Resumenpato 2 bloque 60
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Resumenpato 2 bloque 60 Resumenpato 2 bloque 60 Document Transcript

  • Día 351. GENERALIDADES DE LAS NEOPLASIASDEFINICIÓN:DISPLASIA:Crecimiento desordenado. Se encuentra sobre todo en los epitelios y se caracteriza por un conjunto de cambios entre losque destacan la perdida de la uniformidad de las células individuales y la perdida de su orientación arquitectónica.Las células displásicas muestran un pleomorfismo considerable: • Núcleos hipercromaticos • Núcleos demasiado grandes para el tamaño de la célula • Las mitosis son mas abundantes de lo normal, aunque su patrón es casi siempre normal • Las mitosis aparecen en localizaciones anormales dentro del epitelioCuando la alteración displásica y afecta a todo el grosor del epitelio, se considera que es una neoplasia preinfiltrante y se ledenomina Carcinoma in situLa displasia no necesariamente progresa hacia el cáncerEs reversible cuando las alteraciones son leves o moderadas si se elimina el estimulo que lo causo.ANAPLASIA:Retroceso o ausencia de diferenciación. Implica la vuelta desde un grado alto de diferenciación a otro mas bajoLas células neoplásicas poseen un característico pleomorfismo: • Se encuentran células mucho más grandes que sus vecinas junto a otras muy pequeñas y de aspecto primitivo • Núcleos hipercromaticos y contienen abundante DNA • El tamaño de los núcleos es desproporcionado, el cociente núcleo: citoplasma puede ser de 1:1 • La forma del núcleo es sumamente variable y la cromatina suele formar grumos gruesos y disponerse junto a la membrana nuclear • Es común la presencia de nucleolos • Mitosis atípicas (con husos tripolares o multipolares) • Formación de células tumorales gigantes • Ausencia de la polaridad normal, es decir la orientación de las células esta totalmente alteradaLa presencia de anaplasia es característica de la transformación malignaNOMENCLATURA:Componentes básicos de los tumores benignos y malignos: • Parénquima: Determina la naturaleza y agresividad de la neoplasia • Estroma: Determina el crecimiento y evolución de la neoplasiaTumores con soporte del estroma escaso: Neoplasia blanda y carnosaTumores con formación de un estroma de colágeno abundante: DesmoplasiaLa nomenclatura oncológica de basa en los componentes parenquimatososTUMORES BENIGNOSGeneralmente se designan añadiendo el sufijo OMA al nombre de la célula de la que proceden • MESENQUIMA: FIBROMA: Tumor benigno originado en las células fibroblasticas CONDROMA: Tumor benigno cartilaginoso: OSTEOMA : Tumor benigno de los osteoblastos LIPOMA: Tumor benigno de los adipositos:
  • • EPITELIO:Su nomenclatura es más compleja y son clasificadas de distintas formas, según:Las células en las que se originan; Su arquitectura microscópica; Patrones macroscópicos que forman  ADENOMA:Neoplasias epiteliales benignas que forman patrones glandulares. Ej. Neoplasia epitelial benigna procedente de las célulasepiteliales renales y que forma abundantes y pequeñas glándulas densamente agrupadasTumores derivados de las glándulas aunque no necesariamente reproduzcan su patrón. Ej. Tumor de células epitelialescorticales suprarrenales que crecen sin un patrón distintivo  PAPILOMA:Neoplasias epiteliales benignas que crecen reproduciendo micro o macroscópicamente, estructuras en forma de dedos deguante o verrucosas que protruyen desde las superficies epiteliales  CISTADENOMAS:Neoplasias epiteliales benignas que dan lugar a grandes masas quísticas, como en el ovario  CISTADENOMAS PAPILARES:Neoplasias epiteliales benignas que forman papilas que penetran en los espacios quísticos  POLIPONeoplasia que produce una proyección visible a simple vista sobre una superficie mucosa y crece hacia la luz por Ej. Hacia laluz del estomago o del colonTUMORES MALIGNOS • MESENQUIMA se denominan SARCOMAS (sar: carnoso)Poseen muy poco estroma conjuntivo y en consecuencia su consistencia es blanda FIBROSARCOMA: Neoplasia maligna de origen en el fibroblasto LIPOSARCOMA: Neoplasia maligna de origen en el adiposito LEIMIOSARCOMA: Neoplasia maligna del tejido muscular liso RABDIOSARCOMA: Neoplasia maligna del tejido muscular estriado • EPITELIO se denominan CARCINOMASDerivadas de cualquiera de las tres capas del epitelio germinal  ADENOCARCINOMA:Neoplasia epitelial maligna que tienen un patrón microscópico de crecimiento glandular Ej. Adenocarcinoma renal  CARCINOMA ESCAMOSO O EPIDERMOIDE:Neoplasia epitelial maligna que procede de células escamosas procedentes de cualquiera de los epitelios pavimentososestratificados del organismo. Ej. Carcinoma epidermoide broncogénicoTUMORES MIXTOS:Neoplasia en la que se produce la diferenciación divergente de una sola línea celular parenquimatosa • TUMOR MIXTO DE LAS GLÁNDULAS SALIVALES • ADENOMA PLOMORFOTERATOMA:Tumor formado por distintos tipos parenquimatosos que representan, más de una de estas capas, a menudo las tres. Nacende células totipotenciales y a menudo se encuentran en las gónadas. Ej. Teratoma quístico ovárico o quiste dermoideHAMARTOMA: Masa de células desorganizadas, pero maduras y especializadas. Son siempre benignos.CORISTOMA, ECTOPIA, HETEROTOPIA:Tejido normal que esta en otra localización a la que le correspondeEj. Coristoma pancreático (Tejido pancreático que se encuentra en el intestino delgado), nidos de cels. suprarrenales quepersisten bajo la capsula del riñónBLASTOMA:
  • Tumor en el que las células se parecen a las células del desarrollo embrionario. Ej. NefroblastomaCORIOCARCINOMA:Neoplasia epitelial maligna que se originó en la placentaEXCEPCIONES DE LAS REGLAS DE NOMENCLATURA:A pesar de presentar el sufijo OMA todas estas neoplasias son MALIGNAS: LINFOMA, MESOTELIOMA, MIELOMA,GLIOMA, EPENDIMOMA, ASTROCITOMA, SEMINOMA, HEPATOMA, MELANOMA, DISGERMINOMA DISEMINACIÓN: INVASIÓN, METASTASIS Y VIAS DE METASTASISLa invasión y la metástasis son el sello de la malignidad.METASTASISSe define como los implantes tumorales separados del tumor primario. Las metástasis caracterizan de forma inequívocacomo maligno a un tumor, debido a que las neoplasias benignas no dan metástasis. Las excepciones son la mayoría de lasneoplasias malignas de las células gliales del SNC, y los carcinomas basocelulares de la piel.La diseminación de los cánceres puede hacerse de una de las tres formas siguientes: a) Siembra directa de cavidades o superficies corporales
  • Muy frecuente en la cavidad peritoneal. Esta forma de diseminación es especialmente característica de los carcinomas deovario, en la que toda la superficie peritoneal se revista de un barniz neoplásico. b) Diseminación linfáticaEl transporte es a través de los vasos linfáticos es la vía más común de diseminación inicial de los carcinomas. El patrón deafectación de los ganglios linfáticos sigue las vías naturales de drenaje; sin embargo puede existir la metástasis “saltatoria”,en la que no se sigue estrictamente la cadena linfática, esto se da por anastomosis venolinfáticas o que por inflamación oradioterapia se han obliterado algunos vasos. c) Diseminación hematógenaEsta es la vía típica de los sarcomas. Se da cuando las células tumorales atraviesan lo lechos capilares pulmonares oconexiones arteriovenosas pulmonares.Para que las células se suelten de la masa primaria, penetren en los vasos y crezcan secundariamente deben seguir unaserie de pasos y además ser de una subclona con la genética adecuada para lograr todo el proceso. La cascada de la metástasis debe dividirse en dos: 1) La invasión de la matriz extracelular y 2) la diseminación vascular yalojamiento de las células tumorales. 1) Invasión de la matriz extracelular (MEC)Nuestros tejidos se componen de dos tipos de MEC: membranas basales y tejido conectivo intersticial. Aunque entre ambosson diferentes, están compuestos esencialmente de colágenos, glucoproteínas y proteoglucanos. La invasión a la MEC es un proceso activo que se puede sintetizar en tres etapas: a) Desprendimiento de las células tumorales entre siLas células normales están íntimamente relacionadas unas con otras, esto se da por diferentes moléculas de adhesión, unade las más importantes es la cadherina E. En varios de los tumores epiteliales existe una regulación a la baja en la expresiónde cadherina E, lo que reduce la capacidad de las células para adherirse entre sí y facilita su desprendimiento y avance a lostejidos de alrededor. b) Unión a los componentes de la matrizAntes de penetrar la MEC, las células tendrán que unirse a sus componentes. Las células de los carcinomas tienenreceptores en toda su superficie para la LAMININA, además expresan integrinas que sirven como receptores de la MEC,como fibronectina, colágeno, vitronectina y la misma laminina. c) Degradación de la MECDespués de unirse a la MEC, las células deben crear “túneles” para migrar. La invasión de la MEC no sólo es por la presiónpasiva del crecimiento, sino que requiere una degradación enzimática activa.Las células tumorales segregan por si mismas enzimas proteolíticas o inducen a células huésped (fibroblastos y macrófagos)a que elaboren proteasas.Se han identificado 3 clases de proteasas: las de serina, de cisteína y metaloproteinasas. La colagenasa de tipo IV es unametaloproteinasa que rompe al colágeno IV de membranas basales epiteliales y vasculares.Liotta y colaboradores han aportado pruebas del papel desempeñado por la colagenasa IV en la invasión celular:  Varios sarcomas, carcinomas y melanomas invasores tienen niveles altos de colagenasa IV.  Las lesiones in situ tienen niveles mucho menores de colagenasa IV.  En animales de experimentación los inhibidores químicos de la colagenasa IV reducían en gran medida la metástasis; lo que habla de un valor terapéutico del cáncer. Algunos de los inhibidores tisulares de metaloproteinasa naturales (TIMP) se han aislado y se han clonado sus genes.La catepsina D (una proteasa de cisteína) y el activador del plásminogeno de tipo urocinasa (una proteinasa de serina) sontambién importantes en la degradación de la MEC. Estas enzimas actúan sobre varios sustratos como: fibronectina, lamininay los núcleos proteicos de los proteoglucanos. d) Migración celularLa Locomoción es el siguiente paso, propulsando a las células tumorales a través de las membranas basales degradadas ylas zonas de proteólisis de la MEC. La migración parece estar mediada por citocinas de las células tumorales, como elFACTOR AUTOCRINO DE MOTILIDAD, que es una proteína secretada por las células tumorales y parece inducir motilidaduniéndose a un receptor específico.
  • Además, los productos de escisión de los componentes de la matriz y algunos factores de crecimiento (como el factor decrecimiento análogos a la insulina I y II) tienen actividad quimiotactica sobre las células tumorales.Los productos de degradación de los componentes de la matriz, derivados del colágeno y los proteoglucanos, tienenactividades promotoras del crecimiento, angiogénicas y quimiotácticas. 2) Diseminación vascular y alojamiento celularDentro de la circulación, las células tumorales son especialmente vulnerables a la destrucción por mecanismos de defensasnaturales, y tienden a agregarse en cúmulos. Esto se favorece por la adherencia homotípica entre células tumorales y laadherencia heterotípica entre las células tumorales y los elementos formes de la sangre.Esta agregación plaqueta-tumor facilita la supervivencia y capacidad de implantación del último.La detención y extravasación del embolo tumoral en lugares distantes implica adherencia al endotelio (moléculas deadhesión: integrinas, receptores de laminina) y la salida a través de la membrana basal (enzimas proteolíticas). El CD44 esuna molécula de adhesión que se ha demostrado que al existir en grandes cantidades en la célula tumoral incrementa sucapacidad de extravasación, su receptor se encuentra en las vénulas de endotelio alto.El lugar en que se implanta la metástasis no siempre depende de la localización anatómica del tumor primitivo y su drenaje.Por ejemplo, el carcinoma de próstata se disemina preferentemente a hueso, los carcinomas broncogénicos a lassuprarrenales y cerebro y los neuroblastomas al hígado y huesos. Este “tropismo” se explica por: 1) Las células tumorales pueden expresar moléculas de adhesión cuyos ligandos se encuentren sobre las células endoteliales del órgano diana. 2) Algunos órganos diana pueden liberar sustancias quimiotácticas que tiendan a reclutar en el lugar células tumorales. 3) Algunos tejidos pueden ser un terreno “infértil”, que no permita la implantación del tumor, y que por lo tanto no se produzca su metástasis. ETIOLOGIA DE LAS NEOPLASIASUn gran número de agentes causan daños genéticos e inducen la transformación neoplásica de células, se dividen de lasiguiente manera: 1) Carcinógenos químicos 2) Energía radiante 3) Virus oncogénicosAGENTES CARCINOGENICOS Y SUS INTERACCIONES CELULARESCARCINOGENICOS QUIMICOSLos orígenes de nuestra conciencia sobre el poder carcinogénico de algunos agentes, fueron fundamentados por Pott quienrelacionó el aumento de la incidencia del cáncer de la piel del escroto de los deshollinadores con la exposición crónica alhollín.La carcinogénesis es un proceso que se desarrolla en etapas, la forma más fácil de demostrarlo es en modelosexperimentales. La inducción del cáncer se puede dividir en dos etapas: INICIACION Y PROMOCION.INICIACIÓNResulta de la exposición celular a una dosis adecuada del agente carcinógeno; esto causa un daño permanente en el ADN,sin embargo una célula iniciada esta alterada pero por sí sola no basta para la formación de un tumor.Los carcinogénicos que son iniciadores pertenecen a una de las dos clases: 1) Compuestos de acción directa que no requieren transformación química para su carcinogenicidad. 2) Compuestos de acción indirecta o pro carcinógenos que requieren su conversión metabólica in vivo para producir carcinógenos finales capaces de transformar células.La propiedad que tienen en común es que son electrófilos altamente reactivos (que tienen átomos deficitarios de electrones)que pueden reaccionar en lugares nucleofílicos (ricos en electrones) de la célula.La mayoría de los carcinógenos conocidos se metabolizan por las mono-oxigenasas dependientes del citocromo P-450.Varios factores como la edad, sexo, especie y estado hormonal y nutricional, pueden afectar y modificar los efectoscarcinógenos de una sustancia química afectando a su metabolismo.PROMOCIÓN
  • Los promotores pueden inducir tumores en células iniciadas, pero no son tumorigénicos por sí mismos. Sus efectos no sonsobre el ADN directamente y son reversibles.CARCINOGENICOS QUIMICOSSu objetivo primario es el ADN. CARCINOGENO EJEMPLO CÁNCER ASOCIADO Son los carcinógenos más leves. Se utilizan como fármacos anticancerosos. Agentes alquilantes directos Ej.: ciclofosfamida, melfalán, etc. Neoplasias linfoides, leucemia y otros. Hidrocarburos aromáticos policiclicos Uno de los carcinógenos más potentes. Combustión del tabaco. Cáncer de pulmón Colorantes alimentarios, como el Cáncer de vejiga. Aminas aromáticas y colorantes amarillo de la mantequilla. Por que al ser un carcinogénico final, azoicos produce CA al excretarse por la orina. (pinturas aromáticas) Asbesto Láminas para techos. Mesotelioma. Arsénico Cáncer en la piel. Níquel Compuestos industriales. Cáncer nasal Benceno Leucemias Aflatoxina B-1 Aspergillus Cáncer hepatocelular Cloruro de vinilo industria Hemangiosarcoma hepáticoCARCINOGENICOS POR RADIACIÓNSe considera una agresión física.Rayos ultravioletaSe ha demostrado epidemiológicamente la exposición a estos rayos inducen aumento en la incidencia de carcinomas decélulas escamosas, basocelular y melanocarcinomas cutáneos.El grado de riesgo depende del tipo de rayos UV, la intensidad de exposición y la cantidad de melanina protectora absorbentede luz que tenga el individuo en la piel. Aumenta el riesgo en personas de piel clara o con nevos displásicos, y/o que viven enlugares de mucha insolación.El tipo de rayo UV que produce cáncer es la UVB, de longitud de onda 280 a 320 nm.Los rayos UV ejercen diversos efectos en la célula: inhibición de la división celular, inactivación de enzimas, inducción demutaciones y (a dosis suficiente) la muerte celular. Su efecto carcinógeno se atribuye a la formación de dímeros de pirimidinaen el ADN, cuando estos dímeros no se reparan, estos dímeros determinan errores mayores de trascripción y a vecescáncer. Los rayos UVB también causan mutaciones de los oncogenes y genes supresores de tumores.Radiación ionizanteTanto las radiaciones electromagnéticas (rayos X o gamma) como las de partículas (partículas alfa, beta, protones yneutrones) son carcinógenas.Causan leucemia/ linfoma, cáncer de tiroides, sarcoma osteogenico, cáncer de pulmón, angiosarcoma, etc.CARCINOGENESIS POR VIRUSVIRUS ADNSon tres los que se han relacionado con el cáncer en humanos: VPH, VEB y VHB.Los virus ADN transformadores forman una asociación estable con el genoma de la célula huésped. Los genes que setranscriben precozmente en el ciclo vital del virus son importantes para la transformación. VIRUS ACCION NEOPLASIA ASOCIADA Su contagio es sexual y coloniza el
  • cerviz en la mujer. La proteína vírica E7Virus del papiloma humano (tipos 16 y secuestra la forma hiperfosforilada de la18 principalmente, aunque con menor proteína supresora de tumores pRb, Carcinomas de células escamosas del frecuencia también el 31,33,35,51) mientras que la proteína E6 liga y cerviz y de la región anogenital. facilita la degradación del p53. Infecta la orofaringe y los linfocitos B, a estos últimos penetra gracias a CD21 Se relaciona a 4 neoplasias: expresada en la superficie de las La forma africana del linfoma de Burkitt, células B. La proteína vírica de Linfoma de células B en membrana latente 1 (LMP-1) evita la inmunodeprimidos, enfermedad de Virus de Epstein-Barr apoptosis celular interaccionando con el Hodgking y carcinomas nasofaríngeos. gen bcl-2 E ADN viral se integra en el genoma de la célula del portador y no codifica oncoproteínas. Primero causa lesión crónica de los hepatocitos e hiperplasia regenerativa; Inactiva p53 por mutación; codifica HBx (un elemento regulador) que altera el crecimiento normal de los hepatocitos, además HBx activa la proteín-cinasa C que imita la acción del promotor tumoral TPA. Virus de la hepatitis B Carcinoma hepatocelular.VIRUS ARN VIRUS ACCIÓN NEOPLASIA Estimula la proliferación de células T, Virus de la leucemia de células T esto las hace susceptibles a humana tipo-1 transformaciones malignas por errores Leucemia/linfoma de células T en su duplicación.DIETALa grasa saturada (animal) en general y la carne roja en particular están asociadas con distintos tipos de cáncer; ambasestán fuertemente unidas a los cánceres de colon y recto; las grasas saturadas están también implicadas en el cáncer depróstata. Los estudios en animales han indicado que bajo determinadas condiciones algunos tipos de grasas poliinsaturadasincrementan el riesgo de cáncer en algunas partes del cuerpo, pero en humanos tenemos muy pocas pruebas.También, rigurosos estudios epidemiológicos no han apurado algunas de las primeras y todavía populares hipótesis sobre lagrasa en la dieta y el cáncer. Por ejemplo, un alto contenido de grasas (normalmente saturadas) en adultos no ha puesto demanifiesto un aumento del riesgo de cáncer de mama en las investigaciones de grandes grupos de mujeres durante más dedoce años.Entre los aditivos de las comidas, la sal común parece ser un carcinógeno. Estudios sobre poblaciones de fuera de losEstados Unidos sugieren que un abuso de ingesta puede declinar en cáncer de estómago. También, en el sureste asiático,los niños, que comen gran cantidad de pescado salado tienden a tener unos altos porcentajes de cáncer de nasofaringe.Similarmente, tomar bebidas mientras están muy calientes, se ha demostrado que incrementa el riesgo de cáncer deesófago.
  • En contraste, muchas investigaciones sobre el café (con o sin cafeína) no se han relacionado con el cáncer en humanos. Porotra parte, tampoco parece ser un problema los edulcorantes de las bebidas: está ampliamente probado que los edulcorantesartificiales, en cantidad razonable, no causan cáncer.La relación dieta-cáncer, sin embargo, tiene mucho que ver con lo que está en la dieta y lo que no está. Si la dieta es escasaen vegetales y frutas, puede contribuir de manera significativa en distintos tipos de cáncer, por razones que no soncompletamente conocidas. Deben poseer componentes específicos que bloquean las actividades carcinogénicas desustancias endógenas, y esto es lo que les confiere a estas comidas un efecto protector. Por ejemplo, los antioxidantes en lascomidas, que se cree que neutralizan a los radicales libres.Otros elementos químicos y comidas saludables, que han sido sugeridas, bloquean las señales que esteroides y estrógenosmandan y provocan en la mama (preferentemente) y en otras partes del cuerpo un aumento en la proliferación celular.La dieta puede ejercer su efecto no sólo por el número de calorías consumidas sino también por su cantidad. Losinvestigadores creen que asimilar más energía de la que se gasta puede ser perjudicial a lo largo del tiempo, probablementea través de distintos mecanismos a diferentes edades. Niños con sobrepeso y poco activos a menudo crecen más (tanto a lolargo como a lo ancho) y parece ser un factor de riesgo para adquirir ciertos tipos de cánceres.Estos hallazgos han sido muy importantes en el estudio del cáncer de mama. Un excesivo crecimiento en la infancia, tanto enaltura como en peso, parece ocasionar en las niñas menstruaciones cuando son todavía relativamente jóvenes, y unamenstruación temprana predispone para el cáncer de mama (así como para otros tipos de cáncer). Factores tempranos comoel excesivo crecimiento causado por sobrealimentación y poco ejercicio puede ser una causa de cáncer en aproximadamenteel 5% de cánceres de mama y próstata, que normalmente llegan a ser mortales.La obesidad en la vida adulta es una causa importante de cáncer de endometrio y un establecido peso de carcinógeno en elcáncer de mama posmenopáusico. Por razones desconocidas, la obesidad también parece incrementar el riesgo de cánceresde colon, riñón y vesícula biliar.La consumición abundante de bebidas alcohólicas, particularmente por fumadores, incrementa el riesgo de cáncer de porciónalta de tractos digestivo y respiratorio, y la cirrosis alcohólica frecuentemente da lugar a cáncer de hígado. Aunque la ingestamoderada de alcohol parece reducir el riesgo de enfermedades cardíacas, hay estudios que sugieren que la ingesta de una odos bebidas al día puede contribuir a cánceres de mama y posiblemente colon y recto.Las bebidas alcohólicas contribuyen aproximadamente en un 3% a la mortalidad por cáncer en el mundo desarrollado. Untipo de vida sedentaria contribuye en otro adicional 3%. Y los condimentos o aditivos en las comidas, como la sal, puedencontribuir en otro 1%OBESIDADLa obesidad es una epidemia global producida por los estilos de vida sedentarios, las mejoras de las situacionessocioeconómicas, y la disponibilidad de alimentos procesados ricos en calorías y refrescos. La prevalencia de la obesidad enniños y adolescentes también esta aumentando. Los cambios de la conducta y la dieta es el Tx inicial, los fármacos queproducen una pérdida de peso deben utilizarse con cuidado.Técnicas de medición de acumulación de grasa: IMC, medición de pliegues cutáneos y circunferencias corporalesIMC < o = de 25 kg/m2 es normal, de 25-29.9 kg/m2 sobrepeso30-34.9 kg/m2 Obesidad I35-39.9 kg/m2 Obesidad II40 o más Obesidad II o extrema.El aumento de IMC se relaciona con diabetes, HAS y coronariopatía. La obesidad central o visceral se asocia con mayorriesgo a enfermedades que un exceso difuso de acumulación de grasa.La obesidad es un trastorno de equilibrio energético. Cuando la energía derivada de los alimentos excede crónicamente elgasto de energía, las calorías en exceso se almacenan como triglicéridos en el tejido adiposos. El equilibrio entre la ingesta yel gasto se controla por mecanismos neurales y hormonales. El sistema regulador se compone de: 1. Sistema aferente, que genera señales humorales del tejido adiposo (leptina), páncreas (insulina) y estómago (ghrelina-mediador a corto plazo) 2. La unidad central del procesamiento, localizada primariamente en el hipotálamo, que integra la señales aferentes 3. El sistema efector, que lleva las órdenes desde el núcleo hipotalámico relativas a la forma de conducta alimentaría.La leptina tiene es muy importante, los adipositos se comunican con el hipotálamo que controla el apetito y el gasto denergía por la leptina, la cual al unirse a los rcp del hipotálamo inhibe los circuitos anabólicos y desencadena circuitos
  • catabólicos=el efecto de la leptina es reducir la ingestión de alimentos y promover el gasto de energía, la actividadfísica y la producción de calor; y disminuye la secreción del neurotransmisor estimulante del apetito neuropéptido Y.La leptina funciona por el circuito de leptina-melanocortina; la disfunción de este sistema desempeña un papel en la obesidadhumana; los obesos tienen elevación de leptina plasmática, lo que indica que hay resistencia a la leptina.Las influencias genéticas desempeñan un papel importante en el vcontr0ol de peso.La obesidad aumenta el riesgo de: Obesidad con el Sx metabólico: obesidad abdominal, resistencia a la insulina,hipertrigliceridemia, HDL baja en suero, hipertensión y riesgo aumentado de coronariopatíaDiabetes: obesidad se asocia con la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia que se presenta en DMIIEsteatohepatitis no alcohólica: se produce cambio graso y lesión focal de los hepatocitos en adolescente y adultos obesoscon DMIIColelitiasis: los cálculos biliares son 6 veces más frecuentes en pacientes obesos que en individuos delgados por aumentodel colesterol total.Hipoventilación o Sx de Pickwick, hay hipersomnolencia de noche y de día, con pausas de apnea durante el sueño,policitemia e insuficiencia cardíaca derecha como resultado final.Artrosis- desgaste de las articulaciones por mayor carga corporal de grasa.Accidente vascular cerebral y trombosis venosa.DIABETES MELLITUSLa DM no es una entidad patológica aislada, sino un gpo. De trastornos metabólicos cuya característica común es lahiperglucemia. La hiperglucemia en al diabetes es la consecuencia de defectos en la secreción de insulina, en la acción de lamisma o, de ambos. Esta enfermedad afecta principalmente a riñones, ojos, nervios y vasos sanguíneos. 140 millones depersonas padecen diabetes.-CLASIFICACIÓNLa diabetes tipo i se caracteriza por un déficit absoluto de la secreción de insulina, provocado por a destrucción autoimunede células b pancreáticas. 10% de casosDiabetes tipo II aparece por una combinación de resistencia periférica a la insulina y una respuesta compensatoriainadecuada de insulina por parte del páncreas. 90% de los casos.La insulina es una hormona anabólica que permite la captación de glucosa y aa en músculos y tej adiposo. La glucosa es elestímulo + importante para la síntesis y liberación de insulina; e aumento de la glucemia provoca captación de glucosa enlas cal. b pancreáticas, facilitada por una prot. Transportadora de glucosa, insulina-independiente, la GLUT-2.Diabetes gestacionalDMILos linfocitos T reaccionan contra los Ags de las cel. B y causan lesión celular: CD4+ del subtipo TH1 provocan lesión tisularpor activación de los macrófagos. Linfocitos CD8+ citotóxicos matan directamente a las cel. beta del páncreas y secretancitocinas que activan a macrófagos.Existe asociación genética, hay mayor prevalencia de esta forma clínica en sujetos que presentan ciertos antígenos delcomplejo mayor de histocompatibilidad HLA. La asociación de la Diabetes Mellitus tipo 1 con antígenos HLA DR3, DR 4, DQAArg 50 y DBQ No Asp 57, estaría reflejando una mayor susceptibilidad a desarrollar la enfermedad. Para que ello ocurra serequiere de otros factores ambientales como virus, tóxicos u otros inmunogénicos. Esto explica el porqué sólo el 50% de losgemelos idénticos son concordantes en la aparición de este tipo de diabetes. Los individuos susceptibles, frente acondiciones ambientales, expresan en las células beta del páncreas antígenos del tipo II de histocompatibilidad anormales,que son desconocidos por el sistema de inmunocompetencia del sujeto. Ello inicia un proceso de autoinmunoagresión, develocidad variable, que lleva en meses o años a una reducción crítica de la masa de células beta y a la expresión de laenfermedad.DMIILa resistencia a la insulina es la capacidad reducida de los tejidos para responder a la insulina; hay disminución de laexpresión del rcp de insulina, la disminución de la fosforilación del rcp de insulina y de la actividad de la tirosincinasa y lareducción de la actividad de los intermediarios de la vía de señalización de la insulina. Los factores genéticos influyen a laresistencia ala insulina pero no se conocen bien.El factor ambiental que más influye es la obesidad, la resistencia a la insulina es la base subyacente. El riesgo de diabetesaumenta con el aumento del IMC lo cual sugiere una relación de dosis respuesta entre la grasa corporal y la resistencia
  • insulínica. Los factores que influyen en la resistencia a la insulina en la obesidad incluyen los altos niveles de ácidos grasoslibres circulantes e intracelulares que pueden interferir con la función de la insulina (lipotoxicidad) y citocinas liberadas por eltejido adiposo como leptina, adiponectina y resistina. El rcp gamma activado por el proliferador peroxisómico puede modularla expresión del gen en los adipositos y conducir resistencia a la insulina.FORMAS MONOGENÍCAS DE DIABETESSon el resultado de defectos primarios en la función de las células beta o de un defecto en la señalización del receptor de lainsulina • Diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY); MODY es un defecto primario de la función de las células b, que se produce sin perdida de células b, que afecta a la masa de células b o a la producción de insulina; se han identificado ya seis defectos genéticos diferentes (v, tabla 24-1). Aproximadamente del 2 al 5% de los diabéticos están incluidos en una de las seis categorías conocidas de MODY, MODY se caracteriza por: • Herencia autonómica dominante de un defecto monogénico con alta penetrancia. • Comienzo temprano, habitualmente antes de los 25 años de edad, a diferencia de una edad posterior a los 40 en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2. • Ausencia de obesidad. • Falta de autoanticuerpos frente a las células de los islotes y síndrome de resistencia insulínica • Diabetes mitocondrial. La diabetes se asocia raramente (<1% de los casos) a mutaciones puntuales en un gen mitocondrial ARN, ARNt • Mutaciones del gen de insulina o del receptor de insulina. Las mutaciones que afectan a la formación de insulina a partir de su precursor (proinsulina), o aquellas que afectan a la estructura de la insulina que determina la unión a su receptor son una causa rara de diabetes. Las mutaciones del receptor de insulina que afectan a la síntesis del receptor, unión a la insulina o a la actividad del receptor de tirosín cinasa pueden originar resistencia insulínica leve o grave y diabetes tipo 2. COMPLICACIONES Enfermedad macrovascular diabética- La aterosclerosis acelerada en la aorta y en las arterias de gran tamaño aumenta el riesgo de infarto al miocardio, infarto cerebral, aneurismas aórticos y gangrena de las extremidades inferiores. La arteriosclerosis hialina, la lesión vascular asociada con HAS, + prevalerte y + grave. Microangiopatía diabética. Es muy común en Dm el engrosamiento de las membranas basales. Es + evidente en los capilares de la piel, músculo, retina, glomérulos renales y médula renal, túbulos renales, cápsula de Bowman, nervios periféricos y placenta. La microangiopatía es la base del desarrollo de la neuropatía diabética, retinopatía y neuropatía. ANATOMÍA PATOLÓGICA DEL APARATO GENITAL FEMENINO, DE LA GLÁNDULA MAMARIA Y DEL EMBARAZODía 49Las enfermedades del tracto genital femenino comprenden complicaciones del embarazo, inflamaciones, tumores y efectosinducidos por hormonas. 1. Infección genitalDistribución anatómica de las infecciones genitales femeninas Organismo Origen Vulva Vagina Cuello uterino Cuerpo Herpes virus Ulceras herpéticas Molusco ETS Lesiones en molusco contagioso HPV ETS Verrugas genitales, neoplasias intraepiteliales, carcinoma invasor Chlamydia ETS Cervicitis folicular, endometritis, salpingo-ooforitis trachomatis Neisseria ETS Adenitis de las glándulas Vaginitis Cervicitis aguda Endometritis aguda y gonorrhoeae de Skene en niñas salpingitis
  • Candida Endógeno Vulvovaginitis Trichomonas ETS Cervico- vaginitis Infección (agente ) Características/Consecuencias Candida - Infecciones mas frecuentes Trichomonas - Sin secuelas graves Gardnerella Neisseria gonorrhoeae - Principales causas de infertilidad femenina Chlamydia Mycoplasma - Abortos espontáneos a) INFECCIONES CONFINADAS AL TRACTO GENITAL INFERIORInfección por herpes simpleAfecta: vulva, vagina, cuello uterinoPrincipal grupo afectado: adolescentes, mujeres jóvenesCuadro clínico: 1. Las lesiones comienzan 3-7 días después de la relación sexual, constan de pápulas dolorosas de color rojo en vulva que progresan a vesículas y luego a ulceras confluentes. Las vesículas y ulceras contienen numerosas partículas virales. Las lesiones se curan espontáneamente de 1-3 semanas, pero la infección persiste en los ganglios nerviosos regionales 2. Intensa leucorrea. 3. Síntomas sistémicos: fiebre, malestar, dolor en los ganglios linfáticos inguinales.Consecuencias: trasmisión al neonato durante el nacimientoTransmisión: HSV-1: Contacto directo con lesión activa, saliva. HSV-2: Contacto directo con diversos fluidos, transmisión sexual, intrapartoPapilomavirusCaracterísticas:- Tropismo estricto por células epiteliales que ocasiona una gran variedad de proliferaciones cutáneas (verrugas de las plantas de los pies, comunes, planas o juveniles), así como lesiones escamosas de las mucosas, en las regiones ano- genitales, orales y de la laringe- Los HPV de "alto riesgo" son lo constituyen los HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, y 58, entre otros.Transmisión: contacto directo, por vía sexual y durante el paso por el canal del parto en el nacimientoCuadro clínico 1. verrugas cutáneas, tumores benignos de cabeza y cuello (faringe, laringe) y verruga anogenital (condiloma acuminado y cáncer cervicouterino). 2. papiloma de la conjuntiva del ojo y el papiloma nasal. 3. Alteraciones del epitelio del cuello uterino denominadas neoplasia intraepitelial cervical (NIC), las cuales se han clasificado en tres grados: I, II y III. La NIC III en particular se considera una lesión precancerosa precursora del cáncer cervicouterino 4.Infecciones micóticas y por levadurasAfecta: región vulvo vaginalPrincipal grupo afectado: mujeres diabéticas, uso de anticonceptivos orales, embarazoCuadro clínico: 1. Placas superficiales 2. Leucorrea, prurito
  • CandidosisPrincipal grupo afectado: prematuros, los lactantes, las mujeres que usan anticonceptivos hormonales, individuos en lasunidades de tratamiento intensivo, pacientes con SIDA, con diabetes e inmunosuprimidos por fármacosAfecta. Sitios colonizados normalmente: mucosas, tubo digestivo, aparato respiratorio alto y piel(infección endógena) o por implantación directa (infección exógena).Cuadro clínico 1. Se manifiesta con leucorrea y pruritoInfección por Trichomonas vaginalesTransmisión: contacto sexual y uso de baños públicosAfecta: localiza en mucosa vaginal, vesículas seminales, uretra y glándulas prostáticas.Principal grupo afectado: mujeres de cualquier edadCuadro clínico: 1. Exudado vaginal purulento de color amarillo-verdoso 2. Prurito vulvar, disuria y dolor abdominal bajo 3. Mucosa vaginal y cervical aspecto ardiente de color rojo (cuello de color fresa)Infección por MycoplasmaAfecta: vagina, cérvixCuadro clínico: 1. Cervicitis 2. Vaginitis 3. Abortos espontáneos y corioamnionitis b) INFECCIONES QUE AFECTAN AL TRACTO GENITAL INFERIOR Y SUPERIOREnfermedad inflamatoria pélvica (EIP)Trastorno común caracterizado por dolor pélvico, fiebre y exudado vaginal. Es consecuencia de uno o mas de estosmicroorganismos: gonococos (principalmente), clamidias, bacterias entéricas; las infecciones después de abortosespontaneaos o inducidos y partos (infecciones puerperales) son importantes en la producción de EIP.Es polimicrobiana y esta causada por: estafilococos, estreptococos, bacterias coliformes y clostridium perfringens.La inflamación gonocócica suele comenzar en la glándula de Bartholin y otras glándulas vestibulares, puede afectar el cuellouterino y normalmente es asintomática. Puede extenderse y llegar a las trompas y región tuvoovàrica, en niñas puedeproducir vulvovaginitis.Las alteraciones inflamatorias aparecen en la glándula de 2-7 días después de la inoculación, se caracteriza por una reacciónsupurativa aguda con inflamación en la mucosa y submucosa. En el interior de las trompas se produce salpingitissupurativa aguda. La serosa tubárica se vuelve hiperémica y se produce una capa de fibrina, la luz se llena con un exudadopurulento, las fimbrias se pueden sellar o unirse al ovario y producir una salpingo-ooforitis. Se puede producir pus en el ovarioy la trompa (absceso tubo ováricos) o de la luz tubárica (piosàlpinx); con el tiempo el pus se puede convertir en un líquidoseroso y producir un hidrosalpinx.Puede diseminarse y afectar los ligamentos anchos, estructuras pélvicas y peritoneo. La bacteriemia es una complicaciónde la EIP por estreptococos o estafilococos.Complicaciones:  Peritonitis  Obstrucción intestinal  Bacteriemia  InfertilidadDía 50. Cuello uterino
  • Neoplasia intraepitelial cervical (NIC)Es un trastorno displásico cervical causado por el VPH (lesión precancerosa). Se clasifica como I, II o III de acurdo a lagravedad (CIN I displasia ligera  CIN III carcinoma in situ).Los cambios nucleares (aumento del tamaño) se acompañan de atipia coilocítica (halos citoplasmicos).- NIC I  displasia ligera (incluye los condilomas), suele desaparecer por sí sola, aunque en ocasiones puede desarrollar un cáncer.- La NIC  presenta atipia progresiva de todas las capas del epitelio, variación en el tamaño nuclear, pérdida de la polaridad, aumento de las figuras mitóticas e hipercromasia- NIC III  (carcinoma in situ) pérdida de la diferenciación con células atípicas inmaduras y mayor riesgo de progresión a cáncerEsta asociado con los efectos de los oncogenes E6-E7 sobre el ciclo celular y la estabilidad genómica. Un aumento en la p16es una respuesta compensadora a los trastornos celulares producidos por los oncogenes víricos.Carcinoma cervicouterino invasor (carcinoma escamoso)- Se presentan las lesiones precancerosas aproximadamente a los 30 años, mientras que el cáncer invasivo es de 40-45 años principalmente.- Se manifiesta en tres patrones: • Cánceres fungosos o exofiticos • Canceres ulcerativos • Cánceres infiltrativos- El carcinoma cervical avanzado se extiende por diseminación directa a peritoneo, vejiga, uréteres, recto y vagina- Las metástasis a distancia se dan en hígado, pulmones y médula óseaExamen histológico del carcinoma escamoso:  95% se componen de células relativamente grandes con patrones queratinizantes o no queratinizantes  5 % se componen de células pequeñas pobremente diferenciadas o indiferenciadasEstadificación del cáncer cervical:  Estadio 0: Carcinoma in situ (NIC III)  Estadio I: Carcinoma confinado al cuello uterino - Ia: Carcinoma preclínico (Dx sólo por microscopía) - Ia1: Carcinoma microinvasivo: Invasión estromal no mayor de 3 mm de profundidad y no más amplia de 7 mm - Ia2: Invasión estromal entre 3-5 mm y extensión no mayor a 7mm - Ib: Carcinoma evasivo confinado al cuello uterino y mayor que el Ia2  Estadio II: Carcinoma extendido más allá del cuello pero no hasta la pared pélvica. Afecta vagina excepto el tercio inferior  Estadio III: Carcinoma extendido hasta la pared pélvica y el tercio inferior de la vagina  Estadio IV: Carcinoma se ha extendido más allá de la pelvis a vejiga o recto y diseminación metastásicaDel 10-25% de los carcinomas cervicales son: 1. Adenocarcinomas. Se originan en las glándulas endocervicales, precedidos por una neoplasia intraepitelial glandular o adenocarcinoma in situ 2. Carcinomas adenoescamosos. Patrón glandular y escamoso mezclados, se originan de las células multipotentes de reserva de las capas basales del epitelio endocervical. 3. Carcinomas indiferenciados.Tratamiento y pronóstico- El Tx dependen del estado de la neoplasia- NIC I  seguimiento con Papanicolaou de las lesiones- NIC II o III  crioterapia, laser, escisión con asa eléctrica y conización- Los cánceres invasivos en fase muy temprana pueden tratarse mediante conización sola, la mayoría de los cánceres invasivos son tratados con histerectomía, disección de los ganglios linfáticos y radiación
  • - El pronóstico y la supervivencia depende del estadio en que se descubre y del tipo celular- Tasa de supervivencia a los 5 años después de Tx • 95% en los carcinomas IA • 80-90% en carcinomas IB • 75% en carcinomas II • <50% en carcinomas III • carcinomas IV presentan alta mortalidadDía 51. Endometrio.Endometritis aguda- La endometritis aguda es infrecuente y limitada a infecciones bacterianas originadas después del parto o de un aborto espontáneo- Agentes causales: estreptococos hemolíticos del grupo A, estafilococos y otras bacterias- La respuesta inflamatoria es inespecífica y remite tras retirar los fragmentos gestacionales retenidosEndometritis crónicaSe produce en: • Pacientes con EIP crónica • Pacientes con cavidades endometriales después de parto o aborto, por tejido gestacional retenido • Pacientes con DIU • Pacientes con tuberculosis miliar o derivada del drenaje de una salpingitis tuberculosa- Se manifiesta con infiltrado inflamatorio y células plasmáticas (no se encuentran en el endometrio normal) junto con macrófagos y linfocitos- se pueden presentar hemorragias anormales, dolor, exudado e infertilidad- Se pueden cultiva organismos como Chlamydia y en otras no se logra cultivarlos- Tx antibiótico para prevenir secuelas (p ej. Salpingitis)Endometriosis- Es la presencia de glándulas endometriales o de estroma en localizaciones anormales fuera del útero.- Ocurre en: 1. Ovarios 2. ligamentos uterinos 3. tabique rectovaginal 4. peritoneo pélvico 5. cicatrices de laparotomía 6. Rara vez en ombligo, vagina, vulva o apéndice.- Causa infertilidad, dismenorrea, dolor pélvico entre otros- Afecta principalmente a mujeres en edad reproductiva activa, principalmente en la 3º y 4º década de la vidaPosibles explicaciones en relación a su origen:1. Teoría de Regurgitación/implantación: se produce una menstruación retrógrada a través de las trompas de Falopio lo que podría favorecer la diseminación del tejido endometrial a la cavidad peritoneal2. Teoría metaplásica: el endometrio podría originarse a partir de epitelio celómico3. Teoría de la diseminación vascular o linfática. Diseminación a través de la venas y los vasos linfáticos de la pelvis explica lesiones endometriosicas en pulmones o ganglios linfáticos
  • - Se cree que el tejido endometriósico posee la capacidad de producir sus propios estrógenos por medio de la citocromo P450 aromatasa (ausente en endometrio normal)- La endometriosis puede tener un origen clonal- Los focos de endometrio responden a estimulación hormonal cíclica intrínseca y extrínseca con una hemorragia periódica- La hemorragia causa adherencias fibrosas entre las trompas ovarios y obliteración del fondo de saco de Douglas- Los ovarios pueden contener masa quísticas con sangre degenerada (quistes chocolate)Curso clínico- Dismenorrea intensa- Dispaneuria- Dolor pélvico por las hemorragias intrapelvicas o a las adherencias periuterinas- Dolor en defecación y disuria- Trastornos intestinales- Irregularidades menstruales- InfertilidadPuede llegar a desarrollar cáncer, por lo que se dice que es un epitelio en riesgo.Hiperplasia endometrial (neoplasia intraepitelial endometrial)- Causa de hemorragia anormal, se relaciona íntimamente con el carcinoma endometrial- Se presenta con un aumento de la razón glándula/estroma y anomalías del crecimiento endometrial- Se asocia con la estimulación estrogénica prolongada del endometrio por anovulación o aumento en la producción de estrógenos- Tienen un alto potencial de malignidad. Se ha encontrado la inactivación del gen supresor de tumores PTEN en un 50- 80% de los casos de hiperplasias y carcinomas endometrialesAfecciones que promueven la hiperplasia endometrial: • Menopausia • Ovarios poliquisticos • Tumores ováricos de células de la granulosa • Tx de reposición estrogénicaLa hiperplasia endometrial se subdivide en dos grupos: 1. de bajo grado (simple). Como el epitelio anovulatorio y neoplasias intraepiteliales endometriales 2. de alto grado (atípica). Hiperplasias atípicas poseen las características morfológicas y genéticas de la neoplasia intraepitelial- Las hiperplasias simples no atípicas (hiperplasias quísticas o leves) presentan cambios arquitectónicos produciendo irregularidad en la forma glandular con citología similar al endometrio proliferativo. Evolucionan frecuentemente a atrofia quística con epitelio y estroma atrófico- Las hiperplasias atípicas complejas (neoplasias intraepiteliales endometriales) presentan aumento en numero y tamaño de las glándulas que son de mayor tamaño y forma irregular- El cambio en la morfología glandular benigna a precancerosa se ve por perdida de la expresión del gen PTENCarcinomas endometriales- El carcinoma de endometrio tiene mayor incidencia en mujeres entre 55 y 65 años de edad, obesas con diabetes, hipertensión y nulíparas- El carcinoma de endometrio se puede desarrollar de una hiperplasia endometrial por estimulación estrogénica prolongada. Presentan glándulas normales con diferenciación mucinoide, tubárica o escamosa- Otro subtipo de tumores presenta poca influencia del hiperestrinismo o hiperplasia, están poco diferenciados, asemejan a los carcinomas ováricos y presentan un peor pronóstico que los asociados a hiperplasia- Alrededor del 20% de los carcinomas endometriales asemejan a los carcinomas serosos de ovario
  • - Microscópicamente, el carcinoma endometrial se presenta como un tumor polipoide- La mayoría de los carcinomas endometriales (85%) son adenocarcinomas caracterizados por patrones glandulares que asemejan al epitelio endometrial normal  Grado 1: bien diferenciado  Grado2: moderadamente diferenciado, áreas parcialmente sólidas  Grado 3: indiferenciado, completamente sólido y carcinomas de células claras- La estadificación del carcinoma endometrial es la siguiente:  Estadio I: confinado al cuerpo del útero  Estado II: afecta al cuerpo y al cuello del útero  Estadio III: se ha extendido fuera del útero pero no fuera de la pelvis verdadera  Estadio IV: se ha extendido fuera de la pelvis verdadera o ha afectado vejiga o recto- El curso clínico pude ser asintomático pero por lo general produce hemorragia vaginal irregular con excesiva leucorreaMiometrio a. Leiomiomas- Tumores benignos denominados fibroides, son los tumores mas frecuentes en los humanos- 75% de las mujeres en edad reproductiva- Cada leiomioma es una neoplasia clonal única, de cariotipo normal, solo el 40% con anomalía cromosómica- Tumores muy bien circunscritos, redondos, firmes, de color gris-blanco y al corte presentan un patrón espiciforme de fascículos de músculo liso que asemejan al miometrio no afectado- Pueden ser intramurales, submucosos o subserosos- La mayoría son asintomáticos.- Puede presentar sensación de plenitud o presión en el bajo abdomen, Hemorragia o flujo no relacionados con la menstruación, Compresión de vísceras pelvianas (disuria y plaquiuria), Abdomen agudo- Abortos espontáneos, hemorragia postparto- La transformación maligna (leiomiosarcoma) es extremadamente infrecuente- Formas raras:  Leiomioma metastatizante benigno es una forma infrecuente que migra a los vasos y se extiende a pulmón  Leiomiomatosis peritoneal diseminada: múltiples nodulaciones en peritoneoLeiomiosarcomas- Neoplasia maligna originada de novo directamente del miometrio o de la estroma endometrial que se diferencia hacia músculo liso- Cariotipo complejo y aleatorio. Se cree que se originan por deleciones cromosomales- Mayor incidencia entre los 40-60 años- Crecen en el interior del útero con dos patrones:  Masas carnosas de gran tamaño que invaden pared  Masas polipoides que se proyectan hacia la luz- Pueden ir desde los bien diferenciados hasta la anaplasia- La presencia de diez o más mitosis por 10 campos de gran aumento (con aumento x400) indica malignidad, al igual que al presentar atipia nuclear o células epitelioides y cinco mitosis por 10 campos (x400)- Presentan una alta tendencia a recurrir después de la extirpación y puede producir metástasis por vía hemática a pulmones, hueso, cerebro y a través de la cavidad abdominal. OVARIOS
  • Las lesiones más comunes en el ovario son los quistes funcionales benignos y los tumores. Las inflamaciones intrínsecas delovario (ooforitis) son infrecuentes y casi siempre acompañan a la inflamación tubárica. Es infrecuente el trastorno inflamatorioprimario que afecta folículos ováricos (ooforitis autoinmune) con infertilidad.TUMORESLos tumores son formas comunes de neoplasia en las ♀. el cáncer de ovario se encuentra 6% de todos los canceres en la ♀.Y debido a su dificultad en detectarlo a comienzo de su desarrollo, se traduce en un cáncer fatal, casi la mitad de las muertesen ♀ de cáncer del tracto genital. Hay varios tipos de tumores el 80% son benignos en ♀ de 20 y 45 años, Los malignosentre 40 y 65 años.PATOGENIAFactores de riesgo: nuliparidad, historia familiar y mutaciones hereditarias. La disgenesia gonadal en niñas se asocia a unmayor riesgo.Las mutaciones en BRCA 1 como en BRCA 2 ↑ la susceptibilidad. Las mutaciones en BRCA1 dan 5% de pacientes menoresde 70 años. El riesgo de cáncer en ♀ portadoras de mutaciones en BRCA 1 o BRCA2 es del 20 al 60% a los 70 años, lamayoría cistoadenocarcinomas serosos. El 30% de los adenocarcinomas ováricos tienen ↑ oncogén HER2/neu (ERB-B2)asociado a un mal pronostico. 50% de los carcinomas ováricos tienen mutación en el gen supresor de tumores p 53. Las ♀de 40 a 59 años que tomaron anticonceptivos orales o ligadura tubárica tienen ↓ riesgo.CLASIFICACIÓN NEOPLASIAS OVÁRICAS (CLASIFICACIÓN DE LA OMS DE 1993)Tumores del epitelio de superficie-estromaRumores serososBenignos (cistoadenomas)Cistoadenoma de malignidad boderline (limítrofe)Malignos (cistoadenocarcinoma seroso)Tumores mucinosos, tipo endocervical y tipo intestinalBenignosDe malignidad LimítrofeMalignosTumores endometriodesBenignosDe malignidad limítrofeMalignosEpitelial-estromalAdenosarcomaTumor mesodérmico mixto(mülleriano)Tumores de células clarasBenignosDe malignidad limítrofeMalignosTumores de células clarasBenignosDE malignidad limítrofeMalignosTumores de células transicionalesTumor de BrennerTumor de Brenner de malignidad limítrofeTumor de Brenner malignoCarcinoma de células transicionales (no de tipo Brennen)Tumores de los cordones sexuales-estromaTumores de células de la granulosa-estroma
  • Tumores de células de la granulosaTumores del grupo tecoma-fibromaTumores de las células de Sertoli-estroma: androblastomasTumores de los cordones sexuales con túbulos anularesGinandroblastomaTumores de células esteroideas (lipídicas)Tumores de células germinalesTeratomaInmaduroMaduro (adulto)SólidoQuístico (quiste dermoide)Monodérmico (p. ejem. Estruma del ovario, carcinoide)DisgerminomaTumor del saco vitelino (tumor del seno endodérmico)Tumores mixtos de células germinalesMalignos, no especificados de otro modoCáncer metastásico no ovárico (de primario no ovárico)Y según la Clasificación Histológica de la organización Mundial de la SaludORIGEN CÉLULAS EPITELIALES Célula germinal Cordón sexual- Metástasis en los SUPERFICIALES (tumores del estroma ovarios epitelio superficial-células de la estroma)Frecuencia global 65-70% 12-20% 5-10% 5%Proporción de 90% 3-5% 2-3% 5%tumores ováricosmalignosGrupo de edad 20 + años 0-25 + años Todas las edades VariablesafectadoTipos • Tumor seroso • Teratoma • Fibroma • Tumor mucinoso • Disgerminoma • Tumor de • Tumor endometroide • Rumor del seno las células de • Tumor de células endodérmico la granulosa- claras • Coriocarcinoma teca • Tumor de Brenner • Tumor de • Cistoadenofibroma las células de Sertoli- LeydingLos tumores de ovario se pueden originar de 1. Epitelio de superficie derivado del epitelio celómico o de epitelio endometrial ectópico. 2. Las células germinales 3. Del estroma del ovario con los cordones sexuales.Algunos tumores son distintivos y hormonalmente activos pero la gran mayoría no son funcionantes ni producen grandessíntomas a menos que alcancen un gran tamaño. Produciendo dolor y distensión abdominal, síntomas de los tractos urinariosy gastrointestinal debido a compresión por el tumor o invasión por el cáncer y hemorragia abdominal y vaginal. En sus formasbenignas pueden ser asintomáticos.TUMORES DE LOS CORDONES SEXUALES –ESTROMA
  • Derivados del estroma ovárico derivado de los cordones sexuales de la gónada embrionaria. . El mesénquima gonadalindiferenciado puede dar estructuras de gónadas del hombre como de la mujer, se pueden identificar tumores semejantes aesos tipos celulares. Que segregan estrógenos (feminizantes), como andrógenos (masculinizantes).TUMORES DE CÉLULAS DE LA GRANULOSA-TECAEstán compuestos en su totalidad de células de la granulosa o mezcla de células de la granulosa y de la teca.Representan el 5% de todos lo tumores ováricos. Dos tercios se dan en mujeres posmenopáusicas.Estos tumores tienen importancia clínica por 1. Elaboración potencial de grandes cantidades de estrógeno 2. Riesgo pequeño de malignización en las forma de células de la granulosa.Los funcionalmente activos en chicas jóvenes dan un desarrollo sexual precoz en niñas prepúberes. En mujeres adultos serelacionan con hiperplasia endometrial, enfermedad quística de la mama y carcinoma endometrial. El 10-15% con tumoresproductores de esteroides llegan a un carcinoma endometrial. Ocasionalmente llegan a dar andrógenos, masculinizando a lapaciente.Todos son potencialmente malignos de un 15-25%. Los tumores malignos siguen un curso indolente, con recurrencia localreceptivas ante tratamiento quirúrgico. Recurrencia en pelvis y abdomen varios casos después 10-20.Tasa de supervivencia a los 10 años es 85%. Los compuestos predominantemente de células de la teca casi nunca sonmalignos.El suero de inhibina se asocia con tumores de células de la granulosa, utilizada para su identificación.MORFOLOGÍASon unilaterales varían de focos microscópicos a masa quísticas encapsuladas grandes y sólidas. Loshormonalmente activos tienen una coloración amarrilla, por los lípidos. Los tecatomas puros son sólidos firmes.Las células de la granulosa tienen muchos patrones. Las células pequeñas cúbicas a poligonales crecen encordones anastomosantes, sabanas o hileras. Con estructuras tipo glandular pequeñas, bien delimitadas llenas dematerial acidofilico parecido a folículos inmaduros (cuerpos de Call-Exner). Tecomatoso son células cúbicas apoligonales. Las células tienen un aspecto hinchado con citoplasma amplio característico de la luteinización.TUMORES DE CÉLULAS DE LEYDIG (ANDROBLASTOMAS)Semejantes a las células del testicular en varios estados de desarrollo. Producen masculinización o al menosdesfeminización. Se dan en todas las edades, 23ª y 3ª década. Son unilaterales semejantes a neoplasia de las células de lagranulosa-teca. Incidencia de recurrencia o metástasis es de 5%. Pueden bloquear el desarrollo sexual femenino normal enniñas y pueden causar desfeminización en ♀, con atrofia de las mamas, amenorrea, esterilidad y pérdida de pelo. Llevando auna llamativa masculinización hirsutismo, distribución viriloide del pelo, hipertrofia del clítoris y cambios de voz.MORFOLOGÍA.Suelen ser sólidos de color gris a pardo dorado. Examen histológico so n tumores bien diferenciados exhibentúbulos compuestos de de células de Sertoli o de Leyding entremezclados. Formas intermedia tienen contornos detúbulos inmaduros grandes células eosinofilicas de Leyding. Los mal diferenciados tienen un patrón sarcomatosocon disposición desordenada de cordones de células epiteliales. Las células de Leydig ausentes. Puede habersegmentos heterológos como glándulas mucinosas, hueso y cartílago.TUMORES DEL EPITELIO MÜLLERIANORepresenta la mayoría de las neoplasias.Hay tres principales: serosos, endometrioides y mucinosos. Varían en tamaño y composición pudiendo ser quísticos(cistoadenomas, áreas quísticas y fibrosas (cistoadenofibromas), o fibroso (adenofibromas). Macroscópicamente son ↑malignos mientras ↑ crecimiento epitelial sólido discernible, con los papilares del tumor blando, tumor engrosado que revistelos espacios quísticos, o tejido sólido necrótico friable que es necrosis.La derivación de estos tumores es por la trasformación del mesotelio celómico, por que los conductos müllerianos dan epitelioseroso (tubáricos), endometroide (endometrio) y mucinosos (cuello uterino). Algunos de ellos son debidos a la endometriosisde origen del epitelio teratomatoso.El origen del quiste de inclusión mülleriano cortical (QIC) derivado de útero, tubárico del epitelio de mesotelio pélvico. Lostumores epiteliales ováricos varían desde tumores benignos, con malignidad limítrofe y malignos.Tumores serososEstán revestidas por células epiteliales cilíndricas ciliadas altas y rellenas de líquido seroso claro. Los benignos, limítrofe ymaligno son el 30% de todos los tumores ováricos. El 75% son benignos o malignidad limítrofe (entre 20 y 50 años) y 25%
  • son malignos. Los cistoadenocarcinomas serosos son 40% de todos tos cánceres del ovario y son los tumores malignos másfrecuentes y en todas las edades de la vida más prematuros en casos familiares. No hay relación entre la neoplasia serosalimítrofe y el maligno ya que son biológicamente distintos a pesar de su similitud histológica.Su conducta depende del grado de diferenciación, distribución y características de los implantes peritoneales. Los tumoresserosos se pueden dar en superficie de ovarios, e infrecuente como tumores primarios de la superficie peritoneal. Lostumores serosos no encapsulados tiene a extenderse al peritoneo y su pronostico se relaciona con el aspecto histológico ysu patrón de crecimiento en peritoneo, que puede ser por implantes no invasivos o invasivos que significan malignidad.Los limítrofes pueden originarse de la superficie peritoneal o extenderse a ellos como implantes no invasivos, localizados,asintomáticos; o diseminares lentamente, con obstrucción intestinal después de muchos años.Los implantes de carcinomas invaden estroma dando desmoplasia (implantes invasivo) que dan grandes masasintraabdominales y deterioro clínico.La tasa de supervivencia en a los 5 años de tumores limítrofes y malignos del 100-70%M mientras que la tasa desupervivencia en los mismos que afectan peritoneos es de 90-25%. Los limítrofes pueden recurrir y la tasa de supervivenciade 5 años no es curación.MORFOLOGÍAEl tumor seroso macroscópico es una lesión quística, el epitelio papilas están en interior de pocos quistes con paredfibroso (intraquístico) o proyectando en superficie de ovario. Los benignos tienen pared quística brillante sinengrosamiento epitelial con pequeñas proyecciones papilares (citoadenoma papilar). Los limitotes tienen másproyecciones papilares, más cantidad de masa tumoral sólida o papilar irregular, fijación o modularidad de lacápsula son pronósticos de malignidad. La bilateralidad es común en 20% de cistoadenomas benignos, 30% tumoreslimítrofes y 66% cistoadenocarcinomas.Los tumores limítrofes y malignos afectan superficie del ovario o se originan en ella.Examen histológico epitelio de revestimiento compuesto de epitelio cilíndrico con abundantes cilios en benignos.Con papilas microscópicasLos limítrofes con ↑ complejidad de papilas estromales con estratificación del epitelio, atípica nuclear, sincrecimiento infiltrativo destructor. Los cistoadenocarcinomas tienen infiltración o borramiento franco del estromapor tumor sólido.Las células tumorales carcinomatosas características de neoplasia maligna con grados extremos de atipia,calcificaciones concéntricas (cuerpos de sammoma) caracterizan los serosos.Hay carcinomas serosos micropapilar con conducta agresiva de los cistoadenomas seroso (limítrofe) concaracterísticas de limítrofes y malignas con complejidad epitelial y ↑ riesgo de implante peritoneal invasivo.Tumores mucinosos.Se asemejan a serosos. Son menos frecuentes 25% de todas neoplasias ováricas. Se dan en la mitad de la vida adultainfrecuentes antes de pubertad y después de menopausia. 80% benignos limítrofes y 15% malignos. Loscistoadenocarcinomas mucinoso 10% de todos los canceres ováricos.MORFOLOGÍA.Macroscópicamente quistes de tamaño variable, infrecuencia en: afectación superficial, bilateralidad. 5%cistoadenomas mucinosos primarios y cistoadenocarcinomas mucinos con bilaterales.Tienden a producir masas quísticas ↑ tamaño (+ de 25 Kg.)Son multiloculados rellenos de líquido gelatinoso y pegajoso rico en glicoproteína.HistológicamenteBenignos revestidos de células epiteliales cilíndricas altas con mucina apical y sin cilios, parecidos a epiteliocervical o intestinal.Los benignos o limítrofes se forman de la endometriosis y son cistoadenoma “mülleriano mucinosos”, parecido aepitelio endometrial o cervical.Infrecuentemente malignos.2ª grupo tumores con abundante crecimiento glandular o papilar con atipia nuclear y estratificación similaradenomas tubulares o adenomas vellosos del intestino precursores de cistoadenocarcinomas.Los cistoadenocarcinoma con crecimiento sólido con atipia y estratificación en células epiteliales sin arquitecturaglandular y necrosis parecida a cáncer de colón.
  • Cistoadenomas mucinosos limítrofes y malignos dan glándulas complejas en estroma dificultado la documentaciónde su invasión. Carcinomas mucinosos no invasivos (intraepiteliales) atipia epitelial sin claras alteraciones de laestroma.Tasa de supervivencia a 10 años es del 95% tumores limítrofes en estadio 1, 90% tumores malignos no invasivos,66% tumores malignos invasivos.El seudomixoma peritoneal se asocia a neoplasias mucinosas y consta de un rumor ovárico con gran ascitismucinosa, implantes epiteliales quísticos en la superficie peritoneal y adherencias, en caso de ser extenso, daobstrucción intestinal y muerte. Se asocia con un tumor mucinoso primario extraovárica (apendicular) condiseminación secundaria al ovario y peritoneo. Manifestación bilateral del tumor mucinos se debe excluir origen extraovárica.Tumores endometrioides.El 20% de todos los cánceres de ovario. En su mayoría son carcinomas. Con menor frecuencia son benignos(cistoadenofibromas). Se distinguen por glándulas tubulares parecidos a endometrio benigno o maligno. Del 15 al 30% seacompañaban con carcinoma de endometrio y el pronóstico es bueno si se originaron independientemente. El 15% coexistencon endometriosis o se originan del epitelio celómico ovárico.MORFOLOGÍA.Macroscópicamente tienen áreas sólidas y quísticas como otros cistoadenocarcinomas. 40% es bilateral que confrecuencia implica extensión de neoplasia. Histológicamente hay patrones glandulares con origen endometrial. Tasade supervivencia a 5 años tumores en estadio 1ª del 75%.TUMORES DE CÉLULAS GERMINALESSon de 15 al 20% de tumores ováricos, la mayoría teratomas quísticos benignos en niñas y jóvenes con mayor conductamaligna y con problemas de diagnósticos histológico y tratamientoTeratomasSe dividen enTeratomas maduros (benignos) La mayoría quísticos conocidos como quistes dermoides. Esta neoplasia deriva de ladiferenciación ectodérmica de células totipotenciales y se encuentran en ♀ jóvenes en años de reproducción activos. Elcariotipo de los teratomas se de 46XX. Y se originan del huevo después de la primera división meiotica.MORFOLOGÍASon bilaterales en el 10 al 15% de los casos. Son uniloculares con pelos y material sebáceos caseoso. Tienen unapared fina revestida de una epidermis opaca, color gris a blanco (epitelio escamosos estratificados), rugoso, contallos de pelos. Interior es común con estructuras dentarias y áreas de calcificaciónY estructuras de otras capas germinales como cartílago, hueso, tejido tiroideo y toros formas organoides. Losquistes dermoides se incorporan al interior de la pared de un cistoadenoma mucinoso. El 1% de los dermoidessufren transformación maligna. estructuras derivadas de las tres capas germinales apariencia benigna. Con elmismo orígenes hitogenético de los quistes dermoides pero carecen de diferenciación predominantementederivados ectodérmicos.Teratomas monodermicos o especializados. Son llamativos e infrecuentes, Los comunes el estroma ovárico y el carcinoide. Siempre unilaterales, o un teratoma contralateral. El estroma ovárico compuesto en su totalidad por tejido tiroideo maduro esta neoplasia puede hiperfuncional dandohipertiroidismo. Carcinoide ovárico se origina del epitelio intestinal en un teratoma, puede ser funcionantes (+ en ↑ tamaño +7 cm) produciendo 5-hidroxitriptamina y es síndrome Carcinoide. Se diferencia un Carcinoide ovárico primario del intestinalporque el intestinal es siempre bilateral. El carcinoide estromal combinación de estruma ovárico y carcinoide en el mismoovario. Los carcinoides primarios son malignos en menos del 2%.Teratomas inmaduros malignos.El tejido componente es el de feto o embrión, es en adolescentes prepúberes y edad media de 18 años. Crecen rápido yfrecuentemente atraviesan cápsula con diseminación local y metástasis. En estadio 1 o grado histológico bajo (grado 1)tienen excelente pronóstico. Con mayor grado son tratados con quimioterapia. La mayoría de las recurrencia son en 2 años ypasados estos dos dan pronóstico de curación.MORFOLOGÍASon voluminosos con superficie externa a lisa. A la sección son sólidos, hay área de necrosis y hemorragia conpelos material grumoso, cartílago, hueso y calcificación. Microscopia tienen ↑ tejido inmaduro que se diferencia a
  • cartílago, glándulas, hueso, músculo, nervio y otros. Riesgo es el grado histológico del tumos (I a III) basado en elneuroepitelio inmaduroDisgerminoma.Homónimo del seminoma del testículo. Tiene grandes células vesiculares con un citoplasma claro, unos límites celulares biendefinidos y unos núcleos regulares situados centralmente. Son infrecuentes (2% de todos los cánceres ováricos), pero formanla mitad de tumores malignos de células germinales. El 75% se dan en la 2ª y 3ª década de vida. Acompañada condisgenesia gonadal, y seudohermafroditismo. sin función endocrina. Algunos con producción de gonadotropina coriónica ycon células gigantes sincitiotrofoblásticas. Todos son malignos pero el grado de atipia histología es variable solo un tercio esagresivo. Un tumos unilateral que no se ha roto la cápsula ni se ha diseminado tiene un pronostico excelente (tasa decuración del 96%). Es muy radiosensibles incluso cuando se han extendido más allá del ovario. Se controlan. Lasupervivencia global supera el 80%.Morfología.Son unilaterales (80-90%), sólidos cuyo tamaño va de nódulos apenas visibles a masa que llenen el abdomen. Alcorte de color amarillo-blanco a gris-rosa blandos y carnosos. Histológico tienen sábanas o cordones separadospor escaso estroma fibroso. Infiltración de linfocitos maduros y granulosos ocasionales. A veces hay pequeñosnódulos de disgerminoma en la pared de un teratoma quístico benigno. Un tumor predominantementedigerminomatoso tienen pequeño teratoma quístico.TUMOR DEL SEÑO ENDODÉRMICO (SACO VITELINO)Es infrecuente pero es el 2ª tumor maligno de células germinales. Deriva de la diferenciación de células germinales malignahacia una estructura extraembrionaria del saco vitelino. Es rico en α-fetoproteína y α1-antitripsina. Histológico es de tipoglomerular por un vaso sanguíneo central envíale por células germinales en el interior un espacio revestido por célulasgerminales (cuerpo de Schiller-Duval). Hay gotitas hialinas intra y extracelulares en todos lo tumores y se pueden teñir enbusca de α+-fetoproteína por técnica de inmunoperoxidasa.La mayoría de las pacientes son niñas o mujeres jóvenes con dolor abdominal y masa pélvica de rápido crecimiento afectana un único ovario rápida y agresivamente.CoriocarcinomaDe origen placentario. solo en chicas prepúberes. Por que después de esta se debe excluirse un embarazo ectópico ovárico.Se dan en combinación con otros tumores de células germinales, los puros son infrecuentes. Histológicamente son idénticosa lesiones placentarias. Los primarios ováricos son tumores agresivos con metástasis por el torrente circulatorio a pulmones,hígado, hueso y otras vísceras al momento del diagnostico. Generan ↑ concentraciones de gonadotropinas coriónicas útilespara el diagnostico. Y los que se generan en ovario no responden a quimioterapia y con frecuencia son fatales.Coriocarcinoma embrionarioTumor muy maligno de elementos embrionarios primitivos, histológicamente similar a los que se originan en testículos.PoliembriomaTumor maligno que contiene los denominados cuerpos embrioides. ,Tumores mixtos de células germinales. Con diversas combinaciones de disgerminoma, teratoma, tumor del senoendodérmico y Coriocarcinoma. MAMAPATOLOGÍATRASTORNOS DEL DESARROLLOResiduos de la línea Láctea. Pezones o mamas supernumerarios debidos a persistencia de engrosamiento epidérmicos enlínea Láctea y sufren los mismos cambios que la mama en el ciclo menstrualTejido mamario axilar accesorio: Sistema ductal se extiende hacia el tejido subcutáneo a fosa axilar. Una mastectomía noelimina el epitelio. El epitelio mamario sufre cambios lactacional pueden dar tumoresInversión congénita de los pezones. Fracaso de revertir en el desarrollo. Común y puede ser unilateral. Se puede confundircon retracción adquirida asociada a Cáncer invasivo o enfermedad inflamatoria (absceso subareolar o ectasia ductal) Secorrige espontáneamente o a la tracciónMacromastia: Genera dolor de espalda intenso e incapacidad. Puede deberse a variaciones del hábito corporal o respuestatisular inadecuada frente a cambios hormonales en pubertad dando hipertrofia juvenil.RECONSTRUCCIÓN O AUMENTO.
  • La complicación más común a implantes de mama es la formación de cápsula fibrosa gruesa (que ocasiona deformidad), porinfiltrado inflamatorio crónico de linfocitos, macrófagos, y células gigantes con fibrosis acompañante por el gel de siliconasangra por cubierta intacta, la cápsula limita la dispersión de la silicona, si la cápsula se rompe, la silicona se dispersa atejidos circundantes y por ganglios linfáticos axilares .Algunos implantes se calcifican complicando exploración física ymamográfica.Los implantes se les relaciona con la “Enfermedad del adyuvante humano” autoinmunitaria en respuesta a material extrañoPresentaciones clínicas de la patología mamaria según la Health maintenance organization (HMO), en un grupo el 16% delas ♀tuvieron un síntoma mamario en 10 años. En otro grupo 5% de muestras anatomopatológicas son biopsias diagnosticasde mama.La etiología de la mayoría de los síntomas o lesiones de la mama es benignos solo el 4% fue cáncer de mama. De laspacientes con cirugía solo se demostró en 26%.Los síntomas más comunes son dolor, masa palpable o secreción por el pezón. Solo el 10% se presentan otros hallazgos(mamas como bultos) y en 1% trastornos inflamatorios. El dolor (mastalgia o mastodinia) es el más común, puede ser Cíclico: difuso sin correlación anatomopatológica tratamiento dirigido a nivel hormonalNo cíclico: un foco en la mama como quistes rotos o áreas de lesión infecciones previas.La mayoría de masas dolorosas benignas. El 10% canceres tienen dolorMasa palpables solo hasta con un diámetro de 2 cm. Comunes en ♀ premenopáusicas y ↓ con la edad. 10% de masas enmenores de 40 años son malignas. En cambio en mayores de 50 son el 60%. Como carcinoma invasor, fibroadenoma yquiste. 50% de carcinoma en cuadrante superior externo, 10% en los restantes y 20% en centro o subareolar.Secreción por el pezón: es el menos común, alarma cuando es espontánea y unilateral. A la manipulación normal. Lechosapor ↑ prolactina, hipotiroidismo o síndromes anovulatorios, anticonceptivos, antidepresivos, metildopa o fenotizinas.Secreción serosa o sanguinolenta asociado a benigno (incluso a embarazo) y raro a maligna. Secreción en 7% de loscarcinomas en ♀ menores de 60 años y 30% en mayores. Causas más comunes papiloma ductal grande solitario, quistes ocarcinomasCribado con mamografía tiene ↑ sensibilidad y especificidad al aumentar edad ya que ↓ tej. Adiposo. Se recomienda a los 40años. En jóvenes solo a un ↑ riesgo de desarrollar carcinoma, cáncer previo o antecedentes familiares.Signos mamograficos del carcinoma de mama:Zonas de densidad: neoplasias son masas sólidas y radiológica mente densas que adiposo y conjuntivo. . Pueden sercarcinomas invasores, fibroadenomas y quistes. El carcinoma ductal in situ no presenta densidadCalcificación: asocia a secreción, necrosis o estroma hialinizada. La maligna: son pequeñas sin metástasis. Los benignosson quistes apocrinos, fibroadenoma hialinizador y adenosis esclerosante.INFLAMACIONESSon mamas dolorosas, tumefactas y eritematosas casi siempre relacionada con lactancia. El cáncer de mama inflamatorio esuna inflamación que obstruye los vasos sanguíneos dérmicos como émbolos tumorales dando una mama tumefacta,eritematosa.MASTITIS AGUDACasi siempre en primer mes de lactancia. Debido a que es más sensible por las grietas y fisuras en los pezones puerta deentrada para staphylococcus aureus o – estreptococos. Mama dolorosa eritematosa, fiebre. Solo afecta a sector o sistemaductal y puede extenderse a toda la mama. Se tratan con antibióticos y extracción completa de leche. Raramente con drenajequirúrgico.MORFOLOGÍALas infecciones estafilocócicas dan un área localizada de inflamación aguda progresa a abscesos. Las estreptocócicas danigual que en todos lo tejidos.El tejido puede estar necrótico o infiltrado por neutrófilos.MASTITIS PERIDUCTALAbsceso subareolar recidivante, metaplasia escamosa de los conductos galactóforos, enfermedad de Zurda. Dándose en ♀ y♂. Masa subareolar eritematosa y dolorosa. + 90 % son fumadores (déficit de vit A asociado al tabaco o sustancias tóxicasdel tabaco dan una diferenciación del epitelio ductal). No se asocia a lactancia, reproducción o edad. En recidivante haytrayecto fistuloso bajo músculo liso abre hacia la piel y borde areolar. Muchas ♀ tienen pezón invertido por fibrosis ycicatrización, puede intervenir en la metaplasia escamosa de los conductos. Tratamiento extirpar conducto afectado ytrayecto fistuloso. Incisión drene cavidad del absceso epitelio queratinizante persiste.
  • MorfologíaEpitelio escamoso queratinizante extiende a profundidad anormal. Intensa respuesta inflamatoria granulomatosa y crónicafrecuente a queratina derramada en tejido periductal. Inflamación aguda si hay infección secundaria con bacterias cutáneas oanaerobios mixtos.ESTASIA DE LOS CONDUCTOS MAMARIOS5º o 6º década de vida en ♀ multíparas. Masa periareolar palpable mal definida con retracción cutánea + secreciones espesablanquecina por el pezón, - frecuente dolor y eritema.MorfologíaDilatación de conductos, espesamiento de secreciones, intensa reacción inflamatoria granulomatoso con depósito decolesterol fibrosis da retracción de la piel y del pezón y crónica intersticial Conductos dilatados llenos de restos granularescon macrófagos cargados de lípidos. Inflamación periductal e interductal con infiltrado de linfocitos y macrófagos y célulasplasmáticas. Metaplasma escamoso de los conductos del pezón.NECROSIS GRASAMasa palpable indolora, engrosamiento o retracción cutánea, zona de densidad mamográfica o calcificaciones mamográficas.Antecedente traumatismo o cirugía.Morfología.Macroscópicamente hemorragia en fases iniciales y después necrosis por licuefacción central de la grasa, + tarde un nódulomal delimitado de tejido gris blanquecino firme con focos de color calcáreo o detritus hemorrágicos. Foco central de célulasgrasas necróticas rodeado inicialmente de macrófagos e infiltrado de neutrófilos , a los días siguientes hay proliferaciónfibroblastos aumento de vascularización e infiltrado linfocito e histiocitos acreedor, posterior hay células gigantes de cuerpoextraño, clasificaciones y hemosiderina, foco es sustituido por tejido cicatricial se enquista y queda delimitado por tejidocolagenizado.MASTOPATÍA LINFOCÍTICA(lobulitos linfocítica esclerosante)Masas duras palpables, algunos casos bilaterales (o de densidad mamográfica) muy duras. Microscópicamente tienenestroma colagenizada alrededor de conductos y lobulillos atróficos. Membrana basal epitelial engrosada. Epitelio y vasossanguíneos rodeados por infiltrado linfocitico. Común en ♀ con DM 1 o enfermedad tiroidea autoinmune. Se cree que esautoinmune de la mama. Se debe de diferenciar del carcinoma.MASTITIS GRANULOMATOSASon causados por enfermedades raras se observan en - de 1% de biopsias de mama. Las enfermedades granulomatosassistémicas (granulomatosis de Qegner, sarcoidosis) afectan mama. En infecciones (micobacteria, hongos) + eninmunodeprimidos o en contexto de prótesis mamarias o piercing en pezones.La mastitis granulomatosa lobulillar es infrecuente, afecta a ♀ que han tenido hijos se cree por una reacción dehipersensibilidad mediada por alteraciones del epitelio lobulillar en lactancia.LESIONES EPITELIALES BENIGNAS.En amplia variedad en los conductos y lobulillos de la mama. raramente como masas palpables. Y se han dividido según elriesgo a posterior a desarrollar cáncer de mama. 1) Cambios mamarios no proliferativos 2) Cambio proliferativos 3) Hiperplasia atípicaCambios mamarios no proliferativos (cambios fibroquísticos)Clínicamente como mamas desiguales, llenas de bultos a la palpación para el radiólogo: mama densa con quistes yanatomapatólogo: alteraciones morfológicas benignas.En palpación áreas con aumento de consistencia difusa mal definida, nodularidades discretas que dificultan la detección deotras masas mamarias. Los quistes son lo + común y un signo de alarma cuando son solitarios, firmes y no movibles.Calcificaciones en quistes y adenosis. también secreción unilateral espontánea por el pezónMORFOLOGÍA 1) formación de quistes, con metaplasma apocrina, 2) fibrosis y 3) adenosisQuistes: los pequeños por dilatación y desdoblamiento de lobulillos. Al coalescer los lobulillos quisticos se forman quistes+grandes. Los no abiertos son marrón a azul (quistes de cúpula azul) por líquido turbio semitraslúcido. revestidos por epitelioatrófico aplanado o células alteradas por metaplasma apocrina. Estas células tienen un citosol eosinofilico granular con
  • núcleos redondo, parecidos a epitelio apocrino de las glándulas sudoríparas. . Los quistes pueden tener proyeccionespapilares y calcificaciones comunes. Leche de calcio termino radiológico para describir calcificaciones en quistes grandes.Fibrosis: Los quistes con frecuencia se rompen y liberan material de secreción al estroma adyacente. Inflamación crónica yfibrosis cicatrizal dan durezaAdenosis: Aumento del número de acinos por lobulillos. fisiológica en embarazo. En ♀ no gestantes es por cambio focal. Losacinos están dilatados (adenosis ductal roma, blunt Duch adenosis) no distorsionados, calcificaciones en luces.MASTOPATÍA PROLIFERATIVA SIN ATIPIA.Son zonas de densidad mamográficas (lesiones esclerosantes) calcificaciones. + 80% de papilomas de los conductosgrandes tienen secreción por pezón, ya que puede pueden infartar dando secreción sanguinolenta. La no sanguinolenta porbloqueo intermitente y liberación de secreción normal o irritación ductal.Estos trastornos se caracterizan por proliferación del epitelio ductal y/o estroma sin anomalía celular indicativa de malignidad.1) hiperplasia epitelial moderada o florida, 2) adenosis esclerosante, 3) lesiones esclerosantes complejas 4) papilomas 5)fibroadenoma.Morfología: Hiperplasia epitelial: Es la presencia de mas de dos cepas celulares (una células mioepiteliales y célulasluminares) Es moderada a florida cuando hay + de 4 capas. Distinguen luces irregulares (fenestraciones) en periferia.Adenosis esclerosante: El Número de acinos por conducto terminal aumento al doble. Se mantiene la arquitectura. Losacinos comprimidos y distorsionados en porción central de lesión pero dilatados en periferia. Las células mioepitelialesprominentes. Fibrosis de estroma puede comprimir las luces completamente y dar cordones sólidos o doble hileras de célulasen estroma densa., un patrón histológico parecido al Ca invasivo, hay calcificación en luces de acinos.Lesión esclerosante compleja (cicatriz radial) Son lesiones estrelladas con un nido central de glándulas atrapadas en unaestroma hialinizada. mamográfica o Macroscópicamente pueden parecer carcinomas invasivos irregulares. No solo incluyencicatrice radiales sino lesiones relacionadas con componentes de adenosis esclerosante dando papilomas e hiperplasiaepitelialPAPILOMASMúltiples núcleos fibrovasculares ramificados cada uno con un eje de tejido conjuntivo recubierto de células luminales ymioepiteliales. En un conducto dilatado con hiperplasia epitelial y metaplasia apocrina. Los papilomas ductales grandessolitarios en los senos galactófos del pezón. Y los pequeños son múltiples y están + profundamente en el sistema ductal.MASTOPATÍA PROLIFERATIVA CON ATIPIAHiperplasia ductal atípica (HDA) en 5 al 7% de biopsia por calcificación – en densidad mamográfica y la hiperplasia lobulillaratípica (HLA) en – 5% de biopsias.MorfologíaLa hiperplasia atípica es una proliferación celular parecida al carcinoma ductal in situ (población celular monomórfica ladisposición regular de las células y luces redonda. Con extensión limitada y células no son completamente monomórficas nollenan los espacios ductales.)o a carcinoma lobulillar in situ (situ las células no llenan ni distienden + 50% de los acinos de unlobulillo La extiende conductos ↑ riesgos de carcinoma invasivo posterior.)SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS CAMBIOS EPITELIALES BENIGNOSLos cambios no proliferativos no aumentan el riesgo de cáncer. La mastopatía proliferativa se asocia a un ligero aumento. Lamastopatía proliferativa con atipia un moderado aumento. El carcinoma in situ a un riesgo importante. El riego se modificasegún otros factores CARCINOMA DE MAMAEl Carcinoma es la neoplasia maligna ++ común en la mama y el cáncer de mama e la neo maligna no cutánea + común en♀.♀que viva 90 años tiene probabilidad de padecerlo de una entre ocho. Conforme envejecen aumento demográfico delbaby boom se espera un aumenten los próximo 20 añosINCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA A principios de 1980 por el cribado con mamografía aumento considerable la tasa ya que aumenta la detección decarcinomas invasores pequeños y carcinomas in situ. El carcinoma ductal in situ es detectado casi exclusivamente pormamografía. Disminuyendo el numero de carcinomas grandes o localmente avanzado. Un tercio de las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama fallecían por la enfermedad en 1980 permaneció igual y en1994 la mortalidad disminuyó. actualmente se espera que mueran por la enfermedad solo el 20% de las ♀ con Ca de mama.FACTORES DE RIESGO.
  • Edad: Es raro antes de los 25 años La incidencia aumenta a lo largo de la vida. 77% en + 50 años. La edad media dediagnostico es a los 64 añosMenarquia. Las ♀ con menos de 11 años tienen ↑ riesgo de 20% en comparación con las llegan con + de 14 años. Lamenopausia tardía también ↑riesgo.Premier nacimiento vivo. Las ♀ con – 20 años tienen la mitad del riesgo de las nulíparas o las que tuvieron primer hijo con+ 35 años. El embarazo da una diferenciación terminal de células epiteliales, eliminando acumuló potencial de precursoras deCa.Familiares de primer grado con Ca de mama. El riesgo ↑con familiares como madre, hermana, hija. Solo el 13% del Catienen antecedentes con un familiar de primer grado. Y solo en 1% con dos o mas. Y el 87% de mujeres con antecedentesfamiliares no lo desarrollara. No se ha cuantificada en la mutación genética como BRCA1 o BRCA2.biopsia de mama. ↑ riesgo con hiperplasia atípica.Raza tiene menor incidencia en afroamericanas, pero éste grupo lo presentan en una fase + avanzada y ↑ tasa de mortalidaden comparación con las de raza blanca. debido a menor accesibilidad sanitaria y menor uso de mamografía. + Ca en ♀ - 40años en raza negra que de raza blanca. Ca de raza negra tienen un grado nuclear + alto, con + frecuencia de carecer dereceptores hormonales con diferentes tipos mutacionales esporádicas del p53 Las ♀ de raza blanca tiene tasas + altas deCa de mama. Riesgo de desarrollar carcinoma invasor siguientes 20 años a los 50 años de edad es de 1 de cada 15 en razablanca y de 1 de cada 20 en afroamericanas y de 1 de 26 de Asia y pacifico y de 1 de cada 27 en hispanas.Exposición a estrógenos Tratamiento hormonal sustitutivo posmenopáusico ↑ligeramente el riego a padecer Ca pero no elde muerte. .Estrógenos y progesterona juntos ↑ riego mas que los estrógenos solos. Hay ↑ de Ca lobulillares invasores o conreceptores estrógenicos +.Anticonceptivos orales no lo ↑, en cambio lo ↓Ca de ovario. La ↓ de estrógeno endógeno ↓ riegosde Ca en mama en 75%.Exposición a radiaciones. Y ↑ conforme a ↓ edad y ↑ la dosis de radiación. ♀ de 20 años expuestos por linfoma deHodgkin tienen riesgo del 20 al 30% entre 10 y 30 años después.Influencia geográfica En EUA y Europa son 4 a 7 veces más que en otros países.Dieta La grasa ↑ riesgo. ↓ riesgo con dieta con ↑ contenido de β-caroteno. Alcohol moderado o excesivo, ↑ riesgo por↑estrógenos y ↓ de ácido fólico.Obesidad en <40 años ↓ riesgo por los ciclos anovulatorios y ↓ progesterona al final del ciclo. Pero las posmenopáusicas ↑de riego por síntesis de estrógenos en depósitos grasos.Ejercicio. ↓ riesgo en ♀ posmenopáusicas que lo realizan.Lactancia materna. Entre + duradera la lactancia ↓ de riesgo.Toxinas medioambientales. Pesticidas organoclorados tienen efectos estrogénicos.Tabaco. No tiene asociación pero si de mastitis periductal o absceso subareolar.Tratamiento de ♀ con ↑ riesgo de desarrollarse Ca de mama. Con mastectomía bilateral profiláctica. Previene el desarrollode 89% en ♀ de riesgo moderado.La quimioprofilaxis, como tamoxifeno compite por la unión de los receptores estrogenitos. El tratamiento endocrino es el +utilizado y ↓ la incidencia de Ca de mama. aunque ↑ riesgo de tromboembolismo.ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESISFactores de riesgo son hormonales y genéticos. El Ca de mama se divide en casos esporádicos, relacionados, posiblementecon l exposición hormonal, casos hereditarios, asociados a antecedentes familiares o mutaciones.CA DE MAMA HEREDITARIO.En familiares de primer grado en 13% ♀, solo en 1% tienen múltiples familiares, antecedente de mutación de línea germinalaltamente penetrantes.24% Ca familiares y solo 3% de los desama se atribuyen a dos genes autonómicos dominantes de alta penetrancia: BCRA 1y 2. La mutación de este genes ↑ probabilidad de Ca de mama si hay múltiple familiares de primer grado afectadas o antesde la menopausia o si tienen múltiples Ca, si hay Ca de mama ♂ o Ca de ovario.Las portadoras tienen riesgo de 60-85% con 20 años en comparación con ♀ normales. La penetrancia varia del tipoespecifico de mutación el BRCA1 mutado ↑ riesgo de Ca de ovario 20 a 40%. Mientras que BRCA2 ↓ riesgo de Ca ovario 10-20% se asocia con CA de mama ♂. BRCA 1 y 2. son susceptibles a otros Ca como de próstata y páncreas.BRCA 1 y 2 son supresores tumorales. Regulan transcripción, control del ciclo celular, vías de degradación proteica porubicuitina remoledan la cromatina. Protegen genoma frente a daño celular. El BRCA 1 fosforila en respuesta al daño ytraduce en señales de daño de DNA checkpoint. Se une a BRCA 2 y RAD51 complejo nuclear. BRCA2 se une al DNA da
  • recombinación directa. Las proliferación constitutiva de epitelio mamario lo hacen + sensible al daño genético. Interaccionacon RE intervienen en inactivación del cromosoma X. Pero ↑Ca de mama ♂.Su frecuencia de mutaciones en ambos es de 0.1 a 2% en población general. Ca hereditarios se hereda alelo mutante delBRCA y segundo alelo se inactiva por mutación somática. Teniendo un expresión ↓ de BRCA1. Por combinación de perdidade heterogocidad (LOH) y mutilación del promotor para inactivar ambos alelos. Hipermetilación del promotor en 13% de Ca, +en medulares (67%) y Ca mucinosos en 55%.El Ca de mama asociados a BRCA1 están pero diferenciados, tienen crecimiento sincitial con bordes de crecimientoexpansivo, respuesta linfocítica y no expresan receptores hormonales ni sobreexpresan HER2/neu (receptor del factor decrecimiento epidérmico comúnmente sobreexpresado en Ca de mama. Los BRCA 1 son Ca de tipo basal su expresióngénica característica de células mioepiteliales y células progenitoras de de mama.La susceptibilidad genética por otros genes es del 10% de los Ca mama hereditarios. La mutación en gen de la cinasa delpunto de control celular CHEK2, un componente importante de identificación y reparación del daño en DNA (activa el BRCA1)explican 5% de los casos familiares.Con riesgo de 20%. Las ♀ con síndrome de li-Fraumeni (mutación en línea germinal del gen p53) tiene 18 veces + riesgo deCa de mama antes de 45 años. Mutaciones de p 53 en 19 a 57% de Ca mama esporádicos. El síndrome de Cowden(síndrome de hamartoma múltiple por mutación del gen PTEN 10q riesgo de 25 a 50% de Ca mama a lo largo de su vida. Yes raro en Ca esporádicos encontrándose una LOH de 11-41%. Síndrome de Peeutz-Jeghers (por mutación truncante delgen LKBI) ↑ riesgo. Alteración en gen ATM en ataxia-telangiactasia por frecuencia del 7% de Ca de mama, asociado amutación de tipo línea germinal.El modelo poligénico de genes débilmente penetrantes que en combinación crean un espectro de riesgo en la mayoríaCa de mama en minoría de ♀ portadoras de combinaciones de estos genes de susceptibilidad. Dependiendo del número degenes que afecten naturaleza (aditivos o multiplicativos,) interacciones de factores medioambientales y papel de los alelosprotectores algunos modifican expresión de BRCA1.CÁNCER DE MAMA ESPORÁDICO.Los factores de riesgo son la exposición hormonal: sexo, edad de menarquía y menopausia, historia reproductora, lactanciamaterna y estrógenos exógenos. La mayoría en ♀ posmenopáusicas y sobreexpresan receptores hormonales Losmetabolitos estrógenicos dan mutaciones o radicales libres que dañan DNA, dirigen las proliferaciones premalignas y Ca.Pero también un subgrupo de Ca de mama con receptores estrogenitos - se producen sin aumento de estrógenos.MECANISMOS DE LA CARCINOGÉNESIS.Una célula normal debe alcanzar siete nuevas funciones como la inestabilidad genética para ser maligna. El Ca hereditario vefacilitadas estas por la herencia de mutaciones de la línea germinal. Y estas funciones dan un cambio en genes. Como enReceptores estrogenitos, EGF-R, RAS o HER/neu. Una alteración celular (cambio en p53). La inestabilidad genética comoLOH es posterior frecuente en hiperplasias atípicas y en Ca in situ. Aneuplodía por ↑ nuclear, irregularidad e hipercromasia,o análisis por imagen para medir contenido DNA en carcinoma ductal in situ de alto grado e invasores. ↑ angiogenesisalrededor de la membrana basal. Por estimulación de células mioepiteliales.Las características morfológicas y biológicas del Ca se establecen en fase in situ y se parece mucho al invasivo. Los Ca demama no se hacen peor diferenciados. Son desempeñadas en la carcinogénesis por células epiteliales o células estromalesanormales. Alteraciones se acumulan en las células luminares también hay alteraciones paralelas por mutaciones o cambiosepigenéticos (mutilación de DNA) por señalización anormal, dando una perdida de interacciones celulares y de la estructura.producidas también por la edad y que influye en riesgo de Ca en mujeres mayores.NO se conoce el último paso de la carcinogénesis, la transición de Ca limitado por la membrana basal a invasor. Y tala vezse debe a la pérdida de la membrana basal y de la integridad tisular por función anómala de las células mioepiteliales yestromales + que ganancia de la capacidad de células malignas de invadir la membrana basal.Docenas a centenares de genes pueden estar bajo control transcripcional de los RE que tienen ↑ de trascripción en Ca. Nospodrirá predecir la conducta y respuesta tumoral a bloqueantes estrogénicos. Trascripción de genes luminares, que con losrelacionados con la mejor diferenciación. Los Ca con receptores estrogenitos + sin este patrón se parecen a los de receptores negativos.Los de receptores negativos se dividen en dos grandes grumos los básales con indicativos de diferenciación de célulasmioepiteliales (queratinas básales, p-cadherina y expresión de laminina). Los BRCA1 están aquí El segundo grupo dereceptores negativos tiene amplificación de Her2/neuRETRATOS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE LOS CARCINOMAS DE MAMA
  • La nueva tecnología de micromatrices de genes analiza múltiples cambios en células cancerosas. “retrato molecular” (comoel de la Pág. 1141 del robins) resultado de 26 Ca de mama (columnas) para 28 genes (filas). RNAm↑ esta en rojo, una ↓ enverde y promedio en negro.Este estudio identifica subtipos de Ca de mama por expresión de proteínas, por mutaciones de la línea germinal. Los nivelesde RNA m no siempre corresponden a cambios de expresión proteica. La inmunohistoquímica (IHQ) utiliza anticuerpos paradetectar proteínas en cortes.Carcinomas con receptores estrogenitos (RE)+70 a 80% del Ca de mama derivan de células luminales con RE+. Los Ca ductales RE+ son bien a moderadamentediferenciados, formación de túbulos, tienen una expresión normal o ↑ de genes (cluster) relacionado con RE y queratinasluminares con ↓ de RNAm. La IHQ tiene RE en núcleo, e-cadherina en membrana celular y HER2/neu y queratinazas sonindetectables También Ca lobulillar, tubular, mucinosos, papilar. Los perfiles de RNA m se identifican Ca que expresan REpero no al tratamiento hormonal por expresión baja de genes regulados por los RECa lobulillar infiltración de células únicas o grupos celulares poco cohesivos. Perdida de adhesión de e-cadherina teniendo ↓de RNAm y ausencia de proteínas por IHQ, conservada en los Ca de RE+Carcinomas con RE- Por pérdida de expresión de Re o a partir de células Re normalmente -.CA HER2/neu +. Por la sobreexpresión de esta proteína. por amplificación del gen que da ↑ de trascripción en RNAm ytraducción de proteínas. Tienden a ser mal diferenciados. También hay ↑ de trascripción de genes adyacentes amplificadosde ese segmento de DNA no sobreexpreando genes característicos de otros subtipos de Ca de matriz. (RE y queratinasbásales) pero si e-cadherinas.Carcinomas de tipo basal.Tienen expresión de queratinas en células mioepiteliales o potenciales, las células progenitoras de la mama nocaracterizadas. Las mioepiteliales en área basal de lobulillos y conductos. Expresando otros genes comunes de las célulasmioepiteliales y genes relacionados con la proliferación celular. No expresan receptores estrogenitos o genes con HER2/neu.Los Ca con mutaciones de BRCA1 entran en este grupo ya que son similares de tipo basal o la poca diferenciación, noexpresan RE ni HER2/neu, sino queratinas basales. Sin embargo Ca basales no mutan BRCA1.CONCLUSIONESEl perfil de expresión de RNAm es una herramienta para estudiar los Ca, junto con las matrices ano lagos que analizanperfiles de DNA y expresión proteica. Las matrices se utilizan para el pronóstico y respuesta al tratamiento.CLASIFICACIÓN DEL CARCINOMA DE MAMACasi todos son adenocarcinomas y los demás son <5%. SE dividen en Ca in situ. Ca invasor.CARCINOMA IN SITUDUCTAL IN SITU (CDIS, CARCINOMA INTRADUCTAL)De todo el Ca detectado por mamografía la mitad son CDIS como calcificaciones o zona de densidad, una masa vagamentepalpable o con secreción por el pezón. Una población maligna de células limitada a conductos y lobulillos limitados pormembrana basal, son mioepiteliales conservada que ↓ número. Es proliferación de clonas afecta un sistema ductal. Lascélulas se pueden diseminar por conductos y lobulillos dando lesionas amplias afecta lobulillos, acinos son distorsionados ydesdoblados conductos pequeños.La mayoría no se detectan por palpación o inspección visual. Comedocarcinoma asocia a fibrosis periductal suficiente comopara dar engrosamiento del tejido, y Macroscópicamente hay área punteadas de necrosis como comedones. La mayoría deCDIS progresan a Ca invasor. La mastectomía es curativa en + del 95%. La recidiva o muerte por un CDIS residual enconductos del tejido adiposos subcutáneo no extirpado en intervención o focos ocultos de invasión que no se detectaron. Laconservación de mama es adecuado pero con riesgo ligeramente superior de recidiva. Y cuyos factores de riesgo son 1)grado 2) tamaño 3) márgenes de resecciónMORFOLOGÍACDIS tiene 5 subtipos como adenocarcinoma, sólido, cribiforme, papilar y micropapilar, con un único patrón de crecimiento,pero la mayoría son mezclas de patrones.El comedocarcinoma tiene láminas sólidas de células pleomórficas con núcleo de alto grado y necrosis central, cuyasmembranas se calcifican y detectan como microcalcificaciones agrupadas o masificadas y lineales en mamografía. Fibrosisconcéntrica periductal e inflamación crónica. Palpándose como una nodularidad imprecisa.
  • CDIS de tipo no comedón. Población monomórfica de células con grados nucleares de bajo a alto. Es cribiforme losespacios intraepiteliales están uniformemente distribuidos con formas regulares (sacabocados). El sólido llena los espacios.El papilar crece hacia los espacios y recubre los tallos fibrovasculares, careciendo de capa normal de células mioepiteliales.El micropapilar con profusiones bulbosas sin un núcleo fibrovascular, patrones intraductales complejos. Las calcificaciones seasocian a necrosis central y secreciones intraluminales.Enfermedad de Pager. Del pezón es rara manifestación del Ca (1 a 2%) como una erupción eritematosa unilateral con unacostra con escamas. Prurito común y lesión se confunde con eccema. Las células maligna, conocidas como células dePager, se extienden desde el CDIS del sistema ductal hacia la piel de pezón sin atravesar la membrana basal alterando labarrera epitelial normal permitiendo secreción del líquido extracelular. Se detecta mama palpable en 50 a 60% de ♀y casitodas tendrán Ca subyacente. Pero menos de la mitad de la ♀ sin masa tendrá Ca invasor, Son mal diferenciados y sobreexpresan HER2/neu. Los queratinocitos de hereguilina-α que actúa a través del receptor HER2/neu. Pronostico depende deextensión de Ca subyacente no alterado por ausencia ni presencia de CDIS con afectación cutáneos equiparan con edad,tamaño tumoral, grado estado de HER2/neu y estado ganglionar.CDIS con microinvasión tiene focos de células tumorales con diámetro – 0.31 cm invade estroma asociada acomedocarcinoma.CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU CLISEs infrecuente (1-6% de todos los Ca) Es bilateral en 20 -40% ♀ con biopsia de las dos mamas es común en ♀ jóvenes y del80.-90% antes de la menopausia.El multicéntrico y bilateral los Ca posteriores se producen con la misma frecuencia en las dos mamas. El CLIS no es unaneoplasia real sino un marcador de riesgo de Ca. Las CLIS y Ca lobulillar invasor tienen aspecto idéntico y ambos carece laexpresión de e-cadherina, la proteína transmembrana responsable de la adherencia de las células epiteliales. EL CLIS tienealteraciones genéticas (LOH en 16q, zona del gene de e-cadherina) que área adyacente de Ca invasor. Respaldado porpapel precursor de Ca invasor. LAS ♀ con CLIS desarrollan Ca invasor con la misma frecuencia a ♀ con CDIS sintratamiento. La pacientes controladas desarrollan Ca invasor en 25-35% alrededor de 1% al año. . Las dos mamas tienen elmismo riesgo con neoplasia lobulillar. MORFOLOGÍALas células de la hiperplasia lobulillar atípica (HLA) el CLIS, y Ca lobulillar invasor son idénticas. Pequeñas de núcleos ovaleso redondos con nucléolos pequeños no se adhieren entre si. Células anillos de sello con mucina. El CLIS no distorsionanarquitectura subyacente y los acinos afectados se reconocen como lobulillos. Siempre expresa receptores de estrógenos yprogesterona, no hay sobreexpresión de HER2/neuCARCINOMA INVASOR (Infiltrante)Cuando llega a palparse la mitrad de las pacientes tienen metástasis ganglionares axilares. Los + grandes se fijan a la paredtorácica o producen retracción en la piel. Los ganglios linfáticos se afectan que pueden bloquear área de drenaje cutáneodando linfedema y engrosamiento de la pared dando piel de naranja. La fijación a la piel a la mama por ligamentos deCooper. Cuando afecta la parte central da retracción del pezón. ♀ mayores con mamografía hay una zona de densidad,tienen la mitad de tamaño de Ca palpable. Menos del 20% tiene metástasis ganglionares. Los Ca invasores soncalcificaciones mamográficas sin zona de densidad asociadas muy pequeñas y metástasis infrecuentes.Ca inflamatorio hace referencia a Ca que afecta ganglios linfáticos dérmicos produciendo tumefacción eritematosa. Casubyacente tiene patrón infiltrativo difuso no forma masa palpable discreta. El diagnostico por clínica.El Ca de mama se presenta con metástasis ganglionar axilar o a distancia en la mayoría el primario es pequeño o esta ocultopor tejido mamario denso. Ca primarios oculto se detecta por mamografía ecografía y RM para examinar la mama. Losadenocarcinomas raros como carcinomas apócrinos, carcinomas con diferenciación neuroendocrina y carcinomas de célulasclaras son similares al de tipo no especialCA INVASOR, TIPO NO ESPECIAL (TEN, CARCINOMA DUCTAL INFILTRADO)Son la mayoría de los Ca 70-80% no se clasifican como ningún otro subtipo. El estudio de micromatrices para analizar perfiltranscripcional ha identificado subgrupos adicionales.MORFOLOGÍAMacroscópicamente son firmes a duros de bordes irregulares. Ca existen focos punteados o estrías de estroma elásticablanca y ocasionalmente focos pequeños de calcificación. tiene borde bien delimitado y pueden ser de consistencia blanda afirma.Hay tumores bien diferenciados de túbulos arrevesados por células mismamente atípicas y ocasionalmente difícil dediferenciarlos de lesiones esclerosante benigna. Expresan receptores hormonales y no sobreexpresan HER2/neu. Otros
  • tienen sábanas anastomóticas de células pleomórficas no expresan receptores hormonales y mas de sobreexpresanHER2/neu. La mayoría de los Ca ductales invasores están en estos dos. E inducen una ↑de estroma desmoplásica, fibrosa,densa dando consistencia dura a la palpación sustituyendo a la grasa, dando zona de densidad monográfica (Ca escirro)Los Ca de TNE con cantidades de CDIS y el grado de este, se correlaciona con el grado de Ca invasor. CDIS comedo seasocia a Ca pobremente diferenciado, el CDIS de bajo grado se asocia a Ca bien diferenciado.CARCINOMA LOBULILLAR INVASORSon Ca de TNE masa palpable o zona de densidad mamográfica. Tienen mayor bilateralidad. Las ♀ que desarrollan Cainvasor detectados clínicamente son del 5 al 10% similar al de ♀ con Ca de TNE.Los bien y moderadamente diferenciados son diploides, expresan receptores hormonales y se asocian a CLIS. Nosobreexpresan HER2/neu. Los mal diferenciados son aneuploides carecen de receptores y sobreexpresan HER2/neu. Tienenel mismo pronóstico que Ca de TNE.Tienen pérdida de una región en cromosoma 16q22.1 que incluye ocho genes encargados de adhesión celular, como e-cadherina y β-cadherina. El gen de e-cadherina en el toro cromosoma se inactiva por mutación, mutilación del promotor yexpresión disminuida de factores de trascripción.Ca lobulillares tienen patón metas taticos diferente. La + frecuente es peritoneo y retroperitoneo, leptomeninges (meningitiscarcinomatosa), tubo digestivo y ovarios y útero. Raramente a pulmones y pleura.Morfología. Macroscópicamente son firmes o duros de bordes irregulares. Tejido se nota difusamente engrosado y no sedelimita una masa tumoral delimitada. Tienen un patrón de células infiltrantes en hilera con frecuencia de una célula deanchura (fila india) o grupos o sábanas poco cohesivas. Desmoplasia es mínima o no esta. Las células tienen mismascaracterísticas que CLIS y ausencia de cohesión. Las células en anillo de sello son comunes. O en anillos concéntricosalrededor de conductos normales. . Tumores con grandes nidos de células y ↑ grado de pleomorfismo.CARCINOMA MEDULARRápido crecimiento casi explosivo. Tienen ligeramente mejor pronóstico que los Ca de tipo no especial. Aunque tienenfactores de mal pronósticos como un grado nuclear alto, Aneuplodía, ausencia de receptores hormonales y tasas deproliferación altas. No hay sobreexpresión de HER2/neu, Metástasis ganglionares infrecuentes y raramente afectan múltiplesganglios. Patrón de crecimiento sincitial, bordes de crecimiento expansivo reflejan retención o sobreexpresión de moléculasde adhesión.♀ portadoras de gen BRCA1 el 13% de los Ca son de este tipo. Pero la mayoría de los Ca medulares no se asocian amutación de este gen. Hay Hipermetilación del promotor de BRCA1 en 67% de Ca medulares,Morfología. No tiene desmoplasia son blandos a palpación y corte. Son carnosos (tuétano) y bien circunscrito. Tiene sabanassólidas de tipo sincitial (+75% de tumor) de células grandes con núcleo vesiculares pleomórficos con nucléolos prominente yfrecuentes mitosis. Infiltrado de moderado a intenso de linfocitos y células plasmáticas y borde de crecimiento expansivo. (noinfiltrante). Es mal diferenciado. El CDIS es mínimo o no existe. Nunca invasión linfática o vascular.CARCINOMA MUCINOSO (COLOIDE)Es 1-6% de los Ca de mama. Como una masa circunscrita. Producirse en ♀ mayores y crece lentamente por varios años.Son diploides y expresan receptores hormonales. Pronóstico ligeramente mejor que los de tipo no especial. Incidencia es ↑en ♀ con mutación de BRCA1, con Hipermetilación del promotor de este gen en 55% de Ca sin mutación en el mismo.Morfología. Es extremadamente blando y consistencia y aspecto de gelatina pálida gris azulada. Las células agrupada s enislas de células en grandes lagos de mucina que empujan hacia el estroma adyacente.CARCINOMA TUBULAR2% de todos los Ca e mama antes de mamografía. Ahora son el 10% de Ca menos de 1 cm de diámetro. Se detentan comozonas de densidad monográficas irregulares. Las ♀ segunda mitad de la década de los 40 años. son multifocales en 10 a50% y bilaterales en 9 a 13%+95% son diploides y expresan receptores hormonales. Están bien diferenciados. Metástasisaxilares en menos 10% con múltiples focos de invasión. Excelente diagnostico.Morfología. Bien formados no tienen capa de células mioepiteliales y las células tumorales están en contacto directo conestroma. Son típicas y hay calcificaciones intraluminales. Hay CLISCARCINOMA PAPILAR INVASOR1% o menos de todos los Ca invasores. Su presentación clínica es similar a los Ca TNE. Y su pronóstico es mejor.CA METAPLASICO.
  • Incluye una variedad de tipos raros de Ca ‹1%. como adenocarcinomas convencionales con estroma condroide, carcinomasde células escamosos y Ca de componente importante de células fusiforme dificultan su diferenciación de sarcomas.Expresan genes comunes de células mioepiteliales y derivan de este tipo celular. Heterogeneidad de tipos tumores y rareza.FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS.El pronóstico varia ampliamente algunas tienen la misma esperanza de vida que las ♀ sin Ca de mama. Otras solo tienenuna probabilidad del 13% de sobrevivir 5 años. Excepto por las ♀ que tienen metástasis a distancia ‹ 10% o Ca inflamatorioel pronóstico es determinado por el examen anatomopatológico del Ca primario y de los ganglios linfáticos axilares.Los principales factores pronósticos están en la estadificación del American Joint Comité on Cancer (AJCC)Los principales factores pronóstico son. 1. Carcinoma invasor o enfermedad in situ. Los Ca in situ están limitados al sistema ductal y no pueden metastatizar. Las muertes por CDIS se deben al desarrollo de Ca invasor o áreas de invasión no detectadas en el diagnostico. La gran mayoría de CDIS se curaran. Al menos la mitad de los carcinomas invasores tendrán metástasis locales o a distancia en el diagnostico. 2. Metástasis a distancia. Cuando esta presente la curación es improbable aunque puede lograrse remisiones a largo plazo y paliación. Sobretodo en mujeres con receptores hormonales. Los focos de diseminación son los pulmones, huesos, hígado, glándulas suprarrenales, cerebro y meninges (tienen expresión de receptores de quimiocinas en las células cancerosas y quimiocinas correspondientes a órganos diana). Y su poder metastático depende de los patrones de expresión génica en el Ca primario. 3. Metástasis ganglionares. El estado de los ganglios axilares es el más importante del Ca invasor en ausencia de metástasis a distancia. Sin afectación, la tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 10 años es de 70 a 80% la tasa disminuye a 35-40 % con tres adenopatías. Y 10-15% con más de diez adenopatías. Las mayoría de Ca drena a uno o dos ganglios distales que es altamente predictivo del estado de los ganglios restantes. Y ahorra mayor morbilidad secundaria que la dirección axilar completa. 4. Tamaño tumoral Es el segundo + importante y es independiente del estado de los ganglio. Los Ca menores de 1 cm sin adenopatías tienen un pronósticos que se aproxima al de ♀ sin Ca de mama. La tasa de supervivencia a los 10 años es del 90% sin tratamiento. Más de la mitad de ♀ con cánceres mayores de 2 cm de diámetro tienen metástasis ganglionares y finalmente sucumbirán. 5. Enfermedad Localmente Avanzada. Tumores que invaden piel o músculo esquelético se asocian a enfermedad a distancia concurrente o posterior. 6. Ca Inflamatorio. ♀ con inflamación de mama y tumefacción de piel tienen pronostico malo, tasa de supervivencia a 3 años es de 3 al 10%.El american Joint Commite on Cancer utiliza factores pronósticos para dividir los Ca en estadios clínicos - Estadio 0: CDIS o CLIS (tasa de supervivencia a los 5 años de 92%) - Estadio I: Ca invasor ≤ 2 cm incluido el Ca in situ con microinvasión, sin afectación ganglionar (solo metástasis ‹0.02 cm tasa de supervivencia a los 5 años: 87%. - Estadio II: Ca invasor ≤5cm con afectación de hasta tres ganglios axilares o Ca invasor › 5cm sin afectación ganglionar, tasa de supervivencia a 5 años 75%. - Estadio III. Ca invasor ≤ 5cm con afectación de cuatro o mas ganglios axilares Ca invasor › 5cm con afectación ganglionar de diez o mas axilares, Ca invasor con afectación de ganglios mamarios internos ipsilaterales, o Ca invasor con afectación cutáneo *edema, ulceración o nódulos cutáneos satélite, fijación a pared torácica o Ca inflamatorio clínico , tasa de supervivencia a los 5 años de 46% - Estadio IV cualquier Ca de mama con metástasis a distancia con tasa de supervivencia a los 5 años de 13%.Factores pronostico menores. ♀ con afectación ganglionar y Ca de + de 1cm se utilizaran factores pronostico menores aradecidir la quimioterapia o hormonoterapia. En ♀ con Ca pequeños y ganglios. Estos factores son los receptores deestrógeno, de progesterona y el HER2/neu. 1. Subtipo histológico. Tasa de supervivencia a los 30 años en ♀ con Ca invasivo como (tubular, mucinoso, medular, lobulillar y papilar) es › al 60%.
  • 2. Grado tumoral. Se utiliza el Scarff Bloom Richardson que combina el grado nuclear, la formación de túbulos y el índice mitótico. 3. Receptores de estrógenos y progesterona. Del 50-85% de Ca expresan receptores de estrógenos y son + en ♀ posmenopáusicas. Las ♀ con receptores hormonales (estrógeno y progesterona) es útil para tratamiento ya que el 80% responden a manipulación hormonal mientras que solo el 40% con un solo tipo de receptor. Y sin receptor solo menor a 10%. 4. HER2/neu (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humo o c-erb B2 o neu) es una glucoproteínas transmembrana intervienen el control de crecimiento celular. No tienen ligando específico, actúa como correceptor de múltiples factores de crecimiento existe una sobreexpresión de HER2/neu en 20-30% de Ca de mama +90% de casos la sobreexpresión se asocia a una amplificación del gen 17q21 determinarse pro evaluación del contenido proteico por inmunohistoquímica o pro numero de copias con el gen con FISH. Y se cree que da un mal pronóstico además de que los Ca con esta sobreexpresión responden de forma diferente a regímenes hormonales o quimioterápicos antriciclina 5. Invasión linfovascular (ILV) las células tumorales pueden estar dentro de espacios vasculares. Asociado a metástasis ganglionares y de mal pronostico en ♀ sin adenopatías. La presencia de células tumorales en linfáticos de la dermis se asocia con Ca inflamatorio y mal pronóstico. 6. Tasa de proliferación por citometría de flujo. Al ver ciclina E cuando se detectan isoforma de longitud completa como peso molecular baja, preeditor potente de supervivencia. Los tumores con ↑ tasas de proliferación tienen peor pronostico. 7. Contenido de DNA por citometría de flujo o por análisis de imágenes. Los que tienen un índice de DNA 1 tienen la misma cantidad de células normales. Los aneuploides tienen índice anormales DNA u pronóstico pero.Pero a pesar de todas estas técnicas es imposible predecir el pronóstico de un caso individual. Solo se decide el tiempo.Anterior mente el patrón de tratamiento era cirugía radical con mastectomías con extirpación de músculos pectorales,ganglios mamarios internos e incluso supraclaviculares, pero no ↓ mortalidad. Después se utilizo la mastectomía parcial yradiación y postulado que todos los Ca se diseminaban sistemáticamente. Actualmente por la detección precoz se piensauna combinación de ambos. En Ca + avanzados el tratamiento como trastuzumab y mejores tratamiento hormonales.TUMORES ESTROMALESLos tumores bifásicos específicos de la mama, fibroadenoma y tumor filodes se dan en estroma intralobulillar. Que dafactores de crecimiento para las células epiteliales dando proliferación del componente epitelial no neoplásicoEl estoma interlobulillar da tumores hallados en tejido conjuntivo (lipomas y angiosarcomas (, tumores en la mama comohiperplasia seudoangiomatosa de la estroma y tumores fibrosos.FibroadenomaTumor benigno + común de la mama ♀. A cualquier edad durante periodo fecundo. + antes de 30 años. Son múltiples ybilaterales. En ♀ jóvenes son una masa palpable y mayores, una zona de densidad o calcificaciones mamográficas. Suepitelio responde a hormonas y aumenta de ligeramente de tamaño durante la fase tardía de cada ciclo menstrual. Tambiéndebido a cambios lactacionales. El infarto e inflamación da fibroadenoma que remeda a Ca en embarazo. Estroma estadensamente hialinizada y puede calcificarse siendo grande y lobuladas (palomitas de maíz) O como pequeñas calcificacionesagrupadas.Algunos tienen origen policlonal se generan hiperplasia focal de la estroma lubulillar. Por ejem. La mitad de ♀ tratadas conciclosporina A depuse de trasplante renal lo desarrollan. Tumores son múltiples y bilaterales. Hay un subgrupo defibroadenomas que son neoplasias benignas de células estromales y algunos con componentes fibrosos del estroma esclonad y pueden tener aberraciones citogenéticas. Los fibroadenoma asociados a quiste mayores de 0.32 cm adenosisesclerosante, calcificaciones epiteliales o cambio apocrino papilar (fibroadenomas complejos) tienen un ligero riesgo aproducir Ca.Morfología son nódulos esféricos bien delimitados y movibles. Tienen tamaño variable desde menos de 1 cm hasta tumoresgrandes. Macroscópicamente son nódulos bien circunscritos elásticos de color blanco-grisáceo sobresalen alrededor deltejido circundante con espacios como hendiduras.Estroma delicado, celular mixoide, parecido al intralobulillar circunda espacios glandulares y quísticos revestidos de epitelio.♀ mayores, la estoma atípica es hialinizada y epitelio se atrofia .
  • Tumores filodesDeriva del estroma intralobulillar. A cualquier edad, + en sexta década 10 a 20 años de presentación de fibroadenoma. Sonmasas palpables, cistosacroma filodes para definirlo. La mayoría benigna y quística. Se deben extirpar con bordes ampliospara evitar recidivas. Son tumores de bajo grado recidivan localmente, raramente metastatizan. Los de alto grado con reiditaslocales y metástasis hemática alrededor de un tercio de casos.Morfología. Varían de tamaño las lesiones masivas tienen profusiones bulbosas (filoide parecido a hoja) con nódulos deestroma proliferante revestido de epitelio que se pueden extender a espacio Quístico. Se diferencia del fibroadenoma porcelularidad, índice mitótico, pleomorfismo nuclear sobrecrecimiento del estroma y bordes infiltrantes. Ya que tienen mayorcelularidad y figuras mitóticas.SarcomasComo angiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, leiomiosarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma. La diferenciacióntambién da tumores filodes y Ca metaplásicos.Son masas voluminosas palpables. Metástasis ganglionar rara, y hemática hacia pulmón.Los angiosarcomas son espontáneos o como complicación de la radioterapia 0.3 -4% entre 5 a 10 años después.La mayoría afectan piel de mama, o de brazo crónicamente edematoso después de mastectomía (síndrome de Stewart-Treves).Otras lesiones estromales. La hiperplasia estromal seudoangiomatosa (HEPSA) y tumores fibrosos son masas palpablescircunscritas o zonas de densidad en mujeres premenopáusicas o con tratamiento hormonal sustitutivo. So proliferacionesbenignas el estroma interlobulillar. Lipomas y hartotas son palpables y monográficamente como lesión de tej adiposo.La fibromatosis por proliferación clonal de fibroblastos y miofibroblastos como masa irregular afecta piel y músculo apareceestrecho a carcinoma invasivo. No metastiza. La mayoría son esporádicos, pero algunos por la poliposis adenomatosafamiliar (con gen de la poliposis del colon PAC), síndrome desmoide hereditario o el síndrome de Gardner.Otros tumores malignos de la mamaEn piel de la mama, glándulas sudorípara, glándulas sebácea e infundíbulos del pelo. Idénticos a homólogos. Los linfomas sepueden originar primariamente en mama o afectarse secundariamente. El linfoma de Burkitt da afectación masiva bilateral demama y con frecuencia embarazada o lactancia. Metástasis a la mama raras y son de mama contralateral. Y de melanoma yCa de pulmón.MAMA ♂La mama ♂ consta de pezón y un sistema ductal rudimentario que finaliza en brotes terminales sin formación de lobulillos.GinecomastiaEs la hipertrofia de la mama ♂ puede ser uni o bilateral y hay una dilatación subareolar parecida a un botón. La tumefacciónpuede inclusiva recordar la mama ♀adolescente. Es indicaros de hiperestrogenismo, cirrosis hepática ya que hígado nometaboliza los estrógenos. o existencia de tumor testicular funcionante. Pueden hallarse en el momento de la pubertad,ancianos o en cualquier momento de la vida adulta. También se asocia a aumento de estrógenos suprarrenales al faltar lafunción androgenita testicular. También asociada a drogas como alcohol, marihuana, heroína, tratamiento antirretroviral,esteroides anabólicos por atletas. También en el síndrome de Klinefelte (cariotipo XXY), tumores de células de Leyding ycélulas de Sertoli. Morfología, Hay proliferación de tejido conjuntivo colágeno denso, llamativas alteraciones en epitelioductal. Destacada hiperplasia micropapilar del revestimiento ductal. Las células individuales son regulares y columnares acúbicas con núcleos regulares.CARCINOMAEs infrecuente con un índice de incidencia respecto al Ca ♀ 1:100 o un riesgo de por vida del 0.11% en comparación con el13% de ♀. Alrededor de 1500 casos y 400 muertes al año. Factores de riesgo que incluyen familiares de primer grado de Cade mama, disminución de la función testicular, exposición a estrógenos exógenos, mayor edad , infertilidad, obesidad,mastopatía benigna previa, exposición a radiaciones ionizantes y residir en países occidentales. 4 al 14% de casos ♂asociados a línea germinal de BRCA2 en 60 a 76%. Y menos común a BRCA1. Con el síndrome de Klinefelter en un 3 a 8%.Existen los mismos subtipos que en el Ca de ♀l Los Ca in situ son + comunes. Y los lobulillares menos. La expresión demarcadores moleculares es similar. la expresión de receptores de estrógenos es +común en 81% de tumores. Los Ca sepresentan en masa subareolar palpable de 2 a 3 cm la secreción es síntoma común. Se sitúa cerca de la piel supra yacente ypared torácica incluso los Ca pequeños invaden. La ulceración es común, la diseminación sigue el mismo patrón que en ♀,
  • con afectación de ganglios axilares al momento de descubrir tumor. Comunes las metástasis a distancia en pulmones,cerebro, hueso e hígado. En los ♂ en estadios + altos. Se tratan con mastectomía y disección de ganglios axilares.Día 55. Patología del embarazo. Eclampsia. Aborto. Embarazo ectópico. Enfermedad trofoblástica: mola hidatiforme ycoriocarcinoma.TRASTORNOS DE LA FASE INICIAL DEL EMBARAZO.ABORTO ESPONTÁNEO.10 al 15% de los embarazos terminan en aborto espontáneo. CAUSAS  Implantación defectuosa insuficiente para sostener el desarrollo fetal  Muerte del huevo o feto en el útero debido a alguna anomalía genética o adquirida  Enfermedades inflamatorias, tanto localizadas en la placenta como sistémicas  Infecciones (toxoplasma, Mycoplasma, listeria, víricas)Los cambios morfológicos observados en las muestras de legrado endometrial, en general, son áreas focales de necrosisdecidual con intensa infiltración de neutrófilos, trombos en el interior de los vasos sanguíneos deciduales y cantidadesconsiderables de hemorragia. Las vellosidades placentarias pueden hallarse edematosas y desprovistas de vasossanguíneos. En muchos abortos espontáneos no se llegan a identificar productos fetales.EMBARAZO ECTÓPICO.Es la implantación del feto en cualquier sitio distinto a la localización uterina normal. La localización más común es en elinterior de las tubas uterinas. Las otras localizaciones son el ovario, la cavidad abdominal y la porción intrauterina de la tubauterina (embarazo cornual). La afección predisponente más importante es la EIP con salpingitis crónica. Otros factores sonadherencias peritubáricas debidas a apendicitis o endometriosis, leiomiomas y cirugía previa. Los dispositivos intrauterinostambién pueden aumentar el riesgo.El embarazo ovárico es el resultado de una rara fertilización y atrapamiento del huevo en el interior del folículo en el momentode su ruptura. Los embarazos abdominales pueden desarrollarse cuando el huevo fertilizado se cae del extremo frimbriadode la trompa.Morfología. En el embarazo tubárico la placenta está mal insertada en la pared tubárica, siendo la causa más común dehemosalpinx y siempre debe sospecharse cuando exista un hematoma tubárico. Frecuentemente el tejido placentario invadela pared tubárica y causa rotura tubárica y hemorragia intraperitoneal. Menos común es que el embarazo sufra regresiónespontánea y resorción de la totalidad del producto de gestación.Curso clínico. Dolor abdominal intenso aprox 6 semanas después de un periodo menstrual normal previo, cuando la roturalleva a hemorragia pélvica, en estos casos se puede producir rápidamente un estado de choque con signos de abdomenagudo.TRASTORNOS DE LA FASE FINAL DEL EMBARAZO.Cualquier interrupción del flujo sanguíneo a través del cordón umbilical (constricción o compresión) es letal para el feto. Lasinfecciones ascendentes que afectan a las membranas corioamnióticas pueden conducir a una rotura prematura y al parto. Eldesprendimiento prematuro de la placenta amenaza tanto al feto como a la madre. La rotura de vasos fetales en lasvellosidades terminales puede producir un descenso brusco en el volumen de sangre fetal, con estrés o muerte fetal. Puedeprecipitarse una insuficiencia uteroplacentaria por una placentación anormal, alteración del desarrollo placentario o trombosisvascular materna y los efectos varían desde un ligero retraso del crecimiento intrauterino a isquemia uteroplacentaria grave ytoxemia materna.ANOMALÍAS PLACENTARIAS Y PLACENTAS GEMELARES.Ejemplos de anomalías en la forma, estructura e implantación placentarias son los lóbulos placentarios accesorios, placentabipartita (placenta compuesta de 2 segmentos iguales) y placenta circunvalada (que tiene una parte estracorial).
  • La placenta acreta está causada por la ausencia parcial o completa de la decidua con adherencia de la placenta directamenteal miometrio. Es importante por: 1) hemorragia posparto y 2) en 60% se asocia con placenta previa con hemorragia antepartoseria y parto prematuro.Hay 3 tipos básicos de placentas dobles: dicoriónica diamniótica (que puede fusionarse), monocoriónica diamniótica ymonocoriónica monoamniótica. Las placentas monocoriónicas implican gemelos monocigóticos. La gestación dicoriónicapuede darse tanto con gemelos monocigóticos como dicigóticos y no es específica.Una complicación del embarazo gemelar es la transfusión de gemelo a gemelo, en la que as anastomosis vasculares llevan acompartir de modo anormal las circulaciones fetales a través de derivaciones. Si se produce un desequilibrio del flujo desangre, puede dar lugar a la muerte de uno o de los dos fetos.INFLAMACIONES E INFECCIONES PLACENTARIAS.Pueden producirse infecciones en placenta (placentitits, villositis), en las membranas fetales (corioamnionitis) y en el cordónumbilical (funisitis). Alcanzan la placenta por dos vías: infección ascendente a través del canal del parto y infección víahematógena. Las infecciones más comunes son de naturaleza bacteriana. Las relaciones sexuales son un factor favorecedorde las infecciones ascendentes. El líquido amniótico puede estar turbio con exudado purulento, y el corion-amnios contienehistológicamente una infiltración leucocitaria de PMN con edema acompañante y congestión de los vasos. La infecciónproduce respuesta fetal con vasculitis del cordón umbilical.Las infecciones de la placenta y membranas fetales por vía hematógena son infrecuentes. Las vellosidades se hallanafectadas histológicamente (villositis). La causa clásica es el complejo TORCH (Toxoplasmosis y Otros [sífilis, Tb, listeriosis],Rubeola, Citomegalovirus, Herpes simple).TOXEMIA DEL EMBARAZO (PREECLAMPSIA Y ECLAMPSIA).La toxemia del embarazo hace referencia a un complejo de síntomas caracterizado por hipertensión, proteinuria y edema(preeclampsia). Se produce por lo general en el último trimestre y es más frecuente en primíparas. Algunas pacientes llegan aestar muy graves, y pueden tener convulsiones, esta forma más grave de toxemia se denomina eclampsia. Las pacientes coneclampsia tienen CID con lesiones en hígado, riñones, corazón, placenta y cerebro.Patogenia. Las causas más importantes son isquemia placentaria, hipertensión y CID. Las causas de los fenómenos inicialesde la toxemia son desconocidas pero se cree que se debe a una anormalidad de la placentación que lleva a isquemiaplacentaria. El efecto neto es una implantación superficial con conversión incompleta de los vasos deciduales a vasossuficientes para el estado del embarazo. Un defecto intrínseco en el trofoblasto invasor puede contribuir a un flujo vascularalterado, que se manifiesta por la incapacidad del citotrofoblasto invasor para asumir el fenotipo de las células endotelialesnormales; estos defectos en la conversión trofoblástica pueden influir más aún sobre la remodelación de la vasculaturauterina, reduciendo el flujo de sangre y llevando a isquemia placentaria, la base para la placenta toxémica.En cuanto a la patogenia de la CID, el daño endotelial, las anomalías en la concentración y actividad de los factores de lacoagulación y una alteración plaquetaria primaria pueden desempeñar un papel. Durante la toxemia la isquemia placentariaproduce sustancias tromboplásticas y se reducen las concentraciones de antitrombina III. Las lesiones características en laeclampsia se deben en gran parte a trombosis de las arteriolas y de los capilares por todo el cuerpo, en especial hígado,riñones, cerebro, hipófisis y placenta.En cuanto a la hipertensión toxémica, un mecanismo se relaciona con la renina-angiotensina y las prostaglandinas. Lasmujeres embarazadas con toxemia pierden la resistencia a los efectos vasoconstrictores e hipertensores de la angiotensina.Las prostaglandinas producidas en el lecho vascular uteroplacentario median la resistencia normal a la angiotensina; elaumento en la hipersensibilidad a la angiotensina puede deberse a una disminución de la síntesis de prostaglandina por laplacenta toxémica. Normalmente la sFlt1 sérica (tirosincinasa de tipo fms soluble circulante) aumenta, y los PIGF y VEGFdisminuyen cerca del parto, reflejando una reducción en la actividad angiogénica. En la preeclampsia se produce unadisminución de la angiogénesis mucho antes que en el embarazo normal.Morfología. La placenta presenta cambios que reflejan isquemia y lesión vascular como: infartos placentarios, mayorfrecuencia de hematomas retroplacentarios, datos de aumento de la isquemia vellositaria; la formación de nudos sincitialesprominentes, engrosamiento de la membrana basal trofoblástica e hipovascularidad vellositaria. En las paredes de los vasosse halla necrosis fibrinoide llamativa y la sedimentación de lípido intramural.Las lesiones hepáticas adoptan la forma de hemorragias irregulares, focales, subcapsulares e intraparenquimatosas. Haytrombos de fibrina en los capilares portales con focos de necrosis hemorrágica periférica.
  • Lesiones renales: las lesiones glomerulares son difusas, consisten en edema de las células endoteliales, sedimentación demateriales amorfos densos derivados del fibrinógeno en el lado endotelial de la membrana basal, e hiperplasia de las célulasmesangiales. En lesiones muy avanzadas hay necrosis cortical renal bilateral.El cerebro puede tener focos macroscópicos o microscópicos de hemorragia junto con trombosis de los pequeños vasos. Haycambios similares en corazón e hipófisis anterior.Curso clínico. La preeclampsia comienza después de la semana 32 del embarazo (antes en pacientes con mola hidatiforme onefropatía o hipertensión preexistentes). El comienzo es insidioso, caracterizado por hipertensión y edema, con proteinuriavarios días después. Son comunes las cefaleas y los trastornos visuales. La eclampsia se anuncia por afectación del SNC,con convulsiones y coma eventualmente. Las formas leves y moderadas pueden controlarse con reposo en cama,alimentación equilibrada y agentes antihipertensores, pero la inducción del parto es el único Tx definitivo.RETRASO DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO.Se define como un peso al nacimiento por debajo del percentil 10, las causas principales comprenden trastornos fetalesobvios como anomalías cromosómicas y malformaciones, y enfermedad vascular materna como toxemia. Otras causas:trastornos trombolíticos, infecciones maternas y fetales, trastornos autoinmunes (villositis crónica), trastornos vascularesfetales (trombosis fetales) y otros trastornos metabólicos.ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA GESTACIONALConstituye un espectro de tumores y de afecciones seudotumorales caracterizadas por proliferación de tejido trofoblásticoasociado al embarazo de potencial maligno progresivo.MOLA HIDATIFORME (COMPLETA Y PARCIAL)Se caracteriza por la hinchazón quística de las vellosidades coriales, acompañada de una proliferación trofoblástica variable.Las molas verdaderas pueden preceder al coriocarcinoma. La mayoría de las pacientes acuden en el 4º o 5º mes delembarazo con sangrado vaginal y con un útero que suele ser mayor de lo esperado para la duración del embarazo. El riesgoes mayor en mujeres menores de 20 años o entre los 40 y 50.Tipos y patogenia. Dos tipos de molas benignas no invasivas: completa y parcial. Son el resultado de la fertilización por unúnico espermatozoide de un huevo que ha perdido sus cromosomas. No muestran partes fetales. Las molas parciales sonconsecuencia de la fertilización de un huevo por uno o 2 espermatozoides. El embrión es viable durante semanas y, por lotanto, puede haber partes fetales.Morfología. La mayoría de las molas se desarrollan en el interior del útero. La forma de presentación clásica es una cavidaduterina llena de una masa delicada y friable de estructuras quísticas arracimadas de paredes finas translúcidas formadas porvellosidades edematosas.Las molas parciales demuestran hidropesía de las vellosidades y trastornos arquitectónicos en sólo una proporción devellosidades. La proliferación trofoblástica es mínima y está limitada al sincitiotrofoblasto. Las molas completas muestranedema hidrópico en la mayoría de las vellosidades coriales y una ausencia virtual o desarrollo inadecuado de vascularizaciónde las vellosidades, cariorrexis de las células del estroma ehiperplasia sincitial y citotrofoblástica. Las molas completasmás avanzadas exhiben edema vellositario difuso, cavitacióncentral (cisternas) y gran proliferación trofoblástica concéntricavellositaria y extravellositaria.Curso clínico. La mayoría de las pacientes presentan pérdidaespontánea del embarazo o son sometidas a legrado poranomalías en la ecografía. Puede observarse líquido acuoso ytrozos de tejido como masas pequeñas arracimadas en elcontenido uterino. El USG confirma el aumento de tamañovellositario difuso. En las molas completas, el análisiscuantitativo de gonadotropina coriónica humana muestraelevación rápida de su concentración.2.5% de las molas completas evolucionan a neoplasiatrofoblástica maligna (coriocarcinoma).
  • MOLA INVASIVAMola que penetra e incluso puede perforar la pared uterina. Hay invasión del miometrio por las vellosidades corialeshidrópicas, acompañada por proliferación del citotrofoblasto y del sincitiotrofoblasto. Es localmente destructor y puede invadirel tejido parametrial y los vasos sanguíneos. Las vellosidades hidrópicas pueden producir embolia en localizacionesdistantes. Se manifiesta clínicamente por sangrado vaginal y aumento irregular del tamaño uterino. Se asocia con unaelevación persistente de la concentración de la gonadotropina coriónica humana y diversos grados de luteinización de losovarios.CORIOCARCINOMAEs una neoplasia epitelial maligna de las células trofoblásticas derivadas de cualquier forma de embarazo previamentenormal o anormal. Es una neoplasia maligna rápidamente invasiva y ampliamente metastatizante.Morfología. Es clásicamente un tumor blando, carnoso, de color amarillo-blanco con una acusada tendencia a formar grandesáreas de necrosis isquémica, focos de reblandecimiento quístico y hemorragia extensa. En el examen histológico es un tumorpuramente epitelial que no produce vellosidades coriales y que crece por proliferación anormal con anaplasia delcitotrofoblasto y sincitiotrofoblasto. El tumor invade el miometrio subyacente, atraviesa vasos sanguíneos y linfáticos, y enalgunos casos se extiende hacia afuera, hacia la serosa uterina y estructuras adyacentes. En su rápido crecimiento estásujeto a hemorragia, necrosis isquémica e inflamación secundaria. En los casos fatales se encuentran metástasis enpulmones, cerebro, médula ósea, hígado y otros.Curso clínico. No produce clásicamente una gran masa voluminosa. Se manifiesta sólo por un manchado irregular de unlíquido sanguinolento, pardo, en ocasiones maloliente. El tumor no se manifiesta hasta meses después de estosacontecimientos. En el momento en que se descubre localmente el tumor, ya ha metastatizado. Los títulos de gonadotropinacoriónica humana se hallan elevados.Las metástasis generalizadas afectan pulmones, vagina, cerebro, hígado y riñón.TUMOR TROFOBLÁSTICO DEL LECHO DE IMPLANTACIÓN PLACENTARIA (TTLP)El trofoblasto intermedio se encuentra en el lecho de implantación y en las membranas placentarias. Las célulastrofoblásticas intermedias son débilmente inmunoreactivas al lactógeno placentario humano. Los trofoblastos intermedioscomponen el trofoblasto del lecho de implantación placentaria y el lecho placentario residual (nódulo del lecho deimplantación) después del embarazo, y pueden dar lugar a tumores trofoblásticos del lecho de implantación placentaria.Comprenden menos del 2% de las neoplasias y se manifiestan como células poligonales neoplásicas que infiltran elendometrio. Pueden verse precedidos por un embarazo normal, aborto espontáneo o mola hidatiforme. Las concentracionesde gonadotropina coriónica humana están elevadas.Día 56. Carcinoma cervicouterino invasor. Este tema se trató en el día 50.Día 57. Médula ósea. Histología y fisiología. Aplasia medular. Anemias ferropénicas. Anemia megaloblástica. Anemiashemolíticas: esferocitosis, drepanocitosis, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.Los órganos y tejidos involucrados en la hematopoyesis se han dividido en tejido mieloide (médula ósea, hematíes,plaquetas, granulocitos y monocitos) y tejido linfoide (timo, ganglios linfáticos y bazo). Aunque la médula ósea no es el lugardonde se encuentran la mayoría de las células linfoides maduras, constituye la fuente de células maduras linfoides. Lasleucemias mieloides se originan en la médula ósea, pero secundariamente pueblan el bazo y los ganglios linfáticos. Algunostrastornos eritrocitarios (anemias hemolíticas) se deben a la formación de autoanticuerpos, que significan un trastornoprimario de los linfocitos.ORIGEN Y DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS.Las células de la sangre aparecen primero durante la 3ª semana de desarrollo embrionario en el saco vitelino. Aun no estáclaro el origen de las células madre hematopoyéticas definitivas que dan lugar a las células linfoides y mieloides. Al 3er mesde la embriogénesis estas células emigran al hígado, que representa el principal lugar de formación de células sanguíneashasta poco antes del nacimiento. A partir del 4º mes del desarrollo, las células madre emigran a la médula ósea paracomenzar la hematopoyesis en ese sitio. En el parto, la médula del esqueleto exhibe actividad hematopoyética y representa
  • virtualmente la única fuente de células sanguíneas. En los lactantes, la hematopoyesis hepática cae con rapidez. Hasta lapubertad, la médula distribuida por el esqueleto permanece roja y hematopoyéticamente activa. A los 18 años sólo lasvértebras, costillas, esternón, cráneo, pelvis y regiones epifisiarias proximales de húmero y fémur conservan médula roja; enlos adultos sólo la mitad del espacio medular total participa de forma activa en la hematopoyesis, lo demás es medula grasapero al aumentar la demanda de células sanguíneas por algún proceso patológico, la médula grasa se puede transformar enmédula roja activa.APLASIA MEDULARSíndrome de insuficiencia medular que cursa con pancitopenia (anemia, neutropenia y trombocitopenia). El fracaso medularprocede de la insuficiencia o desaparición de células mieloides multipotentes. ETIOLOGÍAADQUIRIDA Idiopática Agentes físicos (irradiación) Defecto primario de las células madre Infecciones víricas De mecanismo inmune Hepatitis Sustancias químicas Infecciones por Citomegalovirus Dosis dependiente Infecciones por el virus de Epstein-Barr Agentes alquilantes Miscelánea Antimetabolitos Rara vez, otros muchos fármacos y sustancias Benceno químicas Cloranfenicol Arsenicales inorgánicos Idiosincrasia Cloranfenicol Fenilbutazona Arsenicales orgánicosHEREDITARIA Anemia de FanconiLa mayoría de los casos de anemia aplásica con etiología “conocida” guardan relación con la exposición a sustanciasquímicas y fármacos; tiene carácter reversible si se interrumpe el contacto con el agente.Patogenia: No se conoce por completo. Se han involucrado dos etiologías: una supresión mediada inmunológicamente y unaanomalía intrínseca de las células madre. Estudios recientes sugieren que se debe a supresión de la función de las célulasmadre por células T activadas. Primero con alteradas antigenéticamente por la exposición a fármacos, agentes infecciosos uotras lesiones mediambientales. El cambio antigénico provoca una respuesta inmune celular, durante la cual las células Tactivadas producen interferon  y TNF, que impiden el crecimiento y desarrollo normales de las células madre.La noción de que la anemia aplásica se debe a una anomalía fundamental de las células madre está apoyada por lapresencia de aberraciones cariotípicas en muchos casos y la transformación ocasional de la aplasia en una neoplasiamieloide (mielodisplasia o leucemia mieloide aguda). Alguna lesión medular causa un daño genético que limita la capacidadde proliferación y diferenciación de las células madre. Si el daño es extenso, se produce anemia aplásica.Morfología: la médula ósea marcadamente hipocelular carece en gran parte de células hematopoyéticas, solo quedanadipocitos, estroma fibroso y focos dispersos o agrupados de linfocitos y células plasmáticas. La aplasia medular se parecíamejor en una biopsia. Las alteraciones patológicas que acompañan a la insuficiencia medular están relacionados con lagranulocitopenia y la trombocitopenia y son s infecciones bacterianas mucocutáneas y hemorragia anormal. Si la anemiarequiere transfusiones múltiples, es posible la aparición de hemosiderosis sistémica.Curso clínico: puede ocurrir a cualquier edad y en ambos sexos. El comienzo es insidioso. Las manifestaciones inicialesvarían dependiendo la línea celular afectada. La anemia causa palidez, debilidad progresiva y disnea. Las petequias y lasequimosis proceden de la trombocitopenia. La granulocitopenia se manifiesta por infecciones banales, frecuentes ypersistentes, o el comienzo súbito de escalofríos, fiebre y postración. Ausencia de esplenomegalia. Los hematíes sonnormocíticos y normocrómicos, aunque en ocasiones hay una ligera macrocitosis. La reticulocitopenia es la regla.
  • El Dx se basa en el examen de la biopsia de la médula ósea o de la extensión de sangre periférica. Es importante distinguirentre anemia aplásica (donde hay médula hipocelular), leucemia aleucémica y Sx mielodisplásicos (médula hipercelular, llenade progenitores mieloides anormales).APLASIA PURA ERITROCITARIA. Es una forma rara de insuficiencia medular, caracterizada por hipoplasia marcada de loselementos medulares en el contexto de granulopoyesis y trombopoyesis normales. Puede ser primaria, sin ningunaenfermedad asociada, o secundaria a neoplasias, en particular timomas y leucemia linfocítica con gránulos grandes. La formaprimaria está relacionada también con autoinmunidad contra los precursores eritroides.ANEMIAS FERROPÉNICASMetabolismo del hierroLa mayor parte del hierro, en forma de hem, se encuentra en los productos animales; el resto es hierro inorgánico unido avegetales. El duodeno es el principal lugar de absorción; alrededor del 20% del hierro hem es absorbible, en contraposicióncon entre el 1 y el 2% del hierro no hem. El hierro hem entra en las células mucosas directamente, mientras que el hierro nohem debe reducirse primero a ferroso por el citocromo B unido a la membrana, y luego transportarse en la célula por laproteína DMT1. Algo del hierro absorbido se transporta a través de la membrana basolateral, donde se une a la transferrinaplasmática para ser distribuido por el organismo; el transporte basolateral afecta a la ferriportina, un transportador demembrana, y a la hefestina, una oxidasa del hierro. El resto del hierro intracelular se une a la ferritina y, posteriormente, esexcretado en las heces cuando el epitelio se descama durante el recambio normal. La homeostasis del hierro es regulada enparte por la hepcidina, que bloquea la captación del hierro duodenal mediante la inhibición de la feniportina.El contenido total de hierro es de alrededor de 2 g en las mujeres y de 6 g en los hombres, y se encuentra en todos lostejidos, especialmente en hígado, bazo, médula ósea y músculo esquelético. Alrededor del 80% del hierro del organismo seencuentra en hemoglobina, mioglobina y enzimas que se unen al hierro (p. ej., catalasa y citocromos), el resto está unido a lahemosiderina y a la ferritina.Etiología: La deficiencia de hierro se puede deber a: 1. Bajo aporte en la dieta  es una causa rara. Los lactantes experimentan un alto riesgo de ferropenia puesto que la dieta láctea contiene cantidades muy pequeñas de hierro. Los niños pequeños experimentan necesidades aumentadas de hierro para cubrir las necesidades del crecimiento, desarrollo y expansión acompañante del volumen sanguíneo. Las poblaciones pobres consumen dietas subóptimas por razones socioeconómicas. Los ancianos reciben dietas restringidas. 2. Trastorno de la absorción  en esteatorrea intestinal y en la diarrea crónica. 3. Aumento de las necesidades  lactantes y niños en crecimiento, adolescentes y mujeres premenopáusicas. 4. Pérdida de sangre crónica  es la causa más común. La hemorragia externa, por ejemplo a través del tracto gastrointestinal, urinario, o genital agota las reservas de hierro.La ferropenia en hombres adultos y mujeres menopáusicas se debe atribuir a pérdida de sangre gastrointestinal hasta que nose demuestre lo contrario.La deficiencia de hierro induce una anemia microcítica hipocrómica. La depleción de enzimas esenciales con hierro en lascélulas de todo el cuerpo puede causar coiloniquia, alopecia, lesiones atróficas en la lengua y en la mucosa gástrica, ymalabsorción intestinal.En la fase temprana existe actividad eritroide aumentada en la médula ósea. La anemia solo aparece cuando las reservas dehierro están agotadas por completo, acompañada de caída del hierro, ferritina y saturación de transferrina séricos.Morfología: la médula ósea revela un aumento entre leve y moderado de los progenitores eritroides. Desaparece el hierroteñible con azul de Prusia en las células fagocíticas mononucleares de la médula ósea. En el frotis los hematíes sonpequeños y pálidos. Hay poiquilocitosis en forma de hematíes pequeños y alargados (células en lápiz).Manifestaciones clínicas: • Sangre periférica: los hematíes están pálidos (hipocrómicos), pequeños (microcíticos) y de variadas formas (poiquilocitos). • Médula: existe una hiperplasia leve de normoblastos, pero está ausente la pérdida de sideroblastos y de hierro teñible en los macrófagos medulares.
  • • Otros órganos: en las deficiencias graves de hierro, la depleción de las enzimas esenciales que contienen hierro puede producir alopecia, coiquiloniquia y atrofia de la lengua y de la mucosa gástrica. Se puede producir la tríada de Plummer-Vinson: anemia microcítica hipocrómica, glositis atronca y membranas esofágicas.Diagnóstico: El diagnóstico se basa en las características clínicas y hematológicas, unos niveles bajos de hierro y de ferritina,un aumento de la capacidad plasmática total de unión al hierro, y una reducción de la saturación de la transferrina plasmática. ANEMIA MEGALOBLASTICA Las anemias megaloblásticas se deben con mayor frecuencia a un déficit de vitamina B12 o de ácido fólico. Morfología: Precursores eritroides anormalmente aumentados de tamaño (megaloblastos) en los que la maduración nuclear va por detrás de la maduración citoplásmica. Eritropoyesis ineficaz (megaloblastos que mueren en la médula) con hiperplasia megaloblástica compensadora. Anisocitosis marcada, lo que es un reflejo de la eritropoyesis anormal y de eritrocitos anormalmente grandes y ovales (macroovalocitos); el volumen corpuscular medio suele ser de 1 10 fl o mayor. Granulopoyesis anormal, con metamielocitos gigantes y con neutrófilos hipersegmentados. Fisiopatología: La vitamina B12 y el ácido fólico son esenciales para la producción de timidina, esencial para el ADN. La deficiencia resulta en una síntesis alterada o inadecuada del ADN, pero con una síntesis normal de ARN y de proteínas. La anemia es consecuencia de la combinación de eritropoyesis ineficaz y de eritrocitos anormales que son inusualmente susceptibles a la eliminación precoz por los fagocitos. Además de afectar a la producción de hematíes, los déficit de vitamina B12 y de ácido fólico también tienen un impacto en las células de división rápida, incluyendo a los precursores mieloides y al epitelio gastrointestinal. Lagranulopoyesis y la trombopoyesis ineficaz suelen producir pancitopenia.ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE VITAMINA B12: ANEMIA PERNICIOSA.El déficit de vitamina B12 puede producirse por varios mecanismos. La fuente última de vitamina B12 se halla en losproductos animales de la dieta. La digestión péptica libera la vitamina B]7 de la dieta; se une a las proteínas salivalesllamadas ligandos R. Los complejos R-B12 se digieren en el duodeno por proteasas pancreáticas; la vitamina BI2 liberada seune al factor intrínseco (FI), una proteína secretada por las células parietales del fundus gástrico. Los complejos FI-B12 seunen a los receptores del FI en el epitelio del íleon distal; la vitamina B12 absorbida forma complejos con la transcobalaminaII y se transporta a los tejidos. Las deficiencias en vitamina B12 son consecuencia, por tanto, de una alteración de laabsorción, que tiene varias causas: • Aclorhidria (en personas mayores), que impide que la vitamina B12 se libere de la forma unida a la proteína R. • Gastrectomía, que lleva a una pérdida de factor intrínseco. • Anemia perniciosa. • Resección del íleon distal, que impide la absorción del complejo FI-B12. • Síndromes malabsortivos. • Aumento de los requerimientos (p. ej., embarazo). • Dieta inadecuada (muy raro, dado que el organismo tiene unas grandes reservas de vitamina B12).La anemia perniciosa se debe, probablemente, a una respuesta autoinmune frente a las células parietales, que da lugar auna gastritis atrófica y a una pérdida marcada de las células parietales, seguida de una deficiencia en la producción de FI. Lalesión gástrica probablemente se inicia por células T autorreactivas; los Ac secundariamente generados frente a varioscomponentes de la vía de captación de la vitamina B12 también se observan en el suero y en las secreciones gástricas.Los Ac tipo I bloquean la unión de la vitamina B p al FI. Los Ac tipo II evitan que el FI o el complejo de FI-B12 se una alreceptor ileal. Los Ac frente a la bomba de protones gástrica se unen a las células parietales y afectan a la secreción delácido.Morfología: Médula ósea: hiperplasia eritroide megaloblástica, mielocitos y metamielocitos gigantes, neutrófilos
  • hipersegmentados y núcleos grandes multilobulados en los megacariocitos. Canal alimentario: glositis atrófica; lenguabrillante, vidriosa y roja; atrofia gástrica fúndica con ausencia virtual de células parietales, mucosa gástrica atrófica que essustituida por células en anillo de sello que secretan moco («intestinalización»). SNC: desmielinización de los tractosmedulares dorsal y lateral, y si es avanzada, da lugar a paresias espásticas y ataxia sensitiva.Manifestaciones clínicas. El inicio suele ser insidioso; los pacientes suelen tener entre 40 y 60 años con síntomas por anemiay por afectación de los fascículos espinales posterolaterales. Existe un aumento del riesgo de cáncer gástrico.Diagnóstico: se basa en los niveles de vitamina B12, la detección de Ac anti-FI (anemia perniciosa) y respuesta hematológica(reticulocitosis) tras la administración parenteral de la vitamina.ANEMIA POR DEFICIT DE FOLATOLa deficiencia de folato induce una anemia megaloblástica clínicamente y hematológicamente indistinguible de la que seobserva en el déficit de B12, excepto por la gastritis atrófica y porque no se producen los cambios neurológicos del déficit devitamina B12. El diagnóstico de la deficiencia de folato requiere de la demostración de unos niveles disminuidos de folato ensuero o en los eritrocitos disminuidos. La deficiencia se puede deber a: • Ingesta inadecuada, generalmente en los que siguen dietas marginales (p. ej., alcohólicos crónicos, ancianos, indigentes). • Síndromes de malabsorción • Aumento de la demanda, como en el embarazo, la infancia o el cáncer metastásico. • La administración de antagonistas del folato, como metotrexato (usado en quimioterapia).ANEMIAS HEMOLÍTICASLas anemias hemolíticas comparten las características: • Acortamiento de la vida de los hematíes, con la consecuente destrucción prematura dentro del sistema fagocitario. • Concentraciones elevadas de eritropoyetina y eritropoyesis aumentada en la médula y en otros lugares para compensar la pérdida de hematíes. • Acumulación de los productos del catabolismo de la Hb.La hemólisis intravascular de los hematíes está causada por lesión mecánica, fijación del complemento, infección porparásitos intracelulares (paludismo) o factores exógenos. Se manifiesta por: hemoglobinemia, hemoglobinuria, ictericia yhemosiderinuria. La disminución de la haptoglobina sérica (Hb unida a una alfa2-globulina) es característica. La hemoglobinay la metahemoglobina son filtradas y eliminadas en la orina, que adopta un color rojo-pardo. El hierro se puede acumulardentro de las células tubulares y dar lugar a hemosiderosis renal. Los grupos hemo son catabolizados hasta bilirrubina dentrodel sistema fagocítico mononuclear, lo que conduce a ictericia.La hemólisis extravascular tiene lugar siempre que los hematíes se convierten en “extraños” o se hacen menos deformables,lo que dificulta el paso y conduce a secuestro dentro de los cordones esplénicos, seguido de fagocitosis. No se observanhemoglobinemia ni hemoglobinuria, y las principales manifestaciones son la anemia y la ictericia. La hiperplasia “funcional”del sistema fagocítico mononuclear conduce con frecuencia a esplenomegalia.Morfología: la anemia y la disminución de la presión de O2 tisular estimulan la producción aumentada de eritropoyetina, queconduce a la aparición de un # aumentado de precursores eritroides (normoblastos) en la médula. Si la anemia es intensa, lahematopoyesis puede aparecer en hígado, bazo y ganglios linfáticos. La eritropoyesis acelerada conduce a reticulocitosisprominente en sangre periférica. La excreción biliar elevada de bilirrubina favorece la colelitiasis. Si la fagocitosis es crónicaconduce a hemosiderosis.ESFEROCITOSIS HEREDITARIATrastorno hereditario causado por defectos intrínsecos en la membrana de los hematíes, que convierten a las células rojas enesferoides, menos deformables y vulnerables al secuestro y destrucción en el bazo.Patología molecular: la espectrina, proteína principal de la membrana, forma heterodímeros flexibles entrelazados(helicoidales). Las cabezas se asocian entre ellas para formar tetrámeros y las colas se asocian con oligómeros de actina. Laanquirina y banda 4.2, unen la espectrina al transportador de iones transmembrana banda 3. La proteína 4.1 une la cola conla glucoforina A (proteína transmembrana).
  • La EH está causada por diversas mutaciones que afectan a la anquirina, la banda 3, la espectrina o la banda 4.2. La causamás común es la mutación de la anquirina de los hematíes. La estabilidad reducida de la membrana conduce a pérdida defragmentos de la membrana durante la exposición a las fuerzas de arrastre en la circulación. La pérdida de membrana haceque las células asuman el diámetro más pequeño posible (forma esférica).Debido a su forma esferoidal y la plasticidad reducida de la membrana, los esferocitos que intentan salir de los cordones no lologran. Cuando los esferocitos son atrapados en bazo, la circulación, ya de por sí lenta de los cordones, se estanca aún más,produciendo un medio ambiente cada vez más hostil. Se acumula el ácido láctico y disminuye el pH, lo que inhibe laglucólisis. El estancamiento en los cordones favorece también el contacto con los abundantes macrófagos, que fagocitan losesferocitos.Morfología: Esferocitos: hematíes anormalmente pequeños, teñidos de oscuro (hipercrómicos) y que han perdido la zonapálida central normal. También existe reticulocitosis, hiperplasia medular por eritropoyesis aumentada, hemosiderosis eictericia leve. Colelitiasis y esplenomegalia moderada.Curso clínico: Anemia, esplenomegalia e ictericia. En una minoría, la EH se presenta al nacer, con ictericia marcada, querequiere exsanguíneotransfusión. 20 a 30% de los casos son asintomáticos debido a que la disminución de la supervivenciade los hematíes puede ser compensada con facilidad mediante aumento de la eritropoyesis. El curso clínico, generalmenteestable, está interrumpido a veces por crisis aplásicas, desencadeadas por infección aguda. Puesto que la supervivencia delos hematíes está acortada de 10 a 20 días, la interrupción de la eritropoyesis provoca un empeoramiento súbito de la anemiaacompañado de reticulocitopenia. Las transfusiones aportan soporte hasta que la respuesta inmune consigue eliminar lainfección.Diagnóstico: Se basa en la historia familiar, los hallazgos hematológicos y los resultados de varios estudios de laboratorio. 2/3partes de los pacientes se muestran anormalmente sensibles a la lisis osmótica.La esplenectomía suele ser beneficiosa.DREPANOCITOSISEs una hemoglobinopatía hereditaria importante, un tipo de enfermedad caracterizada por producción de hemoglobinasdefectuosas. Los hematíes adultos normales contienen principalmente HbA (), junto con pequeñas cantidades de HbA2 ()y hemoglobina fetal (). Las hemoglobinopatías se deben a mutaciones en el gen de la globina . La anemia drepanocíticaestá causada por una mutación puntual en la sexta posición de la cadena de globina  (sustitución de un residuo de valina porun residuo ácido glutámico) formando HbS.Patogenia: cuando pierde O2, la molécula de HbS experimenta agregación y polimerización. Inicialmente, el citoplasma delhematíe pasa de ser desde un líquido muy fluido a un gel viscoso conforme la HbS se agrega. Si continúa la pérdida de O2,las moléculas de HbS agregadas se ensamblan en fibras largas, lo que produce una forma de hoz o semiluna.La transformación es inicialmente reversible; con la oxigenación, la HbS se despolimeriza y la forma de la célula senormaliza. Sin embargo, al repetirse los episodios de drepanocitosis, se produce daño de la membrana y las células seconvierten irreversiblemente en drepanocitos. La precipitación de las fibras de HbS también causa daño por oxidación, nosólo en las células convertidas irreversiblemente en drepanocitos sino también en los hematíes con aspecto normal. Loseritrocitos se cargan de Ca2+. Los iones Ca2+ activan un canal de iones K+, lo que conduce a salida de K+ y H2O,deshidratación intracelular y aumento de la [ ] de Hb celular media. Las lesiones producidas por episodios repetidos dedesoxigenación convierten a los hematíes drepanocíticos en anormalmente adhesivos.Varios factores influyen en la cantidad y el grado de la deformación drepanocítica: • La cantidad de HbS y su interacción con otras cadenas de Hb presentes en la célula. La concentración relativamente baja de la HbS y la presencia de HbA tienden a prevenir la agregación y polimerización de la HbS. Los individuos heterocigotos tienen el rasgo drepanocítico, un estado de portador asintomático. Los individuos homocigotos para la HbS tienen anemia drepanocítica completa. La HbF inhibe la polimerización de la HbS, por tanto, los recién nacidos no manifiestan la enfermedad hasta que tienen 5 o 6 meses de edad. Los individuos con HbS y HbC tienen un trastorno drepanocítico sintomático (enfermedad HbSC) pero más leve que la anemia drepanocítica. • La tasa de polimerización de la HbS depende significativamente de la concentración de Hb por célula (MCHC: Hb corpuscular media). La deshidratación intracelular, que aumenta la MCHC, facilita la drepanocitosis y la oclusión vascular.
  • • Una disminución del pH reduce la afinidad de la Hb por el O2, con lo que aumenta la fracción de HbS desoxigenada y favorece la tendencia a la drepanocitosis. • La duración del periodo durante el que los hematíes están expuestos a una presión baja de O2 es una variable importante. La drepanocitosis de los hematíes está limitada a los lechos microvasculares donde la sangre fluye lentamente (bazo y médula ósea).Las manifestaciones clínicas están dominadas por la hemólisis crónica y el daño tisular isquémico debido a oclusión de losvasos sanguíneos pequeños.Las células irreversiblemente drepanocíticas tienen membranas rígidas, poco deformables, que provocan dificultad paraatravesar los sinusoides esplénicos, y tendencia al secuestro y a la fagocitosis rápida. La supervivencia de los hematíesguarda relación con el porcentaje de drepanocitos irreversibles en la circulación.No existe correlación entre el # de drepanocitos irreversibles y la frecuencia o gravedad de los episodios isquémicos, lo quesugiere que la oclusión microvascular es iniciada por los hematíes con drepanocitos reversibles. El apresamiento de losdrepanocitos dentro de los lechos vasculares inflamados hipóxicos conduce a una exposición prolongada a una presión bajade O2, que tiende a producir drepanocitosis y obstrucción vascular. Se cree que en los pacientes con anemia drepanocítica laHb plasmática se une al ON y lo inactiva. Tal reducción de ON biodisponible predispone al aumento del tono vascular(estenosis) y a la agregación de las plaquetas. Es por esto que se ha pensado en el Tx con ON.Morfología: las alteraciones anatómicas están causadas por hemólisis crónica, formación aumentada de bilirrubina y estasis ytrombosis en vasos pequeños. En la médula ósea hay hiperplasia compensatoria de los progenitores eritroides. La expansiónde la médula origina reabsorción ósea y neoformación secundaria de hueso (principalmente malares). También puedeaparecer hematopoyesis extramedular.En la fase temprana, el bazo suele estar agrandado hasta 500 g, con una marcada congestión de la pulpa roja, debida alatrapamiento de drepanocitos en los cordones y senos esplénicos. Esta eritroestasis en el bazo conduce a hipoxia tisularmarcada, trombosis, infarto y fibrosis. La cicatrización continuada causa un encogimiento progresivo del bazo(autoesplenectomía). El infarto secundario a las oclusiones vasculares y la anoxia pueden ocurrir también en huesos,encéfalo, riñones, hígado, retina y vasos pulmonares.Curso clínico: Los problemas proceden de: la anemia grave, las complicaciones de las oclusiones vasculares y la bilirrubinacrónica. La susceptibilidad aumentada a la infección por microorganismos encapsulados tiene 2 causas: 1) la funciónesplénica está gravemente afectada, y 2) los defectos en la vía alternativa del complemento alteran la opsonización de lasbacterias encapsuladas (como neumococos y H. influenzae). La septicemia y la meningitis son las causas más comunes demuerte en niños.La hemólisis crónica induce anemia moderadamente intensa (Hto entre 18 y 30%) asociada con reticulocitosis ehiperbilirrubinemia importantes.El curso prolongado se ve exacerbado por diversas “crisis”. Las crisis vasculares o dolorosas son episodios de lesión hipóxicae infarto asociados con dolor intenso en la región afectada. Los lugares afectados con mayor frecuencia son huesos,pulmones, hígado, bazo y pene. En los niños, las crisis óseas dolorosas son extremadamente frecuentes y muchas vecesdifíciles de diferenciar de la osteomielitis aguda. Se manifiestan como dactilitis de los huesos de manos, pies o ambos. Lascrisis oclusivas vasculares que afectan pulmones son muy peligrosas; se presentan con fiebre, tos, dolor torácico y uninfiltrado pulmonar (síndrome torácico). Debido a la inflamación, el flujo sanguíneo se lentifica, haciéndose “espleniforme”, loque conduce a drepanocitosis y oclusión vascular dentro de los lechos vasculares pulmonares. En el SNC, la hipoxia puedeprovocar convulsiones o ictus. En los tejidos cutáneos de las piernas aparecen úlceras.Las crisis de secuestro ocurren en os niños con bazo intacto. El secuestro masivo de hematíes drepanocíticos conduce aesplenomegalia rápida, hipovolemia y en ocasiones choque.En las crisis aplásicas hay una interrupción transitoria de la eritropoyesis medular a causa de una infección aguda de lascélulas progenitoras eritroides por parvovirus B19. Los reticulocitos desaparecen de la sangre periférica, lo que empeora laanemia.La hipoxia crónica es responsable de la afectación generalizada del crecimiento y desarrollo, así como del daño en bazo,corazón, riñones y pulmones. El daño de la médula renal conduce a hipostenuria (incapacidad para concentrar la orina), loque aumenta la tendencia a la deshidratación y los riesgos consiguientes.Diagnostico: Es sugerido por los hallazgos clínicos y la presencia de drepanocitos irreversible en los frotis de sangreperiférica, y se confirma mediante varias pruebas para Hb drepanocítica. La electroforesis de la Hb se usa para demostrar lapresencia de HbS y excluir otros Sx drepanocíticos.
  • Pronóstico: el 90% de los pacientes superan los 20 años de edad, y cerca del 50% sobreviven más allá de quinta década. Tratamiento: La hidroxiurea actúa como fármaco antiinflamatorio al inhibir la producción de leucocitos, lo que puede reducir la estasis y la drepanocitosis de los hematíes relacionadas con la inflamación; además, aumenta el volumen eritrocitario medio y, por tanto, disminuye la [ ] de HbS y también puede ser oxidada por grupos hemo para producir ON. DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA Las anomalías en la vía de la hexosa monofosfato o en el metabolismo del glutatión son originadas por una función enzimática deficiente o alterada, y conducen a enfermedad hemolítica. El trastorno más importante es la deficiencia hereditaria de la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). La G6PD reduce el NADP a NADPH, mientras que oxida la glucosa-6-fosfato. El NADPH proporciona equivalentes reductores necesarios para la conversión del glutatión oxidado a glutatión reducido, lo que protege contra la lesión oxidante al catalizar la descomposición de sustancias como el H2O2. Hay 2 variantes de G6PD: la G6PD A- y G6PD mediterránea. Las variantes de la G6PD asociadas con hemólisis desestabilizan la enzima. La deficiencia de G6PD es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. se manifiesta en forma de varios patrones clínicos distintos. La hemólisis después de la exposición al estrés oxidante es el más común, esto se puede deber a ingestión de ciertos fármacos (antipalúdicos, sulfamidas, nitrofurantoínas) o alimentos (habas que generan oxidantes al ser metabolizadas), o exposición a radicales libres oxidantes generados por los leucocitos en el curso de las infecciones (hepatitis vírica, neumonía, fiebre tifoidea). Con poca frecuencia, la deficiencia de G6PD se presenta como ictericia neonatal o una anemia hemolítica crónica de bajo grado en ausencia de infección desencadenantes medioambientales. La deficiencia de G6PD causa hemólisis episódica intravascular y extravascular. Cuando los hematíes deficientes en G6PD son expuestos a niveles altos de oxidantes, se produce oxidación de grupos sulfhidrilo reactivos en las cadenas de globina, que se desnaturalizan y forman precipitados unidos a la membrana (cuerpos de Heinz). Estos precipitados se observan dentro de los hematíes teñidos con violeta de cristal. Los cuerpos de Heinz pueden dañar la membrana lo suficiente para causar hemólisis intravascular. El daño menos grave conduce a la disminución de la capacidad de deformación de los hematíes. Cuando un eritrocito con cuerpos de inclusión pasa a través de los cordones esplénicos, los macrófagos les arrancan los cuerpos de Heinz. Debido al daño de la membrana, algunas de esas células parcialmente devoradas conservan una forma anormal, y parece como si les faltase un mordisco del citoplasma (“células mordidas”). Otras células con menor daño tomas la forma de esferocitos debido a la pérdida de área de superficie de la membrana. Las células mordidas y los esferocitos exhiben una alta tendencia al atrapamiento en los cordones esplénicos y a su eliminación rápida. La hemólisis intravascular aguda, caracterizada por anemia, hemoglobinemia y hemoglobinuria, suele comenzar 2 a 3 días después de la exposición. Puesto que sólo los hematíes más antiguos experimentan riesgo de lisis, el episodio es autolimitado, ya que la hemólisis se detiene cuando únicamente quedan las células más jóvenes. La fase de recuperación es anunciada por reticulocitosis. Los episodios hemolíticos sólo ocurren de forma intermitente, por lo que faltan la mayoría de las manifestaciones de las anemias crónicas (p.e. esplenomegalia, colelitiasis). GANGLIO LINFATICO Dolorosos en crecimientos agudos Indoloros en crecimientos crónicos Hiperplasia folicular-Artritis reumática, toxoplasmosis, estadio temprano de infec VIH  Zona clara: (centrocitos) Cel B contorno nuclear irregular- Morfológicamente ≈ “linfoma folicular” o hendido-Por activación humoral-Centros germinales grandes, redondos, con muchos linf B -“Macrófagos tingibles”: Con restos nucleares (Folículo sec), con su “zona del manto” (linf B vírgenes en -Pocas cel Langerhans reposo rodeando) -Hiperplasia de cel fagocíticas mononucleares que tapizan senos-Centro germinal linfáticos  Zona oscura: (Centroblastos) Cel B ≈ blastos
  • -Conserva la arquitectura / Variación de forma y tamaño de -Hiperplasia de cel B en zona marginal nódulos linfoides / muchas cel mitóticas (SE PIERDE • ≈ monocitos ∴ “Cel B monocitoides” ARQUITECTURA EN LA NEOPLASIA) Hiperplasia linfoide paracortical-Por respuesta cel  Cromatina abierta, granulado levemente-Cambios en zona de linf T (Zona paracortical) -Hipertrofia de cel endoteliales sinusoidales-Compresión de zona folicular de cel B -Infiltrado principalmente de macrófagos, también puede ser de-Inmunoblasto Cel T activadas en zona interfolicular eosinofilos  3 veces mas grandes que Cel T en reposo -# de inmunoblastas puede ser tan  que se requiere estudio mas profundo para descartar neoplasia Hiperplasia reticular (Histiocitosis reticular)-Distensión y prominencia de los sinusoiodes -# macrófagos aumenta mucho  distensión-Inespecifica; ganglios que drenan un cáncer NEOPLASIA DE LEUCOCITOS-Neoplasia linfoide • Sx mielodisplasico: Heritropoyesis inespecífica +  Fenotipo ≈ face madura de linfocito citopenias-Neoplasia mieloide • Trastorno mieloproliferativo crónico: 1 o mas elementos • De cel madre hematopoyéticas mieloides diferenciados están aumentados • Eritroide, granulocitica, plaquetaria -Histiocitosis • Leucemia mieloide aguda: # cel pregenitoras en medula  Macrofagos o cel dendríticas  Raras NEOPLASIAS LINFOIDES: Nomenclatura-Leucemia: -Neoplasia de cel plasmática  Neoplasia linfoide   Ac o fragmentos de Ac en sangre  Afección de la medula ósea  # cel tumorales en sangre -Categorías de las neoplasias linfoides  Puede originarse en un punto (linfoma) I. Neoplasia de precursores de las cel B-Linfoma: Neoplasia Cel B inmaduras  Neoplasia linfoide II. Neoplasia de cel B periféricas  Proliferación de masas tisulares discretas Neoplasia de cel B maduras III. Neoplasia de precursores de cel T  Linfomas pueden pasar a leucemias Neoplasia de cel T inmadura  Linfoma Hodgkin IV. Neoplasia de cel T periférica y cel NK - Tx único Neoplasia de cel T madura y cel NK - Crecimiento ganglionar no doloroso 2cm V. Linfoma de Hodgkin - Se extiende ordenadamente ∴ estatificación dice el Tx Neoplasia de cel Reed-Sternberg y variantes - cel Reed-Sternberg -80-85% de las neoplasias linfoides son de cel B  Linfoma no Hodgkin -15-20% de las neoplasias linfoides son de cel T - 2/3 Crecimiento ganglionar no doloroso 2cm -Neoplasia de cel NK es muy rara - 1/3 es extraganglinar -Perdida inmunológica / perdida de arquitectura / perdida - Expansión impredecible autotolerancia
  • -Cel de la neoplasia linfoide  comportamiento ≈ a cel semejante normal LINFOMA DE CEL B: de cel centrofoliculares – “folicular” Robbins pp 678-Un linfoma no Hodgkin  NO EXPRESA CD5 (Leucemia linfática crónica/linfoma-El mas común de los linfomas no Hodgkin linfocitico de cel pequeñas y Linfoma del manto que SI LO-Principalmente en edad media, ♀=♂ EXPRESAN)-Muy ≈ a “cel B normales” y a “centros germinales normales” -Citogenética y genética molecular-Morfología  90% de casos TRASLOCACION 14;18  yuxtaposición  Crecimiento nodular locus IgH en )( 14 y locus BCL2 en )( 18  Centrocitos = Cel hendida pequeña  Sobreexpresión de BCL2  favorece supervivencia / - Contorno nuclear irregular o hendido antagonista de  por apoptosis - Escaso citoplasma  ∴ linfoma sin figuras apoptoticas - Da la mayor parte de la población cel del linfoma  10% casos SIN t14;18 tienen reordenamiento del “gen  Centroblastos BCL6 en )( 3q27” - Cel mayores -Clínica - Cromatina nuclear abierta  Linfadenopatia indolora grl - Varios nucléolos  Raro: Extranodal - Mas o menos de citoplasma  Con hipermutación somatica  Linfocitosis menor a 20,000mm3  Incurable  supervivencia 7-9 años  85% casos sobre medulaAgregados “paratrabeculares”  Trasformacion histológica 30-50% casos  Se afecta pulpa blanca de bazo y riada portal hepática - Linfoma B difuso de cel grandes-Inmunofenotipo - Linfoma agresivo ≈ Linfoma Burkitt  ≈ a cel B de centros foliculares normales - Supervivencia 1 año después de transformación  Expresan CD19, CD20, CD10 (CALLA), Ig superficie (IgM)  Expresa BCL6 represor de la regulación de desarrollo  Expresan BCL2 (Cel B de centro folicular normal NO EXPRESA BCL2) LINFOMA DE CEL B: Linfoma de Burkitt-3 tipos de linfoma de Burkitt  Cel B maduras. Expresan IgM 1) Linfoma Burkitt africano (Endemico): Infeccion VEB  Expresan cadena ligera monotipica κ o λ 2) Linfoma Burkitt esporádico (No endemico)  CD19, CD20, CD10 y BCL6 ≈ cel B en división rápida en 3) Linfomas agresivos en infectados con VIH zona oscura de centro germinal normal-Histológicamente idénticos los 3 -Citogenética y genética molecular-Con diferencias clínicas, genotípicas y virológicas  Todos traslocación gen c-MYC en )( 8-Morfología  Traslocacion con IgH )(14  Infiltrado difuso de cel linfoides 10-25µm locus cadena ligera κ 2;8  Cromatina gruesa con varios nucléolos locus cadena ligera λ 8:22  Citoplasma poco basofila o anfofilico (Tendencia a captar colorantes basófilos y acidófilos por igual)  Linfoma no endémico: rotura por error en el cambio de clase  # cel mitóticas  Linfoma endémico: rotura al unir segmentos VDJ  Cel en apoptosis  # macrófagos con restos cel ingeridos -Clínica  “Patrón de cielo estrellado” Por macrófagos benignos  Niños y adultos jóvenes de citoplasma claro entre las cel tumorales-Inmunofenotipo  Linfoma endémico
  • Masa sobre mandíbula  Afeccion sangre y medula osea es RARA Tropismo por vísceras abdominales: riñón, ovarios,  Agresivo, pero responde bien a quimio [] suprarrenales  Buen pronostico en niños  Linfoma esporádico  Mal pronostico adultos Masa abdominal, sobre ileon-ciego y peritoneo LINFOMA DE CEL B Y T: Leucemia / linfoma linfoblastica de cel B y T-Neoplasia de linfocitos inmaduros de (pre-B) y (pre-T) - Antes de expresión de IgM de superficie-“Linfoblastos” malignod pre-B y pre-T son idénticos - Expresan CD19 y CD10-Diferenciacion por inmunofenotipo - Solo CD19∴ cel pre-B muy precoz-Más en los caucásicos-Mas en ♂ que en ♀-CELULAS pre-B - 85% casos  Cel pre-T - Manifestación como “leucemia”, afectando medula osea - CD1+ / CD2+ / CD5+ / CD7+ - Principalmente infantil; mas a los 4 años - Muy precoz CD3- / CD4- / CD8--CEL pre-T - Cel pre-T tardías CD3+ / CD4+ / CD8+ - Menos común -Citogenética y genética molecular - En ♂ adolescentes como “linfoma”  Anomalia de # o estructural de )( - Con afectación timica  Hiperplodia: Mas 50 )( - Masas mediastinicas, linfadenopatia y esplenomegalia  Poliplodias - Evolución a leucemia  Translocaciones: 12;21 / 9;22 )( Filadelfia / 4;11-Morfología  Alteraciones en la transcripción para desarrollo normal  Arquitectura normal borrada por linfoblastos -Clínica  Cromatina fina, punteada  hematopoyesis normal  hacinamiento cel (acumulo de  Nucleolos faltan o poco notables blastos en medula)  # mitosis   Anemia / neutropenia / trombocitopenia = depresión  “Patron de cielo estrellado”  Macrofagos benignos medular  Inmunoblastos:  Inicio brusco AGUDO Cromatina condensada  Cansancio – anemia Nucleo poco notable  Fiebre – infección – neutropenia Citoplasma agranular y escaso  Hemorragias – trombocitopenia – petequia, epistaxis, NO granulos peroxidasa positivos equimosis PAS positivo  Dolor óseo – expansión medular  Diferenciar de “Leucemia mieloide aguda”  Infiltración neoplasica: ganglios, bazo, hígado Neoplasia de cel inmaduras Crecimiento de los organos = síntomas y signos Morfología contraria de los mieloblastos De cel-pre-T, sobre mediastino  compresión grandes-Inmunofenotipo vasos / taponamiento cardiaco / testiculo No se da en la leucemia mieloblastica  TdT plimerasa especial de cel pre-B y pre-T  SNC – vomito, cefalea  Cel pre-B  Paralisis – diseminación meníngea LINFOMA DE CEL T: Linfoma T periférico-15% de los linfomas no Hodgkin  Polimorfismo de cel T malignas: chicas, med, grandes-Morfología  Infiltrado prominente: macrófagos y eosinofilos  Sin característica morfológica patognomónica  Angiogenesis  Borran difusamente arquitectura del ganglio linfático
  • -Inmunofenotipo  CD4 helper / CD8 citotoxicas  ≈ cel T madura -Clínica  SIN TdT (solo en inmunoblastos)  Linfadenopatía grl  CD2 / CD5 / CD3  Prurito, fiebre,  peso  Receptores αβ o γδ -Un pronóstico peor que linfomas B LINFOMA DE CEL T: Mucosis fungoides / Sx de Sézary- Mucosis fungoides ≠ Sx de Sézary - Sx de Sézary-Tumor de Cel TCD4+ helper • Variante de afectación cutánea-Afectación de la piel • Eritrodermia exfoliativa grl-Clinicamente 3 etapas • RARA vez llega a la tumefacción 1) Fase premicótica • Leucemia asociada a cel de Sézary 2) Fase de placa Núcleos cerebriformes característicos 3) Fase de tumor -Clínica-Morfología  No duele  Infiltrado en epidermis y dermis superior  Supervivencia de 8 – 9 años  Núcleos cerebriformes  Trasformación a linfoma de cel grandes es el evento  Diseminación extra cutánea: ganglios linfáticos y medula terminal ósea HISTOCITIOSIS: De cel de Langerhans-Histiocitosis = # de macrófagos o cel dendríticas • Lesión cutánea muy ≈ erupción ceborreica- Histiocitosis reactiva Por infiltrado de cel Langerhans  Benigna En tronco y cuero cabelludo  En respuesta fisiológica a algún estímulo • Hepatoesplenomegalia / linfadenopatía / lesión pulmonar  Policlonal • Ocasional  osteolisis  Ejem: Histiocitosis pulmonar por cigarro • Invasión de medula ósea ∴ pancitopenia- Histiocitosis maligna • Sobrevivencia de 5 años • Monoclonal -Histiocitosis de cel de Langerhans unisistemica, unifocal y-Morfología multifocal  Citoplasma abundante vacuolado ♦ “Granuloma eosinófilo”  Nucle vesiculoso; surcos o pliegues ♦ En niños mayores o adultos  “Gránulos de Birbeck” caracteristicos ♦ Asintomática / doloroso Barillas, extremo dilatado ♦ Acumulo expansivo y erosivo ≈ Raqueta de tenis ♦ Dentro de cavidad medular ósea-Inmunofenotipo ♦ Histiocitos mezclados con: PMN, eosinofilos, linfocitos, cel  Ag HLA-DR plasmática  Ag S100 ♦ Principalmente bóveda craneana, costillas y fémur  CD1a ♦ Se afecta cualquier hueso  CCR6 y CCR7 (Cel normal solo CCR6) ♦ No se encuentran lesiones cutáneas  CCR6 – ubicación en piel y hueso CCL20 (L-CCR6)  CCR7 – ubicación en org linfoide CCL19 y CCL21 (L- ♦ Tx radiación o escisión local CCR7) -Histiocitosis de cel de Langerhans unisistemica, multifocal-Histiocitosis de cel de Langerhans multisistemica multifocal ♠ En niños mayores o adultos • Enf de Letterer – Siwe ♠ Múltiples masas óseas erosivas • Antes de 2 años edad Puede invadir tej blando adyacente
  • ♠ 50% casos daño en tallo de hipófisis posterior ∴ DM Afeccion de bóveda craneana insípida Diabetes insípida ♠ Triada de Hand-Schüller-Christian Exoftalmos LINFOMA DE HODGKIN-Grupo de neoplasias con algo en común: Mucho citoplasma palido ∴ nucelo en medio solo ≈ • Nace en un solo ganglio o una cadena ganglionar laguna • Se extiende a ganglios contiguos (Predecible)  Variante linfohistiocítica (Cel LyH) • Cel de Reed – Sternberg Nucleos polipoides ≈ palomita de maíz Cel B del centro germinal Citoplasma moderadamente abundante Cel gigantes neoplásicas Especificas del LH de predominio linfocitico Inducen acumulación de linfocitos reactivos, macrófagos y  Cel ≈ en Mononucleosis infecciosa, cáncer de tej solido, granulocitos Linfoma no Hodgkin Normal son 1-50% de la población tumoral  Dx Cel Reed-Stenberg + fondo cel inflamatorias no • Adultos jóvenes, mas a los 32 años neoplásica-Clasificación según la OMS - Diseminación predecible 1) Esclerosis nodular 1 Enf ganglionar 2) Celularidad mixta 2 Enf esplénica 3) Rico en linfocitos 3 Enf hepática 4) Con depleción de linfocitos 4 Afeccion medular y extraganglionar 5) Predominio linfocitico-1 ,2 ,3 ,4 con inmunofenotipo ≈ (Cel Reed-Sternberg) -Estadificación del Linfoma de Hodgkin-5 (de predominio linfocitico) con inmunofenotipo característico Estadio I Solo una región ganglionar (I)- Morfología - Cel Reed-Stenberg Un órgano o un sitio extra linfático (IE)  15-45µm Estadio II Dos o mas ganglios al mismo lado del diafragma  Multinucleado / Uninicleado multilobulado (II)  Nucleolo grande de 5-7µm + Afección limitada de tej extra linfático (IIE) Estadio III Regiones ganglionares a ambos lados del  Citoplasma abundante diafragma (III)  Variante mononuclear + Afección de bazo (IIIS) 1 núcleo redondo y gran nucleolo + Sitio extra linfático (IIIE) + bazo (IIIES)  Cel lacunares Estadio IV Focos multiples, en uno o mas órganos En subtipos de esclerosis nodular Con o sin afeccion ganglionar Núcleos multilobulados o plegados TIPOS DE LINFOMA DE HODGKIN- Linfoma de Hodgkin tipo esclerosis nodular  ♀=♂  La mas frecuente 65-70% de casos  En ganglios cervicales inf, supraclaviculares y  Morfología mediastinicos  Variante particular  Cel lacunares  Pronostico excelente  Nódulos circunscritos - Por bandas de colágeno - Linfoma de Hodgkin tipo celularidad mixta  Fibrosis de leve a severa  20-25% casos  Fondo polimorfo de Linf T pequeños, eosinófilo, cel  Forma de “borramiento difuso de la estructura plasmáticas, macrófagos ganglionar”  Inmunofenotipo Infiltrado de linf chicos, eosinofilos, cel plasmáticas y ♦ CD15+ / CD30+ / macrófagos benignos ♦ CD45- / - para marcadores de cel B y T  Etapa temprana sobre Zona de cel T paracortical  Morfología
  •  Cel reed-Sternberg muy abundantes - Linfoma de Hodgkin tipo depleción linfoide  Cel Reed con genoma de VEB ♠ Poco común – 5% de casos  Inmunofenotipo ♠ Escases de linf yabudantes cel Reed Sternberg o = al tipo esclerosis nodular ♠ Inmunofenotipo = tipo esclerosis nodular y celularidad  Mas en ♂ y se asocia mucho al VEB 70% mixta  Asociado a edad avanzada CARACTERISTICO ♠ ≈ a linfoma no Hodgkin de cel grandes  Diaforesis nocturna, peso, ♠ Pacientes mayores, VIH +  Pronostico muy bueno ♠ Se asocia con VEB ♠ Menos favorable - Linfoma de Hodgkin tipo predominio linfocitico  Infrecuente 5% de casos  Infiltrado nodular de linf pequeños  borramiento difuso Foliculos de cel B expandidos  Infiltrado con histiocitos benignos- Linfoma de Hodgkin tipo rico en linfocitos  Cel Reed-Sternberg difíciles de encontrar  Infrecuente  Variantes linfohistiocitica (LyH)  Linfocitos reactivos dan la mayoría de la población cel  Nucleo multilobulado ≈ palomita maíz  Ganglios difusamente borrados  Expresan marcadores de cel B CD20 y BCL6  Nodularidad vaga por Foliculo de cel B residual  BCL6 especifico de centro germinal  Inmunofenotipo característico  Reordenamiento de gen IgH  CD45- / CD20- /  NO relación con VEB  CD15+ / CD30+ /  Clínica  Asociado 40% VEB  Mas en ♂ de menos de 35 años  Pronostico muy bueno  Linfadenopatia cervical o axilar ETIOGENIA y PATOGENIA-Cel Reed-Sternberg  de NF- κB  linfocito • Sin marcadores típicos de linfocitos - de NF- κB también en VEB negativos • Genes de Ig – hipermutación somática Por mutaciones en gen NF- κB “Crppling” = incapacitantes ∴ no expresión -Comunicación de cel Reed-Sternberg • ∴ de origen de cel B (centro germinl o poscentro  Da IL-10   Resp Th1 germnal)  Da IL-6   cel plasmáticas e Ig • No expresa marcadores típicos de cel B  Da IL-5  y eosinofilos (Secrete CD30L) • 1-2% proviene de linf T  Recibe CD30L ∴ -Origen incierto  Da TNF-β y bFGF  Fibrosis-Algunos tipos de Linfoma Hodgkin se relacionan con VEB  Fibrosis saca eotaxina  Th2 ♦ Tipo celularidad mixta   Th2 saca CD40L ♦ Tipo rico en linfocitos   Recibe CD40L ∴  ♦ Tipo depleción linfoide  Cel dendrítica saca HGF y recibe con C-MET ♦ Expreción de LPM-1 que es por genes de VEB  Da GM-CDF  Infiltrado y  monocitos y macrofagos CURSO CLINICO-Crecimiento indoloro de ganglios linfático (=Linfoma no Hodgkin) sitemicos Extensión ordenada Extensión no contigua Linfoma de Hodgkin ≠ Linfoma no Hodgkin (contigüidad) Grupo axial de ganglios Afección de multiples ganglios RARO sobre anillo Waldeyer y COMUN sobre anillo Waldeyer y
  • ganglios mesentericos ganglios mesentericos  Diaforesis nocturna RARO afección extra COMUN afección extra   peso ganglionar ganglionar -RARO pero CARACTERISTICO dolor ganglionar pos-ingesta de alcohol-Estadio I y II sin síntomas sistémicos -Anergia cutánea incluso después de curar el Linfoma Hodgkin-Estadio III y IV con síntomas sistémicos o tipo depleciónlinfocitica, tipo celularidad mixta Tx y PRONÓSTICO-En estadio I y IIA  90% curación ♦ Ca. Mama / Linfoma no Hodgkin / Ca. Gástrico / Sarcoma-Estadio IVA y IVB  Supervivencia 5 años en 70% / melanoma-Pronostico: pacientes de larga supervivencia (Radioterapia) -Pronostico: pacientes de larga supervivencia (Agentes ♦ riesgo de 2° cáncer – por Tx radioterapia alquilantes) ♦  Sx mielodisplasico / Cancer pulmon  ♠  Leucemia mieloide aguda y mielodisplasia  NEOPLASIAS MIELOIDES-Provienen de la misma célula pluripotencial hematopoyética -Sustitución de medula por la clona de la madre multipotencial-Serie mieloide: -Diferenciación a hematíe, granulocito y plaqueta pero  Eritrocitos desordenada e ineficaz  Granulocitos (PMN, Eosinf, Basof) -Primarios: SMD Despues de 50 años y son insidiosos  Monocitos -Secuandarios: SMD-t Complicación de Tx con genotoxicos o  Plaqutas radiación. 2 – 8 años post Tx- afecta a la medula osea -Patogenia ♠ Medula ósea hipercelular Proceso mieloproliferativo ♠ Progenitores tienen una apoptosis acelerada-Cel neoplásica  progenitor multipotente (característico de hematopoyesis ineficaz)-Genera cel maduras: hematíes, granulocitos, monocitos plaquetas ♠ SMD-t asociada a monosomia 5 y 7 / deleción 5q, 7q, y raro linfocitos 20q / trisomia 8-Leucemia mieloide crónica: es la excepción; cel neoplásica es la -Morfología pluripotencial ∴ linfoide y mieloide  Displasia: Diferenciación alterado-Diferenciación terminal “buena”  Sobre cel mieloides: eritro/granuloci/megacariocito-Hipercelularidad medular (hiperplasia medular) / hematopoyesis  Serie eritroide: aumentada / # cel periféricas Sideroblastos anulares: Hematies con mitocondrias-4 trastornos mieloproliferativos: llenas de hierro (Gránulos peri nucleares) Azul Prusia 1) Leucemia mieloide crónica Maduración megaloblastica: ≈ en déficit Vit B12 y folato 2) Policitemia vera Anomalia de la maduración nuclear: contorno nuclear 3) Trombocitosis esencial mal formado 4) Mielofibrosis primaria  Serie granulocitos-Sobre producción de cel normales PMN # granulocitos y tienen cuerpos de Döle-Cel neoplásica madre puede circular y alojarce en órganos Seudo cel de Pelger-Hüet: PMN con 2 lobulos nucleares hematopoyéticos sec (bazo e Higado) ∴esplenomegalia o sin segmentación nuclear-Fase terminal: Pawn ball megakaryocytes: Lobulos nucleares unicos  Fibrosis medular  Sangre periférica con cel Pelger-Hüet, plaquetas  Citopenias gigantes, macrocitos, poiquilocitos, monositosis  Mielocitos menos del 10% de cel circulantes Sx mielodisplásico -Clínica-Hematopoyesis ineficaz – defecto de maduración  SDM prim: mas de 50 años-Riesgo de trasformación a leucemia mieloide crónica   Debilidad / infecciones / hemorragia 
  •  Supervivencia de 9 – 29 años en SMD prim -Tx  Supervivencia 4 – 8 meses en SMD-t  Trasplante de medula alogenica  Progresión a Leucemia mieloide aguda 40%  Antibiotico con transplante seguidos de sangre  SDM prim   sec a trombocitopenias y neutropenias ∴ sangrado e Sx mieloproliferativo infecciones -Sobre producción de cel normales y bien diferenciadas -Proliferación clonal LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA- en adulto 15 – 39 años M5a: peroxidasa - / estereasa inespecífica +-Fisiopatología Promonocitos cel medula y sangre  Alteracion genetica adquirida   diferenciación M5a y M5b: organomegalia, linfadenopatía, infiltrado  Medula llena de blastos – tasa de replicación   Maduración  / supervivencia   t(8:21) e inv(16) – afectan heterodimero CBF1α/CBF1β M6 Eritroleucemia aguda 5%  Alteración CBF1α/CBF1β   diferen final Precursor eritroide displasico Cel no eritroide mas del 30% mieloblastos No da leucemia por si sola M7 Leucemia megacariocitica aguda 1%  t(15:17) – Cambio de gen  Fusión RARα con PML Blastos de megacariocito  t(15:17) - mutaciones puntuales en gen FLT3 Tienen marcadores específicos: GPIIb/IIIa y FvW  RARα-PML + FLT3  Leucemia mieloide aguda Mielofibrosis y  reticula medular  Cel hematopoyéticas normales en la medula Por liberación citocinas fibrinogenicas Sustitución física / ??? -Morfología  Hematopoyesis normal  Dx 20% o mas son blastos en la medula ósea Anemia / Neutropenia / Trombopenia  Mieloblastos Cromatina delicada-Clasificación 2-4 nucléolos M0 LMA minimamente diferenciado 2-3% Citoplasma mayor que linfoblastos Blastos sin marcadores definitivos mieloblasticos Gránulos azufilos peroxidasa + Ag mieloides y ≈ mieloblastos Bastones Auer M1 LMA sin diferenciación 20%  Bastones de Auer  Transformación mieloide 3% blastos peroxidasa + Peorxidasa + Pocos granulos o “bastones de Auer” Granulos azurofilos anormales No pasan de mieloblasto # en t(15:17) ∴ promielocitica aguda M2 LMA con maduración 30-40%   Monoblastos Asociada  t(8:21) Nucleo plegado o lobulado Maduración hasta granulocito NO bastones Auer / Nestereasa inespecífica + Bastones de Auer Peroxidasa – M3 Promielocitica aguda 5-10%  A veces leucemia aleucemica Asociada t(15:17) -Inmunofenotipo Mayoria son “promielocitos” hipergranulares  Distinción morfológica difícil mieloblasto/linfoblasto Muchos bastones Auer -Anomalías cromosómicas Entre 35-40 años max incidencia  90% casos con alteración Asociado a CID  Leucemia mieloide aguda de novo M4 Leucemia mielomonocitica aguda 15-20% t(15:17) / t(8:21) / inv (16) Inv (16)  Leucemia mieloide aguda adquirida Diferenciación a mielocito Sec a miolodisplasia, quimio o radioterapia Diferenciación a monocito: estereasa + M5 Monocitica aguda 10% Monosomia )( 5 y 7
  •  LMA por  de topoisomerasa II  traslocación gen MLL e Inicio en semanas o pocos meses )( 11  Anemia / netropenia / trombocitopenia  Cansancio, fiebre  hematopoyesis normal  hacinamiento cel (acumulo de  Hemorragias espontaneas blastos en medula) Petequias y equimosis cutánea  Anemia / neutropenia / trombocitopenia = depresión medular Hemorragias en cavidades y serosas  Inicio brusco AGUDO Hemorragias en vísceras  Cansancio – anemia  Fiebre – infección – neutropenia Leucemia M3 Promielocitica  Fact anticuagulantes y  Hemorragias – trombocitopenia – petequia, epistaxis, equimosis fibrinoliticos  Dolor óseo – expansión medular  Infección oportunistas: hingos, Pseudomona  Infiltración neoplasica: ganglios, bazo, hígado Crecimiento de los organos  Signos de infiltración mas sutiles De cel-pre-T, sobre mediastino  compresión grandes vasos / Linfadenopatia y visceromegalias leves taponamiento cardiaco / testiculo Leucemia cutis en tipo monocitica M4 y M5 No se da en la leucemia mieloblastica -Pronostico  SNC – vomito, cefalea ♦ Difil Tx – 60% remisión completa con quimio ♦ 30% logra 5 años libres de la enf ♦ t(8:21) e inv(16) buen pronostico-Clínica ♦ LMA adquirida por Tx radioterapia o quimicos previos mal  ≈Leucemia linfoma linfoblastica aguda pronostico LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA-Proceso mieloprolifertivo Citoplasma arrugado azul verdoso-Adultos de 25-60años  Leucocitosis de mas de 100,000/mm3-Fisiopatología PMN, metamielocitos, mielocitos  Afeccion de gen BCR en )(-9 y gen ABL en )(-22  50% trombocitosis al iniciar manifestaciones  Fusión BDR-ABL  Prot 21 KDa - tirocinasa  Esplenomegalia  90% con “cromosoma Filadelfía” Hematopoyesis extra medular Traslocación reciproca t(9:22)  CRITICO -Clínica  Normal es  tirosinasas por ligandos  Inicio insidioso  BCLautoasociación a ABL ∴ autofosforilación  Anemia (leve-moderada) y  renovación cel Vias división cel /  apoptosis Cansancio / Astenia / anorexia / peso  Esto se observa  y mas frecuente mete en linaje de  Esplenomegalia granlocitos 1° síntoma  sensación de peso en abdomen-Morfología Infarto esplénico  Dolor hipocondrio izq  Medula ósea normal ½ cel y otra ½ grasa  Progresión lenta – supervivencia 3 años sin Tx  Aquí el 100% de medula ósea es cel  “Fase acelerada”  Precursores granulociticos Después de los 3 años  # megacariocitos (displasicos) Anemia y trombocitopenia progresiva  Progenitores eritroides # normal o   “Crisis blastica”  Histiocito azul marino 6 - 12 meses después de iniciar fase acelerada Histiocitos diseminados ≈ Leucemia aguda Puede no presentarse la fase acelerada LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA: LINFOMA DE CEL B Y T: Leucemia / linfoma linfoblastica de cel B y T-Neoplasia de linfocitos inmaduros de (pre-B) y (pre-T) -Más en los caucásicos-“Linfoblastos” malignod pre-B y pre-T son idénticos -Mas en ♂ que en ♀-Diferenciacion por inmunofenotipo -CELULAS pre-B
  • - 85% casos - Antes de expresión de IgM de superficie - Manifestación como “leucemia”, afectando medula osea - Expresan CD19 y CD10 - Principalmente infantil; mas a los 4 años - Solo CD19∴ cel pre-B muy precoz-CEL pre-T  Cel pre-T - Menos común - CD1+ / CD2+ / CD5+ / CD7+ - En ♂ adolescentes como “linfoma” - Muy precoz CD3- / CD4- / CD8- - Con afectación timica - Cel pre-T tardías CD3+ / CD4+ / CD8+ - Masas mediastinicas, linfadenopatia y esplenomegalia -Citogenética y genética molecular - Evolución a leucemia  Anomalia de # o estructural de )(-Morfología  Hiperplodia: Mas 50 )(  Arquitectura normal borrada por linfoblastos  Poliplodias  Cromatina fina, punteada  Translocaciones: 12;21 / 9;22 )( Filadelfia / 4;11  Nucleolos faltan o poco notables  Alteraciones en la transcripción para desarrollo normal  # mitosis  -Clínica  “Patron de cielo estrellado”  Macrofagos benignos  hematopoyesis normal  hacinamiento cel (acumulo de  Inmunoblastos: blastos en medula) Cromatina condensada  Anemia / neutropenia / trombocitopenia = depresión Nucleo poco notable medular Citoplasma agranular y escaso  Inicio brusco AGUDO NO granulos peroxidasa positivos  Cansancio – anemia PAS positivo  Fiebre – infección – neutropenia  Diferenciar de “Leucemia mieloide aguda”  Hemorragias – trombocitopenia – petequia, epistaxis, Neoplasia de cel inmaduras equimosis = síntomas y signos  Dolor óseo – expansión medular Morfología contraria de los mieloblastos  Infiltración neoplasica: ganglios, bazo, hígado Crecimiento de los organos De cel-pre-T, sobre mediastino  compresión grandes vasos / taponamiento cardiaco / testiculo-Inmunofenotipo No se da en la leucemia mieloblastica  TdT plimerasa especial de cel pre-B y pre-T  SNC – vomito, cefalea  Cel pre-B  Paralisis – diseminación meníngea
  • Día 61. ENFERMEDAD DE HODKINEs una neoplasia linfoide. El linfoma de Hodgkin abarca un grupo de neoplasias linfoides que se diferencian de LNH (en lugaresextraganglionares y se extienden de una forma impredecible), • Nace de un solo ganglio o en una cadena de ganglios, extendiéndose primero a los ganglios anatómicamente contiguos. • Se caracteriza por la presencia de células gigantes neoplásicas distintivas (Células de Reed-Sternberg), inducen la acumulación de linfocitos reactivos, macrófagos y granulocitos. Estas células neoplásicas constituyen una fracción menor a la masa total de células tumorales. • Las células de Reed-Sternberg neoplásicas proceden de células b del centro germinal o poscentro germinal, lo que indica que los LH son tumorales particulares originados de las células B. • La clasificación de la OMS reconoce 5 subtipos de LH: - Esclerosis nodular - Celularidad mixta - Rico en linfocitos - Con depleción de linfocitos - Predominio linfociticoEn los 4 primeros subgrupos las células de Reed-Sternberg tiene un inmunofenotipo similar; en consecuencia estos subtipos sonagrupados como formas clásicas de LH. En el LH con predominio linfocitico, las células de REED-Sternberg tienen uninmunofenotipo de células B característico, distinto del de los subtipos de LH clásico.Morfología de las células de Reed-Sternberg.  Son grandes (15 a 45 µm de diámetro) y tienen múltiples núcleos o uno solo con múltiples lóbulos nucleares, cada uno de ellos con un nucléolo grande similar a un cuerpo de inclusión de tamaño aproximado de un linfocito pequeño (5 a 7 µm de diámetro)  Citoplasma abundante.  Hay variantes mononucleares que solo contienen un núcleo redondo u oblongo, con un nucléolo similar a un cuerpo de inclusión.  Hay células lacunares observadas en el subtipo de esclerosis nodular. Tiene nucléolos multilobulados o plegados más delicados, rodeados por un abundante citoplasma pálido. Las células de REED-Sternberg en la muerte se encogen y se convierten en picnoticas en un proceso de “momificación”  Las variantes linfohistiocíticas (células LyH), con núcleos polipoides (similares a palomitas de maíz), nucléolos poco destacados y citoplasma moderadamente abundante.La diseminación del Linfoma de Hodgkin primero se da enfermedad ganglionar, después de enfermedad esplénica, mas adelanteenfermedad hepática y, por ultimo, afectación medular y enfermedad extraganglionar.La presencia de síntomas constitucionales (fiebre, sudores nocturnos y perdida de peso) es característica de LH.Debido a este patrón uniforme de extensión los pacientes con enfermedad limitada pueden ser curados mediante radioterapialocal.Estadios de LH: I. Afectación de un solo ganglio o afectación de un solo órgano o sitio extralinfatico. II. Afectación de dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma, solas o con afectación limitada de órganos o tejidos extralinfaticos. III. Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma, que puede incluir el bazo y/u órganos o sitios extralinfaticos contiguos limitados IV. Afectación múltiple o diseminados, de uno o más órganos o tejidos extralinfaticos, con o sin afectación linfática.Clasificación del Linfoma de HodgkinSubtipo Morfología e inmunofenotipo Manifestaciones clínicas típicasEsclerosis nodular Células lacunares y cels R-S diagnostica Los estadios más comunes de la ocasionales. Infiltrado de fondo enfermedad son el 1 y el 2. Afectación compuesto por linfocitos T, eosinofilos,, frecuente del mediastino M = H, la macrófagos y células plasmáticas mayoría de los pacientes adultos jóvenesCelularidad Mixta Frecuentes células mononucleadas y R-S Más del 50% se presentan con , infiltrado de fondo rico en linfocitos T, enfermedad en estadio 3 o 4. H >M. eosinofilos , macrófagos y células Incidencia bifásica con un pico en adultos plasmáticas. Células R-S CD15+, jóvenes y otro después de los 55 años CD30+; 70% VEB+Rico en linfocitos Frecuentes en células mononucleadas y Infrecuente H > M. tiende a verse en R-S diagnosticadas; infiltrado de fondo adultos mayores
  • rico en linfocitos T. Células R-S CD15+, CD30+;40% VEB+Depleción en Linfocitos Variante reticular: frecuentes células R-S Infrecuente. Mas frecuente en hombres diagnosticas y variantes, con escasez de mayores individuos VIH+ y en países cellas reactivas de fondo; variante con subdesarrollados. Es mas probable que fibrosis difusa; fondo fibrilar hipocelular se presente con enfermedad avanzada con células R-S diagnosticas y variantes diseminadas y pocas células reactivas. Células R-S CD15+, CD30+; la mayoría VEB+Predominio Linfocitico Variantes LyH (células en palomitas de Infrecuente. Hombres jóvenes (menores maíz) frecuentes, sobre un fondo de de 35 años de edad) con linfadenopatía células dendríticas foliculares y células B cervical o axilar reactivas. Células R-S CD20+, CD15-, C30-; VEB-ETIOLOGIA Y PATOGENIALa transformación maligna de las células Reed-Stenberg se puede deber a la presencia de episomas de VEB en las células deReed-Stenberg en muchos casos de celularidad mixta. Las células tumorales VEB positivas expresan la proteína 1latente demembrana (LPM-1), una proteína codificada por el genoma del VEB que tiene actividad transformadora. La LPM-1, una proteínacodificada por el genoma del VEB que tiene actividad transformadora. La LPM-1 transmite señales que sobreregulan MF.Kb, unfactor de transcripción con amplia activación de los linfocitos. La activación inapropiada del NF-KB parece ser un evento común enel LH clásico.La característica acumulación de las células reactivas ocurre en respuesta a citocinas segregadas por las células de Reed-Stenberg, como IL-5, IL-6, IL-3, TNF y GM-CSF. Una vez atraído por las citocinas, el infiltrado reactivo proporciona soporte alcrecimiento y la supervivencia de las células tumorales.Las células de Reed-Sternberg son aneuploides y muchas veces poseen diversas aberraciones cromosómicas clónales. Lasganancias de cromosoma 2p, el sitio del protooncogen c-REL, son particularmente comunes y pueden producir tambiénsobrerregulacion de la actividad NF-kB.Curso clínicoEl LH, como el LNH se presenta con agrandamiento indoloro de los ganglios linfáticos. Los pacientes más jóvenes con los tiposhistológicos más favorables pueden presentarse con una enfermedad en estudio de I o II, en general sin manifestacionessistémicas. Los pacientes con enfermedad diseminada (estadios III y IV) o con los subtipos de celularidad mixta o depleciónlinfoide, muestran más tendencia a presentar síntomas sistémicos, como sudoración nocturna y pérdida de peso. Un síntomaparaneoplasico raro, es el dolor en ganglios linfáticos afectos tras la ingestión de alcohol. En la mayoría de los casos se apreciaanergia cutánea por depresión de la inmunidad mediad pos célulasLos supervivientes a largo plazo de la quimioterapia y la radioterapia experimentan un riesgo aumentado de desarrollar segundoscanceres. Los síndromes mielodisplasicos, Leucemia mieloide aguda y el cáncer de pulmón encabezan la lista de segundasneoplasias malignas que también incluyen cáncer de mama, cáncer gástrico, sarcoma y melanoma maligno. El riesgo de cánceren mama es particularmente alto en mujeres tratadas con radiación de tórax durante la adolescencia, los fármacosquimioterapéuticos alquilantes pueden ser responsables del riesgo aumentado del Leucemia mieloide aguda y mielodisplasia. Lascomplicaciones no neoplásicas de la radioterapia comprenden fibrosis pulmonar y aterosclerosis acelerada.Diferencias clínicas entre linfomas de Hodgking y no HodgkingLinfoma de Hodgking Linfoma no HodgkingLocalizado con mas frecuencia en un grupo axial de ganglios Afectación más frecuente de múltiples ganglios periféricos.(cervicales, mediastinicos, paraorticos.Extensión ordenada por contigüidad Extensión no contiguaRara vez se afectan los ganglios mesentéricos y el anillo de Se afectan con frecuencia el anillo de Waldeyer y los gangliosWaldeyer mesentéricos.Es infrecuente la afectación extraganglionar. Afectación extraganglionar frecuente. LEUCEMIA AGUDA CRONICA (LMC)Es una enfermedad primariamente de los adultos entre las edades de 25 a 60 años, con una incidencia máxima en las décadas dela cuarta y quinta vida.Fisiopatología
  • La LMC se diferencia de otros TMP (tumores mieloproliferativos crónicos) por la presencia de una anomalía en la translocaciónque afecta al gen BCR en el cromosoma 9 y el gen ABL en el cromosoma 22.el gen de difusión BCR-ABL resultante dirige lasíntesis de una proteína de fusión de 210- kDa con actividad tirosincinasa. En mas de mas del 90% de los casos de LMC, elcariotipo revela el llamado cromosoma Filadelfia (Ph), creado por una translocación reciproca (9;22)(q34;q11).sin embargo en el5% al 10% de los casos el reordenamiento es complejo o cito génicamente críptico; en tales casos, otros métodos, como lahibridación in situ con fluorescencia (FISH), o la RT-PCR, se pueden usar para detectar el gen de fusión BCR-ABL o el transcrito.La actividad de diversas tirosincinasas esta regulada normalmente por dimerización mediada por el ligando, seguida por laactivación de múltiples vías distales que controlan la supervivencia y proliferación de las células el BCR aporta un dominio dedimerización favorecedor de la auto asociación de la proteína de fusión BCR-ABL, con lo que conduce a autofosforilación BCR-ABL constitutiva y activación de las vías distales. El efecto netos de esos eventos es la división celular y la inhibición de laapoptosis, independientemente de la unión a ligando.En la LMC, múltiples linajes mieloides, las células linfoides B y posiblemente las células linfoides T, expresan la proteína de lafusión ABR-ABL, lo que indica la diana de la transformación es una célula madre pluripotente. Por razones desconocidas, el efectode la BCR-ABL cinasa constitutivamente activa en fases tempranas del curso de la LMC se pone de manifiesto principalmente enlos progenitores granulocíticos y, en menor grado, en los progenitores megacariocíticos.MorfologíaLa medula de la LMC suele ser un 100% celular, y los precursores granulociticos en maduración comprenden la mayor parte de lacelularidad aumentada. Se observa un numero aumentado de magacariociticos, muchas veces con formas displásicas pequeñasmientras que los progenitores eritroides suelen estar en numero normal o disminuido. Un hallazgo característico es la presenciade histiocitos de almacenamiento diseminados, con citoplasma arrugado de color azul verdoso (histiocitos de azul marino). Estípico el deposito aumentado de fibras de reticulina, pero la fibrosis marcad, que muchas veces supera las 100,000 células pormm3. Las células circulantes son predominantemente neutrófilos, metamielocitos y mielocitos, con menos del 10% demieloblastos. Son comunes la eosinofilia y la basofilia en sangre periférica, y hasta 50% de los pacientes presentan trombocitosisal principio de la evolución. La hematopoyesis extramedular neoplásica dentro de la pulpa roja esplénica produce una marcadaesplenomegalia, muchas veces complicada con infarto focal. La hematopoyesis también puede conducir a hepatomegalia ylinfadenopatía leve.Características ClínicasEl comienzo es insidioso. La anemia leve-moderada y el hipermetabolismo debido a renovación celular aumentada conducen a uncansancio fácil, debilidad, perdida de peso y anorexia. A veces, el primer síntoma es una sensación de peso en el abdomen,causada por la esplenomegalia extrema, o la aparición aguda de dolor en el hipocondrio izquierdo por infarto esplénico. La LMCse diferencia mejor de otros trastornos mediante la detección del gen de fusión BCR_ABL, por análisis cromosómico o PCR.La Historia Natural se caracteriza por progresión lenta, e incluso sin tratamiento se puede esperar una supervivencia de tres años.Después de un periodo variable, como media de 3años, alrededor del 50% de los pacientes entran en una “fase acelerada”, conanemia y trombocitopenia progresivas y a veces basofilia notable en sangre periférica. Aparecen anomalías citogenéticas, comotrisomía 8, isocromosoma 17q o duplicación de Ph. En el 50% de los casos la crisis blástica aparece de forma brusca, sin una faseacelerada intermedia. En el 70% de las crisis blásticas, los blastos tienen las características, morfológicas y citoquímicas de losmieloblastos, mientras que en la mayoría de los casos restantes los blastos contiene la enzima TdT y expresan marcadores delinaje B precoces como CD10 y CD19. Rara vez los blastos recuerdan a las células T precursoras.Los inhibidores de la BCR-ABL suprimen el clon de LMC pero no lo eliminan y, en consecuencia, pueden no evitar la progresión ala crisis blástica. Además, aunque los pacientes responden inicialmente a los inhibidores de la BCR-ABL cinasa, recidivan al pocotiempo con una enfermedad refractaria. Por estas razones, el transplante de medula ósea resulta mas efectivo cando se realizadurante la fase estable, es el Tx periférico para los pacientes mas jóvenes. Se curan alrededor del 75% de los pacientes quecuentan con un donante adecuado.Día 62. CONTAMINACION DEL AIRETabaquismo El uso de productos del tabaco se asocia con más mortalidad y morbilidad que cualquier otra exposición personal, ambiental oprofesional. El humo del tabaco contribuye a 440 000 muertes prematuras por año. El cáncer de pulmón y las enfermedadescardiovascular y respiratoria crónicas representan la mayoría de las muertes relacionadas con el tabaquismo.La principal corriente del humo de tabaco inhalado por un fumador esta compuesta de una fase de partículas y una fase gaseosa.El alquitrán es la totalidad de la fase particulada sin agua ni nicotina. Hay de 300ª 3.300 millones de partículas por mililitro delhumo de cigarrillo, y mas de 4.00 componentes, incluyendo 43 carcinógenos conocidos. El humo del tabaco contienen metalescarcinógenos como arsénico, níquel, cadmio y cromo; promotores potenciales como el acetaldehído y el fenol; irritantes como eldióxido de nitrógeno y el formaldehido; toxinas para los cilios como el cianuro de hidrogeno y monóxido de carbono. El monóxidode carbono es un gas incoloro e inodoro producido durante la combustión incompleta de los combustibles fósiles del tabaco. Tieneuna afinidad 200 veces mayor para la hemoglobina que el oxigeno impide la liberación de oxigeno a los tejidos periféricos. El COtambién se une a otras proteínas como mioglobina y citocromo oxidasa.
  • La nicotina es un constituyente importante del humo del tabaco. Es un alcaloide que cruza fácilmente la barrera hematoencefalicay estimula los receptores nicotínicos en el cerebro. Es responsable de los aspectos farmacológicos agudos asociados con eltabaquismo, que están mediados, por las catecolaminas: el aumento del pulso y de la presión sanguínea, el aumento del riegoarterial coronarios, el aumento de la contractilidad y el gasto cardiaco, y la movilización de los acido grasos libres. La nicotina esresponsable de la adicción al tabaco.Los agentes inhalados e el humo del tabaco pueden actuar directamente sobre las membranas mucosas, pueden ser deglutidoscon la saliva, o pueden absorberse al torrente sanguíneo desde el abundante lecho capilar alveolar. La mayoría de las muertesatribuibles al humo de los cigarrillos se deben al cáncer de pulmón, la coronariopatía y la enfermedad pulmonar obstructivacrónica. El cáncer de pulmón esta producido por los múltiples carcinógenos y promotores en el humo del tabaco. El dejar de fumarreduce pero no elimina completamente los riesgos del cáncer pulmonar y de la enfermedad arterial coronaria. Se estima que el30% de las muertes por cáncer y hasta el 90% de todas las muertes por cáncer pulmonar son atribuibles al humo del tabaco. Eltabaquismo es un factor multiplicador de riesgo junto con la hipertensión arterial y hipercolesterolemia, para el desarrollo decoronariopatía y arterioesclerosis. Es un factor multiplicador del riesgo de infarto agudo al miocardio y EVC en las mujeres quetoman anticonceptivos orales. El tabaquismo puede contribuir a la parada cardiaca al aumentar la adhesión y agregación deplaquetas, desencadenar arritmias y producir un desequilibrio entre la demanda de oxigeno y su aporte al miocardio. Hay unaumento de la morbilidad por las infecciones agudas al tacto respiratorio, incluyendo gripe y sinusitis aguda y crónica.Las ciliotoxinas en el humo del tabaco bloquean el aclaramiento traqueobronquial, y constituyentes de la fase gaseosa sonirritantes para el epitelio respiratorio.El feto es especialmente vulnerable a las consecuencias de una madre fumadora, incluso 10 cigarrillos por día pueden producirhipoxia fetal; los niveles de carboxihemoglobina fetal son mayores que los niveles maternos. Las consecuencias de la hipoxia fetalson de bajo peso al nacer, prematuridad y aumento de la incidencia de aborto espontaneo; las complicaciones serias en elmomento del parto incluyen la rotura prematura de la bolsa, la placenta previa y el desprendimiento prematuro de la placenta.Los fumadores tienen mayores tasas de accidentes de trabajo y el humo del tabaco puede actuar como un vector para afectarotros agentes de riesgo a los pulmones, exacerba la bronquitis, el asma y la neumoconiosis asociada con la exposición a sílice,polvo de carbón, polvo de grano polvo de algodón y humo de soldadura; aumenta la prevalencia de úlceras pépticas; empeora lacuración de úlceras y aumenta la probabilidad de recidivas.Existen riesgos asociados con la exposición a las corrientes periféricas del humo también denominadas tabaquismo pasivo ohumo ambiental del tabaco (HAT).Neumoconiosis.Se deben a exposición laboral bien definida, a sustancias específicas transportadas por el aire, la polución aérea por partículastambién tiene efectos perjudiciales sobre la población general, sobre todo en áreas urbanas.Patogenia generalEl desarrollo de la neumoconiosis depende de:1.- La cantidad de polvo retenido en los pulmones y las vías respiratorias.2.-El tamaño, la forma, y por tanto, la flotabilidad de las partículas.3.- La solubilidad y la reactividad físico química de las partículas.4.-Los posibles efectos adicionales de otros irritantes (tabaquismo simultaneo).La cantidad de polvo retenida en los pulmones esta determinada por la concentración en el aire ambiente, la duración de laexposición y la efectividad de los mecanismos de limpieza.Las partículas mas peligrosas son aquellas con diámetro entre 1y 5 nanómetros puesto que pueden alcanzar las vías aéreasterminales pequeñas y los sacos aéreos y depositarse sobre su tapizado.La protección proporcionada por la fagocitosis de las partículas puede ser superada por la gran carga de polvo depositada por lasexposiciones laborales y por las interacciones químicas específicas de las partículas con las células.La solubilidad y la citotoxicidad de las partículas, que son influenciadas en considerable cuantía por su tamaño, modifican lanaturaleza de la respuesta pulmonar. En general, cuanto mas pequeñas sean las partículas más probables es que aparezcan enlos líquidos pulmonares y alcancen niveles tóxicos con rapidez. Por tanto, las partículas más pequeñas tienden a causar lesiónpulmonar aguda. Las partículas mayores se resisten a la disolución, y pueden persistir dentro del parénquima pulmonar duranteaños. Estas partículas tienden a provocar neumoconiosis colágena fibrosante, como es característico en la silicosis.Neumoconiosis de los trabajadores del carbón (NTC).El espectro de anomalías pulmonares en los trabajadores del carbón es amplio, y varia desde. 1. La antracosis asintomática hasta2. La neumoconiosis simple con disfunción pulmonar escasa o nula y 3. La NTC complicada o la fibrosis masiva progresiva (FMP).La FMP puede constituir cualquier complicación de neumoconiosis, aunque resulta más común en la NTC y la silicosis.La sílice que contamina el polvo del carbón puede favorecer la enfermedad progresiva. En la mayoría de los casos el polvo decarbón es en sí mismo el principal culpable ya que las lesiones complicadas contienen considerablemente más polvo que lassimples.Morfología de la antracosis.
  • Es la lesión pulmonar más inocua inducida por el carbón en los mineros, y también se ve con frecuencia en los habitantes de lasgrandes urbes y en los fumadores. El pigmento de carbón inhalado es englobado por los macrófagos alveolares o intersticiales,que después se acumulan en el tejido conectivo a lo largo de los linfáticos, linfáticos pleurales, o en el tejido linfoide organizadoalrededor de los bronquios o en el íleoSilicosis.Es una enfermedad pulmonar causada por la inhalación de dióxido de silicio cristalino. Actualmente es la enfermedad laboralcrónica mas frecuente en el mundo. Se presenta tras décadas de exposición y experimentan riesgos los trabajadores deprofesiones como pulidores con chorro de arena y muchos mineros. Con menos frecuencia la exposición intensa durante meses oalgunos años puede conducir a silicosis aguda, una lesión caracterizada por acumulación generalizada de material lipoproteináceodentro de los alveolos.Patogenia.La sílice existe en formas cristalinas y amorfas, pero las cristalinas (cuarzo, cristobalita y tridimita) son mucho más fibrogénicas,quizá la causa mas común de silicosis sea el cuarzo.Después de la inhalación, las partículas interaccionan con las células epiteliales y los macrófagos. Aunque los macrófagospulmonares que ingieren partículas de sílice pueden acabar sucumbiendo a sus efectos tóxicos, la sílice causa activación yliberación de mediadores (IL-1, TNF, fibronectina, mediadores lipidicos, radicales libres derivados de oxigeno y citocinasfibrogenicas) y por los macrófagos viables.Morfología Se caracteriza macroscópicamente en sus etapas precoces por nódulos diminutos, apenas palpables, bien definidos y de colorentre pálido y negro en las zonas superiores de los pulmones. Conforme la enfermedad progresa, los nódulos pueden confluirpara formar cicatrices colagenas duras, y cavitación. Este cambio se puede deber a tuberculosis superpuesta o la isquemia.También se pueden encontrar lesiones fibrosas de ganglios linfáticos hiliares y la pleura. A veces se forman laminas finas decalcificación en los ganglios linfáticos, que se aprecian en las radiografías como calcificación en cascara de huevo (calcioalrededor de una zona carente de calcificación). Si la enfermedad continúa progresando, la expansión y confluencia de laslesiones producen FMP. Histológicamente las lesiones nodulares están compuestas de capas concéntricas de colágenohialinizado rodeadas por una capsula densa de colágeno mas condensado. El examen de los nódulos mediante microscopia conluz polarizada revela las partículas de sílice birrefringentes.Se suele detectar por radiografía de tórax de un trabajador asintomático. La función respiratoria es normal o solamente estamoderadamente disminuida. La mayoría de los pacientes no desarrollan disnea hasta fases avanzadas. La silicosis se asocia conla susceptibilidad aumentada a la tuberculosis; provoca depresión de la inmunidad mediada por células, y que la sílice cristalinapuede inhibir la capacidad de los macrófagos pulmonares para destruir las micobacterias fagocíticas.AsbestosisSe caracteriza por fibrosis intersticial pulmonar difusa, indistinguible de la beida a otras causas excepto por la presencia decuerpos de Asbesto aparecen como varillas fusiformes o arrosariadas, de color pardo dorado, con un centro translúcido, yconsiste en fibras de amianto recubiertas por un material proteinaceo. Se forman cuando los macrófagos intentan fagocitar lasfibras de asbesto, los cuerpos ferruginosos son partículas inorgánicas que pueden ser recubiertas con complejos de hierro yproteína similares. A veces los cuerpos de asbesto se pueden encontrar en los pulmones de las personas normales, pero engeneral a mucha menor concentración y sin fibrosis intersticial.La asbestosis comienza con fibrosis alrededor de los bronquiolos respiratorios y los conductos alveolares, y se extiende paraafectar a los sacos alveolares y los alveolos adyacentes.El tejido fibroso distorsiona la arquitectura normal, y crea espacios aéreos agrandados, encerrados dentro de paredes fibrosasgruesas, las regiones afectadas se convierten en una especie de panal. El patrón de fibrosis presenta focos fibroblasticos y gradosvariables de fibrosis y la única diferencia radica en la presencia de numerosas cuerpos de asbesto. La Asbestosis comienza enlóbulos inferiores y las regiones subpleurales. Al progresar la fibrosis se afectan los lóbulos medios y superiores. La cicatrizaciónpuede estrechar y atrapar las arterias pulmonares y las arteriolas para causar hipertensión pulmonar y cor pulmonale .Las placas plurales, es la manifestación mas común, que son placas bien circunscritas de colágeno denso que muchas vecescontiene calcio. Se desarrollan con mucho más frecuencia en las caras anterior y posterolateral de la pleura parietal, y sobre lascúpulas del diafragma.Con poca frecuencia el asbesto induce derrames pleurales, en general serosos pero a veces hemáticos, a veces se observafibrosis pleural visceral difusa y en casos avanzados el pulmón esta unido a la pared de la pared torácica.Curso clínicoLa disnea es el principal síntoma inicialmente provocada por el ejercicio, pero más tarde por reposo. Se suele acompañar detoscón expectoración. La enfermedad puede permanecer estatica o progresar a la insuficiencia respiratoria, el cor pulmonale y lamuerte.Complicaciones del tratamiento
  • Enfermedad pulmonar inducida por fármacosbroncoespasmo, edema pulmonar, daño alveolar difuso, neumonía organizativa,fibrosis intersticial, bronquiolitis obliterante y neumonía eosinofilia.Enfermedad inducida por radiacióna) Neumonitis aguda por radiación se manifiesta con fiebre, disnea desproporcionada para elvolumen del pulmón irradiado b) Neumonitis crónica por radiación.Sustancias químicas y FármacosAnticonceptivos oralesEl uso de anticonceptivos orales tiene relación con el cáncer de mama y otros tipo de canceres. Los efectos adversos nohabituales de los anticonceptivos orales incluyen: • Trombosis venosa y embolismo pulmonar: este riesgo es mayor en las portadoras de mutaciones en el factor V o la protrombina. La tercera generación de anticonceptivos orales que combinan estrógenos a dosis bajas con progestágenos sintéticos producen un riesgo mayor. • Enfermedad cardiovascular. Los estrógenos y progestágenos tienen efectos opuestos sobre los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) y lipoproteína de baja densidad (LDL). Las mujeres sanas no fumadoras menores de 45 años, que usan las cantidades bajas de estrógeno, no tienen un riesgo aumentado de aterosclerosis ni infarto de miocardio. Sin embargo esta aumentado en mujeres mayores de 35 años fumadoras. El EVC también esta aumentado, independientemente de la edad o de antecedentes de tabaquismo. • Tumores Hepáticos. Puede haber adenomas hepáticos benignos, principalmente en mujeres mayores que han usado anticonceptivos orales durante periodos prolongados. Estos tumores pueden romperse y causar hemorragia.Tratamiento Hormonal SustitutivosLos beneficios a corto plazo incluyen reducción de síntomas que acompañan a la menopausia, incluyendo sofocos, sequedadvaginal y trastornos de l sueño. Los beneficios a largo plazo incluyen el mantenimiento de la densidad mineral de los huesos y laprevención de la cardiopatía isquémica y la demencia, los riesgos son: • Cáncer. El Tx sin compensación aumentada en gran medida del riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio; por lo tanto la mayoría de las mujeres posmenopáusicas utilizan actualmente estrógeno en combinación con progesterona. Esta combinación elimina el cáncer de endometrio, hay un aumento en el cáncer de mama cuando el Tx se usa durante 5 años. • Trombosis venosa y embolismo pulmonar: esta elevada dos veces en personas que usas el THS, especialmente los primeros dos años. • Enfermedad cardiovascular. Propensión a infarto al miocardio de aprox del 29%, especialmente durante el primer año de uso de THS combinado. • Colecistitis. • Demencia. Aspirina. La ingestión de tan solo 2 a 4 gramos en niño o de diez a treinta gramos en los adultos es mortal. La toxicidad crónica por aspirina (salicilismo) pueden desarrollarse en personas que toman de 3 o mas gramos al día, requiriéndose esta dosis para tratar afecciones inflamatorias crónicas. El salicismo crónico se manifiesta por cefalea, ruidos en los oídos, vértigo, nauseas, vomito y diarrea, dificultad en la audición. Los cambios en el sistema nervioso pueden evolucionar hasta convulsiones y coma. Las consecuencias morfológicas del salicismo crónico pueden producir una gastritis erosiva aguda que puede producir hemorragia gastrointestinal franca o encubierta y dar lugar a la úlcera gástrica. Puede aparecer una tendencia a la hemorragia concurrentemente con la toxicidad crónica, porque la aspirina acetila a la cicloooxigenasa plaquetaria que bloquea la capacidad de producir tromboxano A2. Pueden aparecer hemorragias petequiales en la piel y en las vísceras internas, y la hemorragia de una ulcera gástrica puede ser copiosa. Las mezclas analgésicas patentadas de aspirina y fenacetina, o su metabolito activo al paracetamol, tomada durante varios años han producido necrosis papilar renal Nefropatía por analgésicos. Fármacos antineoplásicos. Por lo general producen muerte celular ya que dañan el DNA y, si los mecanismos de reparación no dan abasto con la lesión, la células se destruyen a si mismas por apoptosis la eliminación de la célula puede ser una alternativa mejor que el riesgo de mutaciones y traslocaciones en el DNA dañado q puede dar lugar a transformación maligna los estímulos lesivos de estos fármacos, además del calor y de la hipoxia, pueden inducir apoptosis si la agresión es leve, pero las dosis elevadas del mismo estimulo dan lugar a la muerte celular por necrosis. El estrés del RE que esta inducido por acumulación de proteínas desplegadas, también desencadena la muerte apoptótica de la célula. Halotano.La exposición repetida al halotano en adultos resulta raramente en la producción de lesión hepática severa. Esto tiene unaincidencia de alrededor de 1 en 35,000 exposiciones. El síndrome resultante se ha denominado hepatitis por halotano, y se cree
  • que es el resultado del metabolismo del halotano hacia ácido trifluoroacético a través de oxidaciones reductivas en el hígado.Cerca de un 20% del halotano inhalado es metabolizado por el hígado y sus productos son excretados por la orina. La hepatitispor halotano tiene una tasa de mortalidad de entre un 30 a un 70%. Preocupación por este síndrome resultó en una disminucióndramática en el uso de halotano en adultos.Todos los anestésicos volátiles como el halotano pueden desencadenar hipertermia maligna en individuos genéticamentesusceptibles. La prueba de contractura cafeína-halotano fue desarrollada para probar esta susceptibilidad directamente enmuestras de biopsia muscular. Esta prueba podría ser reemplazada por una prueba genética en el futuro.Isoniacida.La isoniacida o isoniazida es un antibiótico activo frente a Mycobacterium tuberculosis. Se trata de un fármaco de primera líneaen el tratamiento de la tuberculosisSus principales efectos secundarios son la toxicidad hepática y la neuropatía periférica.El efecto secundario más importante de la isoniazida es la hepatitis que ocurre en aproximadamente el 2.1% de los pacientes. Lospacientes de más de 35 años son más susceptibles que los pacientes más jóvenes, observándose un daño hepático progresivo apartir de los 50 años. Los pacientes deben ser advertidos para que comuniquen inmediatamente cualquier síntoma (fatiga, pérdidade apetito, ictericia, náuseas o vómitos, etc.) que sugieran una hepatitis, en cuyo caso se debe discontinuar el tratamiento.Algunos clínicos han sugerido que se debe discontinuar el tratamiento con isoniazida si las transaminasas aumentan más del300% sobre su valor normal, incluso sin evidencia clínica de hepatitis. Se recomienda monitorizar la función hepática durante todoel tratamiento con isoniazida.Otros efectos adversos incluyen dolor epigástrico, xerostomía, pelagra, hiperglucemia, acidosis metabólica, retención urinaria yginecomastia en los varones. También se han descrito síntomas parecidos a los del lupus sistémico y artralgias.Suelen ser frecuentes las neuropatías periféricas caracterizadas por parestesias en las manos y los pies. Hasta un 44% de lospacientes desarrollan esta sintomatología cuando las dosis de isoniazida se sitúan entre 16 y 24 mg/kg/día. Esta reacción adversaes más frecuente en los alcohólicos, los diabéticos y los enfermos desnutridos. Por este motivo se recomienda la administraciónde un suplemento de piridoxina con objeto de reducir el riesgo de neurotoxicidad. Con una frecuencia mucho menor se hapresentado casos de neuritis óptica y de encefalopatía tóxica.Las reacciones adversas sobre el tracto digestivo (diarrea, dolor abdominal, nauseas y vómitos) se observan sólo cuando laisoniazida se administra por oral.Algunas reacciones adversas hematológicas poco frecuentes son agranulocitosis, hemólisis con anemia, anemia sideroblástica,anemia aplásica, pancitopenia y trombocitopenia. Otras reacciones adversas poco frecuentes son rash maculopapular oacneiforme, dermatitis exfoliativa y nefritis intersticial.Acetaminofén (paracetamol).Cuando se tomen grandes dosis, este analgésico y antipirético ampliamente usado sin receta produce necrosis hepática, la dosisterapéutica habitual (0.5g) y la dosis toxica de (15 a 25g) es grande y el fármaco habitualmente es inocuo en los adultos. Las dosisdeberían reducirse en los lactantes y niños, especialmente cuando ahí fiebre, reducción de la ingestión de alimentos odeshidratación ya que estas situaciones pueden predisponer a la lesión hepática. La toxicidad se inicia con nauseas, vomito,diarrea y a veces shock, seguidos de unos pocos días de ictericia evidente; la sobre dosis intensa se sigue de insuficienciahepática con necrosis centrolobulillar que puede extenderse a todo el ovulo. Algunos pacientes muestran evidencia de lesión renaly miocardica concurrentes.