Integracion metabólica
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Integracion metabólica Integracion metabólica Document Transcript

  • 21/10/2012 Universidad Finis Terrae Facultad de Odontología Carrera de Odontología CURSO DE BIOQUÍMICA 2012. Integración Metabólica o Balance Metabólico Prof. Leonardo Gaete G.CONCEPTOS FUNDAMENTALES DE METABOLISMOMetabolismo = Anabolismo + Catabolismo: conjunto de reacionesquímicas que se dan en las células vivas. pueden ser de síntesis(anabolismo) o de degradación (catabolismo) el proceso de convertiralimentos en energía y materiales constitutivos para el cuerpoVía Metabólica: Conjunto de reacciones enzimáticas que dan cuentasecuencialmente de un sustrato generalmente en un compartimentosubcelular.Anfibolismo: Característica de una vía metabólica de participar tantoen el anabolismo como en el catabolismo.Anaplerosis: Reacciones enzimáticas que permiten el suministro(reposición) de intermediarios, particularmente al ciclo de Krebs.Eje catabólico básico: Secuencia de eventos metabólicos que dancuenta de la utilización de glucosa hasta la formación de ATP.Encrucijada Metabólica: Evento metabólico al cual convergen variasvías hacia un metabolito centralMetabolismo Intermediario: Conjunto de reacciones enzimáticas queextraen la energía química de los nutrientes y la utilizan parasintetizar y ensamblar componentes celulares. 1
  • 21/10/2012 VIAS METABOLICAS PRINCIPALES DEL HIGADO NORMALIDAD BIOLOGICACONTROLADA POR LA OPERACION DEMECANISMOS DE ADAPTACION A CAMBIOS DELMEDIO EXTERNO, VIA: Sistema nervioso Sistema endocrino Sistema inmunológicoREQUIERE DE: Ritmicidad Reservas funcionales Actividad metabólica adecuada INTEGRACION BALANCE METABOLICO REGULACION ORGANICO INTERRELACIONES 2
  • 21/10/2012 Stephen Kiprotich se proclamó campeón del maratón de los Juegos Olímpicos de Londres 2012. (Foto: TDT)PARAMETRO AL TERMINO NORMALFRECUENCIA RESPIRATORIA 60 / Min 20-25 / MinFRECUENCIA CARDIACA 190/ Min 80-90/ MinTEMPERATURA CORPORAL 39,5 ºC 37 ºCGLICEMIA 50 mg/dl 100 mg/dlpH PLASMATICO 6,95 7-7,4LACTICIDEMIA 50 mg/ dl 5 mg/ dlCETOSIS SUAVED PESO CORPORAL -3,5 Kg 3
  • 21/10/2012 I n t e g r a c i ó n m e t a b ó li c a : c a t a b o l i s m o o x i d a t iv o ( 1 a 8 = E n z im a s y v í a s m e t a b ó l i c a s ) TA G P OL IS AC A RID O S P R O T E IN A S 1 1 1E TA PA 1 D ig es tió n AG G L IC E R O L G LUC OSA A M I N O A C ID O S 3 2 A la Leu F - A la Arg 4 S er Ile u T ir H is 5 C is t T r ip Leu Pro P ir 6 G li c T r ip G ln T r eo L is O rnE TA PA 2 F ase A c e t il C o A 5 5 6 5 6 O x id a t iva I n te r m ed ia 7 A c e t o a c e til C o A G l u ta m a to 6 Ile u A sp M et F - A la 6 A sn Val T ir 6 5 6 5 O xa l C it r a to a -c e to g lu t S u c cC o A Fum 8E TA PA 3 AD P + Pi M al F ase 2 n (e - + H + ) n /2 O 2 O x id a t iva C A D E N A R E S P I R A T O R IAC o m ú n F in al n H 2O ATP 1.- Enzimas digestivas 2.- Enzimas glicolíticas 3.- Vía alternada de a-glicerol fosfato 4.- b-oxidación 5.- Vía degradativa específica 6.- Transaminación 7.- b-cetotiolasa 8.- Ciclo de Krebs 4
  • 21/10/2012 VIAS ANABOLICAS DEL PIRUVATO ALANINA GLUCOSA TA ASPARTATO OXALACETATO GLUCONEOGENESIS GLUCOSA-6P GLICOGENO TA ATP, NADH PIR GLUCONEOGENESIS DI-HIDROXICETONA-P VIA ALTERNADA a- GLICEROL -P NADHNADH DH PIR ACETIL-CoA SINTETASA DE AG ACIL CoA LDH ATP, NADPH TAG LACTATO CUERPOS CETONICOS TA = TRANSAMINASA LDH = LACTATO DESHIDROGENASA DH PIR = DESHIDROGENASA PIRUVICA NIVELES DE REGULACION ENZIMATICA Alosterismo ACTIVIDAD ENZIMATICA (Rápido) Modificación covalente reversible NIVELES BASICOS Inducción CONCENTRACION DE ENZIMA (Lento) (Vmax = k3[Ez]) Represión 5
  • 21/10/2012 ACOPLAMIENTO DE LAS FASES ANABOLICA Y CATABOLICA METABOLISMO ESTRUCTURALES INTERMEDIARIO DE DEPOSITO TAG CATAB ANAB Moléculas ENERGETICO GLICOGENO TEMPORAL FOSFAGENOS DE FUNCIONES ESPECIFICAS ATP NADH NADPH Precursores METABOLISMO Precursores Esenciales ESPECIALIZADO TAG (Quilomicrones remanentes) Glicerol + Acidos grasos T. Adiposo LipolisisSalida a la sangre b -oxidación Glucosa ACETIL CoA C. Krebs Colesterol C. Cetónicos Acidos Biliares y Otros derivados 6
  • 21/10/2012 INTERCONVERSIONES METABOLICAS 1.- Lípidos desde Hidratos de Carbono Glucosa Glicólisis Pir DH pir AcetilCoA Sintetasa AG Ac. Grasos 2.- Aminoácidos no esenciales desde Hidratos de Carbono Glucosa Glicólisis Pir TA Ala 3.- Glucosa desde aminoácidos glucogénicos Glu TA a-cetoglut CK Oxal GNG Glucosa Arg Vía específica Glu TA a-cetoglut CK Oxal GNG Glucosa 4.- Cuerpos cetónicos desde leucina Leu Vía específica Acetil coA Cetogénesis C-Cetónicos5.- Cuerpos cetónicos y glucosa desde aminoácido mixto F-Ala Tir Vía específica Fum CK Oxal GNG Glucosa + Acetoacetil CoA b-oX AcetilCoA Cetogénesis C. cetónicos Glucógeno Glucogenogénesis Hígado y músculo Glucogenolisis Todos los tejidos Hígado y riñón Glucosa Glucosa-6-Fosfato Vía de las hígado Pentosas Gluconeogénesis Hígado y riñón Todos los tejidos Glucólisis Piruvato 7
  • 21/10/2012 CO2 O2 CO2 CO2 H2OGLUCOSA 2 PIRUVATO NADH 2 ACETIL CoA C. Krebs FADH2 H+ CO2 ATP REGULACION HORMONAL EN HIPERGLICEMIA LIPOLISIS ACETIL CoA - CARBOXILASA b-OXIDACION PIRUVICAINSULINA + PIRUVATO QUINASA - F-2,6-P2 asa F-2,6-P2 + FFQ-1 + GLUCOQUINASA 8
  • 21/10/2012 Páncreas Células b Células a Glucagón  Glucosa  Insulina • Riñones • Tejido Adiposo Glucosa Músculo GlucosaGlucógeno Hígado 9
  • 21/10/2012 Lactato Lactato Lactato NAD+ 2 2 NAD+ NADH NADH Piruvato Piruvato NADH ATP ATP NADH NAD+ 3 1 NAD+ Glucosa-6P Glucosa-6P 5 4 Glucosa Glucosa Glucosa-1P Glucosa-1P Glucosa GLUCOGENO GLUCOGENO1 Glucolisis 4 Glucosa 6-fosfatasa2 Lactato deshidrogenasa 5 Hexoquinasa3 Gluconeogénesis Ciclo de Cori Glucógeno Músculo Glucosa En ejercicio Glucosa Glucosa intenso (O2) Glucosa Glucosa Glucosa Glucosa Piruvato Glucosa Glucosa Glucosa Glucosa Lactato Glucosa Glucosa Glucosa Lactato Glucosa Lactato Lactato LactatoPiruvato Lactato Lactato Lactato Lactato Lactato Lactato Lactato Lactato Lactato Hígado 10
  • 21/10/2012 Amoniogénesis RIÑON NH4+ CEREBRO Serina Glucosa Alanina Valina Glutamina TRACTO Leucina GASTROINTESTINAL Gluconeogénesis Glutamina (poco) Alanina Alanina HIGADO MUSCULO Cetogénesis Ureogénesis C. cetónicos Urea Alanina a-cetoglutarato AlaninaProteínas Alanin a-cetoglutarato a Glutamato AA 1 1 Piruvato Piruvato NADH ATP ATP NADH 5 NAD+ 2 NAD+ Glucosa-6P Glucosa-6P 4 3 Glucosa Glucosa Glucosa-1P Glucosa-1P Glucosa GLUCOGENO GLUCOGENO1 Transaminación 4 Hexoquinasa2 Gluconeogénesis 5 Glucolisis3 Glucosa 6-fosfatasa 11
  • 21/10/2012 RIÑON MUSCULO INTESTINO Ala/Ser Ala/Gln Ala Cetogénesis a-cetoácidos Gluconeogénesis Tejidos Periféricos POOL DE C.de KrebsProteínas AMINOACIDOSDietarias HEPATICOS Amoníaco Urea VLDL Albúmina (10g/día) Transferrina (Fe) Proteínas Proteínas Ceruloplasmina (Cu) Hepáticas Purinas (Asp/Gly/Gln) de Factores de Coagulación) Pirimidinas (Asp/Gln) Exportación (VII, IX, X, Fibrinógeno) Porfirinas (Gly) Haptoglobina Glutatión (Cys-Gly-Glu) Factores de Complemento Citoquinas TEJIDO ADIPOSO MUSCULO Aminoácidos Glicerol + Acidos grasos Glucogénicos Cetogénicos Acidos Acil CoA + CAT-I Acil CoA Grasos NADH NAD+ b-Oxidación Acetil CoA - T Citrato Citrato Acetil CoA Glucosa + Oxaloacetato - NADH NAD+ - Cuerpos Acidos + Cetónicos Grasos Mitocondria Glucógeno HIGADO 12
  • 21/10/2012 2 G-1-P Glucógeno 1 Glucosa G-6-P F-6-P 4 3 14 F-1,6-bisP G-6-P 6-P-gluconolactona NADPH 12 7 PEP Malonil-CoA Acil-CoA TAG 5 11 6 Piruvato 8 Oxalacetato 13 Acetil-CoA 9 Malato Citrato Isocitrato 10 a-AA 15 a-cetoglutarato glutamato 2n (e- + H+) a-AA n/2 O2 C. RESPIRATORIA (cit a) n H2O (Bajo PF) ADP + Pi ATP (Alto PF)CONDICIÓN Conc. Lactato (meq/L) pH NORMAL 1,0 7,4 CARRERA 20 - 30 7,1 EPILEPSIA 13 - 15 7,25 13
  • 21/10/2012Piruvato + NADH + H+ Lactato + NAD+ [ Lactato ] [ NAD+ ] Keq = [ Piruvato ] [ NADH ] [ H+ ] [ Lactato ] = Keq x [ Pir ] [ NADH / NAD+ ] [ H+ ] ESTADO REDOX EQUILIBRIO CITOSÓLICO ÁCIDO-BASE 2 ATP Glucosa Piruvato NAD+ NADH CO2 CADENA CICLO RESPIRATORIA DE KREBS H2O O2 36 ATP 14
  • 21/10/2012 CITOSOL Glucosa NAD+ (por disminución de PF) Fosfofructoquinasa 1 NADH Lactato (por aumento de NADH/NAD+) deshidrogenasa Piruvato Ácido láctico MITOCONDRIA (por aumento de NADH/NAD+) Piruvato Carboxilasa Deshidrogenasa(por disminución de PF) pirúvica pirúvica Acetil-CoA Oxalacetato CICLO DE KREBS (por aumento de NADH/NAD+) V0 pH = 8.0 140 pH = 7.3 pH = 7.0 pH = 6.7 16 [F-6-P] mM 15
  • 21/10/2012 pKa = 3,8 CH3-CHOH-COOH CH3-CHOH-COO- + H+ anhidrasa carbónica HCO3- + H+ H2CO3 H2O + CO2 Neutralización de protones AcidosisEn hipoxia H2CO3 H+ metabólica transitoria Producción de CO2 Actividad de FFQ-1 es regulada por cambios de pHOXIDACIÓN HEPÁTICA DE ETANOL REACCIÓN CATALIZADA POR ALCOHOL DESHIDROGENASA CH3-CH2OH + NAD+ CH3-CHO + NADH + H+ REACCIÓN CATALIZADA POR ALDEHIDO DESHIDROGENASACH3-CHO + NAD+ + H20 CH3-COOH + NADH + H+REDUCCIÓN DE PRECURSORES GLUCONEOGÉNICOS POR ETANOL PIRUVATO + NADH + H+ LACTATO + NAD+ OXALACETATO + NADH + H+ MALATO + NAD+ DIHIDROXIACETONA-P + NADH + H+ a-GLICEROL-P + NAD+ 16
  • 21/10/2012 SH2 + NAD+ S + NADH + H+ Keq = [ NADH ] / [ NAD+ ] x [ S ] [ H+ ] / [SH2] (FACTOR A) (FACTOR B) ESTADO REDOX Reducción de precursores gluconeogénicos, inhibición de la GNG e hipoglicemia alcohólica deshidrogenasa láctica Pir + NADH + H+ Lactato + NAD+ deshidrogenasa malica Oxal + NADH + H+ Malato + NAD+ glicerol-P deshidrogenasaDiOH-cetona-P + NADH + H+ Glicerol-P + NAD+ Hay hiperlactatemia y acidosis (ácidos láctico y acético) Inhibición del ciclo de Krebs; baja producción de CO2 y HCO3- ; ACIDOSIS NO COMPENSADA Inhibición de la b-oxidación de ácidos grasos, aumento de TAG hepáticos e HÍGADO GRASO (esteatosis hepática) 17
  • 21/10/2012VÍAS CENTRALES COMUNES: - glucólisis - ciclo de Krebs - b-oxidación - metabolismo de aminoácidos - fosforilación oxidativaVÍAS PREDOMINANTEMENTE HEPÁTICAS: - gluconeogénesis (riñón) - lipogénesis (tej. adiposo, glánd. mamaria) - síntesis de lipoproteínas (intestino) - colesterogénesis (intestino, otros) - biotransformación de xenobióticos (varios)VÍAS EXCLUSIVAMENTE HEPÁTICAS: - ureogénesis - cetogénesis - síntesis de proteínas de exportación - síntesis de ácidos y sales biliares - síntesis de novo de purinas (AMP, GMP)GRAN FLEXIBILIDAD METABÓLICA: por modulación de su expresión génica, vía cambios dietarios, hormonales o por xenobióticosPRESENTA: - alto flujo sanguíneo (1,5 lt/min, 2% PC) - consumo energético primario de ác. grasos y secundario de aa y glucosa - zonación metabólica - gluconeogénesis desde aminoácidos (músculo) y glicerol (tej. Adiposo) - cetogénesis desde ácidos grasos (tej. adiposo) 18
  • 21/10/2012 GLUCÓGENO glucógeno glucógeno sintasa fosforilasa GLUCOSA-1-P glucosa-6P glucoquinasa fosfatasa GLUCOSA GLUCOSA-6-P GLUCOSA SANGUÍNEA VÍA DE LAS GLUCOLISIS PENTOSAS CUERPOS CETÓNICOS PIRUVATO PENTOSAS + NADPH ACETIL-CoA ÁCIDOS GRASOS TAGCO2 + H2O + ATP FOSFOLÍPIDOS COLESTEROL GLICEMIA Limitado GLUCOGENO SINTESIS HEPATICA HEPATICO DE NOVO GNG Glucagón Adrenalina Insulina Lact Precursores Vía citomonas extrahepáticos ALA AMPc, IP3 , DAG, Ca+2 Glicerol 19
  • 21/10/2012 Lactato Lactato + NAD Lactato + NAD Lactato Lactato deshidrogenasa deshidrogenasa Piruvato + NADH Piruvato +NADH NADH GLUCONEOGÉNESIS ATP NAD+ NADH ATP GLUCOLISIS NAD+ Glucosa-6P Glucosa-6P Hexoquinasa Glucosa-6P-fosfatasa Glucosa-1P Glucosa-1P Glucosa Glucosa Glucosa Glucógeno Glucógeno AlaninaProteínas Cetoácido cadena Alanina Alanina a-cetoglutarato ramificada AA cadena glutamato ramificada TRANSAMINACIÓN TRANSAMINACIÓN Piruvato Piruvato NADH GLUCONEOGÉNESIS ATP NAD+ NADH ATP GLUCOLISIS NAD+ Glucosa-6P Glucosa-6P Hexoquinasa Glucosa-6P-fosfatasa Glucosa-1P Glucosa-1P Glucosa Glucosa Glucosa Glucógeno Glucógeno 20
  • 21/10/2012 Ácidos grasos AG-albúmina Ácidos grasos Glicerol Glicerol Glicerol ATP Glicerol quinasa Glicerol-3P TAG + NAD GLUCONEOGÉNESIS 15 Kg Glucosa-6P Glucosa-6P-fosfatasa Glicerol-P Glucolisis y vía alternada Glucosa-1P del glicerol Glucosa Glucosa Glucosa Ácidos grasos VLDL TAG Glucógeno Lipasa lipoproteica TAG (Quilomicrones remanentes) Lipolisis Glicerol Ácidos grasos T. Adiposo b -oxidaciónSalida a la sangre Glucosa ACETIL CoA C. Krebs Colesterol Cuerpos cetónicos Ácidos biliares y otros derivados 21
  • 21/10/2012 TAG AminoácidosGlicerol + Ácidos grasos AA glucogénicos AA cetogénicos Ácidos grasos Acil-CoA CAT I Acil-CoA NADH b-oxidación NAD+ T Acetil-CoA citrato Citrato NADH Acetil-CoA NAD+ CICLOGlucosa oxalacetato Ácidos grasos KREBS Cuerpos cetónicos MITOCONDRIA Glucógeno Amoniogénesis NH4+ Glucosa Serina Alanina GNGValina GlutaminaLeucina Alanina Glutamina (poco) Alanina Cetogénesis Ureogénesis Cuerpos cetónicos Urea 22
  • 21/10/2012 Ala/Gln tejidos Cetogénesis periféricos POOL DE a-cetoácidos Gluconeogénesis AMINOÁCIDOS Ciclo de Krebs HEPÁTICOSProteínas Amoníaco UreaDietarias VLDL Albúmina (10g/día) Transferrina (Fe) Ceruloplasmina (Cu) Proteínas Purinas (Asp/Gly/Gln) Proteínas de Pirimidinas (Asp/Gln) Factores de Coagulación) Hepáticas Exportación (VII, IX, X, Fibrinógeno) Porfirinas (Gly) Haptoglobina Glutatión (Cys-Gly-Glu) Factores de Complemento Citoquinas NH3 Glutamato + NH3 UreaGNG Glutamina Glutamina a-cetoglutarato + NH3 NH3 NH3 Glutamato Glutamina a-cetoglutarato ATP Glucosa Na+/K+ ATPasa Acetil-CoA Glucosa Piruvato 23