Aines y daño renal Dra Muelas
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    Aines y daño renal Dra Muelas Aines y daño renal Dra Muelas Presentation Transcript

    • AINEs Y DAÑO RENALNatalia Muelas FernándezR3 MFyC
    • Introducción Acute nephrotoxicity of NSAID from the foetus to the adult M. Musu, et al. European Review for Medical and Pharmacological Sciences AINES considerados seguros y bien tolerados: ◦ 7% casos reportados de FRA ◦ 35% de FRA inducido por fármacos en la población general
    • Fisiopatología Prostaglandinas ◦ Moduladores y mediadores en un gran espectro de procesos fisiológicos. ◦ Reguladoras de algunas funciones renales:  Tono vascular  Equilibrio agua-sal  Liberación renina
    • Fisiopatología COX-1 se expresa constitutivamente en algunos tejidos ◦ Riñón: células mesangiales, células músculo liso arteriolas, células endoteliales, células de la cápsula de Bowman, túbulos colectores medular y cortical. Regula el flujo renal de sangre
    • Fisiopatología COX-2: indetectable en mayoría de tejidos, inducida por estímulos, asociada a inflamación. Constitutivamente ◦ Riñón (mácula densa y células adyacentes en mamíferos, en humanos en podocitos, células musculo liso arteriolar).  Ahora se ha visto que están en células cargadas de lípidos en interior médula, en túbulos colectores médula o células del intersticio de la corteza). ◦ Vasa recta. Regulación glomerular, papel en nefrogénesis.
    • Fisiopatología AINEs inhiben COX bloquean síntesis de PGs (relación entre potencia como inhibidor con potencia como antiinflamatorio). ◦ Pueden desencadenar FRA en individuos susceptibles.
    • Fisiopatología 4 receptores diferentes de PGE2: ◦ EP1: acción diurética y natriurética de la PGE2 (c. mesangiales) ◦ EP2: se expresan débilmente en el riñón (importante a nivel de regulación TA a nivel sistémico –VD-). ◦ EP3 ◦ EP4 Todos protegen al riñón de los excesivos cambios funcionales en períodos de estrés (AINEs: pérdida de los efectos combinados de estos receptores)
    • Nefrotoxicidad inducida porAINEs FRA por :1. cambios hemodinámicos en Dosis-dependientes riñón2. nefritis tubulointersticial3. lesiones glomerulares Edad-dependientes:4. reducción de la excreción de sodio y <1% daño renal en agua adultos sanos5. hiperpotasemia mayor en ancianos6. hipertensión
    • Nefrotoxicidad Ancianos:1. Disminución con la edad del filtrado glomerular2. Hipovolemia por diuréticos de asa3. Comorbilidades (aumentan la concentración en plasma de la droga por disminución FG y metabolismo hepático: DM, ICC, cirrosis o nefrosis)4. Mayor incidencia HTA-tratamientos con antihipertensivos: B-bloqueantes, IECAs o diuréticos  Empeoran control HTA, sobre todo en ttos. con IECAs  Diclofenaco e indometacina  Descenso significativo FG, flujo orina, excreción de sodio y potasio, osmolalidad y aclaramiento agua (ttos. con IECAs)
    • Nefrotoxicidad  Estudio canadiense en La enfermedad ancianos: renal  El riesgo de empeorar la contraindica el función renal aumenta uso de AINEs. 26% en pacientes trratados con altas dosis de AINEs. 30% de pacientes con  No diferencias daño renal empeoraron significativas entre los significativamente la grupos de inhibidores función renal con AINEs selectivos-no selectivos (Whelton et al). de la COX-2. Progresión daño renal  Conclusión: no se deben no bien explicada aún. adminitrar AINEs de ningún tipo a los pacientes con IRC.
    • Nefrotoxicidad Griffin et al (caso-control):o Incremento del riesgo de FRA del 58% en los pacientes que toman AINEs. o FRA parenquimatoso en los IRC o FRA prerrenal independiente de la existencia IRC previao Ibuprofeno, indometacina, piroxicam, ketoprofeno y fenoprofeno presentan un riesgo mayor (odds ratio>1.5) que aumenta con la dosis.o Naproxeno y los salicilatos (no AAS) presentan un riesgo menor(odds ratio<1) aparentemente no relacionado con la dosis.o Diclofenaco y sulindaco: riesgo intermedio (odds ratio 1.4 y 1.47 respectivamente).o Uso simultáneo de 2 o más AINEs mayor riesgo de FRA (odds ratio 3.35).
    • Nefrotoxicidad Estudio Reino Unido en pacientes 50-84 años: 3 veces mayor riesgo de primer diagnóstico de FRA en consumidores de AINEs (comparados con los no consumidores). Meloxicam: mayor riesgo que diclofenaco y naproxeno. Uso simultáneo de diuréticos, antagonistas del calcio: aumenta el riesgo (RR 11.6 y 7.8 respectivamente). Al comienzo del tratamiento, no se vio aumento del riesgo de FRA ◦ Diferencia del estudio anterior: no claras las diferencias entre ambos (¿diferencias de la población? Griffin pacientes mayores y hospitalizados).
    • Conclusiones1. Incidencia de efectos secundarios renales producidos por AINEs no selectivos es edad-dependiente y estrechamente relacionado con la perfusión renal.2. AINEs deben evitarse en pacientes con IC, HTA, DM o IRC.3. Uso tópico considerado seguro por la baja absorción percutánea (5-8%). ◦ 3 casos declarados de FRA tras uso de ketoprofeno, ibuprofeno y piroxicam tópicos (no bien establecido el mecanismo: alérgico?).
    • Inhibidores selectivos COX-2 Zhang et all: metaanálisis (114 casos declarados con inhibidores selectivos de la COX-2). Heterogeneidad en resultados, no efecto de clase (diferencia de estudios anteriores). Rofecoxib: aumenta significativamente el riesgo de eventos renales (RR 1.53) ◦ incluyendo riesgo elevado para edema perioral, HTA y disfunción renal (RR 1.43, 1.55, 2.31 respectivamente). ◦ Uso de dosis mayores o tratamientos más largos: incrementa riesgo renal asociado con Rofecoxib. Valdecoxib y parecoxib: aumenta la tasa de efectos adversos renales (RR 1.24). Ningún otro inhibidor selectivo aumento el riesgo de efectos adversos renales (RR 1,05 etoricoxib y 1,07 lumiracoxib). Celecoxib: reduce tasa de IR (RR 0.97) e HTA (RR 0.83).
    • Inhibidores selectivos COX-2 Limitación: no podemos aceptar que la admón. de coxib sea segura en pacientes con comorbilidades como IRC subyacente. Deberían realizarse otros estudios para evaluar perfil de seguridad de etoricoxib y lumiracoxib (escasos ensayos). Los mayores presentaron mayor riesgo de FRA en tratamiento con coxib que los jóvenes. Conclusiones No está indicado el uso de coxibs en pacientes con enfermedad cardiovascular o renal Efectos secundarios relacionados con dosis Deberían evitarse en ancianos
    • Inhibidores selectivos COX-2 Monitorizar TA: si incremento, sustituir tratamiento por otro más idóneo. Dosis apropiada de COX-2 para evitar efectos adversos no identificada todavía. Dosis de 25mg rofecoxib, 200mg celecoxib y 90mg etoricoxib no aumentarían el riesgo de FRA ni en sanos ni en ancianos. Nefritis intersticial: casos en tratados con celecoxib 200mg/24h y rofecoxib 25mg/24h. ◦ Suspender el tto. hasta restablecerse función renal.
    • AINEs en postoperatorio Usados masivamente para control dolor postquirúrgico. Incidencia FRA en postoperatorio relacionado con AINEs no establecida (se estima en 0.001 al 0.1%). Revisión 2007: efectos de AINEs en postoperatorio en pacientes con función renal previa normal (23 ensayos clínicos en 1459 pacientes) ◦ Conclusión: AINEs inducen aparición leve y transitoria de efectos negativos en función renal, no encontrando ningún caso de FRA o daño renal severo.Considerados seguros para tratamiento del dolor postquirúrgico, conconsideraciones: •Marcada diferencia en incidencia de efectos adversos renales entre pacientes quirúrgicos crónicos y no crónicos (postquirúrgicos crónicos mejor tratados para mantener flujo sanguíneo renal). •Efectos secundarios renales no relacionados con duración tratamiento (FRA pocos o muchos días después de su ingesta).
    • Conclusiones Avances clínicos de los siglos XIX y XX, gran desarrollo en AINES. Ahora: grupo de fármacos más utilizado en la práctica médica ◦ Gran incremento en los últimos años en pacientes de todas las edades (desde recién nacidos a adultos e incluso en embarazo). Inhibidores selectivos de la COX-2, pasan la placenta ◦ Según el autor, ibuprofeno sería de elección durante período neonatal por su menor nefrototoxicidad potencial.
    • Conclusiones Nefrotoxicidad: debería considerarse efecto secundario en todas las edades (más en ancianos), produciendo en primer lugar un FRA oligoanúrico. Monitorizar función renal (niveles creatinina, electrolitos y TA) durante tratamientos. ◦ Otros marcadores aún en estudio: PGE2 en orina, cistatina C. Prevenir admón. innecesaria de AINEs, sobre todo en pacientes de alto riesto ◦ Elegir fármacos con menor nefrotoxicidad potencial, dosis adecuada, limitar la duración del tratamiento.
    • Conclusiones Suspender la administración cuando se detecte un posible daño renal. Vigilar posibles interacciones. Factores de riesgo de padecer nefrotoxidad por AINEs: 1. Edad avanzada 2. Enfermedad renal 3. Polimedicación con AINEs 4. Polimedicacioón: inotropos, diuréticos, calcio antagonistas 5. Tratamientos prolongados
    • NSAIDs: Acute kidney injury (acute renalfailure) and nephrotic syndrome, nov. 2010 AINEs: inhiben síntesis PG ◦ isquemia renal transitoria ◦ disminución de la presión de filtración en glomérulo ◦ daño renal agudo Aumento de creatinina: primeros 3-7 días (máxima inhibición en la síntesis de PGs). Cualquier AINE puede desencadenar daño renal agudo, 2 formas: 1. Mediado hemodinámicamente 2. Nefritis intersticial aguda (+/- síndrome nefrótico)
    • Mediado hemodinámicamente Prostaglandinas: no papel en regulación en sujetos sanos (baja concentración). IR Preservan Hiperpotasemia Aumentan concentración flujo renal y IECAs FG (resistencia Norepinefrina preglomerular), muy importante en Aumentan más IC depleción volumen concentración Cirrosis Depleción de volumen (causa GI/pérdida de sal y agua) Daño glomerular incremento producción PGs mantiene tasa de FG (aunque permeabilidad glomérulo esté disminuida).
    • Estudios  Estudio caso-control  Diclofenaco: mayor anidado, 121.722 potencial nefrotoxico. pacientes ancianos. Análisis retrospectivo Ingreso con diagnóstico de 10,000 FRA en 35 FRA con inicio de AINEs: hospitales (FRA: aumento aumento del riesgo de creatinina 50%) FRA en los 30 primeros  Casos: ketorolaco días de tratamiento  Controles: opioides cualquier no selectivo •ketorolaco menos de 5 excepto naproxeno (RR 2.3) días: mismo riesgo de fallo naproxeno (RR 2.4) renal rofecoxib (RR 2.3) •más de 5 días: RR 2,1 celecoxib (RR 1.5) •Incidencia total solo 1%
    • Estudios Inhibidores selectivos  Aspirina: inhibición COX parcial y transitoria. COX-2 pueden precipitar ◦ Incluso bajas dosis en pacientes FRA en ciertos pacientes. ancianos o aas+indometacina, pueden disminuir función renal. Algunos AINEs no  Ibuprofeno: bajas dosis selectivos tuvieron seguras en muchos pacientes. menos toxicidad que ◦ Incluso dosis bajas de ibuprofeno pueden reducir TFG otros. en pacientes con disminución de la perfusión renal. Dosis bajas de aspirina  Sulindaco (mecanismo no (40mg/día), bajas dosis de bien entendido: disminución ibuprofeno y sulindaco en la inhibición de la COX? rápido metabolismo renal?). parecen ser seguros ◦ Algunos ensayos igualan efectos (supuesto mecanismo: del sulindaco con otros AINEs. ahorrando la síntesis de PGs).
    • Formas de daño renal NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA Y SÍNDROME NEFRÓTICO Nefritis intersticial aguda ◦ Infiltrado intersticial de linfocitos T ◦ Forma presentación: hematuria, piuria, neutrofilia, proteinuria y aumento de creatinina. ◦ Recuperación espontánea de la función renal semanas o meses tras la suspensión de los AINEs Síndrome nefrótico ◦ Enfermedad de cambios mínimos (linfoquina tóxica producida por los linfocitos T activados?).
    • Formas de daño renal NECROSIS TUBULAR AGUDA Inhiben vasodilatación aferente mediada por PGs (inducen VC) ◦ aumenta riesgo de NTA por isquemia o nefrotoxinas (radiocontraste: interrumpir AINEs si admón. de contraste yodado). NEFROPATÍA MEMBRANOSA ◦ Casos con diclofenaco (cualquier AINE podría estar involucrado). DAÑO RENAL CRÓNICO ◦ Necrosis papilar (similar a la de otros analgésicos).
    • Conclusiones La inhibición de la síntesis de PG mediada por AINEs puede producir isquemia renal reversible o disminuir la presión glomerular (daño renal agudo). Cualquier AINE puede producir daño renal agudo (incluso selectivos). ◦ Algunos no selectivos son menos nefrotóxicos: dosis bajas de aspirina, de ibuprofeno y sulindaco.
    • Conclusiones Todos los AINEs (incluso tópicos) deberían suspenderse en sospechas nefritis intersticial aguda. ◦ No hay evidencia de mejoría con corticoides en estos casos. ◦ Prednisona si persiste fallo renal más de 1 ó 2 semanas tras interrupción de AINEs. Uso diario de AINEs en períodos prolongados puede asociarse a aumento del riesgo de enfermedad renal crónica ◦ Mecanismo supuesto: necrosis papilar (similar a la de otros analgésicos).