Integracion metabólica

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Integracion metabólica

  1. 1. 21/10/2012 Universidad Finis Terrae Facultad de Odontología Carrera de Odontología CURSO DE BIOQUÍMICA 2012. Integración Metabólica o Balance Metabólico Prof. Leonardo Gaete G.CONCEPTOS FUNDAMENTALES DE METABOLISMOMetabolismo = Anabolismo + Catabolismo: conjunto de reacionesquímicas que se dan en las células vivas. pueden ser de síntesis(anabolismo) o de degradación (catabolismo) el proceso de convertiralimentos en energía y materiales constitutivos para el cuerpoVía Metabólica: Conjunto de reacciones enzimáticas que dan cuentasecuencialmente de un sustrato generalmente en un compartimentosubcelular.Anfibolismo: Característica de una vía metabólica de participar tantoen el anabolismo como en el catabolismo.Anaplerosis: Reacciones enzimáticas que permiten el suministro(reposición) de intermediarios, particularmente al ciclo de Krebs.Eje catabólico básico: Secuencia de eventos metabólicos que dancuenta de la utilización de glucosa hasta la formación de ATP.Encrucijada Metabólica: Evento metabólico al cual convergen variasvías hacia un metabolito centralMetabolismo Intermediario: Conjunto de reacciones enzimáticas queextraen la energía química de los nutrientes y la utilizan parasintetizar y ensamblar componentes celulares. 1
  2. 2. 21/10/2012 VIAS METABOLICAS PRINCIPALES DEL HIGADO NORMALIDAD BIOLOGICACONTROLADA POR LA OPERACION DEMECANISMOS DE ADAPTACION A CAMBIOS DELMEDIO EXTERNO, VIA: Sistema nervioso Sistema endocrino Sistema inmunológicoREQUIERE DE: Ritmicidad Reservas funcionales Actividad metabólica adecuada INTEGRACION BALANCE METABOLICO REGULACION ORGANICO INTERRELACIONES 2
  3. 3. 21/10/2012 Stephen Kiprotich se proclamó campeón del maratón de los Juegos Olímpicos de Londres 2012. (Foto: TDT)PARAMETRO AL TERMINO NORMALFRECUENCIA RESPIRATORIA 60 / Min 20-25 / MinFRECUENCIA CARDIACA 190/ Min 80-90/ MinTEMPERATURA CORPORAL 39,5 ºC 37 ºCGLICEMIA 50 mg/dl 100 mg/dlpH PLASMATICO 6,95 7-7,4LACTICIDEMIA 50 mg/ dl 5 mg/ dlCETOSIS SUAVED PESO CORPORAL -3,5 Kg 3
  4. 4. 21/10/2012 I n t e g r a c i ó n m e t a b ó li c a : c a t a b o l i s m o o x i d a t iv o ( 1 a 8 = E n z im a s y v í a s m e t a b ó l i c a s ) TA G P OL IS AC A RID O S P R O T E IN A S 1 1 1E TA PA 1 D ig es tió n AG G L IC E R O L G LUC OSA A M I N O A C ID O S 3 2 A la Leu F - A la Arg 4 S er Ile u T ir H is 5 C is t T r ip Leu Pro P ir 6 G li c T r ip G ln T r eo L is O rnE TA PA 2 F ase A c e t il C o A 5 5 6 5 6 O x id a t iva I n te r m ed ia 7 A c e t o a c e til C o A G l u ta m a to 6 Ile u A sp M et F - A la 6 A sn Val T ir 6 5 6 5 O xa l C it r a to a -c e to g lu t S u c cC o A Fum 8E TA PA 3 AD P + Pi M al F ase 2 n (e - + H + ) n /2 O 2 O x id a t iva C A D E N A R E S P I R A T O R IAC o m ú n F in al n H 2O ATP 1.- Enzimas digestivas 2.- Enzimas glicolíticas 3.- Vía alternada de a-glicerol fosfato 4.- b-oxidación 5.- Vía degradativa específica 6.- Transaminación 7.- b-cetotiolasa 8.- Ciclo de Krebs 4
  5. 5. 21/10/2012 VIAS ANABOLICAS DEL PIRUVATO ALANINA GLUCOSA TA ASPARTATO OXALACETATO GLUCONEOGENESIS GLUCOSA-6P GLICOGENO TA ATP, NADH PIR GLUCONEOGENESIS DI-HIDROXICETONA-P VIA ALTERNADA a- GLICEROL -P NADHNADH DH PIR ACETIL-CoA SINTETASA DE AG ACIL CoA LDH ATP, NADPH TAG LACTATO CUERPOS CETONICOS TA = TRANSAMINASA LDH = LACTATO DESHIDROGENASA DH PIR = DESHIDROGENASA PIRUVICA NIVELES DE REGULACION ENZIMATICA Alosterismo ACTIVIDAD ENZIMATICA (Rápido) Modificación covalente reversible NIVELES BASICOS Inducción CONCENTRACION DE ENZIMA (Lento) (Vmax = k3[Ez]) Represión 5
  6. 6. 21/10/2012 ACOPLAMIENTO DE LAS FASES ANABOLICA Y CATABOLICA METABOLISMO ESTRUCTURALES INTERMEDIARIO DE DEPOSITO TAG CATAB ANAB Moléculas ENERGETICO GLICOGENO TEMPORAL FOSFAGENOS DE FUNCIONES ESPECIFICAS ATP NADH NADPH Precursores METABOLISMO Precursores Esenciales ESPECIALIZADO TAG (Quilomicrones remanentes) Glicerol + Acidos grasos T. Adiposo LipolisisSalida a la sangre b -oxidación Glucosa ACETIL CoA C. Krebs Colesterol C. Cetónicos Acidos Biliares y Otros derivados 6
  7. 7. 21/10/2012 INTERCONVERSIONES METABOLICAS 1.- Lípidos desde Hidratos de Carbono Glucosa Glicólisis Pir DH pir AcetilCoA Sintetasa AG Ac. Grasos 2.- Aminoácidos no esenciales desde Hidratos de Carbono Glucosa Glicólisis Pir TA Ala 3.- Glucosa desde aminoácidos glucogénicos Glu TA a-cetoglut CK Oxal GNG Glucosa Arg Vía específica Glu TA a-cetoglut CK Oxal GNG Glucosa 4.- Cuerpos cetónicos desde leucina Leu Vía específica Acetil coA Cetogénesis C-Cetónicos5.- Cuerpos cetónicos y glucosa desde aminoácido mixto F-Ala Tir Vía específica Fum CK Oxal GNG Glucosa + Acetoacetil CoA b-oX AcetilCoA Cetogénesis C. cetónicos Glucógeno Glucogenogénesis Hígado y músculo Glucogenolisis Todos los tejidos Hígado y riñón Glucosa Glucosa-6-Fosfato Vía de las hígado Pentosas Gluconeogénesis Hígado y riñón Todos los tejidos Glucólisis Piruvato 7
  8. 8. 21/10/2012 CO2 O2 CO2 CO2 H2OGLUCOSA 2 PIRUVATO NADH 2 ACETIL CoA C. Krebs FADH2 H+ CO2 ATP REGULACION HORMONAL EN HIPERGLICEMIA LIPOLISIS ACETIL CoA - CARBOXILASA b-OXIDACION PIRUVICAINSULINA + PIRUVATO QUINASA - F-2,6-P2 asa F-2,6-P2 + FFQ-1 + GLUCOQUINASA 8
  9. 9. 21/10/2012 Páncreas Células b Células a Glucagón  Glucosa  Insulina • Riñones • Tejido Adiposo Glucosa Músculo GlucosaGlucógeno Hígado 9
  10. 10. 21/10/2012 Lactato Lactato Lactato NAD+ 2 2 NAD+ NADH NADH Piruvato Piruvato NADH ATP ATP NADH NAD+ 3 1 NAD+ Glucosa-6P Glucosa-6P 5 4 Glucosa Glucosa Glucosa-1P Glucosa-1P Glucosa GLUCOGENO GLUCOGENO1 Glucolisis 4 Glucosa 6-fosfatasa2 Lactato deshidrogenasa 5 Hexoquinasa3 Gluconeogénesis Ciclo de Cori Glucógeno Músculo Glucosa En ejercicio Glucosa Glucosa intenso (O2) Glucosa Glucosa Glucosa Glucosa Piruvato Glucosa Glucosa Glucosa Glucosa Lactato Glucosa Glucosa Glucosa Lactato Glucosa Lactato Lactato LactatoPiruvato Lactato Lactato Lactato Lactato Lactato Lactato Lactato Lactato Lactato Hígado 10
  11. 11. 21/10/2012 Amoniogénesis RIÑON NH4+ CEREBRO Serina Glucosa Alanina Valina Glutamina TRACTO Leucina GASTROINTESTINAL Gluconeogénesis Glutamina (poco) Alanina Alanina HIGADO MUSCULO Cetogénesis Ureogénesis C. cetónicos Urea Alanina a-cetoglutarato AlaninaProteínas Alanin a-cetoglutarato a Glutamato AA 1 1 Piruvato Piruvato NADH ATP ATP NADH 5 NAD+ 2 NAD+ Glucosa-6P Glucosa-6P 4 3 Glucosa Glucosa Glucosa-1P Glucosa-1P Glucosa GLUCOGENO GLUCOGENO1 Transaminación 4 Hexoquinasa2 Gluconeogénesis 5 Glucolisis3 Glucosa 6-fosfatasa 11
  12. 12. 21/10/2012 RIÑON MUSCULO INTESTINO Ala/Ser Ala/Gln Ala Cetogénesis a-cetoácidos Gluconeogénesis Tejidos Periféricos POOL DE C.de KrebsProteínas AMINOACIDOSDietarias HEPATICOS Amoníaco Urea VLDL Albúmina (10g/día) Transferrina (Fe) Proteínas Proteínas Ceruloplasmina (Cu) Hepáticas Purinas (Asp/Gly/Gln) de Factores de Coagulación) Pirimidinas (Asp/Gln) Exportación (VII, IX, X, Fibrinógeno) Porfirinas (Gly) Haptoglobina Glutatión (Cys-Gly-Glu) Factores de Complemento Citoquinas TEJIDO ADIPOSO MUSCULO Aminoácidos Glicerol + Acidos grasos Glucogénicos Cetogénicos Acidos Acil CoA + CAT-I Acil CoA Grasos NADH NAD+ b-Oxidación Acetil CoA - T Citrato Citrato Acetil CoA Glucosa + Oxaloacetato - NADH NAD+ - Cuerpos Acidos + Cetónicos Grasos Mitocondria Glucógeno HIGADO 12
  13. 13. 21/10/2012 2 G-1-P Glucógeno 1 Glucosa G-6-P F-6-P 4 3 14 F-1,6-bisP G-6-P 6-P-gluconolactona NADPH 12 7 PEP Malonil-CoA Acil-CoA TAG 5 11 6 Piruvato 8 Oxalacetato 13 Acetil-CoA 9 Malato Citrato Isocitrato 10 a-AA 15 a-cetoglutarato glutamato 2n (e- + H+) a-AA n/2 O2 C. RESPIRATORIA (cit a) n H2O (Bajo PF) ADP + Pi ATP (Alto PF)CONDICIÓN Conc. Lactato (meq/L) pH NORMAL 1,0 7,4 CARRERA 20 - 30 7,1 EPILEPSIA 13 - 15 7,25 13
  14. 14. 21/10/2012Piruvato + NADH + H+ Lactato + NAD+ [ Lactato ] [ NAD+ ] Keq = [ Piruvato ] [ NADH ] [ H+ ] [ Lactato ] = Keq x [ Pir ] [ NADH / NAD+ ] [ H+ ] ESTADO REDOX EQUILIBRIO CITOSÓLICO ÁCIDO-BASE 2 ATP Glucosa Piruvato NAD+ NADH CO2 CADENA CICLO RESPIRATORIA DE KREBS H2O O2 36 ATP 14
  15. 15. 21/10/2012 CITOSOL Glucosa NAD+ (por disminución de PF) Fosfofructoquinasa 1 NADH Lactato (por aumento de NADH/NAD+) deshidrogenasa Piruvato Ácido láctico MITOCONDRIA (por aumento de NADH/NAD+) Piruvato Carboxilasa Deshidrogenasa(por disminución de PF) pirúvica pirúvica Acetil-CoA Oxalacetato CICLO DE KREBS (por aumento de NADH/NAD+) V0 pH = 8.0 140 pH = 7.3 pH = 7.0 pH = 6.7 16 [F-6-P] mM 15
  16. 16. 21/10/2012 pKa = 3,8 CH3-CHOH-COOH CH3-CHOH-COO- + H+ anhidrasa carbónica HCO3- + H+ H2CO3 H2O + CO2 Neutralización de protones AcidosisEn hipoxia H2CO3 H+ metabólica transitoria Producción de CO2 Actividad de FFQ-1 es regulada por cambios de pHOXIDACIÓN HEPÁTICA DE ETANOL REACCIÓN CATALIZADA POR ALCOHOL DESHIDROGENASA CH3-CH2OH + NAD+ CH3-CHO + NADH + H+ REACCIÓN CATALIZADA POR ALDEHIDO DESHIDROGENASACH3-CHO + NAD+ + H20 CH3-COOH + NADH + H+REDUCCIÓN DE PRECURSORES GLUCONEOGÉNICOS POR ETANOL PIRUVATO + NADH + H+ LACTATO + NAD+ OXALACETATO + NADH + H+ MALATO + NAD+ DIHIDROXIACETONA-P + NADH + H+ a-GLICEROL-P + NAD+ 16
  17. 17. 21/10/2012 SH2 + NAD+ S + NADH + H+ Keq = [ NADH ] / [ NAD+ ] x [ S ] [ H+ ] / [SH2] (FACTOR A) (FACTOR B) ESTADO REDOX Reducción de precursores gluconeogénicos, inhibición de la GNG e hipoglicemia alcohólica deshidrogenasa láctica Pir + NADH + H+ Lactato + NAD+ deshidrogenasa malica Oxal + NADH + H+ Malato + NAD+ glicerol-P deshidrogenasaDiOH-cetona-P + NADH + H+ Glicerol-P + NAD+ Hay hiperlactatemia y acidosis (ácidos láctico y acético) Inhibición del ciclo de Krebs; baja producción de CO2 y HCO3- ; ACIDOSIS NO COMPENSADA Inhibición de la b-oxidación de ácidos grasos, aumento de TAG hepáticos e HÍGADO GRASO (esteatosis hepática) 17
  18. 18. 21/10/2012VÍAS CENTRALES COMUNES: - glucólisis - ciclo de Krebs - b-oxidación - metabolismo de aminoácidos - fosforilación oxidativaVÍAS PREDOMINANTEMENTE HEPÁTICAS: - gluconeogénesis (riñón) - lipogénesis (tej. adiposo, glánd. mamaria) - síntesis de lipoproteínas (intestino) - colesterogénesis (intestino, otros) - biotransformación de xenobióticos (varios)VÍAS EXCLUSIVAMENTE HEPÁTICAS: - ureogénesis - cetogénesis - síntesis de proteínas de exportación - síntesis de ácidos y sales biliares - síntesis de novo de purinas (AMP, GMP)GRAN FLEXIBILIDAD METABÓLICA: por modulación de su expresión génica, vía cambios dietarios, hormonales o por xenobióticosPRESENTA: - alto flujo sanguíneo (1,5 lt/min, 2% PC) - consumo energético primario de ác. grasos y secundario de aa y glucosa - zonación metabólica - gluconeogénesis desde aminoácidos (músculo) y glicerol (tej. Adiposo) - cetogénesis desde ácidos grasos (tej. adiposo) 18
  19. 19. 21/10/2012 GLUCÓGENO glucógeno glucógeno sintasa fosforilasa GLUCOSA-1-P glucosa-6P glucoquinasa fosfatasa GLUCOSA GLUCOSA-6-P GLUCOSA SANGUÍNEA VÍA DE LAS GLUCOLISIS PENTOSAS CUERPOS CETÓNICOS PIRUVATO PENTOSAS + NADPH ACETIL-CoA ÁCIDOS GRASOS TAGCO2 + H2O + ATP FOSFOLÍPIDOS COLESTEROL GLICEMIA Limitado GLUCOGENO SINTESIS HEPATICA HEPATICO DE NOVO GNG Glucagón Adrenalina Insulina Lact Precursores Vía citomonas extrahepáticos ALA AMPc, IP3 , DAG, Ca+2 Glicerol 19
  20. 20. 21/10/2012 Lactato Lactato + NAD Lactato + NAD Lactato Lactato deshidrogenasa deshidrogenasa Piruvato + NADH Piruvato +NADH NADH GLUCONEOGÉNESIS ATP NAD+ NADH ATP GLUCOLISIS NAD+ Glucosa-6P Glucosa-6P Hexoquinasa Glucosa-6P-fosfatasa Glucosa-1P Glucosa-1P Glucosa Glucosa Glucosa Glucógeno Glucógeno AlaninaProteínas Cetoácido cadena Alanina Alanina a-cetoglutarato ramificada AA cadena glutamato ramificada TRANSAMINACIÓN TRANSAMINACIÓN Piruvato Piruvato NADH GLUCONEOGÉNESIS ATP NAD+ NADH ATP GLUCOLISIS NAD+ Glucosa-6P Glucosa-6P Hexoquinasa Glucosa-6P-fosfatasa Glucosa-1P Glucosa-1P Glucosa Glucosa Glucosa Glucógeno Glucógeno 20
  21. 21. 21/10/2012 Ácidos grasos AG-albúmina Ácidos grasos Glicerol Glicerol Glicerol ATP Glicerol quinasa Glicerol-3P TAG + NAD GLUCONEOGÉNESIS 15 Kg Glucosa-6P Glucosa-6P-fosfatasa Glicerol-P Glucolisis y vía alternada Glucosa-1P del glicerol Glucosa Glucosa Glucosa Ácidos grasos VLDL TAG Glucógeno Lipasa lipoproteica TAG (Quilomicrones remanentes) Lipolisis Glicerol Ácidos grasos T. Adiposo b -oxidaciónSalida a la sangre Glucosa ACETIL CoA C. Krebs Colesterol Cuerpos cetónicos Ácidos biliares y otros derivados 21
  22. 22. 21/10/2012 TAG AminoácidosGlicerol + Ácidos grasos AA glucogénicos AA cetogénicos Ácidos grasos Acil-CoA CAT I Acil-CoA NADH b-oxidación NAD+ T Acetil-CoA citrato Citrato NADH Acetil-CoA NAD+ CICLOGlucosa oxalacetato Ácidos grasos KREBS Cuerpos cetónicos MITOCONDRIA Glucógeno Amoniogénesis NH4+ Glucosa Serina Alanina GNGValina GlutaminaLeucina Alanina Glutamina (poco) Alanina Cetogénesis Ureogénesis Cuerpos cetónicos Urea 22
  23. 23. 21/10/2012 Ala/Gln tejidos Cetogénesis periféricos POOL DE a-cetoácidos Gluconeogénesis AMINOÁCIDOS Ciclo de Krebs HEPÁTICOSProteínas Amoníaco UreaDietarias VLDL Albúmina (10g/día) Transferrina (Fe) Ceruloplasmina (Cu) Proteínas Purinas (Asp/Gly/Gln) Proteínas de Pirimidinas (Asp/Gln) Factores de Coagulación) Hepáticas Exportación (VII, IX, X, Fibrinógeno) Porfirinas (Gly) Haptoglobina Glutatión (Cys-Gly-Glu) Factores de Complemento Citoquinas NH3 Glutamato + NH3 UreaGNG Glutamina Glutamina a-cetoglutarato + NH3 NH3 NH3 Glutamato Glutamina a-cetoglutarato ATP Glucosa Na+/K+ ATPasa Acetil-CoA Glucosa Piruvato 23

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