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Enfermedad de Parkinson

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  • Combinación de 6 características motoras especificas e independientes……
    No todas las características cardinales necesitan estar presentes, pero al menos 2 deberían estar antes de hacer el dx de Parkinsonismo, con al menos una de los cuales debe de ser el temblor en reposo o bradicinesia.
  • El descubrimiento de las causas genéticas del Parkinsonismo primario han arrojado luz sobre los probables mecanismos patogénicos……Independientemente de la etiología, el común denominador es que el Parkinsonismo primario no es causado por los daños conocidos al cerebro (Parkinsonismo secundario) y no esta asociado con otras características neurológicas motoras (Síndromes de Parkinson-plus)
    PARK9  indica que la degradación de sustratos defectuosa
    PARK6  Mitocondrias/alteración del metabolismo energético  mitocondrias deficientes que conducen tanto a la reducción de la producción de ATP y a la acumulación de electrones que agravan el estrés oxidativo, con el resultado final que es la apoptosis y la muerte celular
    PARK7  es un gen para una proteína que combate el estrés oxidativo.
  • Es el síndrome parkinsoniano más común
    El Parkinsonismo infantil es causado por una deficiencia autosomica recesiva en la tirosina hidroxilasa, otra causa es un desorden bioquimico de deficiencia de dopamina. El inicio joven de EP – menos de 40 años de edad, pero algunos utilizan un punto de corte de 50 años - por lo general empeoran más lentamente que aquellos con un inicio más mayor. Pero estos pacientes de aparición temprana son más propensos a desarrollar complicaciones motoras de la terapia con levodopa.
  • El promedio de incidencia anual varía entre 7-19 casos por cada 100.000 habitantes
  • EP comienza de forma insidiosa y empeora gradualmente. Los síntomas, como el temblor en reposo, pueden ser intermitentes al principio, volverse presentes solo en situaciones de estrés…….
  • Es desconocida. El parkinsonismo es más común en el anciano, y la edad avanzada es el factor de riesgo más importante en la etiología de esta enfermedad.
    La ruta final común de los mecanismos patógenos que deterioran a las neuronas de la substancia nigra es la muerte neuronal, proceso en el que participa de manera importante el estrés oxidativo dependiente de la dopamina.
    Tres de los genes identificados que causan la EP (PARK1, PARK2, PARK5 ), apuntan a un deterioro de la degradación de proteínas con la acumulación de proteínas tóxicas que no pueden degradarse a través de la ruta de ubiquitina-proteasoma. Esto ha llevado al concepto de que tal vez la mayoría, si no todos, los casos de enfermedad de Parkinson esporádica tienen un deterioro de la degradación de proteínas.
  • Las neuronas dopaminérgicas se exponen a estrés oxídativo por el metabolismo propio de la dopamina  producción de moléculas que actúan como neurotóxinas endógenas tales como: la dopamina-quinona, los radicales superóxido, y el peróxido de hidrógeno
    Él superoxído no es una molécula altamente reactiva, pero al convertirse en peróxido de hidrógeno por acción de la superoxido dismutasa (SOD), o en radicales peroxinitritos lábiles en presencia de oxído nítrico, se vuelve altamente reactivo. Él peroxído de hidrógeno (H2O2) es relativamente inocuo, pero por una reacción catalizada por hierro (Fe2+) se producen radicales hidroxilo altamente citotóxicos
    En la substancia nigra la concentración de Fe2+ siempre es más alta que en otras regiones del cerebro, lo que puede facilitar el desarrollo y establecimiento de la EP si la reacción entre el H2O2 y el Fe2+ estuviese aumentada
    Las especies reactivas de oxígeno generadas por metabolismo de la dopamina originan alteraciones en las funciones de las proteínas del DNA, y de algunos lípidos de la neurona. Una consecuencia inmediata del daño en los lípidos es la pérdida de la integridad membranal, lo que modifica la permeabilidad iónica, lo cual puede perturbar las propiedades eléctricas de la membrana, facilitando la toxicidad
    Alternativamente, la dopamina puede desaminarse por la enzima monoámino oxidasa (MAO) produciendo ácido 3,4-hidroxifenilacetico (DOPAC) y peróxido de hidrógeno
  • Por todo lo anteriormente expuesto es imperativo que la dopamina sea inocua para la neurona, y esto se logra …….
  • Esquema de una terminal presináptica de una neurona dopaminérgica, en la que es posible observar la función de la a-sinucleína en el almacenaje de la dopamina (DA). Una vez sintetizada, la DA es secuestrada en las vesiculas. En los casos en los que es deficiente el secuetro, la DA se oxida y forma en el citoplasma peróxido de hidrogeno (H2O2), radicales súperoxido (O2) y DA-quinona, que son productos altamente citotóxicos. El 50% de la a-sinucleina se encuentra asociada a la membrana presinaptica y el resto se une a la membrana fosfolipidica de las vesiculas.
  • 1. Actividad del glutation se encuentra reducida  Daño oxidativo del ADN mitocondrial fallas en la capacidad del glutation para eliminar los radicales libres, condición que se aumenta proporcionalmente al incremento de la edad.
  • La intoxicación accidental de drogadictos por la autoinyección de MPTP (metilfeniltetrahidropiridina) da lugar a un cuadro de parkinsonismo muy similar al que presenta la forma idiopática, pero con alteraciones anatomopatológicas diferentes. La MPTP es un tóxico que, una vez oxidado por la MAO-B a su metabolito más activo MPP+, bloquea la función mitocondrial (inhibe el complejo I de la cadena respiratoria) y produce degeneración del sistema nígrico.
    DROGA DE DISEÑO DEL GRUPO DE LOS OPIOIDES
  • Se habían considerado marcadores patológicos de la enfermedad de Parkinson, pero fueron desestimados al encontrase en otras áreas cerebrales por el envejecimiento normal, además de en cerebros de pacientes con enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer y demencia con cuerpos de Lewy (DCL)
    Un componente importante de los cuerpos de Lewy son los filamentos de -sinucleína, que es una de proteína de la que Se ha propuesto que la principal función de la – sinucleína es regular el reciclado de las vesículas sinápticas……..
    Estas dos últimas proteínas participan en el sistema proteosómico de la ubiquitina encargado de regular la concentración de las proteínas en las células
    Ambas mutaciones favorecen la formación de poros en las vesículas sinápticas, lo que incrementa la salida de dopamina al citoplasma, e inhiben el reciclado de éstas vesículas, y estos eventos aumentan la acumulación de dopamina libre en el citoplasma.
    La mutación de estas proteínas afecta el adecuado funcionamiento de las neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriatal y provocan la muerte de éstas neuronas.


  • Los cuerpos de Lewy contienen filamentos de α–sinucleína, ubiquitina, subunidades del proteosóma y neurofilamentos
    Las mutaciones en el gen PARK1 aumentan la tendencia de la α-sinucleína para formar protofibrillas las cuales generan citotoxicidad
    Los filamentos de -sinucleína alteran la integridad de la membrana de las vesículas sinápticas en donde forman poros.  aumenta la salida de la dopamina de las vesículas
    De tal manera que la –sinucleína mutada produce directamente la acumulación de dopamina en el citoplasma, con los resultados tóxicos ya mencionados.

  • PROCESOS QUE INCREMENTAN LA CONCENTRACIÓN CITOLPLÁSMATICA DE LA DA EN LA DEGENERACIÓN DE LA NIGRA EN LA EP.
    AUNQUE EXISTEN DIFERENTES PROCESOS QUE DESENCADENAN LAS FORMAS ESPORADICAS Y FAMILIARES DE LA EP, ESTOS CONVERGEN DANDO COMO RESULTADO LA ACUMULACIÓN DE DA EN EL CITOPLASMA.
  • Aunque también pueden afectarse otros núcleos como locus coeruleus, núcleos del rafe, núcleo basal de Meynert, columnas intermediolaterales de la médula y ganglios simpáticos y parasimpáticos.
    El marcador anatomopatológico más característico son los cuerpos de Lewy, inclusiones intracitoplasmáticas eosinófilas rodeadas por un halo periférico menos densamente teñido que se localizan especialmente en……
    Los cuerpos de Lewy derivan de elementos del citoesqueleto neuronal alterado y se tiñen con anticuerpos frente a ubiquitina.
  • Estos están relacionados con la pérdida progresiva de la dopamina nigroestriatal, resultan de la deficiencia de dopamina
    La característica patológica de esta enfermedad es la pérdida pronunciada de neuronas productoras de dopamina que se localizan en la substancia nigra pars compacta (SNpc); estas células normalmente liberan dopamina en sus terminales axónicas en el cuerpo estriado y forman parte del sistema extrapiramidal de regulación motora, por lo mismo, su pérdida se traduce en los trastornos del movimiento antes descritos.
    EP comienza de forma insidiosa y empeora gradualmente. Los síntomas, como el temblor en reposo, pueden ser intermitentes al principio, volverse presentes solo en situaciones de estrés.
  • Puede permanecer como única manifestación de la enfermedad durante varios años.
    EP comienza de forma insidiosa y empeora gradualmente. Los síntomas, como el temblor en reposo, pueden ser intermitentes al principio, volverse presentes solo en situaciones de estrés.
    Rara vez afecta a la cabeza o cuerdas vocales.
  • Se produce por desinhibición palidal con incremento de la activación suprasegmentaria de los mecanismos reflejos espinales normales y, por tanto, un incremento en la descarga de las a-motoneuronas.
  • Resulta de la pérdida de los mecanismos dopaminérgicos inhibitorios del estriado e hipoactividad de las neuronas del globo pálido externo.
  • Existen los síntomas motores secundarios que incluyen………
  • Como PD progresa con el tiempo, los síntomas no relacionados con la dopamina se desarrollan……. Todos estos síntomas intratables conducen a la discapacidad.
    INESTABILIDAD POSTURAL…..Último síntoma motores en aparecer; se debe a una pérdida de los reflejos posturales
    CONGELAMIENTO DE LA MARCHA……Al inicio de la locomoción (vacilación de inicio)
  • Se caracteriza por pasos cortos y rápidos, con ambas piernas discretamente flexionadas por la rodilla, una postura del cuerpo flexionada hacia adelante, y los brazos en semi-flexión en el codo con riesgo de perder la estabilidad, y ausencia de braceo.
  • Mientras que los síntomas motores de la EP dominan el cuadro clínico, e incluso definir el síndrome parkinsoniano, muchos pacientes con EP tienen otras quejas que han sido clasificados como no motores
    Los trastornos no motores en la enfermedad de Parkinson incluyen cambios en la personalidad, deterioro de funciones superiores (en fases avanzadas de la enfermedad, al contrario de lo que ocurre en los parkinsonismos secundarios, donde es más frecuente su aparición precoz), depresión y trastornos del sueño.
    40% DE LOS PACIENTES  En el caso del dolor, hiposmia y el trastorno conductual del sueño REM se presenta frecuentemente en etapas tempranas de la enfermedad por lo que se considera un marcador temprano de enfermedad.
    AFECCIÓN GENERALIZADA DEL TRONCO ENCEFALICO……ESTRUCTURAS OLFATORIAS TALAMICAS Y CORTICALES
  • Las características clínicas que sugieren el diagnostico a favor de otro trastorno Parkinsoniano y no PD:
  • En la actualidad, la mortalidad disminuyó comparado con la era pre-levodopa, y además, es grande la mejoría en la calidad de vida de estos enfermos.
  • No hay dos pacientes que sean idénticos, cada uno se presenta con un conjunto único de los síntomas, los signos, la respuesta a los medicamentos, y una serie de problemas sociales, laborales, y emocionales que necesitan ser abordados. El tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por lo tanto, debe ser individualizado.
    Se toma en cuenta la gravedad de los síntomas del paciente, el grado de deterioro funcional, los beneficios y los riesgos de los agentes terapéuticos disponibles esperados, y la edad del paciente.
    Los pacientes más jóvenes son más propensos a desarrollar fluctuaciones motoras y discinesias con la levodopa, mientras que los pacientes de edad avanzada son más propensos a desarrollar la confusión, alteraciones de sueño-vigilia, la demencia y la psicosis.
  • En la enfermedad de Parkinson, existe un desequilibrio entre la dopamina y la acetilcolina en los ganglios básales. Como consecuencia de la lesión de las vías nigroestriadas dopaminérgicas, se produce una caída de los niveles de dopamina estriatal, con el consiguiente predominio funcional de los sistemas colinérgicos. Por tanto, la actuación farmacológica irá orientada a potenciar los sistemas dopaminérgicos (levodopa y/o agonistas dopaminérgicos) y disminuir la actividad colinérgica (anticolinérgicos).
  • El fármaco más potente es la levodopa, el precursor inmediato de la dopamina.
    La levodopa, un aminoácido, puede entrar en el cerebro, mientras que la dopamina es bloqueado por la barrera hematoencefalica.
  • La levodopa se administra por lo general en combinación con un inhibidor periférico de la decarboxilasa (carbidopa y benserazida) para prevenir la formación de la dopamina en los tejidos periféricos, lo que aumenta la biodisponibilidad de la levodopa y también reducir notablemente los efectos secundarios gastrointestinales.
    El nombre de la marca Sinemet es una combinación de carbidopa y levodopa, el nombre de la marca Madopar es una combinación de benserazida y levodopa.
  • Levodopa + agonistas dopaminérgicos: control parcial de las mismas y la reducción de dosis de levodopa.
    Cabe señalar que no es seguro suspender levodopa repentinamente, tal acción puede inducir el síndrome neuroléptico maligno, como la fiebre, sudoración, rigidez, y la confusión mental y obnubilación.

    No dura al menos 4hrs el efecto con una dosis adecuada de levodopa
    DISCINESIAS BIFASICAS AL INICIO Y FINAL DE LA DOSIS  PIERNAS CON COREA Y DISTONIA
    DISCINESIAS DOSIS MÁXIMA se alcanza cuando la concentración de plasma de levodopa está en su pico, y la concentración cerebral de la levodopa y la dopamina es demasiado alta.
    Fenómeno “on-off”: períodos de funcionalismo normal que se alternan bruscamente con períodos de acinesia (pérdida de movimiento) y aumento imprevisible del temblor.
    Fenómeno “wearing-off”: disminución de las funciones motoras al final del intervalo de dosificación, justo antes de la dosis siguiente. reaparición de síntomas parkinsónicos, en pacientes previamente bien controlados, durante varias veces en el transcurso del día.
  • Inhibidores de la COMT: los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa
    Además de ser metabolizado por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (comúnmente conocido como la dopa decarboxilasa), levodopa también se metaboliza por la catecol-O-metiltransferasa (COMT) para formar 3-O-metildopa.



  • Después de la levodopa, los siguientes fármacos más potentes en el tratamiento de síntomas de la EP son los agonistas de la dopamina. Los agonistas de la dopamina son más propensos que la levodopa causar alucinaciones, confusión y psicosis, especialmente en los ancianos. Por lo tanto, es más seguro utilizar levodopa en pacientes mayores de 70 años
    Los compuestos del cornezuelo de pergolida, bromocriptina, cabergolina y tienen el potencial de inducir fibrosis (valvulopatía cardiaca y retroperitoneal, pleuropulmonar y fibrosis pericárdica), por lo que no se recomiendan estos agentes y, de hecho ha estado con pergolida extraída del mercado de los EE.UU.
    Otros problemas más probables que ocurra con los agonistas de dopamina que la levodopa son ataques repentinos de sueño, incluyendo quedarse dormido al volante, somnolencia diurna; edema de tobillo, y los problemas de control de impulsos como la hipersexualidad y ludopatía compulsiva, ir de compras, y la alimentación

  • en aproximadamente un año de tratamiento se precisa añadir otros fármacos, por la pérdida de eficacia.
    Sus acciones dopaminérgicas lo convierten en un fármaco útil para aliviar los síntomas en aproximadamente dos tercios de los pacientes, pero pueden inducir livedo reticularis, edema de tobillo, alucinaciones visuales y confusión.
    Su acción antiglutamatergica es útil en la reducción de la gravedad de las discinesias inducidas por levodopa, y de hecho, es el agente antidyskinetic eficaz conocido
  • son útiles para tratar tanto los síntomas motores y no motores de la EP.
  • A menudo, su utilización se ve limitada por los efectos secundarios antimuscarínicos periféricos, que i n c l u yen boca seca, visión borrosa, estreñimiento, náuseas, retención urinaria, trastornos en la sudoración y taquicardia.
  • La selegilina, pero no rasagilina, se metaboliza a L-anfetamina y metanfetamina.
  • El tratamiento quirúrgico de la EP comenzó en los años cuarenta, antes de que se dispusiera de la levodopa. Con la aparición de esta última, en los años sesenta, decayó el interés por la cirugía en esta enfermedad.
    La pérdida de efectividad a largo plazo de la levodopa, sus efectos secundarios (discinesias tardías), ha motivado un resurgimiento de las técnicas quirúrgicas destinadas al control de la sintomatología de esta enfermedad

    Ambos procedimientos tienen como diana ciertos núcleos de los ganglios de la base (globo pálido medial y núcleo subtalámico) y el tálamo (núcleo ventral intermedio o VIM)
    En la actualidad, puede decirse que la técnica quirúrgica de elección es la estimulación bilateral del núcleo subtalámico.
    Los principales beneficios de la estimulación STN son los síntomas que responden a la levodopa.
  • Una necesidad insatisfecha crítico en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es el desarrollo de estrategias para disminuir, detener o revertir preferentemente el proceso neurodegenerativo. Aunque los déficits dopaminérgicas nigroestriatales son las más severas, también hay disminuciones en numerosos otros sistemas de neurotransmisores del SNC. Estos muy probablemente subyacen los problemas no motores asociados a la enfermedad de Parkinson, incluyendo déficits autonómicos, síntomas psiquiátricos, cambios de comportamiento, demencia, trastornos del sueño y otros. Terapias de reemplazo de dopamina proporcionan un control eficaz de los síntomas motores, particularmente en las primeras etapas de la enfermedad. Sin embargo, ellos no manejan adecuadamente los déficits no motores y, además, inducen una variedad de efectos secundarios motores y psiquiátricos. Además, proporcionan sólo alivio sintomático mientras que la enfermedad subyacente sigue empeorando. Estas deficiencias ponen de relieve la importancia de la identificación de nuevas estrategias de tratamiento que retrasen o progresión de la enfermedad cese, o, idealmente, restaurar la función en la enfermedad de Parkinson. Aunque el desarrollo de drogas ha dado numerosos agentes para el control sintomático de las deficiencias motoras en la enfermedad de Parkinson, no hay hasta ahora fármacos aprobados capaces de reducir la progresión de la enfermedad. Una razón de esto se relaciona con la incertidumbre en cuanto a la causa de la enfermedad de Parkinson.
    La comprensión de los factores implicados en la etiología de la enfermedad de Parkinson y la forma en que median cambios patológicos posteriores es esencial para el desarrollo de estrategias neuroprotectoras racionales. Por otra parte, este conocimiento puede conducir a la identificación de un biomarcador temprano para la enfermedad de Parkinson. Los síntomas sólo surgen cuando ya hay una considerable degeneración neuronal; detección temprana permitiría la administración de tratamientos de protección antes de la aparición de síntomas de la enfermedad.
    El más consistente y notable de estos resultados son las asociaciones inversas entre la enfermedad de Parkinson y los niveles elevados de ácido úrico, el consumo de café y el tabaco. El ácido úrico, un antioxidante que se encuentra en altas concentraciones en el suero y el cerebro, se ha planteado la hipótesis de proteger contra el daño oxidativo y la muerte celular como ocurre en la enfermedad de Parkinson. De hecho, estudios posteriores mostraron una correlación inversa entre el ácido úrico elevado y la enfermedad de Parkinson. Estos resultados combinados fueron la base para un ensayo clínico para probar la inosina, que eleva los niveles de urato, por su potencial para modificar la progresión de la enfermedad de Parkinson.
    Un factor ambiental que se ha asociado con una disminución de la incidencia de la enfermedad de Parkinson es el consumo de café. El café puede ser beneficioso a través de una acción antagonista de la cafeína en los receptores A2a de adenosina.

    Otro de los factores de estilo de vida inversamente correlacionado con el desarrollo de la enfermedad de Parkinson es el tabaquismo. La evidencia epidemiológica de esta asociación y de los componentes del humo del tabaco que pueden ser responsables para el efecto aparentemente protector de fumar es el foco de lo que resta de esta revisión.
  • DISMINUCIÓN EN LA PREVALENCIA DE LA ENFERMEDAD ENTRE LOS FUMANDORES Y NO FUMADORES.
    Esta asociación inversa entre la enfermedad de Parkinson y el tabaquismo se correlaciona con el aumento de la intensidad y la duración del hábito de fumar, es más pronunciada en curso, en comparación con los ex fumadores, disminuye al año después de dejar de fumar y se observó con diferentes tipos de productos de tabaco.

    LA NICOTINA PROTEGE CONTRA EL DAÑO NIGROESTRIATAL EN MODELOS ANIMALES PARKINSONIANOS
    A pesar del gran número de reactivos, los constituyentes del tabaco se han identificado que protegen contra el daño nigrostriatal en modelos animales.
  • Transcript

    • 1.  Temblor en reposo  Bradicinesia  Rigidez  Pérdida de reflejos posturales  Postura flexionada  Fenómeno de congelación de la marcha (donde los pies están transitoriamente “pegados a la tierra”) Halter B.J., Ouslander J.G.,Tinetti M.E., Studenski S., High K.P., Asthana S., Hazzard´sGeriatric Medicine and Gerontology, McGraw Hill, 6° ed. 2009, pp. 813-821.
    • 2. Halter B.J., Ouslander J.G., Tinetti M.E., Studenski S., High K.P., Asthana S., Hazzard´s Geriatric Medicine and Gerontology, McGraw Hill, 6° ed. 2009, pp. 813-821.
    • 3.  La gran mayoría de casos son esporádicos  Mutaciones genéticas
    • 4.  Afecta más frecuentemente a varones  Puede desarrollar a cualquier edad, es más común en los adultos mayores (edad de inicio de síntomas: 60 años)  Sólo un 5-10% debuta antes de los 40 años.
    • 5.  La probabilidad de desarrollar la enfermedad aumenta con la edad, con un riesgo de por vida de aproximadamente el 2%  Historia familiar de Enfermedad de Parkinson  4%
    • 6.  Los pacientes con EP pueden vivir 20 o más años, dependiendo de la edad de inicio  La tasa de mortalidad es de aproximadamente 1,5 veces la de los individuos normales de la misma edad.  La muerte en la EP: enfermedad concurrente no relacionada o debido a los efectos de la disminución de la movilidad (aspiración), o aumento de las caídas con lesiones físicas posteriores
    • 7. Gómez C. M., Roldan R. G., Morales E. R., Pérez S. G.,TornerA.C., Mecanismos fisiopatológicos involucrados en la enfermedad de Parkinson,Arh. Neurocien. (México),Vol. 17 No. 1: 25-33; 2012.
    • 8. 1. Almacenamiento de la dopamina rápidamente dentro de las vesículas sinápticas, donde gracias al pH bajo y ausencia de la MAO, se tienen las condiciones adecuadas para mantener estable a la dopamina. 2. Principal mecanismo por el cual las neuronas de la substancia nigra se protegen de los efectos dañinos de su oxidación
    • 9.  Condición dañina para las neuronas dopaminérgicas eliminación deficiente de las especies reactivas de oxígeno que se generan en el metabolismo de la dopamina  Sistemas antioxidantes intracelulares  envejecimiento  disminución en su eficiencia  Glutatión (co-sustrato para la detoxificación del peróxido de hidrógeno por las enzimas glutatión peroxidasa y la catalasa) se encuentra marcadamente disminuido en la EP, mientras que la actividad de la superóxido dismutasa se incrementa
    • 10.  Las anormalidades genéticas y la exposición a toxinas ambientales favorecen el estrés oxidativo, lo que puede dañar específicamente a las neuronas dopaminérgicas de la substancia nigra
    • 11. Tres genes han sido asociados con la enfermedad de Parkinson e implicados en la formación de los cuerpos de Lewy: PARK1, PARK2 y PARK5 PARK1 α-sinucleina Autosómica dominante 46 años PARK2 Parkina: ligasa de la ubiqutina E3 Autosómica recesiva 28 años PARK5 Hidrolasa C-terminal de ubiquitina L1 (UCHL1) Autosómica dominante
    • 12. En condiciones normales la α–sinucleína se encuentra en su al forma nativa no plegada, el aumento en su concentraciones favorece la formación protofibrillas, que al sedimentar forman fibras amiloides dentro de los cuerpos de Lewy.
    • 13. Neuronas de la sustancia negra, locus coeruleus, núcleo dorsal del vago, núcleo basal de Meynert y, con menor densidad, a nivel neocortical Pérdida neuronal con despigmentación y gliosis preferentemente en la porción compacta de la sustancia negra
    • 14. Trastorno crónico y progresivo Los primeros síntomas y signos de la EP son: temblor de reposo, bradicinesia y rigidez Pérdida de neuronas productoras de dopamina (substancia nigra pars compacta) Estos signos y síntomas son generalmente corregibles por la levodopa y agonistas de la dopamina
    • 15. TEMBLOR EN REPOSO  Forma de presentación más frecuente (60-70% de los pacientes)  Movimiento oscilatorio distal a 4-6 Hz  MANOS, labios, lengua, mandíbula y miembros inferiores  Asimétrico al inicio
    • 16. RIGIDEZ  Resistencia pasiva al movimiento tanto de los grupos flexores como extensores y a lo largo de todo el arco de movimiento Constante a lo largo del movimiento (rigidez plástica)  fenómeno de rigidez en rueda dentada  interferencia del temblor sobre la rigidez plástica durante la movilización pasiva del miembro
    • 17. BRADICINESIA  Lentitud para iniciar y continuar los movimientos, así como dificultad para ajustar la posición corporal.  Manifestación más incapacitante de la enfermedad  Micrografía, hipofonia, sialorrea
    • 18.  Hallazgos oculares: limitación en la supraelevación de la mirada y reflejo glabelar inagotable.  Disfunción autonómica: seborrea, disfagia, estreñimiento, tendencia a la hipotensión, hiperhidrosis, nicturia y urgencia miccional Distonía Fatiga Alteraciones en la coordinación motora fina y gruesa Acatisia Disartria Habla monotónica Pérdida de expresión facial o hipomimia
    • 19. SÍNTOMAS NO RELACIONADOS CON LA DOPAMINA Postura flexionada, el fenómeno de congelación, y la pérdida de los reflejos posturales Éstos síntomas no responden bien a la terapia con levodopa.  Marcha típica: flexión anterior del tronco, a pequeños pasos, arrastrando los pies y con pérdida del braceo (marcha festante)
    • 20. Síntomas no motores  Bradifrenia (lentitud de la función mental)  Disminución de la motivación y apatía  Fatiga  Depresión, ansiedad, demencia  Trastornos del sueño (insomnio y fragmentación del sueño, somnolencia diurna)  Estreñimiento  Alteraciones autonómicas (sexual, gastrointestinales, vejiga)  Síntomas sensoriales: dolor, entumecimiento, hormigueo y ardor en las extremidades afectadas, disfunción olfatoria Para la identificación de síntomas no motores: Cuestionario de Síntomas no Motores (NMSQuest) y la Escala de Síntomas no Motores (NMSS).
    • 21. Sistema Cardiovascular Incluye caídas Sueño/Fatiga Estado de animo/Apatía Problemas perceptivos Alucinaciones Atención Memoria Tracto gastrointestinal Función urinaria Función sexual Miscelánea
    • 22. DIAGNÓSTICO  CLINICO Criterios diagnósticos del Banco de Cerebros del Reino Unido Diagnóstico de PARKINSONISMO Características que tienden a excluir la enfermedad de Parkinson como causa de Parkinsonismo Características que soportan un diagnóstico de enfermedad de Parkinson (tres o más son requeridos para el diagnóstico definitivo de enfermedad de Parkinson)
    • 23. DIAGNÓSTICO  CLINICO •Comienzo unilateral •Temblor de reposo presente •Enfermedad progresiva •Asimetría persistente afectando el lado del comienzo •Excelente respuesta (70–100%) a la levodopa •Corea severa inducida por levodopa •Respuesta a la levodopa por ≥5 años •Curso clínico de ≥10 años
    • 24. Interrogatorio Otras entidades a considerar en el diagnóstico Caídas como primer síntoma PSP (Parálisis supranuclear progresiva) Exposición a neurolépticos Parkinsonismo autoinducido Edad de inicio <40 años Enfermedad deWilson Hepatopatía coexistente no explicada Demencia con cuerpos de Lewy Alucinaciones tempranas Parkinsonismo vascular Exploración física Demencia como primer síntoma Demencia con cuerpos de Lewy Hipotensión ortostática notable Atrofia Sistémica Múltiple Disartria temprana Atrofia Sistémica Múltiple Ausencia de temblor Otros síndromes Temblor simétrico de alta frecuencia (8-10Hz) Temblor esencial
    • 25.  La EP tiene un curso progresivo, que no es igual de un enfermo a otro y que ha variado con el uso de la levodopa.  En la época previa a la levodopa, Hoehn yYahr establecieron 5 estadios evolutivos que aún siguen vigentes.
    • 26. TRATAMIENTO TERAPIA FÍSICAY MENTAL TERAPIA FARMACOLOGICA TERAPIA QUIRÚRGICA
    • 27. TRATAMIENTO
    • 28. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO LEVODOPA  La levodopa (L-dopa) asociada a un inhibidor de la dopadecarboxilasa periférica (carbidopa- benseracida) sigue siendo el tratamiento de primera línea  Útil en el tratamiento de la bradicinesia y la rigidez  La falta de respuesta a levodopa habla en favor de síndrome parkinsoniano no idiopático.
    • 29. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO LEVODOPA
    • 30. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO LEVODOPA  Casi todos los pacientes que inicialmente mejoran pierden su respuesta a la levodopa en 3-8 años  Fluctuaciones motoras (fenómeno wearing off o fin de dosis, distonías fin de dosios, discinesias bifásicas, fenómenos on-off y pico de dosis)
    • 31. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO INHIBIDORES DE LA COMT Entacapona, tolcapona  Aumenta la biodisponibilidad de la levodopa, inhibiendo su metabolismo  Su indicación clínica: ayudar a reducir las fluctuaciones motoras  aumentar el tiempo "on" y reducir el tiempo "off"
    • 32. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS  Se utilizan en monoterapia cuando existe afectación leve-moderada, especialmente en pacientes jóvenes y asociados a levodopa en fases avanzadas  Se clasifican en ergóticos (cabergolina, pergolina, bromocriptina, lisurida) y no ergóticos (pramipexol, ropinirol, apomorfina)
    • 33. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Amantidina  Su mecanismo de acción es desconocido, aunque se ha propuesto que aumenta la síntesis y liberación de dopamina y puede disminuir su recaptación en la hendidura sináptica  Propiedades anticolinérgicas.  Mejora la bradicinesia, rigidez y temblor
    • 34. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO ANTICOLINÉRGICOS trihexifenidil, biperideno  Útiles para el tratamiento de pacientes jóvenes con predominio clínico del temblor de reposo  Se debe evitar su uso en personas mayores (>70 años), dados sus efectos secundarios confusionales y de alteración de la memoria   temblor en reposo
    • 35. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA MAO-B deprenil o selegilina  Ralentizar el desarrollo de la discapacidad motora y disminuir el índice de progresión de la enfermedad cuando se usa en estadios tempranos de la enfermedad (efecto neuroprotector)  Puede ofrecer una mejoría sintomática, debido a que incrementa las concentraciones estriatales de dopamina al bloquear su catabolismo.
    • 36. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO  Pacientes relativamente jóvenes, con sintomatología incapacitante, que no responden a la medicación o que presentan intolerancia a la misma  Técnicas ablativas  Estimulación cerebral profunda
    • 37. TERAPIA FÍSICAY MENTAL Alienta a los pacientes a participar en su propio cuidado, permite el estiramiento muscular y la gama completa de la movilidad articular, y realza una mejor actitud mental, hacia la lucha contra la enfermedad.
    • 38. TERAPIA FÍSICAY MENTAL Uno de los síntomas no motores de la EP es la tendencia a ser pasivo con una disminución de la motivación. Estimular la actividad ayuda a combatir estos síntomas
    • 39.  Inhibidor de la actividad de la MAO A y B  Protege parcialmente contra la neurodegeneración inducida por MPTP en ratones, reduciendo el metabolismo de la dopamina endógena y en consecuencia disminuir el estrés oxidativo.  Mejora la integridad dopaminérgica en el cuerpo estriado
    • 40.  Amplia evidencia de los estudios de investigación básicos y epidemiológicos indica que la nicotina puede representar un fármaco con potencial para la protección contra la enfermedad de Parkinson.  Administración de nicotina en la enfermedad de Parkinson temprana puede disminuir la velocidad y / o detener la progresión de la enfermedad.  En modelos animales experimentales: facilitar el rendimiento cognitivo, reducir el dolor y aliviar la depresión
    • 41.  Halter B.J., Ouslander J.G.,Tinetti M.E., Studenski S., High K.P., Asthana S., Hazzard´s Geriatric Medicine and Gerontology, McGraw Hill, 6° ed. 2009, pp. 813-821.  Gómez C. M., Roldan R. G., Morales E. R., Pérez S. G., Torner A.C., Mecanismos fisiopatológicos involucrados en la enfermedad de Parkinson, Arh. Neurocien. (México), Vol. 17 No. 1: 25-33; 2012.