Fármacos antifúngicos

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Fármacos antifúngicos

  1. 1. FÁRMACOS ANTIFÚNGICOSEl tratamiento antifúngico ha sufrido una radical transformación a lo largo de los últimos años.Durante mucho tiempo, este tratamiento ha sido propiedad exclusiva de los fármacos anfotericinaB y 5-fluorocitosina (flucitosina, 5-FC), los cuales eran tóxicos y resultaban difíciles de utilizar. En laactualidad, el tratamiento de las micosis ha evolucionado gracias a la introducción de nuevosfármacos con actividad sistémica y nuevas formulaciones de compuestos anteriores que aportanuna eficacia comparable, si no superior, y una toxicidad significativamente menor.El capítulo actual revisará los fármacos antifúngicos disponibles, tanto sistémicos como tópicos(tabla 1). Se describirán diversos aspectos, como su espectro, su potencia, su modo de acción y susindicaciones clínicas de utilización como agentes terapéuticos. Asimismo, se explicarán losmecanismos de resistencia y los métodos de determinación in vitro de la sensibilidad y laresistencia de los hongos a los compuestos comercializados.La terminología empleada se resume en el cuadro 1 y la figura 1.ANTIFÚNGICOS CON ACTIVIDAD SISTÉMICAPOLIENOSAnfotericina B y sus formulaciones lipídicas son antifúngicos del grupo de los macrólidos polienosy se emplean en el tratamiento de las micosis graves potencialmente mortales (véase tabla 1).Otro polieno, nistatina, se emplea como agente tópico. Se ha desarrollado una formulación lipídicade nistatina de su uso sistémico, si bien se encuentra aún en fase de investigación.La estructura básica de los polienos se compone de un gran anillo lactónico con una cadenalipofílica rígida que contiene entre tres y siete enlaces dobles, y una porción hidrofílica flexibleque porta un número variable de grupos hidroxilo (figura 2).Anfotericina B contiene siete enlaces dobles conjugados y se inactiva por el calor, la luz y los pHextremos. Presenta una baja solubilidad en agua y no se absorbe por vía oral ni intramuscular.La formulación convencional de anfotericina B por vía intravenosa es anfotericina B desoxicolato.El desarrollo de nuevas formulaciones lipídicas de anfotericina B obedeció al propósito de eludir lanefrotoxicidad asociada a anfotericina B convencional, y estas formulaciones han sustituido a laforma desoxicolato en muchos casos.Anfotericina B y sus formulaciones lipídicas llevan a cabo su acción antifúngica por medio, almenos, de dos mecanismos.El mecanismo primario implica la unión de este compuesto al ergosterol, el principal esterol demembrana de los hongos. La unión produce canales iónicos que destruyen la integridad osmóticade la membrana de la célula fúngica y provocan la pérdida de constituyentes intracelulares y lamuerte celular (figura 3). Anfotericina B se une también al colesterol, el principal esterol demembrana de las células de mamífero, aunque lo hace con menor afinidad que al ergosterol. Launión de anfotericina B al colesterol origina la mayor parte de la toxicidad asociada a suadministración en el ser humano.Otro mecanismo de acción de anfotericina B consiste en el daño directo a nivel de membranaproducido por una cascada de reacciones oxidativas desencadenada por la oxidación del fármaco.Este proceso podría desempeñar un papel destacado en la rápida actividad antifúngica deanfotericina B mediada por la generación de radicales libres tóxicos.El espectro de actividad de anfotericina B es amplio y engloba a la mayoría de las cepas deCandida, Cryptococcus neoformans, género Aspergillus, los cigomicetos, y los patógenosdimórficos endémicos (Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum,Paracoccidioides brasiliensis y Penicillium marneffei) (tabla 2). Algunos hongos, como Aspergillusterreus, especies pertenecientes al género Fusarium, Pseudallescheria boydii, Scedosporiumprolificans, ciertos patógenos del género Trichosporon y varios dematiáceos pueden ser
  2. 2. resistentes a este fármaco. De la misma manera, se ha observado una disminución de lasensibilidad a anfotericina B en algunas cepas de Candida guilliermondii, Candida glabrata,Candida krusei, Candida lusitaniae y Candida rugosa. La resistencia a este compuesto se haasociado a alteraciones de los esteróles de membrana, generalmente por reducción de laconcentración de ergosterol.Anfotericina B se distribuye ampliamente en diversos tejidos y órganos, como el hígado, el bazo, elriñón, la médula ósea y el pulmón. A pesar de que tan sólo alcanza concentraciones insignificantesen el líquido cefalorraquídeo, el fármaco suele disponer de eficacia en el tratamiento de lasmicosis que afectan al sistema nervioso central. Se considera que posee actividad fungicida frentea casi todos los hongos. Tabla 1: Fármacos antifúngicos sistémicos y tópicos utilizados actualmente o en fase de desarrollo Antifúngico Vía Mecanismo de acción Comentarios Alilaminas Naftifina Tópica Inhibición de escualeno Terbinafina posee un Terbinafina Oral, tópica epoxidasa espectro muy amplio y actúa de forma sinérgica con otros antifúngicos Antimetabolitos Flucitosina Oral Inhibición de síntesis de Se emplea en combinación ADN y ARN con anfotericina B y fluconazol; su toxicidad y la resistencia secundaria son problemáticas Imidazoles Ketoconazol, bifonazol, Oral, tópica Inhibe enzimas lanosterol Ketoconazol tiene un clotrimazol, econazol, 14-α-desmetilasa espectro relativamente miconazol, oxiconazol, dependientes de citocromo amplio y se asocia a sulconazol, terconazol, P-450 problemas de toxicidad tioconazol Triazoles Fluconazol Oral, IV Idéntico a imidazoles, Espectro limitado de aunque con mayor actividad (levaduras); buena especificidad de unión a penetración en sistema diana nervioso central; buena actividad in vivo; resistencia primaria y secundaria observadas en Candida krusei y Candida glabrata, respectivamente ltraconazol Oral, IV Idéntico a imidazoles, Amplio espectro de aunque con mayor actividad; absorción especificidad de unión a inconstante; su toxicidad y enzima diana la resistencia secundaria son problemáticas Voriconazol Oral, IV Idéntico a imidazoles, Amplio espectro de aunque con mayor actividad, incluso levaduras especificidad de unión a y formas miceliales; activo enzima diana frente a Candida krusei; numerosas interacciones farmacológicas Posaconazol Oral Idéntico a imidazoles, En fase de investigación aunque con mayor clínica, amplio espectro, con especificidad de unión a actividad frente a enzima diana cigomicetos Ravuconazol Oral, IV Idéntico a imidazoles, En fase de investigación aunque con mayor clínica; amplio espectro, especificidad de unión a con actividad frente a enzima diana levaduras y formas miceliales Equinocandinas Caspofungina IV Inhibición de síntesis de Se ha aprobado la Anidulafungina glucanos de la pared celular administración de Micafungina del hongo caspofungina en el
  3. 3. tratamiento de la candidiasis invasiva y la aspergilosis invasiva; los restantes fármacos se encuentran en fase de investigación clínica; actividad fungicida frente a Candida Polienos Anfotericina B IV, tópica Se une a ergosterol y Fármaco conocido; amplio provoca daño oxidativo espectro; tóxico directo en la membrana Formulaciones lipídicas IV Idéntico a anfotericina B Amplio espectro; menor (anfotericina B incluida toxicidad; caro en un complejo lipídico o dispersión coloidal, anfotericina B liposomal) Nistatina Suspensión oral, Idéntico a anfotericina B Formulación liposomal (IV) tópica en fase de investigación Inhibidor de la síntesis de quitina Nikomicina Z IV Inhibición de síntesis de Fármaco en fase de quitina de la pared celular investigación clínica; es del hongo posible que sea útil en combinación con otros antifungicos Derivados de sordarina Inhibición del factor de Fármaco en fase de y azasordarina elongación 3 investigación; amplio Inhibición de síntesis de espectro de actividad, proteínas incluso frente a Pneumocystis jiroveci (carinii) Otros Amorolfina Tópica Variados Butenafina HC Tópica Ciclopiroxolamina Tópica Griseofulvina Oral Haloprogina Tópica Tolnaftato Tópica Undecilenato TópicaComo indicaciones clínicas primarias de anfotericina B cabe citar la candidiasis, la criptococosis, laaspergilosis, la cigomicosis, la blastomicosis, la coccidioidomicosis, la histoplasmosis, laparacoccidioidomicosis, la penicilosis por Penicillium marneffei y la esporotricosis. Lasformulaciones lipídicas deanfotericina B ofrecen unperfil superior deeficacia/toxicidad y serecomiendanfundamentalmente comotratamiento de micosisdocumentadas sinrespuesta a anfotericina Bconvencional o en sujetoscon insuficiencia renal.Entre los principalesefectos secundarios deanfotericina B seencuentran lanefrotoxicidad y losefectos relacionados con Figura 1: Lugares de acción de los antifungicos.
  4. 4. la infusión del fármaco, como fiebre, escalofríos, mialgias, hipotensión y broncoespasmos. Laventaja más importante de las formulaciones lipídicas radica en asociación auna significativa reducción de los efectos secundarios, en especial en lo que se refiere a lanefrotoxicidad. La eficacia de estas formulaciones no supera la de anfotericina B convencional y sucoste es notablemente mayor. Figura 3: Mecanismos de acción de anfotericina B. CUADRO 1: Terminología Espectro antifúngico: rango de actividad de un compuesto antifúngico frente a los hongos. Un antifúngico de amplio espectro inhibe diversos hongos, como hongos levaduriformes y formas miceliales, mientras que un antifúngico de espectro estrecho posee actividad frente a un número limitado de hongos Actividad fungostática: nivel de actividad antifungica que inhibe la proliferación de un microorganismo. Se determina in vitro al estudiar una concentración estándar del microorganismo frente a una serie de diluciones del fármaco antifúngico. La menor concentración del fármaco que inhiba el crecimiento del hongo se denomina concentración mínima inhibitoria (CMI) Actividad fungicida: capacidad de un antifúngico de destruir un microorganismo in vitro o in vivo. La menor concentración del fármaco que destruye el 99,9% de la población estudiada se conoce como concentración fungicida inhibitoria (CFI) Combinaciones de antifúngicos: combinaciones de fármacos antifúngicos que pueden emplearse para: 1) potenciar la eficacia del tratamiento de una micosis resistente; 2) ampliar el espectro de un tratamiento antifúngico empírico; 3) prevenir la aparición de microorganismos resistentes; y 4) lograr un efecto sinérgico de destrucción Sinergia antifungica: combinaciones de fármacos antifúngicos que poseen una mayor actividad antifungica cuando se emplean combinados en comparación con la actividad de cada uno de los compuestos Antagonismo antifúngico: combinación de fármacos antifúngicos en las que la actividad de un compuesto interfiere en la actividad del otro Bombas de expulsión: familias de transportadores de fármacos que expulsan de forma activa los antifúngicos hacia el exterior de la célula fúngica, con lo que reducen la cantidad de fármaco intracelular disponible para unirse a su dianaFigura 2: Estructuras químicas de compuestosrepresentativos de los cinco grupos de antifúngicos.
  5. 5. TABLA 2. Espectro y actividad relativa de antifúngicos con actividad sistémicaMicroorganismo AMB FC KTZ ITZ FCZ VCZ CASGénero CandidaC. albicans ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++ ++++C. glabrata +++ ++++ ++ ++ ++ +++ ++++C. parapsilosis ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++ +++C. tropicalis +++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ ++++C. krusei ++ + + ++ 0 ++++ ++++Cryptococcus ++++ +++ + ++ +++ ++++ 0neoformansGénero ++++ 0 0 ++++ 0 ++++ +++AspergiltusGénero +++ 0 0 + 0 +++ 0FusariumCigomicetos ++++ 0 0 0 0 0 +Blastomyces ++++ 0 ++ ++++ + ++++ ++dermatitidisCoccidioides ++++ 0 ++ ++++ ++++ ++++ ++immitisHistoplasma ++++ 0 ++ ++++ ++ ++++ ++capsulatumPenicillium ++++ 0 ++ ++++ ++ ++++marneffeiSporothrix ++++ 0 ++ ++++ ++schenckiiHongos ++++ + ++ ++++ + ++++ 0micelialesdermatiáceosAMB, anfotericina B; CAS, caspofungina; FC, flucitosina; FCZ, fluconazol; ITZ, itraconazol; KTZ, ketoconazol; VCZ, voriconazol; 0, inactivoo no recomendado; +, actividad ocasional; ++, actividad moderada con descripciones de resistencia; +++, actividad fiable con resistenciaocasional; ++++, muy activo, resistencia infrecuente o no descrita.AZOLESLos antifúngicos azoles se dividen en dos grupos estructurales: los imidazoles (dos moléculas denitrógeno en el anillo azol) y los triazoles (tres moléculas de nitrógeno en el anillo azol) (véasefigura 2). Dentro del grupo de los imidazoles, únicamente ketoconazol posee actividad sistemica.Todos los triazoles presentan actividad sistemica; en este grupo se incluyen fluconazol, itraconazoly voriconazol (véase tabla 1). Posaconazol y ravuconazol pertenecen también a esta categoría y seencuentran en fase de evaluación clínica (tabla 1).Tanto los imidazoles como los triazoles actúan inhibiendo la enzima lanosterol 14-α-desmetilasadependiente del citocromo fúngico P-450 (figura 4). Esta enzima participa en la conversión delanosterol en ergosterol y su inhibición altera la síntesis de la membrana celular del hongo.Dependiendo del microorganismo y el azol administrado, la inhibición de la síntesis de ergosterolcomporta la inhibición de la proliferación de la célula fúngica (fungostático) o bien la muertecelular (fungicida).En general, los azoles presentan actividad fungicida frente a hongos levaduriformes, como laslevaduras del género Candida y C. neoformans; sin embargo, itraconazol, voriconazol, posaconazol
  6. 6. y ravuconazol parecen actuar de manera fungicida frente a hongos pertenecientes al géneroAspergillus.Ketoconazol es una molécula lipofílica por vía oral del grupo de los imidazoles. Su espectro deactividad engloba los patógenos dimórficos endémicos, el género Candida, C. neoformans yespecies del género Malassezia, si bien posee generalmente una actividad inferior que losantifúngicos pertenecientes a la clase de los imidazoles (véase tabla 2). Este fármaco tiene unaactividad variable frente a P. boydii y una actividad escasa o nula frente a los cigomicetos, elgénero Aspergillus, S. prolificans y ciertas especies del género Fusarium.La absorción de ketoconazol por vía oral es inconstante y requiere un pH gástrico ácido. Sulipoficidad garantiza supenetración y concentración enlos tejidos adiposos y los exudadospurulentos; no obstante, suelevado grado de asociación aproteínas (>99%) dificulta supenetración en el sistema nerviosocentral.Ketoconazol puede provocardiversos efectos secundariosgraves, como gastrotoxicidad,hepatotoxicidad, náuseas, vómitosy exantema. Las dosis elevadascomportan la aparición de efectossecundarios endocrinos comoconsecuencia de la reducción delas concentraciones detestosterona y cortisol. FIGURA 4. Ruta metabólica de síntesis de ergosterol que indícalos pasos de inhibición por antifúngicos pertenecientes a las alilaminas, los azoles o los polienos.Las indicaciones clínicas de ketoconazol son limitadas debido a la existencia de otros fármacos demayor potencia y menor toxicidad. En el mejor de los casos, constituye un fármaco de segundalínea en el tratamiento de las formas no meníngeas ni potencialmente mortales de lahistoplasmosis, la blastomicosis, la coccidioidomicosis y la paracoccidioidomicosis en sujetosinmunocompetentes. Igualmente, puede emplearse como tratamiento de la candidiasismucocutánea y la esporotricosis linfocutánea.Fluconazol es un triazol de primera generación caracterizado por una excelente biodisponibilidad yuna baja toxicidad.Se emplea de forma frecuente y posee actividad frente a la mayoría de las especies del géneroCandida, C. neoformans, los dermatofitos, el género Trichosporon, Histoplasma capsulatum,Coccidioides immitis, y Paracoccidioides brasiliensis (véase tabla 2). Dentro del género Candida, seha observado una reducción de la sensibilidad en C. krusei y C. glabrata. La primera especiepresenta una resistencia intrínseca a fluconazol, mientras que las infecciones por la segunda sepueden tratar de forma satisfactoria utilizando dosis elevadas de este compuesto (p. ej., 800mg/día). Puede aparecer resistencia cuando se emplea como tratamiento de la histoplasmosis; elfármaco dispone de una actividad limitada frente a Blastomyces dermatitidis. Fluconazol carece deactividad frente a los patógenos de los géneros Aspergillus y Fusaríum, y a los cigomicetos.Fluconazol es una molécula soluble en agua cuya administración se efectúa por vía oral ointravenosa. Su grado de asociación a proteínas es bajo y se distribuye a todos los órganos y
  7. 7. tejidos, entre ellos el sistema nervioso central. Son infrecuentes los efectos secundarios graves,como la dermatitis exfoliativa o la insuficiencia hepática.Fluconazol desempeña una destacada función en el tratamiento de la candidiasis, la criptococosisy la coccidioidomicosis como consecuencia de su baja toxicidad, facilidad de administración yactividad fungostática frente a la mayoría de los hongos levaduriformes. Se administra comotratamiento primario de la candidemia y la candidiasis mucocutánea, además de como profilaxisen ciertas poblaciones de alto riesgo.Se usa como tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptocócica en sujetos aquejados deSIDA y constituye el fármaco de elección en el tratamiento de la meningitis por Coccidioidesimmitis. Por otra parte, es un fármaco de segunda línea frente a la histoplasmosis, la blastomicosisy la esporotricosis.Itraconazol es un triazol lipofílico que puede administrarse por vía oral en cápsula o solución obien por vía intravenosa.Posee un amplio espectro de actividad antifúngica que cubre el género Candida, C. neoformans,género Aspergillus, los dermatofitos, los hongos miceliales dermatiáceos, P boydii, Sporothrixschenckii y los patógenos dimórficos endémicos (véase tabla 2). Dispone de actividad frente aalgunas, aunque no todas, cepas resistentes a fluconazol de C. glabrata y C. krusei.Se han descrito algunas cepas de Aspergillus fumigatus resistentes a itraconazol, aunque soninfrecuentes. Los cigomicetos, Fusaríum y S. prolificans son resistentes a este fármaco.Al igual que sucede en el caso de ketoconazol, la absorción oral de itraconazol es inconstante yprecisa de un pH gástrico ácido. La absorción se potencia cuando la solución oral se administraen ayunas. Itraconazol se caracteriza por un alto grado de unión a proteínas; presenta actividadfungostática frente a los hongos levaduriformes y actividad fungicida frente al género Aspergillus.No se ha evaluado adecuadamente la eficacia de este antifúngico en el tratamiento de lacandidiasis hematógena, aunque resulta de utilidad en el tratamiento de las formas cutánea 3mucosa de la candidiasis. Se ha administrado de manera frecuente en el tratamiento de lasinfecciones dermatofíticas y es el fármaco de elección frente a la esporotricosis linfocutánea y lasvariantes sin afectación meníngea ni potencialmente mortales de la histoplasmosis, lablastomicosis y la paracoccidioidomicosis.Puede ser útil frente a la coccidioidomicosis no meníngea, como tratamiento de mantenimientode la meningitis criptocócica, y frente a algunas formas de feohifomicosis (véase tabla 2). Seconsidera un fármaco de segunda línea frente a la aspergilosis invasiva, aunque carece de utilidadcomo tratamiento de infecciones causadas por hongos pertenecientes al género Fusaríum, loscigomicetos o S. prolificans.A diferencia de lo observado en el caso de fluconazol, las interacciones farmacológicas sonfrecuentes en el caso de itraconazol. La hepatotoxicidad grave es un efecto secundarioinfrecuente, al igual que otras reacciones adversas, como la intolerancia gastrointestinal,hipopotasemia, edema, exantema y elevación de las transaminasas.Voriconazol es un nuevo triazol de amplio espectro con actividad frente a algunas especies delgénero Candida, C. neoformans, género Trichosporon, género Aspergillus, género Fusaríum, loshongos dermatiáceos y los patógenos dimórficos endémicos (véase tabla 2). En lo que se refiere algénero Candida, voriconazol dispone de actividad frente a C. krusei y la mayoría, aunqueno todas, de las cepas de Candida albicans y C. glabrata con una menor sensibilidad a fluconazol. Apesar de que carece de actividad frente a los cigomicetos, es activo frente a los hongos resistentesa anfotericina B, como Aspergillus terreas, y P. boydii.Voriconazol se comercializa en formulaciones tanto orales como intravenosas. Su penetración enel sistema nervioso central y otros tejidos es excelente. Muestra actividad fungostática frente a loshongos levaduriformes y actividad fungicida frente al género Aspergillus.
  8. 8. La indicación primaria de este fármaco es el tratamiento de la aspergilosis invasiva y la candidiasismasiva. También sena aprobado su administración frente a infecciones causadas por P. boydii yespecies del género Fusarium en pacientes con intolerancia a antifúngicos o aquejados deinfecciones resistentes a estos. Se ha demostrado su eficacia como tratamiento de diversas formasde candidiasis y ha obtenido resultados satisfactorios como tratamiento de diversas infeccionescausadas por patógenos emergentes o resistentes, como los abscesos cerebrales provocados pordiversos aspergilos y P. boydii.Aunque alrededor de un 30% de los pacientes sufre alteraciones visuales transitorias, voriconazoldisfruta generalmente de una buena tolerancia. Otros efectos secundarios son diversas anomalíasde las enzimas hepáticas, reacciones cutáneas, y alucinaciones o confusión. Son frecuentes lasinteracciones con otros fármacos metabolizados por el sistema enzimático hepático P-450.EQUINOCANDINASLas equinocandinas constituyen una nueva clase muy selectiva de lipopéptidos semisintéücos(véase figura 2) que inhiben la síntesis 1,3 β-glucanos, unos importantes componentes de la paredcelular del hongo (véase tabla 1 y figura 1). Dado que las células de mamífero no contienen 1,3 β-glucanos, esta clase de fármacos se asocia a una toxicidad selectiva para los hongos, en los que losglucanos desempeñan una destacada función en el mantenimiento de la integridad osmótica de lacélula. Además, los glucanos son importantes en los procesos de división y proliferación celular. Lainhibición de la enzima encargada de la síntesis de estas moléculas tieneuna acción fungicida frente a Candida y fungostática frente a Aspergillus. En la actualidad existentres equinocandinas en distintas fase de desarrollo (véase tabla 1): se ha autorizado laadministración de caspofungina en pacientes afectados por candidiasis y aspergilosis, mientrasque anidulafungina y micafungina se encuentran en fase de investigación clínica.El espectro de actividad de las equinocandinas se limita a aquellos hongos en los que los 1,3 β-glucanos constituyenel principalcomponente de lapared celular. Comotales, son activosfrente a los génerosCandida y Aspergillus,y muestran unaactividad variablefrente a los hongosdermatiáceos y lospatógenos dimórficosendémicos (véasetabla 2). Carecen deactividad frente a C.neoformans, elgénero Tiichosporon,el género Fusarium,otros hongosmiceliales hialinos ylos cigomicetos. Mecanismo de acción de la equinocandinas
  9. 9. Las equinocandinas presentan una actividad excelente frente a las cepas del género Candidaresistentes a fluconazol.La resistencia primaria a este grupo de compuestos parece ser infrecuente en las cepas clínicaspertenecientes a los géneros Candida y Aspergillus.Las equinocandinas se administran por vía intravenosa y se asocian en un grado elevado aproteínas (>95%). Se distribuyen a los principales órganos, aunque alcanzan unas concentracionesbajas en el líquido cefalorraquídeo. Todas las equinocandinas disfrutan de una tolerancia buena yprovocan escasas interacciones farmacológicas.De las tres equinocandinas enumeradas, tan sólo se ha aprobado la utilización terapéutica decaspofungina en el ser humano. Se ha autorizado su administración como tratamiento de lacandidiasis invasiva, incluyendo la candidemia, y de pacientes con aspergilosis invasiva resistente aotros antifúngicos autorizados o de sujetos con intolerancia a estos.ANTIMETABOLITOSFlucitosina (5-fluorocitosina, 5FC) es el único antifúngico comercializado que actúa como unantimetabolito. Se trata de un análogo fluorado de la pirimidina que ejerce una actividadantifüngica al interferir en la síntesis de ADN, ARN y proteínas en la célula fúngica (véase figura 1).El fármaco penetra en la célula fúngica a través de una citosina permeasa y se desamina paratransformarse en 5-fluorouracilo (5-FU) en el citoplasma. La molécula de 5-FU se convierte enácido 5-fluoro-uridílico, que compite con el uracilo en la síntesis del ARN y da lugar a errores decodificación en el ARN e inhibición de la síntesis de ADN y proteínas.El espectro antifúngico de flucitosina se restringe a especies de Candida, C. neoformans,Saccharomyces cerevisiae y ciertos hongos dermatiáceos (véase tabla 2). Aunque la resistenciaprimaria frente a flucitosina es infrecuente en las cepas del género Candida, durante lamonoterapia con flucitosina puede aparecer resistencia tanto en las especies de este género comoen C. neoformans. Este fármaco carece de actividad frente al género Aspergillus, los cigomicetos uotros hongos miceliales hialinos.Flucitosina es soluble en agua y presenta una excelente biodisponibilidad cuando se administrapor vía oral. Puede alcanzar unas elevadas concentraciones en suero, líquido cefalorraquídeo yotros fluidos corporales. Se observan toxicidades importantes, como mielosupresión,hepatotoxicidad e intolerancia gastrointestinal, cuando sus concentraciones séricas superan 100µg/ml. Para evitar la toxicidad es importante monitorizar las concentraciones séricas deflucitosina.Flucitosina no se administra en monoterapia debido a la tendencia a la aparición de resistenciasecundaria. Se ha demostrado que la combinación de flucitosina con anfotericina B o fluconazol eseficaz en el tratamiento de la criptococosis y la candidiasis.ALILAMINASEl grupo de antifúngicos formado por las alilaminas engloba a terbinañna, la cual posee actividadsistémica, y naftifina, un compuesto tópico (véase tabla 1). Estos fármacos inhiben la enzimaescualeno epoxidasa, lo que origina una disminución de la concentración de ergosterol y unaumento de la de escualeno en la membrana celular del hongo (véanse figuras 1 y 4).Terbinafina es un fármaco antifúngico lipofílico que cuenta con un amplio espectro de actividadque cubre los dermatofitos, las levaduras del género Candida, Malassezia fúrfur, C. neoformans,especies de los géneros Trichosporon y Aspergillus, S. schenckii, y Penicillium marneffei (véasetabla 2). Se comercializa en dos formulaciones, oral y tópica, y alcanza unas altas concentracionesen los tejidos adiposos, la piel, el cabello y las uñas.Terbinafina es un tratamiento eficaz de casi todas las formas de dermatomicosis, como laonicomicosis, y se asocia a un pequeño número de efectos secundarios. Ha demostrado su eficaciaclínica en el tratamiento de la esporotricosis, la aspergilosis y la cromoblastomícosis; por otra
  10. 10. parte, ha obtenido unos resultados prometedores como tratamiento de infecciones causadas porespecies de Candida resistentes a fluconazol cuando se combina con este fármaco.GRISEOFULVINAGriseofulvina es un compuesto oral que se emplea en el tratamiento de infecciones producidaspor los dermatofitos. Se cree que inhibe la proliferación del hongo mediante su interacción con losmicrotúbulos de la célula fúngica, lo que conlleva la inhibición de la mitosis (véanse tabla 1 y figura1).Se considera que constituye un fármaco de segunda línea en el tratamiento de las dermatofitosis.Ciertos fármacos nuevos, como itraconazol y terbinafina, presentan una acción más rápida ydisponen de una eficacia superior. Asimismo, griseofulvina se asocia a diversos efectossecundarios leves, como náuseas, diarrea, cefalea, hepatotoxicidad, exantema y reaccionesneurológicas.Antifúngicos tópicosEn la actualidad existe un amplio abanico de preparaciones antifúngicas tópicas para eltratamiento de las micosis cutáneas y mucosas (véase tabla 1). Se han comercializadopreparaciones tópicas de casi todas las clases de antifúngicos, como los polienos (p. eji,anfotericina B, nistatina, pimaracina), alilaminas (p. ej., naftifina y terbinafina), y numerososimidazoles y fármacos pertenecientes a otros grupos (véase tabla 1). Se dispone de cremas,lociones, pomadas, polvos y pulverizadores para el tratamiento de las micosis cutáneas y laonicomicosis, mientras que las infecciones mucosas se tratan más adecuadamente por medio desuspensiones, comprimidos, pastillas o supositorios.La elección de un tratamiento tópico o sistémico frente a una micosis cutánea o mucosa sueledepender del estado del paciente y del tipo y extensión de la infección. La mayoría de lasinfecciones dermatofíticas cutáneas y la candidiasis oral o vaginal responde al tratamiento tópico,mientras que la naturaleza resistente de otras entidades, como la onicomicosis o la tina del cuerocabelludo, suele precisar de un tratamiento sistémico a largo plazo.Antifúngicos en fase de investigación clínicaVarios antifúngicos se encuentran actualmente en fase de evaluación clínica. Entre estos fármacosen “fase de investigación” se incluyen algunos con modos de acción conocidos junto a nuevasclases de antifúngicos, como una formulación liposomal de nistatina, nuevos Mazóles (p. ej.,posaconazol y ravuconazol), equinocandinas (p. ej., anidulafungina y micafungina), un inhibidor dela síntesis de quitina (p. ej., nikomicina Z) y derivados de sordarina y azasordarina (véase tabla 1).Los mecanismos de acción y el espectro de actividad de la nistatina liposomal, los nuevos Mazólesy las equinocandinas son prácticamente idénticos a los de los fármacos comercializadospertenecientes a esos grupos (véanse tablas 1 y 2). En cierta medida, los nuevos fármacos de cadaclase ofrecen unos perfiles farmacocinético y farmacodinámico posiblemente más favorables, unareducción de la toxicidad o las interacciones farmacológicas, o bien una posible mejora de laactividad frente a algunos patógenos resistentes a los compuestos comercializados hasta ahora.Por el contrario, los fármacos completamente nuevos, como las sordarinas y las azasordarinas,interaccionan con una nueva diana, el factor de elongación 2, el cual reviste una enormeimportancia para la síntesis de proteínas. La inhibición de la síntesis de quitina en la pared celulardel hongo por la nikomicina Z supone un novedoso abordaje que podría resultar útil encombinación con otros inhibidores de la pared celular o la síntesis de la membrana celular. Eldesarrollo de fármacos con nuevos mecanismos de acción es una apuesta necesaria, al tiempo queprometedora, para la evolución de los tratamientos antifúngicos.
  11. 11. Combinaciones de fármacos antifúngicos en el tratamiento de las micosisLa elevada mortalidad asociada a las micosis oportunistas ha impulsado el desarrollo de nuevosantifúngicos, entre los que se encuentran algunos con novedosos mecanismos de acción (véasetabla 1). Junto a la utilización agresiva de nuevos fármacos antifúngicos, como voriconazol ycaspofungina en monoterapia, la administración de combinaciones basadas en azoles,equinocandinas y polienos frente a las micosis de tratamiento más complejo, como las infeccionespor hongos miceliales oportunistas, está siendo objeto de un intenso debate.El fundamento teórico del tratamiento combinado es la posibilidad de obtener un desenlaceclínico superior mediante la administración de combinaciones de antifungicos en comparación conla monoterapia. El interés en utilizar politerapia antifúngica es especialmente destacado enaquellas infecciones, como la aspergilosis invasiva, cuya mortalidad asociada es excesiva.Al plantear un posible tratamiento combinado, el médico ha de perseguir la sinergia y evitar elantagonismo de los fármacos empleados. La sinergia se alcanza cuando el desenlace obtenido conla combinación de fármacos es significativamente mejor que el correspondiente a cualquiera deellos por separado. De forma inversa, el antagonismo se da cuando la combinación es menosactiva o eficaz que cualquiera de los antifúngicos por separado. En el ámbito del tratamientoantifúngico existen algunos mecanismos a tener en cuenta en el diseño de una estrategiacombinada eficaz:1. Inhibición de distintas fases de la misma ruta metabólica. Se trata de un abordaje clásico paralograr la sinergia de los fármacos antimicrobianos. Un ejemplo es la combinación de terbinafina yun azol, en la que ambos compuestos actúan sobre la ruta de los esteróles a distintos niveles(véase figura 4) y provocan la inhibición de la síntesis de ergosterol y la alteración de la membranacelular del hongo.2. Aumento de la penetración de un compuesto en la célula como consecuencia de la acciónpermeabilizadora del otro en la pared o la membrana celular. La combinación de anfoterícina B(alteración de la membrana celular) y flucitosina (inhibición intracelular de la síntesis de ácidosnucleicos) representa un ejemplo conocido de esta interacción.3. Inhibición del transporte de un fármaco al exterior de la célula gracias a la acción del otrocompuesto. Muchos hongos utilizan bombas de expulsión dependientes de energía con el fin deexpulsar de forma activa los antifungicos. La inhibición de dichas bombas por compuestos comoreserpina se ha asociado a un aumento de la actividad de los azoles frente al género Candida.4. Inhibición simultánea de distintas dianas de la célula fúngica. La inhibición de la síntesis de lapared celular por un fármaco como caspofungina acoplada a la alteración de función de lamembrana celular por anfoterícina B es representativa de este tipo de combinación.Aunque el tratamiento antifúngico combinado resulta atractivo, se asocia a algunas posiblesdesventajas. El antagonismo de distintos antifungicos cuando forman parte de un tratamientocombinado también constituye una posibilidad clara que puede producirse a través de diversosmecanismos: 1) la acción del primer compuesto comporta una disminución de la diana delsegundo; la acción de los azoles reduce enormemente la concentración de ergosterol en lamembrana celular, el cual es la diana principal de anfoterícina B; 2) la acción de un fármacomodifica la diana del otro compuesto; la inhibición de la síntesis de ergosterol por los azolesconlleva la acumulación de esteróles metilados, a los que anfoterícina B se une con una afinidadmenor, y 3) el sitio de la diana de un fármaco puede verse inhibido por el otro compuesto. Lasmoléculas lipofílicas, como itraconazol, pueden adsorberse a la pared celular del hongo e inhibir launión de anfoterícina B a los esteróles de membrana.A pesar de estas posibles ventajas y limitaciones, son pocos los datos que respaldan la obtenciónde sinergia mediante la administración clínica de diversas combinaciones. De igual modo, aunque
  12. 12. el antagonismo puede demostrarse en el laboratorio, no se ha observado un antagonismosignificativo en la clínica al emplear combinaciones de antifungicos.Al considerar todos los datos analíticos y clínicos de estas combinaciones tan sólo se puedeidentificar un número limitado de casos en los que el tratamiento combinado haya obtenidoresultados beneficiosos frente a las micosis invasivas (tabla 3).Los datos más fiables proceden del tratamiento de la criptococosis, en el que la combinación deanfotericina B y flucitosina ha demostrado ser beneficioso frente a la meningitis criptocócica. Losdatos relativos a la combinación de flucitosina con fluconazol o anfotericina B con triazoles sonmenos convincentes, aunque estas combinaciones también parecen ser beneficiosas en eltratamiento de la criptococosis.En general, la candidiasis se trata correctamente con un único fármaco antifúngico, comoanfotericina B, caspofungina o fluconazol; sin embargo, el tratamiento combinado puede ser útilen ciertos casos. La combinación de anfotericina B y fluconazol es ventajosa en el tratamiento dela candidemia.Igualmente, la combinación de terbinafina junto a un azol ha obtenido unos resultadosprometedores como tratamiento de la candidiasis bucofaríngea resistente. La flucitosinacombinada con anfotericina B o algún triazol tiene efectos positivos en la supervivencia y la cargarústica de la infección en los modelos animales de la candidiasis. En la actualidad, el tratamientocombinado de esta entidad ha de reservarse a ciertas variantes, como la meningitis, laendocarditis, la infección hepatoesplénica y la candidiasis recurrente o resistente a lamonoterapia.TABLA 3 Resumen de posibles combinaciones útiles de antifungicos en el tratamiento de micosis frecuentesInfección Combinación de antifungicos ComentariosCandidiasis AMB + FCZ Buenos resultados clínicos en sujetos AMB + FC aquejados de candidiasis Resultados clínicos satisfactorios en pacientes con peritonitisCriptococosis AMB + FC Buenos resultados clínicos en AMB + FCZ pacientes con meningitis criptocócica FC + FCZ Resultados clínicos satisfactorios en pacientes con meningitis criptocócica Resultados clínicos satisfactorios en pacientes con meningitis criptocócicaAspergilosis AMB + FC Efectos beneficiosos in vivo (modelo AMB + azoles animal); ningún dato en el ser AMB + equinocandinas humano Triazoles + equinocandinas Ningún efecto beneficioso en modelos animales Efectos beneficiosos in vivo (modelo animal); ningún dato en el ser humano Efectos beneficiosos in vivo (modelo animal); ningún dato en el ser humanoAMB, anfoterícina B; FC, flucitosina; FCZ, fluconazol.Aunque el tratamiento combinado resulta extremadamente atractivo en el marco de laaspergilosis invasiva, en este momento no existen datos que respalden su utilización. No se hapublicado aún ningún ensayo clínico de evaluación del tratamiento combinado frente a estetrastorno. Los estudios in vitro y en modelos animales han arrojado unos resultados variables.
  13. 13. Las combinaciones de equinocandinas con azoles o anfotericina B han obtenido desenlacesfavorables. De igual modo, la asociación de anfotericina B a rifampicina parece ser sinérgica.Los trabajos centrados en flucitosina o rifampicina junto a anfotericina B o azoles se han asociadoa resultados inconsistentes.A pesar de la necesidad urgente de mejores alternativas terapéuticas frente a la aspergilosisinvasiva, son escasos los indicios sobre la mejora del desenlace asociada al tratamientocombinado. Este tratamiento debe administrarse de forma cautelosa hasta la publicación de datosclínicos adicionales.Mecanismos de resistencia a Los fármacos antifúngicosA la vista del señalado papel que ocupa el género Candida en la etiología de las micosis invasivas,no resulta sorprendente que la mayoría de los datos relativos a los mecanismos de resistencia alos antifúngicos proceda de estudios sobre C. albícans y otras especies de este género. Lacomprensión de los mecanismos de resistencia en el género Aspergillus y C. neoformans es másdeficiente y apenas se dispone de información sobre estos mecanismos en otros patógenosfúngicos oportunistas.A diferencia de los mecanismos de resistencia a los fármacos antibacterianos, no se ha presentadoningún indicio que señale la adquisición de resistencia mediante la destrucción o modificación delos fármacos antifúngicos. De la misma manera, los genes de resistencia antifúngica no setrasmiten de una célula a otra de modo semejante a lo que sucede en un gran número de genesde resistencia bacteriana. Se sabe, no obstante, que las bombas de expulsión de múltiplesfármacos, las alteraciones de la diana y la restricción del acceso a la diana del fármaco son algunosmecanismos importantes de resistencia a los compuestos antifúngicos, de forma análoga a loobservado en la resistencia a los antibacterianos (tabla 4). En contraposición a las rápidasaparición y diseminación de multirresistencia de alto nivel registradas en las bacterias patógenas,la resistencia a fármacos antifúngicos suele desarrollarse de forma progresiva e implica laaparición de especies con resistencia intrínseca o bien una alteración gradual de las estructuras ofunciones celulares, que se traduce en la adquisición de resistencia frente a un fármaco al que lacélula fúngica se ha expuesto previamente.TABLA 4. Mecanismos implicados en la aparición de resistencia a antifúngicos en hongos patógenos Hongo Anfotericina B Flucitosina Itraconazol Fluconazol CaspofunginaAspergillus • Alteraciónfumigatus enzima diana (14adesmetilasa) • Disminución de acumulación de azolesCandida albicans Disminución de Pérdida de Sobrexpresión o Mutación del gen ergosterol actividad mutación de 14 FKS1 Sustitución de permeasa α-desmetilasa esteróles de Desaparición de Sobrexpresión de unión a polienos actividad citosina bombas de Enmascaramiento desaminasa expulsión, genes de ergosterol Pérdida de CDR y MDR actividad uracil- fosforribosil transferasaCandida glabrata Alteración o Desaparición de Sobrexpresión de disminución de actividad bombas de contenido en permeasa expulsión (genes ergosterol CgCDR)Candida krusei Alteración o Expulsión activa Mutación del gen
  14. 14. disminución de Reducción FKS1 contenido en afinidad por ergosterol enzima diana (14 α-desmetilasa)Candida Alteración olusitaniae disminución de contenido en ergosterol Producción de esteróles modificadosCryptococcus Defectos en laneoformans síntesis de esteroles. Reducción del ergosterol Producción de esteroles modificadosPOLIENOSLa resistencia a los polienos, y especialmente a anfotericina B, continúa siendo infrecuente a pesarde su utilización generalizada durante más de tres décadas. Se ha comunicado la disminución de lasensibilidad a anfotericina B en cepas de C. lusitanie, C. glabrata, C, krusei, y C. guilliermondii.Aunque puede observarse una resistencia primaria, la mayor parte de la resistencia a anfotericinaB en las especies de Candida se debe a la exposición previa a esta molécula. De forma global, elgénero Aspergillus es sensible a anfotericina B; sin embargo, la especie A. terreus destaca por suaparente capacidad de resistencia in vitro e in vivo. Se ha descrito la aparición de resistenciasecundaria a anfotericina B en C. neoformans, si bien se trata de un hallazgo infrecuente.Los mecanismos de resistencia a anfotericina B parecen deberse a modificaciones cuali ycuantitativas de la célula fúngica. Los mutantes resistentes a anfotericina B del género Candida y laespecie C. neoformans poseen un menor contenido en ergosterol, han sustituido los esteróles deunión a polienos (p. ej., ergosterol) por otros con menor afinidad por estas moléculas (p. ej.,fecosterol) o han enmascarado el ergosterolpresente en sus membranas celulares, de modo queimpiden la unión de los polienos a través de diversos factores estéricos o termodinámicos. Seignora cuál es el mecanismo molecular de resistencia a anfotericina B; no obstante, el análisis delos esteroles de distintas cepas pertenecientes al género Candida o a C. neoformans indican quepresentan defectos en los genes ERG2 o ERG3 que codifican las enzimas esterol C-8 isomerasa y laesterol C-5 desaturasa, respectivamente.AZOLESLa utilización generalizada de los azoles, en especial de fluconazol, como tratamiento y profilaxisde las micosis ha originado la aparición de casos de resistencia a este grupo de antifúngicos.Por suerte, la resistencia primaria a fluconazol es infrecuente en la mayor parte de las especies deCandida que producen infecciones fúngicas. De las cinco especies de Candida aisladas con unafrecuencia mayor de la sangre de pacientes infectados (a saber, C. albicans, C. glabrata, C.parapsilosis, C, tropicalis y C. krusei), únicamente C. krusei posee resistencia intrínseca afluconazol. En lo que se refiere a las restantes especies, aproximadamente un 10% de las cepas deC. glabrata presenta resistencia primaria a fluconazol, y menos de un 2% de C. albicans, C.parapsilosis y C. tropicalis son resistentes a este fármaco. Los nuevos triazoles (voriconazol,
  15. 15. posaconazol y ravuconazol) son más potentes que fluconazol frente al género Candida y disponende actividad frente a C. krusei y algunas cepas de Candida resistentes a fluconazol; sin embargo, seha descrito una intensa correlación positiva entre la actividad de fluconazol y la de otros triazoles,lo que apunta a la existencia de un cierto grado de reactividad cruzada de los componentes deeste grupo de antifungicos.Igualmente, la resistencia primaria a fluconazol es infrecuente en las cepas clínicas de C.neoformans. Se ha referido la resistencia secundaria en cepas procedentes de sujetos con SIDA ymeningitis critpocócica recidivante.Tan sólo un reducido número de cepas del género Aspergillus es resistente a itraconazol. Adiferencia del género Candida, la reactividad cruzada de itraconazol y los nuevos triazoles no escompleta en estas cepas: se ha descrito la existencia de reactividad cruzada de itraconazol yposaconazol, pero no voriconazol.La resistencia a los azoles en el género Candida podría deberse a los siguientes mecanismos: unamodificación de la cantidad o la estructura de las enzimas diana, reducción del acceso del fármacoa su diana; o alguna combinación de ambos mecanismos.Por tanto, las mutaciones puntuales del gen (ERG11) que codifica la enzima diana, lanosterol 14 a-desmetilasa, genera una diana modificada con una menor afinidad por los azoles.La sobrexpresión de ERG11 produce grandes cantidades de la enzima diana, por lo que suinactivación requiere la presencia de abundantes moléculas del fármaco en el interior de la célula.La regulación por aumento de los genes que codifican bombas de expulsión de múltiples fármacosse traduce en la expulsión activa de los azoles al exterior de la célula fúngica. La regulación poraumento de los genes que codifican una bomba de expulsión perteneciente a la superfamiliamajor facilitator (MDR) confiere resistencia a fluconazol, mientras que la regulación por aumentode los genes que codifican transportadores con cassette de unión a ATP (CDR) originan resistenciaa varios azoles. Estos mecanismos pueden actuar de forma independiente, secuencial osimultánea, y crear cepas de Candida con niveles cada vez mayores de resistencia a azoles.No se han caracterizado detalladamente los mecanismos de resistencia a este grupo deantimicrobianos en el género Aspergillus como consecuencia del reducido número de cepas conresistencia comprobada. Al parecer, el aumento de actividad de las bombas de flujo y diversasalteraciones de la enzima diana 14-α-desmetilasa configuran los mecanismos de resistencia aitraconazol en las especies de este género.De manera semejante, la resistencia secundaria a fluconazol en cepas de C. neoformans se haasociado a la sobrexpresión de bombas de expulsión MDR y la modificación de la enzima diana.Asimismo, se ha demostrado que C. neoformans posee una bomba de expulsión de tipo CDR.EQUINOCANDINASCaspofungina, anidulafungina y micafungina disponen de una potente actividad fungicida frente algénero Candida, incluso frente a las cepas resistentes a los azoles. Las cepas clínicas de estegénero con una sensibilidad disminuida a las equinocandinas son muy infrecuentes. La creación enel laboratorio de cepas mutantes de C. albícans con resistencia a caspofungina ha demostrado quela frecuencia de aparición de estos mutantes es muy baja (1 de 108 células) y parece indicar unbajo potencial de aparición de resistencia en el marco clínico. De momento no se ha aisladoninguna cepa clínica perteneciente al género Aspergillus con reducción de la sensibilidad a estegrupo de antifúngicos y tampoco se ha logrado crear cepas resistentes en ningún trabajo deinvestigación.El mecanismo de resistencia a caspofungina que se ha caracterizado en mutantes de C. albicansgenerados en el laboratorio se basa en la alteración del complejo enzimático encargado de lasíntesis de glucanos, el cual presenta una sensibilidad notablemente menor a la inhibición por estefármaco. Estas cepas contienen mutaciones puntuales en el gen FKS1 que codifica una proteína
  16. 16. integral de membrana (FKS1), la cual constituye la subunidad catalítica del citado complejoenzimático. La mutación en FKS1 produce cepas resistentes a todas las equinocandinas, aunquecontinúan siendo sensibles a los polienos y los azoles. No se ha detectado ninguna mutaciónsemejante en el género Aspergillus, aunque el gen FKS1 también desempeña una importantefunción en las especies pertenecientes a este género.FLUCITOSINALa resistencia primaria a flucitosina es infrecuente en las cepas clínicas pertenecientes al géneroCandida o a C. neoformans. Sin embargo, se ha referido la aparición de resistencia secundaria enespecies de Candida y en C, neoformans durante la monoterapia con este fármaco.La resistencia a flucitosina puede aparecer como consecuencia de una disminución de la captacióndel compuesto (pérdida de actividad permeasa) o la desaparición de una actividad enzimáticanecesaria para convertir flucitosina en 5-FU (citosina desaminasa) y ácido 5-fluorouridílico (FUMPpirofosforilasa).La uracilo fosforribosil transferasa, otra enzima de la ruta de recuperación piridmidinas, tambiénlleva a cabo una destacada función en la formación de 5-fluorouracilmonofosfato (FUMP) y lapérdida de su actividad basta para conferir resistencia a flucitosina.ALILAMINASAunque son posibles los fracasos clínicos durante el tratamiento de las micosis con terbinafina ynaftifina, no se ha logrado demostrar que estén relacionados con la resistencia a estos fármacos.Se ha observado que la bomba de expulsión de múltiples fármacos CDR1 emplea terbinafina comosustrato, por lo que podría existir un mecanismo de resistencia a las alilaminas basado en ella.FACTORES CLÍNICOS QUE INFLUYEN EN LA APARICIÓN DE RESISTENCIAEl tratamiento antifúngico puede fracasar a nivel clínico incluso cuando el fármaco empleadodisponga de actividad frente al hongo causante de la infección. La compleja interacción delorganismo anfitrión, el fármaco y el patógeno fúngico se ve influida por diversos factores, como elestado inmunitario del anfitrión, la localización y la gravedad de la infección, la presencia de uncuerpo extraño (p. ej., catéter, injerto vascular), la actividad del fármaco en el foco de la infección,la dosis y la duración del tratamiento, y el cumplimiento terapéutico. Es preciso recordar que lapresencia de neutrófilos, la administración de fármacos inmunomoduladores, las infeccionesconcomitantes (p. ej., por VIH), las intervenciones quirúrgicas, y la edad y el estado nutricional delsujeto pueden revestir una importancia mayor en el desenlace de la infección que la capacidad delantifúngico de inhibir o destruir el microorganismo responsable del proceso.PRUEBAS DE SENSIBILIDAD A ANTIFUNGICOSLas pruebas de sensibilidad in vitro a los antifúngicos pretenden determinar la actividad relativa deuno o más fármacos frente al patógeno con el propósito de seleccionar la alternativa terapéuticamás adecuada como tratamiento de la infección. Por tanto, las pruebas de sensibilidad a losantifúngicos se llevan a cabo por las mismas razones por las que se realizan pruebas con fármacosantibacterianos. Las pruebas de sensibilidad a antifúngicos permiten: 1) obtener una estimaciónfiable de la actividad relativa de dos o más antifúngicos frente al microorganismo estudiado; 2)determinar la correlación existente con la actividad antifúngica in vivo y predecir el desenlace másprobable del tratamiento; 3) vigilar la aparición de resistencia en una población normalmentesensible de microorganismos, y 4) predecir el potencial terapéutico de los nuevos fármacos en fasede investigación.Los métodos estandarizados de realización de pruebas de sensibilidad a antifúngicos sonreproducibles, precisos y posibles para un laboratorio clínico. En la actualidad, estas pruebas seutilizan de forma cada vez más frecuente como complemento rutinario al tratamiento de lasmicosis. Se han elaborado diversas directrices con el fin de regular la utilización de estas pruebas
  17. 17. como complemento de otros estudios analíticos. La aplicación selectiva de las pruebas desensibilidad a antifúngicos asociada a la identificación del hongo a nivel de especie esespecialmente útil en las infecciones de tratamiento complejo. Sin embargo, es preciso recordarque la sensibilidad in vitro del microorganismo causante de la infección al antimicrobianorepresenta únicamente uno de varios factores implicados en la probabilidad de éxito deltratamiento frente a la infección.

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