New managed entry agreements for pharmaceuticals in the UK OHE’s Jorge Mestre-Ferrandiz presented a guest lecture on 11 March 2016 at the Max Weber Institute and Universidad Castilla-La Mancha, Spain. Jorge presented on the current global challenges faced by the pharmaceutical industry and gave a detailed description of the current UK landscape for pharmaceuticals, including discussion of the role played by managed entry agreements.

1. NUEVOS ACUERDOS DE ACCESO AL MERCADO
DE MEDICAMENTOS EN EL REINO UNIDO
DR JORGE MESTRE FERRANDIZ
OFFICE OF HEALTH ECONOMICS
11 MARZO 2016

2. 2
Programa
•Mercado farmacéutico: algunos apuntes
•Reino Unido – triunfo o fracaso?
•Algunas reflexiones

3. 3
The Pharmaceutical Market
Virtuous Cycle

4. 4
Retos y desafíos en el sector
farmacéutico
•Desafío 1: Mayor importancia de la “medicina personalizada”
•Desafío 2: Costes de I+D en ascenso
•Desafío 3: Reguladores evaluando el “beneficio – riesgo”
[benefit-risk] durante el ciclo de vida de un medicamento
•Desafío 4: Aumento de la demanda de la “evidencia real en la
practica clínica” [real world evidence] de la efectividad relativa
[relative effectiveness], por parte de agencias de evaluación,
pagadores y reguladores
•Desafío 5: Falta de alineamiento en las necesidades de
evidencia entre reguladores y agencias de evaluación/pagadores
Variables clave: Precio * Volumen * Tiempo (y “VALOR”!)

5. 5
Definiciones
•Eficacia relativa [relative efficacy]: cómo
funcionan los tratamientos en comparación
con las alternativas existentes en las
poblaciones objetivo en ambientes
controlados
•Efectividad relativa [relative
effectiveness]: cómo funcionan los
tratamientos en comparación con las
alternativas existentes en la practica clínica

6. 6
Desafío 4: Importancia de
efectividad relativa
Cuestiones a tener en cuenta:
•Mecanismos para posibilitar acceso más temprano a
medicamentos
•Elemento clave: manejar incertidumbre
• Acceso vs evidencia
•Cual es el trade-off entre evidencia clínica pre- y post-
lanzamiento?
•Mayor incertidumbre si la decisión se toma antes, con
menos evidencia
• Problema para el pagador (?)
•Pero decisiones más tempranas se concentran en
subpoblaciones (más) estrechamente definidas

7. 7
Desafío 4: Importancia de
efectividad relativa
• EMA ‘Medicine’s Adaptive Pathways to
Patients’ MAPPs [“vias adaptables”]
– Concepto más amplio que “Adaptive Licensing”
[AL] (“licencias adaptables”):
•Bajo MAPPs, y sobre todo en las etapas
posteriores del ciclo de vida de las tecnologías,
la generación de evidencia no se limitaría a los
ensayos controlados aleatorios convencionales
•Abarcaría una metodología más amplia,
incluyendo estudios observacionales basados
en la historia clínica electrónica y registros

8. 8
Desafío 4: Importancia de
efectividad relativa
•MAPPs – programa piloto
• “the main aim of the pilot is to help develop an understanding of how
future adaptive pathways might be designed for different types of
products and indications. It provides a framework for open and informal
dialogue between stakeholders”
•No son un sustituto de “scientific advice”
• “an opportunity for enhanced and prospective brainstorming interactions
in a confidential environment with regulators and other downstream
stakeholders (HTA, patients) prior to a formal regulatory interaction
steps”
•Tanto la industria como la EMA refutan enérgicamente las
afirmaciones de que MAPPs implica necesariamente una
disminución del nivel de evidencia. Esto es porque con una mejor
focalización y la estratificación, los ensayos más pequeños y más
cortos aún podrían ofrecer la misma fiabilidad estadística de la
evidencia

9. 9
Desafío 4: Importancia de
efectividad relativa
•2 nuevas iniciativas:
1. ADAPT SMART (Accelerated
Development of Appropriate Patient
Therapies: a Sustainable, Multi-
stakeholder Approach from Research to
Treatment-outcomes) [Sept 2015]
• Explorar como implementar los MAPPs
• Colaboracion publico privada (IMI2)

10. 10
Desafío 4: Importancia de
efectividad relativa

11. 11
Desafío 4: Importancia de
efectividad relativa
2. PRIME (PRIority MEdicines) [Marzo 2016]
• “strengthen support to medicines that have the
potential to benefit patients who presently have no
treatment options, or that may offer a major
therapeutic advantage over existing treatments. These
are considered priority medicines by EMA, hence the
name of the scheme”
• Through PRIME, EMA offers early, proactive and
enhanced support to medicine developers to
optimise the generation of robust data on a medicine’s
benefits and risks and enable accelerated assessment of
medicine applications. This will help patients to benefit
as early as possible from therapies that may
significantly improve their quality of life
• [Similar al U.S. Food and Drug Administration (FDA)’s
Breakthrough Therapy Designation (BTD)]

12. 12
Desafío 4: Importancia de
efectividad relativa
•Otro elemento a tener en cuenta: los
contratos de riesgo compartido
•Interés significativo y creciente tanto entre
los pagadores como las empresas
farmacéuticas
•Diferentes tipos (y nombres!)

13. 13
Desafío 4: Importancia de
efectividad relativa
•“Managed entry agreements” [Acuerdos de
entrada controlada]
•Se emplean para manejar la incertidumbre
que rodea las decisiones de precio y
reembolso
•La incertidumbre puede estar en los
resultados en salud, coste-efectividad o el
impacto presupuestario (entre otras)

14. 14
Desafío 4: Importancia de
efectividad relativa
Managed entry agreements” [Acuerdos de entrada controlada]. A tener
en cuenta:
•Deben ser diseñados con las capacidades de la infraestructura local en
mente
•El esquema a usar debe ser diseñado para tratar el tipo de
incertidumbre
•Cuando requieren un cierto período de recopilación de datos, este debe
ser suficiente (pero no excesivo) para generar la evidencia
•Trade-offs entre los “acuerdos financieros sencillos” vs “acuerdos
complejos”
• Los primeros dirigidos a controlar niveles de precios o impacto presupuestario
•“Estrategia de salida” [exit strategy] debe planificarse con antelación
•Evidencia generada a través de estos acuerdos pueden tener cierto
elemento de “bien publico” => colaboración publico - privada

15. 15
Desafío 4: Importancia de
efectividad relativa
•Se asume (generalmente) que la eficacia relativa es constante y
por lo tanto se puede generalizar de un país a otro
•Pero que sabemos de la efectividad relativa?
•El uso que se hace de una evaluación de la efectividad relativa es
muy diferente entre países - en especial para determinar el
acceso a los medicamentos
•La efectividad relativa depende, no sólo de los atributos de la
tecnología y la población objetivo de pacientes (como para
eficacia relativa), sino también de como funciona el sistema
sanitario [incluyendo el “comparador”]
•Pero entonces necesitaremos estudios de efectividad relativa
para cada país?

16. 16
Programa
•Mercado farmacéutico: algunos apuntes
•Reino Unido – triunfo o fracaso?
•Algunas reflexiones

17. 17
Inglaterra y Gales
Source: Mestre-Ferrandiz et al., 2010

18. 18
•PPRS: Pharmaceutical Price Regulation Scheme
•Variantes del PPRS desde 1960
•Ministerio de Sanidad actúa como regulador para todo el Reino Unido
•Objetivos del 2014 PPRS:
• Proporcionar estabilidad y previsibilidad al Gobierno y la industria
• Apoyar el NHS al asegurar que gasto en medicamentos de marca se mantiene
dentro de unos límites razonables
• Mejorar el acceso a los medicamentos innovadores acordes a sus resultados al
garantizar que los medicamentos aprobados por NICE están disponibles en el
SNS
• Reducir la burocracia y duplicación
• Apoyar el crecimiento y la innovación del programa del Gobierno para las
ciencias de la vida (life sciences)
•Voluntario. Existe esquema alternativo legal para las empresas que no entren en el
PPRS
The PPRS (2014)

19. 19
•Cubre medicamentos de marca vendidos al NHS
•Negociado cada 5 años (mas o menos) entre el
ABPI y el Ministerio de Sanidad
•Esquema actual comenzó 01/01/14
•Controla indirectamente el precio; regula los
beneficios obtenidos por estas empresas
•Hay “libertad” en precio de lanzamiento
The PPRS (2014)

20. 20
Por primera vez, establece límites para el crecimiento
en las ventas de medicamentos de marca al NHS
PPRS (2014)

21. 21
Innovación y acceso a los medicamentos
•NICE no negociará, establecerá o
públicamente indicará, precios
•El umbral básico de coste-efectividad se
mantendrá durante la duración del acuerdo
PPRS (2014)

22. 22
•NICE established in 1999
• Faster access to medicines
• Address the ‘postcode lottery’
• Provide evidence-based guidance to the health system on
new technologies
•Independent special health authority
•Expanded remit to cover public health in 2005
•Covers England and Wales
National Institute for Health and Care
Excellence

23. 23
NICE
•NICE’s guidance falls into three main areas
Clinical
guidelines
Health technology
evaluation
Public health guidance
• Recommendations on the
use of new and existing
technologies within NHS
• Medicines
• Medical devices
• Diagnostic techniques
• Surgical procedures
• Therapeutic technologies
other than medicinal
products
• Systems of Care
• Interventional procedures
• Screening tools
• Recommendations on
the appropriate NHS
treatment and care of
people with specific
diseases and conditions
• Recommendations for
NHS and local
government
professionals on
promoting a healthy
lifestyle and reducing
the risk of developing a
disease

24. 24
•The Institute and Appraisal Committee take into account:
• the broad clinical priorities of the Secretary of State for
Health and the Welsh Assembly Government
• the degree of clinical need of the patients with the
condition under consideration
• the broad balance of benefits and costs
• any guidance from the Secretary of State for Health and
the Welsh Assembly Government on the resources likely
to be available and on such other matters as they think fit
• the effective use of available resources
Technology Appraisal Criteria - April 2013

25. 25
Fuentes de valor
•Ganancias en salud medido en AVACs, coste
vs el comparador, algunos aspectos como
gravedad y otros factores, incluyendo la
equidad
Medidas de valor
•Relación coste-efectividad incremental en
comparación con el valor umbral
•“Fin de la vida” [end of life], uso pediátrico o
enfermedades raras
Sistema Ingles (a día de hoy)

26. 26
Sistema Ingles (a día de hoy)
•RCEI explícito es entre £20.000 y £30.000 por
AVAC ganado, pero otros factores se tienen en
cuenta como parte del proceso deliberativo de
los Comités de la Valoración [Appraisal
Committees] del NICE (NICE, 2008; Rawlins,
Barnett and Stevens, 2010; Dakin et al,
2013).
•Por ejemplo, Dakin et al. (2015) estiman que
la coste-efectividad solo predijo correctamente
el 82% de las decisiones pasadas del NICE;
algunas otras variables fueron significativas

27. 27
Umbrales de CE: impacto
Source: Dakin et al., 2015 (Health Economics)

28. 28
•“Tratamientos que aumentan esperanza de vida al
final de la vida” = esperanza de vida de menos de 2
años, se extiende la vida por ≥ 3 meses para una
población de pacientes ≤ 7000 en Inglaterra
•La gravedad de la enfermedad
•Persuasión de las partes interesadas
•Innovación significativa no capturada por AVACs
•Poblaciones desfavorecidas
•Niños
No todos los AVAC son iguales para el NICE
incluso ahora: “ponderación especial”*
* Rawlins M et al (2009) “Pharmacoeconomics: NICE’s approach to decision-making” British
Journal of Clinical Pharmacology

29. 29
Sistema Ingles (a día de hoy)
Evidencia de valor
•RCEI establecida en base a datos ensayos
clínicos aleatorios (ECA) versus comparador a
través de un modelo económico explícito
•Coste = Sistema sanitario y los costes
personales de servicios sociales
•Efectividad = años de vida ajustados por
calidad (AVAC) - por lo general medidos por el
instrumento EQ-5D
•“Fin de la vida” y “huérfanos” identificados
explícitamente

30. 30
Sistema Ingles (a día de hoy)
Agregando el valor
•Decisiones muy influenciados, pero no dictadas, mediante la
comparación de los RCEI vs umbral
•Fabricante elige el precio; NICE recomienda, o no, el uso del
medicamento
•Posibilidad de “esquemas de acceso a los pacientes” [Patient
Access Schemes] que dan a las empresas una “segunda
oportunidad” para encontrar un precio aceptable
•“Fin de la vida” se modeliza como una serie de
multiplicadores AVAC
•Otras consideraciones a tener en cuenta en las
deliberaciones de los Comités

31. Decisiones del NICE, por año
Note: the multiple assessments that analyse a non-medicine health technology and a medicine health technology are counted only once.
Source: OHE analysis. Data from htainsite.com. Until April 2014

32. 32
Entorno en el Reino Unido
•“Precios libres” de lanzamiento – control de
beneficios (Pharmaceutical Price Regulation
Scheme)
•Limites a crecimiento del gasto farmacéutico
•Umbrales de coste efectividad
•Presupuestos sanitarios – a nivel de
prescriptor
•Lento y bajo uso de nuevos medicamentos
[“Slow and low” uptake of new medicines]
•…

33. 33
Implementation of Value Based Pricing (VBP)
replacing the PPRS in 2014 (when 2009 PPRS
expired) – but now called Value Based Assessment
Entorno en el Reino Unido
July 2010
December2010
January 2014
2007

34. 34
Entorno en el Reino Unido
•Primer contrato de riesgo compartido
(2002)

35. 35
Entorno en el Reino Unido
•Seguido por…(2007)

36. 36
Entorno en el Reino Unido

37. 37
The PPRS 2009 – aun aplicable
•Flexible Pricing Schemes: Esquemas de precios
flexibles: donde una empresa puede aumentar o
disminuir su precio original (“list price”) a la luz de
nueva evidencia o una indicación nueva
•Patient Access Schemes: Esquemas de acceso del
paciente: facilitará el acceso a medicamentos que
no hayan sido considerados por el NICE coste y/o
clínicamente efectivos en un marco que preserve la
independencia de NICE

38. 38
Patient Access Schemes
(Algunos) Principios clave:
•Deben respetar el papel del NICE
•Esquemas deben ser debatidos primero y acordados
con el Ministerio de Sanidad y la empresa
•Esquemas deben ser clínicamente sólidos, plausibles,
adecuados y evaluables
•Cualquier esquema debe ser operativamente
manejable para el NHS, sin una supervisión
demasiada compleja, costes adicionales
desproporcionados y burocracia
•Esquemas deben ser coherentes con los flujos
financieros existentes en el NHS
•Tendrán que ser revisados a la luz de la experiencia

39. 39
PAS – 2014 PPRS
•Como se indica en el 2014 PPRS, la experiencia de las
propuestas PAS bajo el PPRS 2009 ha permitido el desarrollo
de una tipología:
• Descuentos (simples); y
• Esquemas complejos
•Esquemas de descuento simples deben cumplir que un PAS
no imponga ninguna carga adicional significativa para el NHS
•Esquemas complejos incluyen todos los otros tipos de PAS.
Esto podría incorporar una amplia gama de modelos. Hasta
la fecha, los componentes del PAS han incluido:
• Reembolsos
• Stock suministrado a coste cero
• Esquemas basados en resultados

40. 40
PAS [55] – Julio 2015
Originalmente esquemas eran
más complejos y variados;
Ahora, hay una tendencia hacia
simples descuentos con
acuerdos de confidencialidad
Source: OHE analysis, from https://www.nice.org.uk/about/what-we-do/patient-access-schemes-liaison-unit/list-of-technologies-with-approved-patient-access-schemes
Casi la mitad de los esquemas
son para el cáncer y una
quinta parte de biológicos
immuomodulating
(principalmente TNF)

41. 41
Distribución de las decisiones de NICE para
medicamentos contra el cáncer: antes y después
de la introducción de criterios EoL (2009)
Post-EoL se asocia con más rechazos para medicamentos contra el
cáncer (Nota: no todos los medicamentos contra el cáncer
satisfacen los criterios EOL)
NB Hasta abril 2014
Source: OHE analysis. Data from htainsite.com

42. 42

43. 43
NICE’s Current Approach
£20,000 per QALY
£30,000 per QALY
£50,000 per QALY
Source: NICE Consultation Paper – Value Based Assessment of Health Technologies

44. 44
Proposed “Modifiers”
£20,000 per QALY
£50,000 per QALY
Source: NICE Consultation Paper – Value Based Assessment of Health Technologies

45. 45
NICE’s Response
•“Following a consultation, the Institute has
decided to undertake further work before
making changes to the way it appraises new
medicines and other technologies for use by
the NHS. It argues that any changes to NICE’s
methods need to be made as part of a wider review
of the innovation, evaluation and adoption of new
treatments (including those for cancers) involving
patients, people working in or with the NHS, the
life sciences industries and health researchers” (18
September 2014)
•https://www.nice.org.uk/news/press-and-
media/nice-calls-for-a-new-approach-to-managing-
the-entry-of-drugs-into-the-nhs

46. 46
Cancer Drugs Fund (1)
•Para los medicamentos oncológicos en concreto, se
introdujo en Inglaterra un Fondo especifico en 2010
•Originalmente iba a existir solo hasta el 2014; por lo menos
estará en vigencia hasta el 2016
•El CDF proporciona un medio para mejorar el acceso a los
fármacos contra el cáncer, y se utiliza para financiar los
tratamientos farmacológicos, incluyendo los radiofármacos,
para los pacientes que no han podido acceder a un
medicamento recomendado por su oncólogo
•Esto incluye los medicamentos que no están disponibles de
manera rutinaria en el NHS o no han sido aprobados o
evaluados por el NICE. También proporciona un vía rápida de
acceso a medicamentos que están a la espera de ser
evaluados por el NICE [‘NICE blight’]

47. 47
Cancer Drugs Fund (2)
•Ha habido solicitudes para 41 medicamentos (agosto de 2014)
•Cuatro medicamentos - Bevacizumab, abiraterona, Bendamustina y
Cetuximab - representan casi el 53 por ciento de todas las solicitudes de
pacientes (http://www.kingsfund.org.uk/blog/2014/09/cancer-drugs-fund-
inequitable-and-inefficient)
•Enero 2015:
• NHS aumenta presupuesto para el CDF de £280 millones en 2014/15 a £340 millones en
2015/16
• “Detailed assessment of the evidence, looking at clinical benefit, survival and quality of
life, the toxicity and safety of the treatment, the level of unmet need and the median cost
per patient”
• 59 de las 84 indicaciones más eficaces aprobados actualmente ('usos' clínicos) seguirán
incluidas en el próximo año CDF
•Marzo 2015
• Mas indicaciones que se han quitado de la lista
•Noviembre 2015 – mas decisiones de quitar y mantener en la lista
•Marzo 2016: en revisión!

48. 48
Distribución de las decisiones del NICE para medicamentos
contra el cáncer: antes y después de la introducción del CDF
El CDF se asocia con un aumento de rechazos y reducción en las
recomendaciones “restringidas” del NICE
Source: OHE analysis

49. 49
CDF – Consultation

50. 50
CDF – Consultation

51. 51
CDF – Consultation

52. 52
CDF – Consultation

53. 53
CDF - Consultation
https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2016/03/item-4-250216-updated.pdf

54. 54
Programa
•Mercado farmacéutico: algunos apuntes
•Retos y desafíos en el sector farmacéutico
•Algunas reflexiones

55. 55
Algunas reflexiones finales…
•Paradigma de desarrollar, evaluar y financiar nuevos medicamentos está
cambiando…
• Proceso dinámico
• Relación entre I+D y modelos comerciales
•Necesitamos alinear incentivos de todos los stakeholders (no es fácil!)
• Reguladores, pagadores, industria (pacientes)
•Encontrar equilibrio:
• Acceso a nuevas tecnologías vs sostenibilidad
• Acceso vs incertidumbre
• Evidencia pre- vs post-lanzamiento
•Queremos un “sistema sanitaria basado en valor”?
•Reino Unido: triunfo o fracaso?

56. 56
Gracias por su atención!

57. 57
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