE DE ELIMINACIÓN CON LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA
  • 122. DEPURACIÓN Índice de eliminación del fármacoD= ____________________________ Concentración plasmática del fármacoUnidades: volumen por unidad de tiempo
  • 123. DEPURACIÓNÍNDICE DE EXTRACCIÓN: Este índice se refiere a la disminución de la concentración de un fármaco en el plasma, al pasar del lado arterial al venoso de la circulación renal. Las sustancias ingresan al riñón con una concentración C1 y salen de ellos con una C2. el índice de extracción es C2/c1
  • 124. DepuraciónVelocidad de extracción = (depuración) (concentración plasmática) (mg/min) (ml/min) (mg/ml)
  • 125. DEPURACIÓNCALCULE LA VELOCIDAD DE EXCRECIÓN PARA UN FÁRMACO QUE TIENE UNA DEPURACIÓN DE 1.5 ML/MIN Y SE ENCUENTRA EN EL PLASMA A UNA CONCENTRACIÓN DE 25 MICROGRAMOS /ML. SE ASUME QUE LA CINÉTICA DE ELIMINACIÓN PARA EL FÁRMACO ES DE PRIMER ORDEN
  • 126. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓNMIDE EL ESPACIO DISPONIBLE EN EL CUERPO PARA CONTENER EL FÁRMACO. ÉSTE RELACIONA LA CANTIDAD DE FÁRMACO EN EL CUERPO CON A CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA
  • 127. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Cantidad de fármaco en el organismoVd= ______________________________ Concentración plasmática del fármacoUnidades= Volumen
  • 128. VIDA MEDIA DEELIMINACIÓNMIDE LA RAPIDEZ DE LA ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO DESDE EL ORGANISMO. ES EL TIEMPO QUE TARDA EN REDUCIRSE A LA MITAD LA CONCENTRACIÓN INICIAL DE UN FÁRMACO EN SANGRE.ESTE ES UN PARÁMETRO DERIVADO Y TOTALMENTE DETERMINADO POR EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Y LA DEPURACIÓN
  • 129. VIDA MEDIA DEELIMINACIÓN 0.693 x Vd t½ = __________ DUnidades= Tiempo
  • 130. VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN (situacionesen las que se incrementa la vida media Disminución del flujo plasmático renal ( choque cardiogénico, insuficiencia cradiaca, hemorragias) Desplazamiento de un fármaco de su unión a proteínas plasmáticas Disminución del índice de extracción renal Metabolismo reducido de un fármaco ( administración junto a un inhibidor enzimático)
  • 131. EJERCICIOSCALCULE EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN PARA UN FÁRMACO SI SE ADMINISTRA UNA DOSIS DE 500 MG Y SE QUIERE UNA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE 69 µg/mL.
  • 132. EJERCICIOSCALCULE LA VIDA MEDIA DE UN FÁRMACO QUE TIENE UN VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DE 5.7 L/KG PARA UN PACIENTE QUE PESA 70 KILOS Y UNA DEPURACIÓN DE 4.56 ML/MINUTOS.
  • 133. EJERCICIOSCALCULE EL VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN PARA UN FÁRMACO QUE TIENE UNA VIDA MEDIA DE 20 HORAS Y UNA DEPURACIÓN DE 2.3 ML/MINUTOS
  • 134. EJERCICIOSCALCULE LA VIDA MEDIA PARA UN FÁRMACO QUE TIENE UN VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DE 6.6 L Y UNA , CONSTANTE DE ELIMINACIÓN DE 0.00048 H-1
  • 135. EJERCICIOS¿Cuánto tiempo debe suspenderse la administración para obtener concentraciones plasmáticas de 2.5 µg/mL, si se determinan concentraciones plasmáticas de 10 µg/mL?. La vida media del fármaco es de 24 horas
  • 136. BIODISPONIBILIDADREFERENTE A LA FRACCIÓN DE LA DOSIS DEL MEDICAMENTO ADMINISTRADO QUE ALCANZA LA CIRCULACIÓN GENERAL. EN EL CASO DE LA ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA SE DEFINE COMO LA UNIDAD (100%)
  • 137. BIODISPONIBILIDAD REPRESENTACIÓN GRÁFICA DE LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE UN FÁRMACO CON RESPECTO AL TIEMPO:1. DESPUÉS DE UNA SOLA ADMINISTRACIÓN (VÍA ORAL Y PARENTERAL)2. DESPUÉS DE ADMINISTRAR EL FÁRMACO CADA VEZ QUE SE CUMPLE LA VIDA MEDIA
  • 138. Niveles plasmáticos de dos preparadosimaginarios con igual biodisponibilidadpero distinta eficacia (la línea depuntos puede corresponder tanto a laconcentración mínima eficaz como a laconcentración máxima tolerada
  • 139. Representación esquemática de la caídade niveles plasmáticos de un fármacoadministrado por vía intravenosa y en elque la llegada a la sangre y la distribuciónen el organismo fueran instantáneas. t½:Vida media
  • 140. Niveles plasmáticos de un fármaco tras laadministración de dosis repetidas cada 6horas. Se muestran tanto la curva deconcentraciones máximas y mínimascomo la concentración media (línea depuntos).
  • 141. EXTRACCIÓNLA REMOSIÓN DE UN FÁRMACO POR UN ÓRGANO PUEDE ESPECIFICARSE COMO LA PROPORCIÓN DE LA EXTRACCIÓN O COMO LA FRACCIÓN DEL FÁRMACO RETIRADA DEL RIEGO SANGUÍNEO DURANTE SU PASA A TRAVÉS DEL ÓRGANO. ES UNA MEDIDA DE LA ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO DEL ÓRGANO
  • 142. REGÍMENES DEDOSIFICACIÓNES UN PROYECTO PARA LA ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS DURANTE UN TIEMPO, CON EL OBJETIVO DE OBTENER CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS TERAPÉUTICAS, SIN EXCEDER LA CONCENTRACIÓN MÍNIMA TÓXICA
  • 143. REGÍMENES DEDOSIFICACIÓN PARA CONSERVAR LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DENTRO DE UNOS LÍMIITES ESPECÍFICOS, DURANTE PERÍODOS LARGOS DE TRATAMIENTO, SE USA UN PROGRAMA DE DOSIS DE CONSERVACIÓN. SI ES NECESARIO ALCANZAR CON RAPIDEZ EL NIVEL PLASMÁTICO DESEADO, SE ADMINISTRA UNA DOSIS DE CARGA
  • 144. DOSIS DE CONSERVACIÓNÍndice de dosificación= depuración x concentración plasmática deseada x intervalo de administración
  • 145. DOSIS DE CONSERVACIÓN SI SE ADMINSITRA EL FÁRMACO POR INFUSIÓN CONTINUA, EL INTERVALO ES IGUAL A 1, POR LO TANTO DOSIS DE CONSERVACIÓN SERÍA IGUAL A:Depuración x concentración plasmática del fármaco
  • 146. DOSIS DE CARGA Volumen de distribución x concentración plasmática deseada
  • 147. EJERCICIOSCALCULE UNA DOSIS DE CONSERVACIÓN PARA UN FÁRMACO CON UNA DEPURACIÓN DE 15 ML/MINUTOS, SI SE DESEAN CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE 8.9 µg/L. EL FARMACO SE ADMINISTRA UNA VEZ AL DÍA
  • 148. EJERCICIOSCALCULE UNA DOSIS DE CARGA PARA UN FÁRMACO SI SE DESEAN CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE 2.4 µg/mL Y EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO ES DE 63 L.
  • 149. VENTANA TERAPÉUTICA Es la abertura útil entre la concentración terapéutica mínima y la concentración tóxica mínima de un medicamento. Se utiliza para determinar los límites de valores plasmáticos aceptable cuando se diseña un régimen de dosificación
  • 150. AJUSTE DE DOSIFICACIÓN(Cuando la eliminación está alterada) La disfunción renal o un gasto cardiaco reducido con frecuencia disminuyen la depuración de fármacos que dependen de la función renal. El trastorno de depuración por disfunción hepática es menos común, pero puede ocurrir
  • 151. AJUSTE DE DOSIFICACIÓNDosis corregida = dosis promedio x depuración creatinina ____________________ 100 mL/minuto
  • 152. AJUSTE DE DOSIFICACIÓN Cuando no se ha medido la depuración de creatinina urinaria, puede estimarse a partir de la concentración sérica de creatinina
  • 153. AJUSTE DE DOSIFICACIÓNEn el varón la depuración de creatinina es: (140-edad) x PesoCL = ______________________ 72 x (creatinina sérica) (mg/dL)CL= mL/minuto
  • 154. AJUSTE DE DOSIFICACIÓN Para mujeres, el estimado de aclaramiento de creatinina debe multiplicarse por 0.85 a fin de que refleje su masa corporal de menor tamaño
  • 155. EjercicioDetermine la dosis diaria a administrar a un paciente masculino de 85 años, con depuración de creatinina de 56 mL/minutos, si se sabe que la dosis habitual para el fármaco es de 500 mg cada 12 horas.
  • 156. EjercicioDetermine la depuración de creatinina en una paciente femenina de 45 años, con un peso corporal de 50 kg y creatinina sérica de 2.3 mg/dL.a. ¿Cuál debe ser una dosis para este paciente de un fármaco que se administra a dosis de 2.5 mg /kg de peso al día?. El fármaco se excreta sin modificación por el riñón.
  • 157. TAREA DEL PRIMER PARCIAL:JUSTIFICAR:1. ¿POR QUÉ SE ALCANZA EL ESTADO DE EQUILIBRIO ESTACIONARIO DESPUÉS DE 4- 5 VECES LA VIDA MEDIA?2. ¿POR QUÉ DESPUÉS DE 7 VECES LA VIDA MEDIA SE CONSIDERA QUE LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE UN FÁRMACO ES TEÓRICAMENTE IGUAL A 0 (CERO)