Nuevos tratamientos de la epoc roflumilast
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Nuevos tratamientos de la epoc roflumilast

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Descripción de una nueva estrategia terapéutica antiinflamatoria en la EPOC.

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  • Notas del orador Esta definición de la EPOC procede de la estrategia global para el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (GOLD) . Este documento es de aceptación generalizada y es considerado como la guía más actualizada sobre el tratamiento de la EPOC. Referencia Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. 2009 . www.goldcopd.com
  • Speaker Notes This slide illustrates that COPD is a complex disease with many inflammatory pathways that initiate and potentiate the disease process. Neutrophils, macrophages and CD8 + T-lymphocytes are the key inflammatory cell types involved in COPD. Airway inflammation in COPD is characterised by a neutrophilic inflammation with increased numbers of macrophages and CD8 + T-lymphocytes. These cells release the reactive oxygen species (ROS), chemokines (e.g. interleukin [IL]-8), cytokines (e.g. tumor necrosis factor [TNF]-  ) and proteases (e.g. neutrophil elastase and matrix metalloproteinase) that are instrumental in producing a chronic inflammatory state. The ongoing inflammatory process leads to enlargement of the alveolar spaces, fibrosis, destruction of the lung parenchyma, loss of elasticity and small airways obstruction (obstructive bronchiolitis). Mucus hypersecretion is a prominent feature of COPD. In contrast to asthma, airway hyper-responsiveness is not a routinely present feature of COPD. References Barnes PJ. Mechanisms in COPD. Differences from asthma. Chest. 2000;117;(Suppl 2): 10S-14S. Barnes PJ. COPD: is there light at the end of the tunnel? Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 263-272. Barnes PJ, Hansel TT. Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2004;364:985-996.
  • Notas del orador GOLD afirma que la EPOC tiene componentes pulmonares y extrapulmonares o sistémicos que son consecuencia de la combinación de la inhalación de sustancias nocivas y de la susceptibilidad genética 1 . En los pulmones, la exposición a sustancias nocivas causa inflamación de las vías respiratorias, disfunción mucociliar (sobreproducción de moco y capacidad reducida de eliminar el moco procedente de los pulmones) y cambios estructurales (tales como la degradación de la elastina). Estos factores conllevan una limitación de las vías respiratorias. La EPOC tiene un curso natural variable que afecta a cada paciente de forma distinta: un paciente puede experimentar síntomas de bronquitis, enfisema o ambos 1 . El tipo de lesión pulmonar determina los síntomas de la EPOC. La EPOC causada principalmente por bronquiolitis obstructiva puede asociarse a tos crónica y/ o producción de esputo; por su parte, la lesión causada principalmente por enfisema está caracterizada mayoritariamente por hiperinsuflación de los pulmones y sibilancias. La inflamación sistémica en la EPOC se asocia al desarrollo de muchas comorbilidades, tales como enfermedad cardiovascular, diabetes y osteoporosis. Un estudio reciente informó que entre aproximadamente 70.000 pacientes hospitalizados con exacerbaciones de EPOC en 2007, más de la mitad presentaba hipertensión, un tercio tenía diabetes o cardiopatía isquémica y un cuarto insuficiencia cardíaca congestiva 2 . Referencias Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. 2009 . www.goldcopd.com Silver H, Blanchette CM, Roberts M, et al. Prevalence of comorbidities in patients hospitalised for COPD exacerbations and impact on inpatient mortality and hospital expenditures. Am J Respir Crit Care Med 2010 ;181:A5943.
  • Notas del orador Aunque tanto la EPOC como el asma son enfermedades respiratorias caracterizadas por inflamación subyacente, la naturaleza de la cascada inflamatoria es diferente en cada enfermedad. La inflamación específica de la EPOC se caracteriza por un aumento de la actividad de los neutrófilos, linfocitos T CD8 + y macrófagos. La limitación del flujo de aire no es del todo reversible. En el asma, la limitación del flujo de aire es a menudo reversible, ya sea de manera espontánea o con tratamiento, y se caracteriza por un perfil distinto de células inflamatorias, tales como eosinófilos y linfocitos T CD4 + . Estructuralmente, tanto las vías respiratorias como el parénquima pulmonar se ven afectados por la EPOC, y la limitación al flujo de aire es progresiva. En el asma, sólo se ven afectadas las vías respiratorias. Los pacientes con EPOC tienen generalmente 40 años o más y presentan antecedentes de tabaquismo. Por lo general, el asma empieza durante la infancia y no se asocia al tabaquismo. El hecho de establecer un diagnóstico correcto de la EPOC garantiza que los pacientes puedan recibir los tratamientos, el pronóstico y las recomendaciones sobre su estilo de vida y abandono del tabaquismo apropiados. Referencia Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. 2009 . www.goldcopd.com
  • Notas del orador La inflamación de las vías respiratorias está presente desde el inicio de la EPOC 1 y aumenta con la gravedad de la enfermedad 1,2 . La inflamación puede persistir mucho tiempo después de que el paciente deje de fumar 1,3 . Referencias Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004 ;350:2645-2653. Saetta M. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999 ;160:S17-S20. Gamble E, Grootendorst DC, Hattotuwa K, et al. Airway mucosal inflammation in COPD is similar in smokers and ex-smokers: a pooled analysis. Eur Respir J 2007 ;30:467-471.
  • Notas del orador La inflamación de las vías respiratorias está presente desde el inicio de la EPOC 1 y aumenta con la gravedad de la enfermedad 1,2 . La inflamación puede persistir mucho tiempo después de que el paciente deje de fumar 1,3 . Referencias Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004 ;350:2645-2653. Saetta M. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999 ;160:S17-S20. Gamble E, Grootendorst DC, Hattotuwa K, et al. Airway mucosal inflammation in COPD is similar in smokers and ex-smokers: a pooled analysis. Eur Respir J 2007 ;30:467-471.
  • Notas del orador La estrategia global para diagnóstico, tratamiento y prevención de la EPOC de la guía GOLD, propone cuatro pilares principales del tratamiento de la EPOC: Evaluar y seguir la enfermedad Reducir los factores de riesgo Tratar la EPOC estable Controlar las exacerbaciones Estos pilares abarcan los siete objetivos del tratamiento de la EPOC. Los pacientes deberían ser diagnosticados cuanto antes en el curso de la enfermedad cuando sea posible. La guía GOLD recomienda una variedad de tratamientos farmacológicos y no farmacológicos para ayudar a conseguir estos objetivos. Se recomienda la introducción progresiva de los nuevos tratamientos para prevenir un empeoramiento posterior de la función pulmonar. Referencia Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. 2009 . www.goldcopd.com
  • This provides a summary of the recommended treatment at each stage of COPD.
  • Notas del orador Dejar de fumar es la manera más eficaz de retrasar el deterioro en la función pulmonar en pacientes en todos los estadios de la EPOC 1 . Esto aplica a todos los pacientes que están en riesgo, desde los que no presentan síntomas actuales hasta aquéllos con enfermedad grave. Los pacientes que continúan fumando perderán función pulmonar a una velocidad rápida, mientras que aquéllos que dejen de fumar empeorarán de forma más lenta. No obstante, la pérdida de función pulmonar no es reversible y la inflamación crónica puede perdurar durante muchos años después de que el paciente haya dejado de fumar 2-4 . Otros tratamientos no farmacológicos para la EPOC son la rehabilitación pulmonar, la oxigenoterapia y, en caso de enfermedad muy grave, la cirugía para reducir el volumen del pulmón. Referencias Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. 2009 . www.goldcopd.com Fletcher C and Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. BMJ 1977 ;1645–1648. Hogg J. Why does airway inflammation persist after the smoking stops. Thorax 2006 ;61:96–97. Gamble E, Grootendorst DC, Hattotuwa K, et al. Airway mucosal inflammation in COPD is similar in smokers and ex-smokers: a pooled analysis. Eur Respir J 2007 ;30:467–471.
  • Notas del orador Algunos pacientes con EPOC son propensos a las exacerbaciones frecuentes 1,2 . Estudios de cohortes muestran indicios acerca de la existencia de un fenotipo exacerbador 3 y otros muestran diferencias en la tasa de exacerbaciones pese a presentar niveles de FEV 1 similares 4 . Aunque la frecuencia de las exacerbaciones está ligada a la gravedad de la enfermedad, es importante considerar que no sólo los pacientes con EPOC grave presentan exacerbaciones frecuentes 2 . Las exacerbaciones se asocian al aumento de la inflamación, que persiste después de la crisis y afecta a la duración del periodo de recuperación 5 . Además, los pacientes que presentan exacerbaciones frecuentes desarrollan un aumento de la inflamación de las vías respiratorias en estado estable 6 . Los sujetos con exacerbaciones frecuentes muestran una calidad de vida peor 1,7 , un empeoramiento más rápido de la función pulmonar 1,2,7 y tasas de mortalidad mayores frente a los pacientes con menos exacerbaciones frecuentes 1,2,8,9 . El control de las exacerbaciones, que incluye la reducción de su frecuencia y gravedad, es un objetivo principal del tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en la estrategia global para diagnóstico, tratamiento y prevención de la EPOC 10 (GOLD). Referencias Wedzicha JA and Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention. Lancet 2007 ;370:786–796. Donaldson GC and Wedzicha JA. COPD exacerbations: Epidemiology. Thorax 2006 ;61:164–168. Seemungal TAR, Hurst JR and Wedzicha JA. Exacerbation rate, health status and mortality in COPD – a review of potential interventions. Int J COPD 2009 ;4:203–223. Kim V, Han MK, Vance GB, et al. Chronic bronchitic symptoms are associated with worse symptoms and greater exacerbation frequency in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010 ;181:A1533. Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM, et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation. Eur Respir J 2007 ;29:527–534. Bhowmilk A, Seemungal TA, Sapsford RJ, et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax 2000 ;55:114–120. Decramer M, Celli B, Kesten S et al. Frequency of exacerbations adversely impacts the course of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010 ;181:A1526. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MÁ, Román Sánchez P, et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005 ;60:925–931. Groenewegen KH, Schols AMWJ, Wouters EFM. Mortality and mortality-related factors after hospitalization for acute exacerbation of COPD. Chest 2003 ;124:459–467. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. 2009 . www.goldcopd.com
  • Notas del orador Este estudio investigó si las exacerbaciones agudas graves de la EPOC afectan a la mortalidad. Se incluyó a una cohorte de 304 hombres con EPOC estable y se les realizó un seguimiento durante 5 años. Las exacerbaciones agudas graves se definieron como cambios sintomáticos que requerían modificación en la medicación habitual y tratamiento hospitalario (ya sea una visita a urgencias como un ingreso). Se dividió a los pacientes en 3 grupos según el número de exacerbaciones agudas severas que experimentaron durante el periodo de observación de 5 años. Durante el estudio, el 53,6% de los pacientes no experimentó exacerbaciones, mientras el 34,5% sufrió entre 1 y 2 y el 11,8% presentó ≥ 3 exacerbaciones. Por lo general, los pacientes con exacerbaciones frecuentes desarrollaron estadios posteriores de EPOC (estadios de III a IV según la guía GOLD), aunque cerca del 14% de los pacientes que experimentó ≥ 3 exacerbaciones desarrolló EPOC moderada (estadio II según GOLD). La tasa de mortalidad aumentó de manera significativa con la frecuencia de exacerbaciones, observándose que aquellos pacientes que experimentaron ≥ 3 exacerbaciones tuvieron un riesgo de muerte 4,3 veces mayor que aquéllos que no las presentaron. Referencia Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax . 2005 ;60:925–931.
  • Recent studies have shown that patients with chronic cough and sputum (C&S) production represent a subgroup with a high unmet need Method: Cross-sectional analysis of data were obtained in a multicenter (17 university hospitals in France) cohort of COPD patients. The cohort comprised 433 COPD subjects (n=321 with and n=112 without C&S) Results: The mean number of exacerbations was 2.20 per patient per year (range, 0 to 12 exacerbations per patient per year) among subjects with C&S production as compared to 0.97 (range, 0 to 6 exacerbations per patient per year) subjects without C&S reported. 55% of patients with C&S reported frequent exacerbations (defined as two or more exacerbations per patient per year) during the last year, whereas only 22% of the no C&S patients reported this. The corresponding figures for patients reporting no exacerbation during the previous year were only 22% in the C&S group, whereas 42% of the non C&S group had no exacerbations (p<0.0001). No significant difference was found for inhaled maintenance therapy ( ie , LABA, fixed combinations of ICS/LABA, ICS, and tiotropium) between the subject groups. Long-acting bronchodilators ( ie , long-acting 2-agonist [LABA] or inhaled corticosteroid [ICS]/LABA and/or tiotropium) were prescribed for 70% of subjects in GOLD stage I and II, 85% of subjects in GOLD stage III, and 96% of subjects in GOLD stage IV).
  • Notas del orador La superfamilia de la PDE contiene 11 isoformas. La PDE4 es la isoforma específica de AMPc y la isoforma predominante expresada en las células inmunitarias e inflamatorias. Es el regulador más importante del metabolismo de AMPc en casi todas las células pro-inflamatorias y estructurales implicadas en la inflamación crónica subyacente de la EPOC. La PDE4 se identificó hace muchos años como una potencial diana terapéutica para reducir la inflamación específica de la EPOC. Referencia Giembycz MA. Development status of second generation PDE4 inhibitors for asthma and COPD: the story so far. Monaldi Arch Chest Dis 2002 ;57:48–64.
  • No obsesionarse, el médico quiere ver el mecanismo de acción, no quieren saber los detalles en profundidad Notas del orador Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) son una familia de enzimas que catalizan la degradación de los nucleótidos cíclicos de purina (AMPc, GMPc) a sus correspondientes nucleótido 5'-monofosfatos. La PDE4 es una enzima que regula el metabolismo del AMP cíclico (AMPc) en células pro-inflamatorias e inmunitarias. La activación de la adenilato ciclasa (AC) por los receptores de la superficie celular conlleva la formación de AMPc a partir de ATP. La PDE4 cataliza la descomposición de AMPc a su modalidad inactiva: AMP. Mediante la inhibición de la enzima PDE4, los inhibidores de la PDE4 reducen la degradación de AMPc, manteniendo altos niveles de AMPc y reduciendo las funciones pro-inflamatorias de las células. Reference Ito K, Charron CE, Adcock IM. Impact of protein acetylation in inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther . 2007;116:249-265.
  • Acción específica sobre la isoforma 4 de las PDE expresada selectivamente en pulmón con menos efectos secundarios In contrast to asthma, the key inflammatory cells involved in COPD are CD8+ T-cells, neutrophils and macrophages, all of which are targets for PDE4 inhibitors. PDE4 inhibitors also target structural cells in which PDE4 is present, for example, attenuating airway smooth muscle proliferation and modulating neuronal control of pulmonary function via non-adrenergic/non-cholinergic (NANC) and sensory nerves.
  • Notas del orador Los inhibidores selectivos de la PDE4, tales como cilomilast y roflumilast, han sido desarrollados como posibles agentes antiinflamatorios para el tratamiento de la EPOC y el asma 1,2 . Roflumilast y cilomilast pertenecen a una categoría farmacológica diferente a la teofilina, y poseen distintos mecanismos de acción. Sin embargo, la teofilina es un inhibidor de las PDE débil y no selectivo. La teofilina se ha empleado en el tratamiento de la EPOC desde los años 30, pese a su eficacia limitada, sus efectos secundarios graves y sus múltiples interacciones con otros fármacos 3 . Referencias Wang D and Cui X. Evaluation of PDE4 for COPD. Int J COPD . 2006 ;1:373–379. Spina D. PDE4 inhibitors: current status. British J Pharmacol 2008 ;155:308–315. Boswell-Smith V, Cazzola M, Page CP. Are phosphodiesterase inhibitors just more theophylline? J Allergy Clin Immunol 2006 ;117:1237–1243.
  • Notas del orador Los estudios fase I establecieron la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de roflumilast en seres humanos 1,2 . En humanos, roflumilast es metabolizado por el citocromo hepático P450 (CYP)3A4 o CYP1A2 para formar, posteriormente, un metabolito farmacodinámicamente activo: roflumilast N-óxido 1 . Las propiedades farmacocinéticas de roflumilast se basan a la actividad de ambas formas del fármaco. El roflumilast N-óxido posee una semivida larga, lo cual permite una posología de una sóla toma diaria de Daxas ®1 . Referencias Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast – A selective oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharm Therapeutics 2010 ;23:235-256. Rabe KF. Roflumilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Resp Med 2010 ;4:543–555.
  • Roflumilast reduced the rate of moderate or severe exacerbations compared with placebo in all patients irrespective of concomitant treatment with long acting bronchodilators. In the 124/125 studies LABAs were used by 749 (49%) patients in the roflumilast group and 793 (51%) patients in the placebo group in the pooled data set. As patients were stratified for LABA use at randomisation, this pre-specified analysis is conclusive. It is possible to convert the absolute rate reduction (ARR) 1.55-1.23=0.32 into a numbers needed to treat (NNT) . The numbers needed to treat is approximately 3 (1/ARR). This means that you need to treat 3 patients with Daxas over a year to prevent one exacerbation.
  • Notas del orador En los estudios clínicos, aproximadamente el 16% de los pacientes tratados con roflumilast experimentó reacciones adversas frente al 5% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas referidas con mayor frecuencia fueron diarrea, pérdida de peso, náuseas, dolor abdominal y cefalea. La mayoría de estas reacciones adversas fueron leves o moderadas. Aparecieron principalmente en las primeras semanas del tratamiento y la mayoría desaparecieron con la continuación de éste. Debería realizarse un seguimiento de los cambios de peso y los acontecimientos neuropsiquiátricos cuando se administre roflumilast. Debería comprobarse el peso corporal de los pacientes con peso insuficiente en cada visita. Debería aconsejarse a los pacientes que se pesen con regularidad y anoten los resultados en la ficha de información al paciente. En caso de que se experimente una pérdida de peso inexplicable y preocupante clínicamente, debería suspenderse la administración de roflumilast y realizarse un seguimiento posterior del peso corporal. Los médicos y los pacientes deberían estar informados de la mayor incidencia de acontecimientos neuropsiquiátricos asociados a roflumilast, incluyendo acontecimientos poco comunes como el comportamiento suicida. Debería realizarse un seguimiento de los pacientes en el caso de acontecimientos neuropsiquiátricos. Referencia Ficha técnica europea de Daxas ® . Disponible en: www.Daxas.com.
  • Notas del orador En los estudios clínicos, aproximadamente el 16% de los pacientes tratados con roflumilast experimentó reacciones adversas frente al 5% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas referidas con mayor frecuencia fueron diarrea, pérdida de peso, náuseas, dolor abdominal y cefalea. La mayoría de estas reacciones adversas fueron leves o moderadas. Aparecieron principalmente en las primeras semanas del tratamiento y la mayoría desaparecieron con la continuación de éste. Debería realizarse un seguimiento de los cambios de peso y los acontecimientos neuropsiquiátricos cuando se administre roflumilast. Debería comprobarse el peso corporal de los pacientes con peso insuficiente en cada visita. Debería aconsejarse a los pacientes que se pesen con regularidad y anoten los resultados en la ficha de información al paciente. En caso de que se experimente una pérdida de peso inexplicable y preocupante clínicamente, debería suspenderse la administración de roflumilast y realizarse un seguimiento posterior del peso corporal. Los médicos y los pacientes deberían estar informados de la mayor incidencia de acontecimientos neuropsiquiátricos asociados a roflumilast, incluyendo acontecimientos poco comunes como el comportamiento suicida. Debería realizarse un seguimiento de los pacientes en el caso de acontecimientos neuropsiquiátricos. Referencia Ficha técnica europea de Daxas ® . Disponible en: www.Daxas.com.
  • Notas del orador Los tratamientos actuales para la EPOC no van dirigidos a la inflamación crónica generalizada que subyace la enfermedad 1 . Daxas ® (roflumilast) es el primero en una nueva clase de fármacos que reduce la inflamación específica de la EPOC, en pacientes con EPOC grave, que se encuentran bajo tratamiento de mantenimiento de primera línea, con antecedentes de exacerbaciones frecuentes y síntomas de tos crónica y expectoración. Los tratamientos de mantenimiento de primera línea para la EPOC incluyen broncodilatadores de acción corta o de acción prolongada. Roflumilast es un inhibidor potente y específico de la PDE4, una enzima implicada en la activación de células inflamatorias 2 . Daxas ® es el primer inhibidor de la PDE4 desarrollado para el tratamiento de la EPOC, y va dirigido a la inflamación crónica que subyace la EPOC 3 . Referencias Barnes PJ, Hansel TT. Prospects for new drugs for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Lancet 2004 ;364:985-996. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast – A selective oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharm Therapeutics 2010 ;23:235-256. Grootendorst DC, Gauw SA, Verhoosel RM, et al. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007 ;62;1081-1087.

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  • LA INFLAMACIÓN CRÓNICA EN LA EPOC: UN NUEVO ABORDAJE TERAPÉUTICO CON ROFLUMILAST
  •  
  • ÍNDICE
      • INTRODUCCIÓN 3
      • ¿QUÉ ES LA EPOC? 5
      • ¿QUÉ PAPEL DESEMPEÑA LA INFLAMACIÓN EN LA EPOC? 11
    • ¿QUÉ SON LAS EXACERBACIONES? 16
    • ¿CÓMO SE DIAGNOSTICA Y SE TRATA LA EPOC? 26
    • INHIBIDORES DE LA PDE4: JUSTIFICACIÓN Y DESARROLLO CLÍNICO 32
    • EFICACIA DE ROFLUMILAST EN ESTUDIOS CLÍNICOS 42
    • EFICACIA DE ROFLUMILAST CUANDO SE ASOCIA A BRONCODILATADORES DE LARGA ACCIÓN 62
    • EFICACIA DE ROFLUMILAST CUANDO SE ASOCIA A CSIs 69
    • SEGURIDAD DE ROFLUMILAST EN ESTUDIOS CLÍNICOS 73
    • ROFLUMILAST EN LA PRÁCTICA CLÍNICA 79
  • El primer tratamiento oral antiinflamatorio que trata la inflamación crónica de la EPOC
  • ¿Pero sabemos exactamente qué es la EPOC? Sirve para algo saberlo?????
  • LIMITACIONES ACTUALES EN LA EPOC
      • Infradiagnosticada e infratratada
      • La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una de las cuatro causas principales de mortalidad a nivel mundial
      • Por tanto, es importante aumentar el conocimiento acerca de la EPOC y de sus causas subyacentes
  • LIMITACIONES ACTUALES DEL TRATAMIENTO DE LA EPOC
      • Tratamiento sintomático con eficacia parcial
      • Mismo tratamiento para todos los pacientes
      • Variedad de sistemas y dificultad de manejo
      • Casi ausencia de vía oral
      • Existencia de controversias dosis/efectos adversos
      • Frecuentes cambios terapéuticos (AP, Especial, Urg)
      • Escasas expectativas del paciente y mínimo cumplimiento
  • Prevalencia de la EPOC en España 9% N0 DATA <2,000 2,001- 5,000 5,001- 10,000 <10,000
  • EPOC: impacto en la Unión Europea N0 DATA <2,000 2,001- 5,000 5,001- 10,000 <10,000 European Lung Foundation. Raise awareness about COPD in the EU. 2006. La prevalencia de 40 a 80 años es del 10,2% Es la cuarta causa de muerte s En España, en el año 2005 murieron 17,571 personas por EPOC Pérdidas de productividad debido a la EPOC = €28.5 billion each year Los gastos totales asociados equivalen al 0,2% del PIB español
      • «una enfermedad evitable y tratable con algunos efectos extrapulmonares significativos que pueden contribuir a la gravedad en pacientes individuales. Su componente pulmonar se caracteriza por una limitación al flujo aéreo que no es del todo reversible . La limitación al flujo aéreo es normalmente progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anormal por parte de los pulmones a partículas nocivas o gases»
    La G lobal Initiative for Chronic O bstructive L ung D isease (iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, GOLD ) define la EPOC como : HETEROGÉNEA GENETICAMENTE y SILENTE HASTA ESTADÍOS AVANZADOS
  • From the Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease , Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. Available from: http://www.goldcopd.org. La EPOC es una mezcla de Destrucción del parénquima Enfisema
  • EPOC es una enfermedad caracterizada por una respuesta inflamatoria alterada a un irritante Reproduced from The Lancet , Vol 364, Barnes PJ & Hansel TT, &quot;Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease&quot;, pp985-96. Copyright © 2004, with permission from Elsevier. Cigarette smoke Epithelial cells CD8 + Tc cell Emphysema Proteases Mucus hypersecretion Macrophage/Dendritic cell Neutrophil Monocyte Fibroblast Obstructive bronchiolitis Fibrosis This slide illustrates that COPD is a complex disease with many inflammatory pathways that initiate and potentiate the disease process. CD8+, Cigarette, Emphysema, Epithelial, Macrophage, Monocyte, Mucus, Neutrophil
  • LA EPOC TIENE COMPONENTES PULMONARES Y SISTÉMICOS Disnea Bronquitis: tos, expectoración Enfisema: hiperinsuflación, sibilancias Modificación del peso corporal Comorbilidades (p. ej. : diabetes, enfermedad cardiovascular) Inflamación sistémica Sustancias inhaladas + susceptibilidad genética Limitación de las vías respiratorias Inflamación de las vías respiratorias Cambios estructurales Disfunción mucociliar
  • Fenotipos con relevancia clínica y pronóstica: ENFISEMA, BR. CRONICA, ASMATICO
    • CONCEPTO DE FENOTIPO: conjunto de características observables de un individuo, que resultan de la interacción entre los genes que posee (genotipo) y el ambiente, y que se relaciona con algún aspecto clínicamente relevante: pronostico, respuesta terap...
  • LA INFLAMACIÓN DE LA EPOC ES DIFERENTE A LA INFLAMACIÓN EN EL ASMA Células inflamatorias Limitación al flujo aéreo Desencadenantes Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009 . Fuente disponible en www.goldcopd.com Asma Eosinófilos Linfocitos T CD4 + Mastocitos Reversible Agente sensibilizante EPOC Neutrófilos Linfocitos T CD8 + Macrófagos Agente nocivo No del todo reversible
  • LA INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS SUCEDE DESDE EL INICIO DE LA EPOC Y AUMENTA CON LA GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. Thorax 2006 ;61:96-97.
  • COLONIZACIÓN: Respuesta inflamatoria amplificada RELACIÓN COLONIZACIÓN---INFECCIÓN: aguda y crónica EXACERBACIONES: directamente relacionadas con empeoramiento funcional, calidad de vida y pronóstico. Gasto sanitario disparado. PRESENCIA BACTERIANA
      • Alivio de los síntomas
      • Mejorar la tolerancia del ejercicio
      • Mejorar el estado de salud
      • Prevenir y tratar las exacerbaciones
      • Evitar la progresión de la enfermedad
      • Prevenir y tratar las complicaciones
      • Reducir la mortalidad
    OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ESCALONADO DE LA EPOC Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009 . Fuente disponible en www.goldcopd.com QUE SEA SENCILLO DE USAR QUE SE CUMPLIMENTE CORRECTAMENMTE Mejorar el control actual Reducir futuros riesgos
  • Add ICS OR/AND ROFLUMILAST in “exacerbators ” IV: Very Severe III: Severe II: Moderate I: Mild
    • FEV 1 /FVC < 70%
    • FEV 1 > 80% predicted
    Add one or more long-acting bronchodilators (when needed); Add rehabilitation Add long term oxygen if chronic respiratory failure. Consider surgical treatments Add ROFLUMILAST GOLD 2009: Initial Therapy of COPD
    • FEV 1 /FVC < 70%
    • 50% < FEV 1 < 80%
    • predicted
    • FEV 1 /FVC < 70%
    • 30% < FEV 1 < 50% predicted
    • FEV 1 /FVC < 70%
    • FEV 1 < 30% predicted
    • or FEV 1 < 50% predicted plus chronic respiratory failure
    Active reduction of risk factor(s); influenza vaccination Add short-acting bronchodilator (when needed)
  • EL TABAQUISMO CONTINUADO CONLLEVA UNA REDUCCIÓN RÁPIDA DEL FEV 1 Fletcher C , Peto R. BMJ 1977 ;1:1645-1648.
  • LAS EXACERBACIONES FRECUENTES FAVORECEN LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD Y EL COSTE Wedzicha JA and Seemungal TA. Lancet 2007 ;370:786-796. Impacto de exacerbaciones frecuentes Aumento de la inflamación en las vías aéreas Peor calidad de vida Aumento de la de mortalidad Declive acelerado de la Función pulmonar
  • LA FRECUENCIA Y LA GRAVEDAD DE LAS EXACERBACIONES AUMENTAN EL RIESGO DE MORTALIDAD Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MÁ, Román Sánchez P, et al. Thorax 2005 ;60:925-931. 0 1-2 3
  • MÁS FRECUENTES EN FENOTIPO BR. CRONICA Burgel P-R et al, Chest 2009;135;975-982 0.97 55% 22% 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 p<0.0001 Medias de exacerbaciones por paciente y año Tos crónica y expectoración Sin tos crónica y expectoración Sujetos con exacerbaciones frecuentes (%) p<0.0001 60 40 20 0 Tos crónica y expectoración Sin tos crónica y expectoración 2.20
  •  
  • ROFLUMILAST - Primer antiinflamatorio oral específico de la EPOC - In hibidor selectivo de la fosfodiesterasa-4 (PDE4)
  • Justificación terapéutica AMP -c
  • LA ENZIMA PDE4 SE EXPRESA EN LAS CÉLULAS INFLAMATORIAS CLAVE QUE PARTICIPAN EN LA EPOC L EUCOCITO ISOFORMA DE PDE C ÉLULAS E STRUCTURALES ISOFORMA DE PDE Mastocitos 4 , 7 Eosinófilos 4 , 7 Neutrófilos 4 , 7 Monocitos 1, 3, 4 , 7 Macrófagos 1, 3, 4 , 5, 7 Linfocitos T (CD4 + y CD8 + ) 3, 4 , 7 Músculo liso de las vías respiratorias 1, 2, 3, 4 ,, 7 Células epiteliales 1, 2, 3, 4 , 5, 7, 8 Células endoteliales 2, 3, 4 , 5 Nervio sensitivo 1, 3, 4 Nervios colinérgicos , 3, 4 Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002 ;57:48-64.
  • La PDE4 cataliza la ruptura del AMPc, provocando un aumento de la actividad inflamatoria Los inhibidores de la PDE4 reducen la actividad de la PDE4, manteniendo elevados los niveles de AMPc y reduciendo de esa forma la actividad inflamatoria La PDE4 juega un importante papel en la inflamación Fuente: http://daxas.com/Resources/Useful%20resources/Slide%20resources.aspx AMP C
    • El AMPc presente en estas células :
        • Macrófagos
        • Neutrófilos
        • Linfocitos CD8+
        • Eosinófilos
        • Inhibe la función inflamatoria
        • Además produce relajación del músculo liso de las vías respiratorias, regulando la actividad nerviosa pulmonar
    AMPc: antiinflamatorio específico ANTIINFLAMATORIO BRONCODILATADOR
  • LOS INHIBIDORES DE LA PDE4 POSEEN MÚLTIPLES ACCIONES EN LA EPOC NANC = No-adrenérgicos y No-colinérgicos Nervios NANC Nervios sensoriales Células epiteliales vías aéreas Células músculo liso vías aéreas Capilares Fibroblasto Inhibidor PDE4 Linfocito T-CD8+ Macrófago Neutrófilo Células musculo liso arteria pulmonar Hatzelmann A et al. Pulm Pharm Ther 2010; 23:235-256
          • Evitan que se desencadene:
      • Inflamación
      • Disfunción del sistema mucociliar e hipersecrecion
      • Otros procesos relacionados con la fibrosis y remodelado (a través de fibroblastos y cels dendríticas).
      • la broncoconstrición
    Inhibidores de la PDE4 : MECANISMO DE ACCIÓN
  • ¿DE DÓNDE PROCEDE EL ROFLUMILAST? ROFLUMILAST ES UN INHIBIDOR ALTAMENTE SELECTIVO DE LA PDE4 TEOFILINA
      • Inhibidor débil no selectivo de la PDE
    n n O O C H 3 n H n C H 3 CILOMILAST O C H 3 O O O n
      • Inhibe la PDE4D > otros subtipos
      • de la PDE4
      • Más efectos 2º
    ROFLUMILAST n Cl Cl n O O O T H T
      • Inhibidor de la PDE4 altamente
      • Selectivo B.
      • 100 VECES MÁS POTENTE
      • MENOS EFECTOS ADVERSOS
  • LA LARGA SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN DE ROFLUMILAST N-ÓXIDO PERMITE UNA POSOLOGÍA DE UNA VEZ AL DÍA Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. Pulmonary Pharm Therapeutics 2010 ;23:235-256.
    • POBLACIÓN: EPOC FEV1<50%, BR.CRON. EXACERBAC
    • SIN/CON TRAT. PREVIO (B2/ANTICOLIN)
    • VARIABLES PRIMARIAS: EXACERBACIONES Y FEV1
    ESTUDIOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD
  • RESULTADOS
    • DESCENSO DE EXACERBACIONES > 21%
    • - MEJORÍA DEL FEV1 PRE-BD
    • INICIO DE ACCIÓN AL MES (4-8 SEM)
    • EFECTO MANTENIDO (52 m)
    • SIN TOLERANCIA
  • Resumen Eficacia Clínica
      • Programa Clínico con más de 5,700 pacientes en la dosis de 500 µg/día
      • Resultados consistentes entre los estudios en reducción de exacerbaciones y mejoría de la función pulmonar
    • Los estudios pivotales (M2-124 y M2-125) mostraron mejorías estadística y clínicamente significativas en las dos variables primarias (FEV 1 y tasas de exacerbación)
      • Efectos sostenidos en FEV 1 y reducción de exacerbaciones
      • Los estudios M2-127/M2-128 mostraron mejorías en función pulmonar añadido a terapia con LABA y LAMA
      • Demostración consistente de eficacia en pacientes bien caracterizados con EPOC y síntomas de bronquitis
  • Reducción consistente entre estudios de Exacerbaciones moderadas-graves Resultados adicionales Pool Analysis: -16.9% (IC -25;-8) p = 0.0003 Subgrupo LABA - 20.7% (IC -31;-9) p=0.0011 Subgrupo BC: -43,4% p = 0.0234 Pool Analysis: -14,3% (IC -25;-2) p = 0.0257 Subgrupo BC: - 26.2% (IC -38;-11) p=0.0010 Subgrupo BC+CI: - 30,2% (IC -44;-13) p=0.0012
  • EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES - SUBGRUPO LABA 0 Tasa media de exacerbaciones (moderadas o graves) por paciente y año  = - 20.7% (IC -31;-9) p=0.0011 1 2 1.55 1.23 M2-124 & M2-125 – análisis conjunto LABA+placebo LABA+roflumilast n: 793 749 Hanania NA et al, Am J Respir Crit Care Med 181;2010:A4435 Abstract+Poster * NNT = Nº de sujetos a tratar para evitar una exacerbación moderada o grave Reduction Absoluta = 0.32 NNT* = 3
  • Mejora significativamente la función pulmonar cuando se añade al tratamiento de primera línea
  • Mejorías consistentes y significativas en el FEV 1 pre-broncodilatador
  • Produce la mejoría dentro de las primeras 4-8 semanas de tratamiento, siendo sostenida a partir de ese momento
  • Roflumilast: Mejorías sostenidas en el FEV1 pre-broncodilatador Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf Estudios M2-124/125: EPOC grave (FEV1 ≤ 50%) asociada a BC y riesgo de exacerbaciones INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)
  • Es una nueva opción para los pacientes con EPOC con tos crónica , expectoración y riesgo de exacerbaciones (FENOTIPO EXACERBADOR)
  • Estudios M2-111/112: 52 semanas de seguimiento. EPOC grave (FEV1 ≤ 50%) Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)
  • Es un medicamento bien tolerado , siendo los efectos secundarios leves / moderados (16%).
  • ROFLUMILAST FUE GENERALMENTE BIEN TOLERADO EN LOS ESTUDIOS CLÍNICOS
      • Efectos secundarios generalmente leves a moderados
      • (16% VS 5%)
      • Aparecieron en las primeras semanas de tratamiento y la mayoría desaparecieron con la continuación de éste
      • Pérdida de peso
      • Gastrointestinales
      • Neuropsiquiatricas
    *Expresadas como porcentaje de la población total del estudio Ficha técnica europea de Daxas ® . disponible en: www.Daxas.com
      • Reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia*
    Diarrea 5,9% Pérdida de peso 3,4% Náuseas 2,9% Dolor abdominal 1,9% Cefalea 1,7%
  • Acontecimientos adversos más frecuentes 1.8 2.0 Neumonia 2.2 0.4 Disminución del apetito 2.4 1.2 Vértigo 2.5 2.4 Gripe 2.6 0.9 Insomino 3.1 2.1 Dolor de espalda 3.1 3.5 Bronquitis 3.8 4.3 Infección del tracto respiratorio superior 4.6 2.0 Dolor de cabeza 5.2 1.4 Nauseas 6.3 6.3 Nasofaringitis 6.8 1.8 Pérdida de peso 10.1 2.6 Diarrea 19.8 23.1 Exacerbaciones de EPOC 67.2 62.8 Todos AA rof500 (N=5,766) (%) placebo (N=5,491) (%) Análisis de seguridad
  • Conclusiones a.a. Neuropsiquiátricos
    • Mayor incidencia de acontecimientos adversos en el grupo de roflumilast
      • Principalmente insomnio y ansiedad
    • Sin diferencias en AAG comparado con placebo
    • 5 casos de comportamiento suicida (incluidos 3 suicidios) con roflumilast frente 1 con placebo
      • Incidencia muy baja para sacar una conclusión sobre la asociación
    • Médicos y pacientes debe ser informados sobre la elevada incidencia de eventos neuropsiquiátricos incluidos eventos raros como suicidio
    • Pacientes deben ser monitorizados para buscar cambios en los eventos neuropsiquiátricos
  • ROFLUMILAST FUE GENERALMENTE BIEN TOLERADO EN LOS ESTUDIOS CLÍNICOS 1.- No existe diferencia en acontecimientos adversos graves 2.- No existe diferencia en número total de muertes 3.- Existe un 5% de diferencia en la discontinuación debida a acontecimientos adversos de tipo gastro-intestinal 4.- Sin evidencia de aumento de riesgo de eventos cardiacos, pancreatitis, tumores o infecciones
  • ROFLUMILAST EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
      • ¿Qué es? Roflumilast es el primer tratamiento antiinflamatorio oral específico para la EPOC con un perfil específico: graves, con tos crónica y expectoración, antecedentes de exacerbaciones frecuentes y están en tratamiento con broncodilatadores
      • ¿Cómo actúa? Roflumilast es un inhibidor potente y selectivo de la enzima PDE4, posee un mecanismo de acción novedoso y único que tiene como objetivo la inflamación crónica subyacente de la EPOC
      • Una vez al día junto con el tratamiento habitual
    Ficha técnica europea de Daxas ® . Disponible en: www.Daxas.com
  • CONCLUSIONES sobre ROFLUMILAST
      • Es el primer tratamiento oral antiinflamatorio de la EPOC, inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-4 (PDE4)
      • Es una nueva opción para los pacientes con EPOC con tos crónica, expectoración y riesgo de exacerbaciones
      • Reduce exacerbaciones significativamente, sobre el 21
      • Mejora significativamente la función pulmonar
      • La mejoría se produce dentro de las primeras 4-8 semanas de tratamiento , siendo sostenida a partir de ese momento
      • Es un medicamento bien tolerado , siendo los efectos secundarios moderados: GI, peso, insomnio
      • Metabolismo hepático . Puede usarse en insuf. Renal. No interacciones importantes con fcos habituales (Sintron, Digoxina, etc)
  • Gracias por vuestra atención, espero haberos despejado dudas enormes