Fase preclinica final

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  • En general estos estudios de toxicidad aguda se realizan en roedores, subaguda, subcrónica y crónica en rata y perro o mono, y los de carconogénesis en rata y ratón. Los estudios de fertilidad y toxicidad peri y postnatal se hacen en rata y la teratogenia en rata y conejo. Los de mutagénesis se hacen con sistemas celulares in vitro (bacterias, células de mamífero o linfomas) o in vitro en el raton (prueba de micronúcleo).
  • Toxicida aguda: objetivo – determinar efectos de una dosis elevada del fármaco. El punto final del estudio es la muerte del animal y la toxicidad aguda se espresa por la dosis letal 50 DL50 que representa la dosis de la sustancia con la cual se ocacionó la muerte al 50% de la población de los animales empleados y permite establecer la potencia de toxicidad del fármaco. La observación se lleva acbo después de la administración de la sustancia y dura hasta 14 d después de los cuales los animales son sacrificados y autopsiados para observar efectos locales. Esto en roedores, pero en el perro y otros animales de tamaño parecido el punto final del estudio no es la muerte del animal sino la determinación de la dosis que produce EA severos
  • Diagnóstico y seguimiento de cáncer de piel no-melanoma utilizando 99m Tc-MIBI. Estudios en un modelo animal. AJ54-3 Ratón de la cepa Sencar sometido al protocolo de carcinogénesis completa con 14 semanas de evolución. Nótese el desarrollo de numerosos tumores en el área dorsal en la que se realizan las topicaciones con el carcinógeno
  • Fase preclinica final

    1. 1. FARMACOLOGÍAPRECLÍNICAEstudios farmacológicos preclínicos, aspectoséticos y normativos, safety pharmacology
    2. 2. • Proteger al ser humano de los efectos tóxicos inherentes al fármaco en estudio que ponen en peligro la vida.2. Determinar seguridad de los fármacos cuando se administran en animales, y así disminuir, los riesgos potenciales de toxicidad y letalidad en los voluntarios sanos que por primera vez serán expuestos al nuevo fármaco.3. Establecer si se justifica o no continuar con la investigación farmacológica en fases clínicas. clínicas
    3. 3. Objetivo: Esta primera etapa consiste en identificar, mediante ensayos quese realizan en diferentes niveles de organización biológica compuestos conselectividad para sistemas de prueba.Duración: Entre 2 y 20 años.Procedimientos empleados para identificar fármacos: 2)Correlación estructural entre el fármaco y el sitio de acción. 4)Casualidad 6)Modificación de la estructura de una sustancia ya conocida. 8)Antecedentes etnomedicinales 10)Actividad biológica.
    4. 4. Preparar formas farmacéuticasque garanticen la estabilidad ydisponibilidad del fármaco en elsitio de acción, por medio delconocimiento de las propiedadesfisicoquímicas del compuesto aprueba.
    5. 5. Los objetivos generales de estos estudios son: a) Demostrar en modelos experimentales invitro y en el animal integro el efecto terapéutico previsto del nuevo fármaco. b) Establecer la relación entre la dosis o concentraciones administradas de nuevos fármacos con la intensidad y duración de los efectos producidos.
    6. 6. Propiedadesfarmacodinámicas quecaracterizan a uncompuesto en los ensayosexperimentales realizadospara descubrir yseleccionar fármacos.
    7. 7. Método Especie ó tejido Vía de experimental u Medición administración órgano blanco Fracciones de membrana celular de Afinidad del receptorFijación a receptores órganos ó células Invitro y selectividad. cultivadas; receptores clonados. Nervios simpáticos y Inhibición y glándulasActividad enzimática Invitro selectividad suprarrenales; enzimáticas. enzimas purificadas Inhibición enzimática, efectos Citocromo P450 Hígado Invitro sobre el metabolismo del fármaco.
    8. 8. Método Especie ó tejido Vía deexperimental u Medición administraciónórgano blanco Evidencia deFuncionamiento actividad sobre Células cultivadas Invitro celular receptores: agonismo ó antagonismo. Efecto sobre contracción y relajación vascular, Vasos sanguíneos, selectividad por Tejido aislado Invitro pulmón, corazón receptores vasculares, efectos en otros músculos lisos.
    9. 9. Método Especie ó tejido Vía deexperimental u Medición administraciónórgano blanco Perro, gato Cambios sistólicos y Parenteral (anestesiados) diastólicosPresión arterial Rata hipertensa Efectos Oral (consciente) antihipertensivos Perro consciente Oral ElectrocardiografíaEfectos cardiacos Efectos inotrópicos y cardiotrópicos, gasto Perro anestesiado Parenteral cardiaco, resistencia periférica total
    10. 10. Método Especie ó tejido Vía de experimental u Medición administración órgano blanco Efectos en la respuesta a fármacos conocidos y a la Sistema nervioso Perro anestesiado Parenteral estimulaciónautónomo periférico eléctrica de nervios autónomos, centrales y periféricos. Efectos en amplitud y frecuenciaEfectos respiratorios Perro, cobayo Parenteral respiratoria, tono bronquial.
    11. 11. Método Especie ó tejido Vía de experimental u Medición administración órgano blanco Natriuresis, potasio y agua, flujo sanguíneo renal,Actividad diurética Perro Oral, parenteral velocidad de filtración glomerular. Efectos Motilidad y secreción Rata Oralgastrointestinales gastrointestinal Tiempo de coagulación, Coagulación Conejo Oral retracción del coagulo, tiempo de protrombina
    12. 12. Método Especie ó tejido Vía de experimental u Medición administración órgano blanco Grado de sedación, relajación muscular, SNC Ratón, rata Parenteral, oral actividad locomotora. Hormonas Concentración circulantes, Rata, perro Parenteral, oral sérica.colesterol, glucemia
    13. 13. ESTUDIOS DE TOXICIDADEn Fase Preclínica
    14. 14. OBJETIVOS DE LOS ESTUDIOS DE TOXICIDAD
    15. 15. En los estudios a largo plazode toxicidad crónica ycarcinogénesis, el fármaco seadministra de la forma menostraumática posible
    16. 16. Los animales tratados con el fármaco son distribuidos en por lo menos 5 grupos que recibirán dosis logarítmicas crecientes.T. AgudaT. SubagudaT. SubcrónicaT. CrónicaT. CarcinogénesisFertilidad y T.Peri y postnatalTeratogeniaMutagénesis
    17. 17. TOXICIDAD AGUDA objetivo : determinar efectos de una dosis elevada delfármaco. El punto final del estudio es la muerte del animal Se expresa por la dosis letal 50 DL50. La observación dura hasta 14 días después de los cuales losanimales son sacrificados y se les realiza una autopsia paraobservar efectos locales. En el perro y otros animales de tamaño parecido el puntofinal del estudio no es la muerte del animal sino ladeterminación de la dosis que produce EA severos
    18. 18. TOXICIDAD SUBAGUDA
    19. 19. TOXICIDAD SUBCRÓNICA Y CRÓNICAAl menos 2 especies de animales. Los estudios de toxicidad subcrónicaduran 3 meses, mientras que los de toxicidad crónica duran de 6 meses a 1año. Estudios de carcinogénesis determina si la exposición prolongada al fármaco promueve la aparición de tumores Mutagenesis Ensayos in vitro en células bacterianas (salmonella typhimorium) o de mamífero (linfocitos humanos) Estudios sobre la reproducción: Fertilidad , teratogénia, estudios peri y postnatal. Determinan el efecto del fármaco sobre el ciclo reproductivos del roedor.. Ratón de la cepa Sencar sometido al protocolo de carcinogénesis completa con 14 semanas de evolución.
    20. 20. ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS PRECLÍNICOS Vía de Frecuencia de Niveles Toxicidad No de especies administración administración de dosisAguda Dos Tres, una no roedor Dosis única 4a5 Repetida (2-4Subaguda Una Dos, una no roedor 4.5 semanas) Repetida (13Subcrónica Una Dos, una no roedor 3 semanas) Repetida (6 meses aCrónica Una Dos, una no roedor 3 2 años) Repetida (18 mesesCarcinogénesis Una Rata y ratón 1 a 2 años) Repetida (durante laTeratogénesis Una Rata y conejo 1 gestación) Ratón y sistemas Una in vivo dosMutagénesis bacterianos con o sin Repetida crecientes in vitro activación microsomal
    21. 21. ASPECTOS NORMATIVOS YÉTICOS
    22. 22. Por la cual se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud. TÍTULO III. Capítulo II-De la investigación farmacológica. Artículo 55. Todas las investigaciones en farmacología clínica que se realicen, deberán estar precedidas por estudios preclínicos completos que incluyan características fisicoquímicas, actividad farmacológica, toxicidad, farmacocinética, absorción, distribución, metabolismo y excreción del medicamento en diferentes especies animales; frecuencias, vías de administración y duración de las dosis estudiadas que puedan servir como base para la seguridad de su administración en el ser humano; también se requieren estudios sobre mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis.
    23. 23.  TÍTULO III. CAPÍTULO II. De la investigación farmacológica. ARTÍCULO 56. Los estudios de toxicología preclínica requeridos para cada fármaco estarán en función de éste en particular, de la toxicología potencial conocida de otros con estructura química similar y de la vía y tiempo de administración que se pretenda utilizar en el ser humano.
    24. 24. ASPECTOS ÉTICOS EN LA FASE DEEXPERIMENTACIÓN PRECLÍNICA
    25. 25.  Según el código de Nuremberg “cualquier experimento hecho en seres humanos debe ser diseñado y basado en los resultados de investigación animal” Según la declaración de Helsinki “ la investigación medica en sujetos humanos debe estar basada en pruebas de laboratorio adecuadamente realizadas y en experimentación con animales”
    26. 26. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993 (4 DE OCTUBRE DE 1993) TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON ANIMALES.ARTÍCULO 87. En toda investigación en la que los animales sean sujeto de estudio deberán tenerse en cuenta, además de las disposiciones determinadas en la Ley 84 de 1989, las siguientes:a. Siempre que sean apropiados, deben usarse métodos tales como modelos matemático, simulación en computador y sistemas biológicos in vitro.b. La experimentación en animales solamente se debe realizar después de estudiar su importancia para la salud humana o animal y para el avance del conocimiento biológico.c. Los animales seleccionados para la experimentación deben ser de una especie y calidad apropiada, y utilizar el mínimo número requerido para obtener resultados científicamente válidos.d. Solamente se emplearán animales adquiridos legalmente y se mantendrán en condiciones adecuadas y que cumplan con las reglamentaciones sanitarias vigentes.e. Los investigadores y demás personal nunca deben dejar de tratar a los animales como seres sensibles y deben considerar como un imperativo ético el cuidado y uso apropiado y evitar o minimizar el disconfort, la angustia y el dolor.
    27. 27. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993 (4 DE OCTUBRE DE 1993) TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON ANIMALES.…ARTÍCULO 87.f. Los investigadores deben presumir, qué procedimientos que causarían dolor en seres humanos también causen dolor en otras especies vertebradas, aún cuando todavía falta mucho por saber sobre la percepción del dolor en los animales.g. Todo procedimiento, que pueda causar en los animales más que un dolor o una angustia momentánea o mínima, debe ser realizado con sedación, analgesia o anestesia apropiada y conforme con la práctica veterinaria aceptada. No se deben realizar procedimientos quirúrgicos o dolorosos en animales no anestesiados, paralizados por agentes químicos. La eutanasia de los animales se efectuará con anestésicos apropiados, aprobados por la asociación veterinaria.h. Cuando se requiera apartarse de lo establecido en el inciso anterior, la decisión no debe ser tomada solamente por el investigador directamente involucrado, sino que debe ser tomada por el Comité de Ética, establecido por la ley 84 de 1989. Estas excepciones no deben hacerse solamente con fines de demostración o enseñanza.
    28. 28. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993 (4 DE OCTUBRE DE 1993) TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON ANIMALES.…ARTÍCULO 87.i. Al final del experimento, o cuando sea apropiado durante el mismo, los animales que puedan sufrir dolor crónico o severo, angustia, disconfort o invalidez que no pueda ser mitigada, deben ser sacrificados sin dolor.j. Los animales mantenidos con propósitos biomédicos deben tenerse en las mejores condiciones de vida, de ser posible bajo la supervisión de veterinarios con experiencia en animales de laboratorio. En todo caso se debe disponer de cuidado veterinario cuando sea requerido.k. El director del instituto, departamento o unidad donde se usen animales es el responsable de asegurar que los investigadores y demás personal tengan calificación apropiada o experiencia para realizar procedimientos en animales. Debe proporcionar oportunidades adecuadas de entrenamiento en servicio que incluya la preocupación por un trato humano y apropiado para con los animales que están bajo su cuidado.
    29. 29. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993 (4 DE OCTUBRE DE 1993) TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON ANIMALES. ARTÍCULO 88. El uso de animales en la investigación,enseñanza y ensayos es aceptado solamente cuando prometecontribuir a la comprensión y avance del conocimiento de losprincipios fundamentales biológicos o al desarrollo de mejoresmedios para la protección de la salud y el bienestar tanto delhombre como del animal. ARTÍCULO 89. Los animales deben ser utilizados, en caso queel investigador haya descartado otras alternativas, para tal fin sesigue el principio de Russell Burch "3R“, remplazo, reducción yrefinamiento.
    30. 30. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993 (4 DE OCTUBRE DE 1993) TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON ANIMALES. ARTÍCULO 90. Los bioterios deberán estar de acuerdo con laespecie, conformación corporal, hábitos, preferencias posturales ycaracterísticas locomotoras de los animales, para proporcionarlescomodidad, excepto cuando las variables experimentalesjustifiquen otras situaciones. ARTÍCULO 91. Los bioterios de producción o mantenimientocrónico serán supervisados por el personal profesional calificado ycompetente en la materia y deberán permitir el crecimiento,maduración, reproducción y comportamiento normal de losanimales, de conformidad con las normas que la propiainstitución emita.
    31. 31. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993 (4 DE OCTUBRE DE 1993) TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON ANIMALES. ARTÍCULO 92. El director de la institución donde se realiceinvestigación en animales, deberá establecer y vigilar elcumplimiento de las medidas de seguridad para el cuidado ymanejo de los animales, así como las medidas de profilaxis yvacunación necesarias para la protección del personalocupacionalmente expuesto.
    32. 32. RESOLUCIÓN N°008430 DE 1993 (4 DE OCTUBRE DE 1993) TÍTULO V. LA INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA CON ANIMALES.ARTÍCULO 93. El director de la f. La destrucción o control de insectos y institución donde se realice otra fauna, transmisora y nociva, en investigación en animales, deberá cuanto esté referida a la salud vigilar, ordenar o ejecutar, teniendo en humana. cuenta las siguientes medidas de seguridad, según el caso: g. La suspensión de trabajos o servicios.a. Aislamiento. h. El aseguramiento y destrucción de objetos o productos o substancias.b. La cuarentena. i. Desalojo de casas, edificios,c. La observación personal. establecimientos y en general ded. La vacunación de personas. cualquier predio.e. La vacunación de animales, en cuanto j. La prohibición del uso de ciertas esté referida a la salud humana. especies, y k. Las demás de índole sanitaria que determine este Ministerio o entidad competente de su nivel, que puedan evitar que se causen o continúen causando riesgos o daños a la salud.
    33. 33. FASE PRECLÍNICA-FDA1. Presentación de un perfil farmacológico del fármaco.3. Determinación de la toxicidad aguda del fármaco al menos en dos especies distintas de animales.5. Realización de estudios de toxicidad a corto plazo (2 semanas a 3 meses), dependiendo de la duración anticipada de los estudios clínicos propuestos.
    34. 34. BUENAS PRÁCTICAS DE LABORATORIO (BPL)
    35. 35. NORMATIVA DE OTROS PAÍSESCIOMS: Organización científica internacional y no gubernamental, establecida por la UNESCO y la OMS en 1949, la cual estableció principios éticos internacionales para la investigación biomédica.Estados Unidos: Año 1963: EE.UU. Guide for Laboratory Animals Facilities and care. Año 1985: Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (NIH Guide).Comunidad Europea: Directiva del Consejo 24. Nov. 1986 relativa a Protección de los Animales utilizados en Experimentación y otros fines científicos (86/609/CEE). 7 Junio de 1988: Directiva 88/320/CEE. 11 Febrero de 2004: Directiva 2004/9-10/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 11 de febrero de 2004 relativa a la inspección y verificación de las buenas prácticas de laboratorio.
    36. 36. Inglaterra: Año 1876: Cruelty to Animal Act.Canadá: Artículo 446 del código criminal. Ley Federal Consejo Canadiense de Protección de los Animales (CCPA), una organización nacional de evaluación por los pares, creada en Ottawa en 1968.Suiza: Acta y Ordenanza de Protección Ambiental. Ley General. 1988.México: Norma Oficial Mexicana “Especificaciones Técnicas para la Producción, Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio” NOM-062-ZOO-1999.
    37. 37. SEGÚN EL CIOMS:
    38. 38. PRINCIPIO DE LAS PRINCIPIO DE LAS TRES R´S(RUSSEL & BURCH, 1959)CONCEPTO GENERALIZADO Y ACEPTADO EN EL MUNDOCIENTÍFICO
    39. 39. CATEGORIZACIÓN DE MOLESTIAS
    40. 40. “SAFETY PHARMACOLOGY”
    41. 41.  1979 – 2000 : Lesiones graves y / o muerte de los voluntarios y los pacientes participantes en ensayos clínicos. Afecciones cardiovasculares (hipotensión, hipertensión y arritmias), respiratorias  (asma / broncoconstricción), sistema nervioso central (convulsiones) y renal (filtrado glomerular) de sistemas, y el resultado es casi siempre una emergencia de cuidados intensivos En humanos existen numerosas funciones orgánicas que pueden ser blancos toxicológicos Estos efectos toxicológicos no son detectados en pruebas farmacológicas estándar (in vitro)
    42. 42.  Estudios para la evaluación de la eficacia, no variables de seguridad (por ejemplo, las determinaciones de la presión arterial en felinos anestesiados). 1975: Ministerio de Salud y Bienestar Social (Japón) - Guías completas para las pruebas de funcionamiento de un órgano. CATEGORÍA A: Evaluación cardiovascular, en el centro respiratorio, sistema nervioso periférico, gastrointestinal y renal. CATEGORÍA B: Diseños de estudio modelos de terminales, criterios de selección de la dosis
    43. 43.  2002: Los estudios de funcionamiento de órgano son entrelazados en los estudios farmacológicos obligatorios: FARMACOLOGÍA SECUNDARIA. 2003: International Conference on Harmonization(ICH) Tres categorías de caracterizaciones farmacológicas: - Farmacodinamia primaria. - Farmacodinamia secundaria. - Farmacología de seguridad (Safety pharmacolgy)
    44. 44.  Recopilación de documentos 1998-2003 Japón, Europa, EEUU. (Asamblea ICH 2003) Septiembre 2003: Creación Safety Pharmacolgy Society. ICH S7:  Grupo de Trabajo de Expertos para evaluar el potencial de nuevos fármacos en generación de arritmia cardiaca grave. 2007: Topic S7A, ‘‘Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals.’’
    45. 45. …. los estudios que investigan el potencial que tiene unasustancia de presentar efectos farmacodinámicos nodeseables en las funciones fisiológicas del serhumano en relación con su exposición en un rangoterapéutico…[International Conference on Harmonization (ICH) S7A guidelines; Safety Pharmacology Studies for HumanPharmaceuticals] “The pharmacology core battery, deemed to be necessary to assure that human safety are to be conducted in advance of initial clinical trials”
    46. 46. o Avances en biología molecular y biotecnología, que permitirán la identificación de nuevos objetivos clínicos.o Identificar prontamente los efectos que representan un riesgo a voluntarios humanos y pacientes.o Construcción de bases de datos relacionadas con las similitudes y diferencias entre animales y humanos ante respuestas a agentes farmacéuticos
    47. 47. o Extrapolar los ensayos detectar adecuadamente las respuestas específicas en seres humanos en otras edades (recién nacidos, adolescentes y geriatría) o con enfermedades crónicas subyacentes (insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal)o Producción de evaluaciones integradas con información más estricta acerca del riesgo humano posible, al tiempo que evite retrasos innecesarios basado en hallazgos que no son pertinentes.o Acoplarse a  otras directrices reguladoras hacia la evaluación de nuevos horizontes entre ellas la seguridad de medicamentos pediátricos y los estudios no clínicos para el desarrollo de excipientes farmacéuticos.
    48. 48.  Mendoza Patiño Nicandro, ¨Farmacología médica¨, Editorial Médica Panamericana, México, 2008. Pp. 138-145 UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA. Normatividad: Ética e Investigación [en línea]. http://www.dib.unal.edu.co/normas/etica.html [citado en 1 de abril de 2012]. UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA. Red de Bioética: Ética en la investigación con modelos animales experimentales [en línea]. http://www.unal.edu.co/bioetica/paginas/cd_ei_mae.htm [citado en 1 de abril de 2012]. AFI FE MRAD DE OSORIO; Ética en la investigación con modelos animales experimentales. Alternativas y las 3 RS de Russel. Una responsabilidad y un compromiso ético que nos compete a todos. revista colombiana de bioética • vol. 1 no. 1, enero-junio de 2006.

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