Nuevos criterios diagnósticos de enfermedad de Alzheimer. De la clínica a los biomarcadores.

1. Nuevos criterios diagnósticos de demencia – Enf. Alzheimer: De la clínica a los biomarcadores Ignacio Rueda Medina Servicio Neurología - Hospital La Mancha Centro

2. BIOMARCADORES en DEMENCIA tipo ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DEPÓSITO DE Aβ-AMILOIDE • ↓ Aβ42 en LCR • PET AMILOIDE (PIB-PET) DAÑO NEURONAL • ↑TAU – TAUp en LCR • ↓ VOLUMEN HIPOCAMPAL / ATROFIA MEDIAL TEMPORAL POR RMN (ESTUDIO VOLUMÉTRICO O ESCALA VISUAL) • SPECT PERFUSIÓN • FDG-PET • OTROS MENOS VALIDADOS: ESTUDIOS RMN (TENSOR DIFUSIÓN, ESPECTROSCOPIA , FUNCIONAL) ASOCIADOS A CAMBIOS BIOQUÍMICOS • INFLAMATORIOS – CITOQUINAS • ESTRÉS OXIDATIVO – ISOPROSTANOS • OTROS MARCADORES DE DAÑO SINAPTICO Y MUERTE CELULAR

3. PRECLINICA PRODRÓMICA EA DCL por EA CURSO EVOLUTIVO EA

4. APROXIMACIÓN TEÓRICA EVOLUCIÓN ENFERMEDAD ALZHEIMER PRECLÍNICA DEPOSITO AMILOIDE 20% > 60 AÑOS sin demencia 50% > 80 AÑOS sin demencia

5. NUEVA DEFINICIÓN DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

6. ENF. ALZHEIMER COMO ENTIDAD “CLINICOBIOLÓGICA” NUEVA TERMINOLOGÍA Dubois et al DEFINICIÓN ENFERMEDAD ALZHEIMER PRECLÍNICA ASINTOMÁTICA A RIESGO DE EA AMILOIDOSIS EN NEUROIMAGEN o MARCADOR POSITIVO LCR PRESINTOMÁTICA ANTECEDENTE FAMILIAR EA HEREDITARIA

7. ENF. ALZHEIMER COMO ENTIDAD “CLINICOBIOLÓGICA” NUEVA TERMINOLOGÍA Dubois et al DEFINICIÓN ENFERMEDAD ALZHEIMER PRODRÓMICA SIN REPERCUSIÓN FUNCIONAL AFECTACIÓN DE MEMORIA EPISÓDICA 1 MARCADOR POSITIVO DE LCR o BIOMARCADOR NEUROIMAGEN CARACTERÍSTICO

8. ENF. ALZHEIMER COMO ENTIDAD “CLINICOBIOLÓGICA” NUEVA TERMINOLOGÍA Dubois et al DEFINICIÓN DETERIORO COGNITIVO LIGERO NO CUMPLE CRITERIOS CLINICOBIOLÓGICOS DE EA PRODRÓMICA EVOLUCIÓN A POSIBLE A OTRO TIPO DE DEMENCIA

9. ENF. ALZHEIMER COMO ENTIDAD “CLINICOBIOLÓGICA” NUEVA TERMINOLOGÍA Dubois et al DEFINICIÓN ENFERMEDAD ALZHEIMER TÍPICA AFECTACIÓN DE MEMORIA EPISÓDICA PRESENTE con/sin otras áreas cognitivas o trastorno conductual + BIOMARCADOR POSITIVO: LCR EA (↓Aβ42 + ↑ TAU o TAUp) + RMN ATROFIA TEMPORAL MEDIAL + PET AMILOIDE POSITIVO Y/O PET-FDG HIPOMETABOLISMO TEMPORAL O PARIETAL

10. ENF. ALZHEIMER COMO ENTIDAD “CLINICOBIOLÓGICA” NUEVA TERMINOLOGÍA Dubois et al DEFINICIÓN ENFERMEDAD ALZHEIMER ATÍPICA AFASIA PROGRESIVA NO FLUENTE AFASIA LOGOPÉNICA VARIANTE FRONTAL ATROFIA CORTICAL POSTERIOR + AMILOIDOSIS EN NEUROIMAGEN o MARCADOR POSITIVO LCR

12. MCI Petersen et al. 1999 MCI Petersen 2004 MCI Winblad et al. 2004 MCI por EA NIA-AA 2011 QUEJAS COGNITIVAS REFERIDAS PACIENTE INFORMADOR PACIENTE NFORMADOR PACIENTE INFORMADOR PACIENTE INFORMADOR DÉFICITS MEMORIA OBJETIVADOS EN TEST ANORMAL PARA LA EDAD ANORMAL PARA LA EDAD ANORMAL PARA LA EDAD ANORMAL PARA LA EDAD DESVIACIÓN ESTANDAR DE LA MEDIA 1-1.5 OTROS DOMINIOS COGNITIVOS AFECTADOS NORMAL SUBTIPOS: AMNÉSICO AMNÉSICO + 1 DOMINIO SIMPLE NO AMNÉSICO NO AMNÉSICO + 1 DOMINIO TRES SUBTIPOS: AMNÉSICO MULTIDOMINIO SIMPLE NO AMNÉSICO PUEDEN ESTAR AFECTADOS OTROS DOMINIOS DISTINTOS A MEMORIA ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA NORMAL NORMAL / AFECTACIÓN MÍNIMA NORMAL / AFECTACIÓN MÍNIMA NORMAL / TAREAS COMPLEJAS MÍNIMAMENTE AFECTADAS CRITERIOS CLÍNICOS DE DEMENCIA NO NO NO NO EVOLUCIÓN CONCEPTO DETERIORO COGNITIVO LIGERO

13. NINCDS-ADRDA (1984) NIA-AA (2011) DIAGNÓSTICO DEMENCIA AFECTACIÓN AL MENOS 2 DOMINIOS COGNITIVOS (EXAMEN CLÍNICO – NEUROPSICOLÓGICO) AFECTACIÓN 2 DOMINIOS COGNITIVOS FORMAS SIN AFECTACIÓN EXCLUSIVA DE MEMORIA (LENGUAJE, FUNCIÓN EJECUTIVA, VISUOESPACIAL) COMIENZO Y PROGRESIÓN CURSO PROGRESIVO CON AFECTACIÓN DE MEMORIA Y OTRAS FUNCIONES COGNITIVAS CURSO INSIDIOSO HISTORIA CLÍNICA OBJETIVA DE AFECTACIÓN COGNITIVA POR INFORMADOR ENFERMEDADES CONCOMITANTES (NEUROLÓGICAS O NO) AUSENCIA DE PROCESOS QUE JUSTIFIQUEN DETERIORO COGNITIVO AUSENCIA ENF. CEREBROVASCULAR / NEUROLÓGICA / SISTÉMICA USO DE FÁRMACOS EDAD 40-90 SIN LÍMITE EDAD TRASTORNO CONDUCTUAL SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS TRASTORNO COMPORTAMIENTO / HUMOR (EJ: DEPRESIÓN) AUMENTO TONO MIOCLONÍA TRASTORNO MARCHA TRASTORNO DEL COMPORTAMIENTO / HUMOR (APATÍA) CONSIDERADOS DOMINIOS EN LA DEFINICIÓN DEMENCIA NIVEL CONCIENCIA DIAGNÓSTICO DEMENCIA NO POSIBLE SI: DELIRIUM, OMNUBILACIÓN, ESTUPOR/COMA U OTROS TRASTORNOS QUE IMPIDAN EVALUACIÓN SÍNTOMAS NO EXPLICADOS POR DELIRIUM O ENFERMEDAD PSIQUIÁTRICA EVOLUCIÓN DIAGNÓSTICO CLÍNICO ENF. ALZHEIMER PROBABLE

14. NINCDS-ADRDA (1984) NIA-AA (2011) ENFERMEDADES CONCOMITANTES NEUROLÓGICA / SISTÉMICA PODRÍAN JUSTIFICAR DETERIORO COGNITIVO NO SE CONSIDERA LA CAUSA DE LA DEMENCIA CUMPLE CRITERIOS CLÍNICOS DE EA EXISTE ENF. CEREBROVASCULAR O COMORBILIDAD NEUROLÓGICA / SISTÉMICA O FÁRMACOS QUE INTERFIEREN EN FUNCIÓN COGNITIVA PRESENTACIÓN ATÍPICA CAMBIOS EN FORMA PRESENTACIÓN, COMIENZO Y CURSO CLÍNICO CURSO ATÍPICO COMIENZO SÚBITO NO SE PUEDE ESTABLECER EVOLUCIÓN PROGRESIVA POR HISTORIA CLÍNICA SIN FENOTIPO DE EA NO SE ESPECIFICA PRESENCIA DE AL MENOS UN BIOMARCADOR DE β-AMILOIDE + UNO DE DAÑO NEURONAL EVOLUCIÓN DIAGNÓSTICO CLÍNICO ENF. ALZHEIMER POSIBLE

15. PROPUESTA NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DETERIORO COGNITIVO LIGERO ASOCIADO A EA

16. BIOMARCADORES – NIA-AA 2011 DEPÓSITO DE Aβ-AMILOIDE Aβ42 en LCR PET AMILOIDE (PIB-PET) DAÑO NEURONAL TAU en LCR RMNe FDG-PET

17. PROPUESTA NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DETERIORO COGNITIVO LIGERO ASOCIADO A EA CATEGORÍA DIAGNÓSTICA PROBABILIDAD EA EN FUNCIÓN BIOMARCADOR Aβ AMILOIDE (PET-PIB o LCR) DAÑO NEURONAL (TAU LCR, RMe, PET-FDG) DCL CON CRITERIOS CLÍNICOS ÚNICAMENTE SIN INFORMACIÓN SUFICIENTE CONTRADICTORIO / INDETERMINADO / NO REALIZADO CONTRADICTORIO / INDETERMINADO / NO REALIZADO DCL POR EA PROBABILIDAD INTERMEDIA INTERMEDIA POSITIVO* NO REALIZADO NO REALIZADO POSITIVO* DCL POR EA PROBABILIDAD ALTA ALTA POSITIVO* POSITIVO* DCL IMPROBABLEMENTE ASOCIADO A EA BAJA NEGATIVO NEGATIVO * AL MENOS UNO

22. PROPUESTA NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEMENCIA POR ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

23. PROPUESTA NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEMENCIA POR ENFERMEDAD DE ALZHEIMER CATEGORÍA DIAGNÓSTICA PROBABILIDAD EA EN FUNCIÓN BIOMARCADOR Aβ AMILOIDE (PET-PIB o LCR) DAÑO NEURONAL (TAU LCR, RMe, PET-FDG) DEMENCIA TIPO EA PROBABLE BASADA EN CRITERIOS CLÍNICOS TRES NIVELES EVIDENCIA DE FISIOPATOLOGÍA COMPATIBLE CON EA SIN INFORMACIÓN SUFICIENTE INTERMEDIA INTERMEDIA ALTA CONTRADICTORIO / INDETERMINADO / NO DISPONIPLE NO DISPONIBLE / INDETERMINADO POSITIVO* POSITIVO* CONTRADICTORIO / INDETERMINADO / NO DISPONIBLE POSITIVO* NO DISPONIBLE / INDETERMINADO POSITIVO* DEMENCIA TIPO EA POSIBLE (PRESENTACIÓN CLÍNICA ATÍPICA) BASADA EN CRITERIOS CLÍNICOS EVIDENCIA DE FISIOPATOLOGÍA COMPATIBLE CON EA SIN INFORMACIÓN SUFICIENTE ALTA / NO SE PUEDE DESCARTAR PATOLOGÍA INTERCURRENTE CONTRADICTORIO / INDETERMINADO / NO DISPONIPLE POSITIVO* CONTRADICTORIO / INDETERMINADO / NO DISPONIPLE POSITIVO* DEMENCIA TIPO EA IMPROBABLE BAJA NEGATIVO NEGATIVO * AL MENOS UNO

29. BIOMARCADORES ENF. ALZHEIMER Neuroimagen estructural y funcional

30. NEUROIMAGEN…… ESTRUCTURAL FUNCIONAL TC craneal RMN cerebral SPECT CEREBRAL RMN cerebral: Alta resolución Volumetría Tensor difusión PET – FDG PET - PIB RMN cerebral: Funcional Espectroscopia RMN - PET

31. BIOMARCADORES RMN estructural

32. RMN CEREBRAL ENF. ALZHEIMER PATRÓN TÍPICO RECOMENDACIONES NEUROIMAGEN ATROFIA HIPOCAMPAL, TEMPORAL MEDIAL, (PARIETAL) Y CORTEZA ENTORRINAL ALMENOS 1.5 T – 3T ESCALA VISUAL (Scheltens) VOLUMETRÍA (BOXEL) SECUENCIAS T1,T2, FLAIR CORTES CORONALES Y AXIALES

33. RMN CEREBRAL ENF. ALZHEIMER ALTERNATIVAS A RMN ESTRUCTURAL CARACTERÍSTICAS / APLICACIONES RMN FUNCIONAL HIPOACTIVIDAD PARIETAL – HIPOCAMPAL Y CORTEZA CINGULADA POSTERIOR ESTUDIO ÁREAS ASOCIACIÓN CEREBRAL RMN TENSOR DIFUSIÓN DISMINUCIÓN DENSIDAD DE FIBRAS EN SUST. BLANCA TEMPORAL SECUNDARIA A DEGENERACIÓN SUST. GRIS TEMPORAL IMÁGENES DE CONECTIVIDAD NEURONAL Y VOLUMEN CEREBRAL RMN ESPECTROSCOPIA DISMINUCIÓN N-ACETIL ASPARTATO EN HIPOCAMPO ESTUDIO CAMBIOS MTBCOS. DCL Vs EA

34. BIOMARCADORES SPECT cerebral perfusión

35. SPECT CEREBRAL PERFUSIÓN PATRÓN PATOLOGÍA NEUROIMAGEN HMPAO HIPOPERFUSIÓN TEMPOROPARIETAL ENFERMEDAD ALZHEIMER DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY DEMENCIA ASOCIADA A ENF. PARKINSON HIDROCEFALIA PRESIÓN NORMAL Roca I – HU Vall Hebron

36. SPECT CEREBRAL PERFUSIÓN PATRÓN PATOLOGÍA NEUROIMAGEN HIPOPERFUSIÓN FRONTAL O FRONTOTEMPORAL COMPLEJO PICK DEGENERACIÓN LOBULAR FRONTOTEMPORAL PSP ALCOHOLISMO CRÓNICO ESQUIZOFRENIA HMPAO

37. SPECT CEREBRAL PERFUSIÓN PATRÓN PATOLOGÍA NEUROIMAGEN DEFECTOS FOCALES PATRÓN PARCHEADO DEMENCIA VASCULAR / MULTIINFARTO ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT JAKOB DEMENCIA ASOCIADA A VIH HMPAO

38. SPECT CEREBRAL PERFUSIÓN OTROS PATRONES TÍPICOS PATOLOGÍA NEUROIMAGEN HMPAO HIPOPERFUSIÓN TEMPORO-PARIETAL Y OCCIPITAL SEVERA HIPOPERFUSIÓN CORTICAL BILATERAL ASIMÉTRICA SEVERA HIPOPERFUSIÓN CORTICAL BILATERAL SIMÉTRICA HIPOPERFUSIÓN DIFUSA + CEREBELO DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY (D/D EA – ATROFIA CORTICAL POSTERIOR) DEGENERACIÓN CORTICOBASAL PSP ATROFIA MULTISISTÉMICA (AMS-C / AMC-P)

39. SPECT DIAGNOSTICO CLÍNICO EA PROBABLE S: 68% E: 98% S: 59% E: 95% EA SPECT CEREBRAL PERFUSIÓN

40. SPECT CEREBRAL PERFUSIÓN DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL “FRÍO” Sin captación “TEMPLADO” Hipoperfusión “CALIENTE” ↑Perfusión LCR EDEMA NECROSIS LOE: HEMORRAGIA TUMOR* QUISTE MAV POSTCIRUGÍA ISQUEMIA HIPOMETABOLISMO (HIPOFUNCIÓN): DEGENERACIÓN DESAFERENCIACIÓN ATROFIA PERFUSIÓN DE LUJO ENCEFALITIS VASODILATACIÓN POR ACETAZOLAMIDA HIPERFUNCIÓN FASE AGUDA CRISIS EPILÉPTICA TUMOR* *Patrón heterogéneo - ↑perfusión más frecuente meningioma

41. BIOMARCADORES PET

42. TRAZADORES PET CEREBRAL EN DEMENCIA

43. BIOMARCADORES PET-FDG

44. PET-FDG EN ENFERMEDAD DE ALZHEIMER PATRÓN NEUROIMAGEN HIPOMETABOLISMO TEMPOROPARIETAL CORTEZA CINGULADA TEMPORAL MEDIAL TAMBIÉN FRONTAL EN ENFERMEDAD AVANZADA

45. PATOLOGÍA PATRÓN NEUROIMAGEN DEGENERACIÓN LOBULAR FRONTOTEMPORAL DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY VARIANTE CONDUCTUAL HIPOMETABOLISMO FRONTAL (TEMPORAL Y SUBCORTICAL EN FASES AVANZADAS) DEMENCIA SEMÁNTICA HIPOMETABOLISMO TEMPORAL ASOCIADO A FRONTAL AFASIA PORGRESIVA NO FLUENTE HIPOMETABOLISMO FRONTOTEMPORAL IZQUIERDO HIPOMETABOLISMO DIFUSO CON MARCADA AFECTACIÓN EN CORTEZA OCCIPITAL PET-FDG EN DEGENERACIÓN LOBULAR FRONTOTEMPORAL Y DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY

46. BIOMARCADORES PET-PIB

47. PET-PIB ENFERMEDAD DE ALZHEIMER PATRÓN NEUROIMAGEN Compuesto B - Pittsburgh ELEVADA RETENCIÓN A NIVEL DE CORTEZA FRONTAL, PARIETAL Y TEMPORAL

48. PET-PIB EN DEGENERACIÓN LOBULAR FRONTOTEMPORAL, DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY Y DEMENCIA ASOCIADA A EP PATOLOGÍA PATRÓN PET PIB OTROS TRAZADORES PET DEGENERACIÓN LOBULAR FRONTOTEMPORAL DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY DEMENCIA ASOCIADA A EP BAJA RETENCIÓN CORTICAL ELEVADA RETENCION CORTICAL BAJA RETENCIÓN CORTICAL FDDNP: RETENCIÓN EN ÁREA FRONTAL - PREFRONTAL DOPA – DBTZ: MARCADA REDUCCIÓN ESTRIADO (> PUTAMEN) DOPA – DBTZ: MARCADA REDUCCIÓN ESTRIADO (> PUTAMEN)

49. CUAL Y CUANDO PET - PIB PET - FDG S: 90% E: 83% S: 84% E: 78% Correlación con depósito amilode: EA Preclínica EA Prodrómica Correlación con: Afectación cognitiva Formas focales de EA EA

50. PRECLINICA PRODRÓMICA EA DCL por EA CURSO EVOLUTIVO EA

51. DEPÓSITO BETA AMILOIDE 50% MCI – AMILOIDE + 5% población sana > 70 años – AMILOIDE + EA A LOS 3 AÑOS

52. Gracias…

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