Diapositivas revision de inmunología
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Diapositivas revision de inmunología

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Diapositivas revision de inmunología Diapositivas revision de inmunología Presentation Transcript

  •  Los linfocitos T responden a fragmentos peptídicos de antígenos proteínicos que le son presentados por las células presentadoras de antígenos (CPA). La iniciación de la respuesta requiere el reconocimiento específico del antígeno por los linfocitos T, la adhesión estable de los Linfocitos T a las CPA y la transducción de señales activadoras a los linfocitos T. Cada uno de estos acontecimientos esta mediado por distintos conjuntos de moléculas presentes en la superficie de los linfocitos T.
  •  Los linfocitos T reconocen aminoácidos polimorfos de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) propio (restricción), y también reconocen aminoácidos de antígenos peptídicos que les muestran estas moléculas del CPH (especificidad). Las moléculas del CPH y los péptidos forman complejos sobre la superficie del CPA. El receptor que reconoce este complejo péptido-CPH se denomina receptor de los linfocitos (RLT). Las señales que desencadenan el reconocimiento de los antígenos por los linfocitos son traducidas por proteínas variables denominadas CD3 y ζ que están unidas de manera covalente al receptor del antígeno para formar el complejo RLT.
  •  Principales proteínas de membrana de los linfocitos T que intervienen en el reconocimiento del antígeno y en las respuestas frente a ellos. Las funciones de estas proteínas pertenecen a tres grupos: reconocimiento del antígeno, transducción de señales y adhesión
  • Estructura del RLT αβ. Es un heterodímero formado por dos cadenas polipeptídicas transmembranarias, denominadas α y β, unidas entre sí por puentes disulfuro. Cada cadena esta constituida por un dominio variable (V) N-terminal parecidos al de la Ig., un dominio constante (C) similar al de la Ig, una región transmembranaria hidrófoba y una pequeña región citoplasmática. Las regiones V de las cadenas α y β del RLT contiene pequeñas secuencias de aminoácidos en las que se concentra la variabilidad existente entre diferentes RLT, y estas forman las regiones hipervariables o regiones determinantes de la complementariedad (CDR).
  •  El diagrama esquemático (izquierda) muestra los dominios de un RLT tipo específico frente a un complejo péptido-CPH. La porción de unión del antígeno esta formada por los dominios V α y Vβ. El diagrama de cintas (derecha) muestra la estructura de la porción extracelular.
  • Función del RLT αβ en el reconocimiento de losantígenos peptídicos asociados al CPH El reconocimiento de los complejos péptido-CPH esta mediado por las CDR formadas por las cadenas α y β del RLT. El RLT contacta con el complejo péptido-CPH con una orientación diagonal, ajustándose entre los puntos superiores de las hélices α del CPH. Los bucles CDR1 de las cadenas α y β del RLT están colocados sobres los extremos del péptido unido, los bucles CDR2 sobre las hélices de la molécula del CPH y el bucle CDR3 sobre el centro del péptido asociado al CPH. Las cadenas laterales de sólo uno o dos aminoácidos del péptido unido al CPH hacen contacto con el RLT.
  •  A) visión frontal y B) visión lateral de la interacción de los dominios V de un RLT con una molécula del CPH de la clase I que presenta un péptido vírico.
  • Proteínas CD3 y ζ del complejo RLT Las proteínas CD3 y ζ se asocian de forma no covalente al heterodímero αβ del RLT y transducen las señales que provocan la activación de linfocitos T. La molécula CD3 esta formada por tres proteínas que se designan CD3 γ, δ y ε. Las proteínas CD3 y la cadena ζ son idénticas en todos los linfocitos T independientemente de su especificidad, lo que es compatible con su función en la transmisión de señales y no en el reconocimiento del antígeno.
  • Estructura y asociación de lasproteínas CD3 y ζ Las regiones extracelulares N-terminales de las cadenas γ, δ y ε contiene un solo dominio similar a la Ig. Los segmentos transmembranarios de las tres cadenas CD3 contienen un residuo de ácido aspártico con carga negativa, que se une a aminoácidos de carga positiva de los dominios transmembranarios de las cadenas α y β del RLT. Cada uno de los complejos del RLT contiene un dímero αβ asociado a un heterodímero CD3 γε, un heterodímero CD3 ε, y un heterodímero covalente ζζ unido por puentes disulfuro.
  •  Componentes del complejo RLT de los linfocitos T esta formado por el RLT αβ unido de manera no covalente a las proteínas CD3 y ζ.
  • Funciones de las proteínas CD3 y ζ Las cadenas CD3 y ζ vinculan el reconocimiento del antígeno por el RLT con los acontecimientos bioquímicos que producen la activación funcional de los linfocitos T. Los anticuerpos contra las proteínas CD3 estimulan con frecuencia respuestas funcionales de linfocitos T que son idénticas a las respuestas inducidas por antígenos. Los anticuerpos anti-CD3 son activadores policlonales de los linfocitos T. La cola citoplasmática de las proteínas CD3ε y ζ es suficiente para transducir las señales necesarias para la activación de los linfocitos T sin los demás componentes del complejo RLT.
  •  Ensamblaje y expresión en superficie del complejo RLT. En ausencia de cualquiera de sus componente no se ensambla al complejo RLT y todas sus proteínas se degradan en el interior de la célula. La introducción de componentes ausentes mediante transfección génica permite que el complejo se ensamble y se transporte a la membrana celular.
  • RECEPTORES DEL ANTIGENO DE LINFOCITOS T γδ El RLT γδ es un segundo tipo de heterodímero diferente, unido por puentes disulfuro, que se expresa en un pequeño grupo de linfocitos que no expresan T αβ asociado a proteínas CD3 y ζ. La mayoría de linfocitos T γδ no expresa CD4 ni CD8. Los linfocitos T γδ no reconocen antígenos peptídicos asociados al CPH ni están restringidos por el CPH. Algunas colonias de los linfocitos T γδ reconocen moléculas fosforiladas pequeñas. Otros linfocitos T γδ reconoce antígenos proteínicos o no proteínicos que no precisan procesamiento ni ningún tipo de CPA para su presentación.
  • RECEPTORES DEL ANTIGENO DE LOSLINFOCITOS T NK Las cadenas α del RLT que expresa un conjunto de linfocitos T NK tienen una diversidad limitada. Estos linfocitos T NK invariantes (T-NKi) también representan linfocitos que establecen un puente entre la inmunidad innata y la adaptativa. Los linfocitos T NK son capaces de producir rápidamente citosinas como IL-4 e interferón (INF)-γ después de ser activados de una forma dependiente de los lípidos y del CD1.
  • CORRECEPTORES Y RECEPTORESCOESTIMULADORES DE LOS LINFOCITOS T CD4 y CD8 son proteínas de los linfocitos T que se unen a regiones no polimorfas de las moléculas del CPH y que transducen señales que, junto con las señales emitidas por el complejo RLT, inician la activación de los linfocitos T. Los linfocitos T αβ maduros expresan CD4 o CD8, pero no los dos. CD4 y CD8 interaccionan con las moléculas del CPH de la clase II y I respectivamente, cuando los receptores del antígeno de los linfocitos T reconocen específicamente complejos péptido-CPH sobre las CPA. La principal función de CD4 y CD8 es la transducción de la señal en el momento del reconocimiento del antígeno, también puede fortalecer la unión de los linfocitos T a las CPA.
  • Estructura de CD4 y CD8 CD4 y CD8 son glucoproteínas transmembranarias que pertenecen a la superfamilia de las Ig. CD4 se expresa como monómero en la superficie de los linfocitos T periféricos, timocitos y en los fagocitos mononucleares y algunas células dendríticas. La mayoría de las moléculas CD8 esta presente como heterodímeros formados por dos cadenas relacionadas, denominadas CD8α y CD8β. El dominio de Ig de CD8 se une al dominio α3 no polimorfo de las moléculas del CPH de la clase I.
  •  La proteína CD4 es un monómero integral de membrana formado por cuatro dominios de Ig extracelulares, un dominio transmembranario y una cola citoplasmática. La proteína CD8 es un heterodímero αβ integral de membrana unido por puentes disulfuro o un homodímero α α unido por puentes disulfuro
  • Funciones de CD4 y CD8 La unión selectiva de CD4 a las moléculas del CPH de la clase II y de CD8 a las moléculas de clase I asegura que los linfocitos T CD4+ respondan a antígenos peptídicos asociados a la clase II y que los CD8+ lo hagan a péptidos asociados a la clase I. La mayoría de los linfocitos CD4+ restringidos por la clase II son linfocitos cooperadores productores de citosinas y participan en la defensa del huésped contra microbios extracelulares. La mayoría de los linfocitos T CD8+ restringidos por la clase I son LTC, que erradican las infecciones producidas por microrganismos intracelulares. CD4 y CD8 participan en los acontecimientos de transducción de señales iniciales que se producen después del reconocimiento por los linfocitos T de los complejos péptido-CPH que hay en las CPA.
  •  La interacción de un linfocito T cooperador CD4+ con una CPA o de un CD8+ con una célula diana supone la existencia de múltiples proteínas de membrana de los linfocitos T que reconocen diferentes ligandos sobre las CPA o las células diana.
  • Receptores coestimuladores e inhibidores de lafamilia CD28 CD28 es una proteína membranaria que transduce señales que actúan junto a las señales liberadas por el complejo RLT para activar linfocitos vírgenes. CD 28 es un homodímero unido por puentes disulfuro y cada subunidad tiene un único dominio de Ig extracelular. Se expresa en más del 90% de CD4+ y en el 50% de CD8+. CD 28 es el principal receptor que libera segundas señales para la activación de los linfocitos T. Los coestimuladores son moléculas que emiten segundas señales para la activación de los linfocitos T. Los coestimuladores mejor son dos proteínas relacionadas, llamadas B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86), que se expresan en células dendríticas, macrófagos y linfocitos B.
  •  El receptor coestimulador CD28 es un homodímero unido por puentes disulfuro de la superficie de los linfocitos T que se une a B7-1 de las CPA.
  • CD2 Y LA FAMILIA DE RECEPTORESCOESTIMULADORES SLAM CD2 es una glucoproteína presente en más del 90% de los linfocitos T maduros, en el 50% al 70% de los timocitos y en los linfocitos NK. El principal ligando de CD2 es una molécula denominada antígeno asociado a la función leucocitaria 3. Un subgrupo diferente de la familia CD2 de proteínas se conoce como la familia SLAM (molécula transmisora de señales de la activación linfocítica). Los dominios de Ig de SLAM participan en interacciones homofílicas y actúan como receptores coestimuladores en los linfocitos T, linfocitos NK y algunos linfocitos B.
  • Fases de maduración de los linfocitos El compromiso de las células progenitoras hacia el linaje de los linfocitos B y T. Un proceso ordenado de reorganización de los genes de los receptores del antígeno y expresión de las proteínas de los receptores del antígeno. Fenómenos de selección que mantienen las células que han producido proteínas de receptores del antígeno correctas y eliminan las células potencialmente peligrosas que reconocen de forma intensa los autoantigenos. Proliferación de células progenitoras y células comprometidas inmaduras en fases especificas tempranas del desarrollo. Los linfocitos B se transforman en linfocitos B foliculares, de la zona marginal y B-1; y los linfocitos T se transforman en linfocitos T CD4+ cooperadores y CD8+citotóxicos y linfocitos T γδ.
  •  Fases de maduración de los linfocitos B.
  • Compromiso hacia los linajes de los linfocitos B y T Las células troncales hematopoyéticas (CTH), dan lugar a todos los linajes de células de la sangre, incluyendo las del linaje linfocítico. Las CTH maduran para convertirse en los progenitores linfociticos comunes (PLC) que pueden dar lugar a los linfocitos B, linfocitos T, linfocitos NK y algunas células dendríticas. La maduración de los linfocitos B se realiza principalmente en la medula ósea y antes del nacimiento en el hígado fetal. Los precursores de los linfocitos T salen del hígado fetal antes del nacimiento y de la medula ósea en fases posteriores de la vida, y circulan hacia el timo, donde finalizan su maduración.
  •  Las células troncales pluripotentes dan lugar a linajes B y T diferenciados. Las CTH dan lugar a diversos progenitores para los diversos tipos de células sanguíneas.
  • Reorganización y expresión de los genesde los receptores del antígeno La reorganización de los genes de los receptores del antígeno es el fenómeno fundamental del desarrollo de los linfocitos que dirige la generación de un repertorio diverso. El proceso de reorganización génica tiene como objetivo generar un gran número de exones que codifican la región variable utilizando una fracción relativamente pequeña del genoma. Este proceso supone la generación de roturas de la doble hélice en puntos específicos y la reparación de esas roturas mediante un mecanismo conocido como unión de extremos no homólogos.
  • Procesos de selección que modelan repertorios de loslinfocitos  La reorganización de los genes de las inmunoglobulinas y de los receptores de los linfocitos supone la adición y eliminación aleatorias de bases entre los segmentos génicos que se unen entre sí a fin de aumentar el máximo la diversidad. Después que clones inmaduros de linfocitos de los órganos linfáticos generadores expresan receptores del antígeno, sometidos a procesos de selección tanto positiva como negativa.
  • Reorganización de los genes de los receptoresdel antígeno en los linfocitos B y T Los genes que codifican los diferentes receptores del antígeno de los linfocitos B y T se generan por la reorganización en linfocitos individuales de diferentes segmentos del gen de la región variable (V) con los segmentos del gen de diversidad (D) o de unión (J). Se genera un nuevo exón reorganizado para cada uno de los genes de los receptores del antígeno mediante la fusión de un segmento del gen V en dirección 5’ distante específico con un segmento en dirección 3’ del mismo cromosoma. Este proceso se denomina recombinación V(D)J.
  • Organización de los locus de los genes de las Ig Tres locus separados codifican todas las cadenas pesadas, la cadena ligera κ y la cadena ligera λ de las Ig. Cada uno de los locus de las Ig en la línea germinal esta formada por múltiples copias de al menos dos tipos diferentes de segmentos génicos, los segmentos V y J que están en dirección 5’ respecto a los exones de la región constante (C). Dentro de cada locus, los conjuntos de cada uno de los tipos de segmentos génicos están separados entre sí por segmentos de ADN no codificador. Dentro de cada locus, los conjuntos de cada uno de los tipos de segmentos génicos están separados entre sí por segmentos de ADN no codificador.
  • Organización de las inmunoglobulinas en humanos antes de su reordenamiento.Existen múltiples versiones que codifican para las regiones V, D, J y C de las cadenaspesadas y ligeras.
  • Organización de los locus génicos del RLT  Los genes que codifican la cadena α, β y γ del RLT se localizan en tres locus separados, y el locus de la cadena δ del RLT esta contenido dentro del locus de la cadena α del RLT.  Cada uno de los locus del RLT incluye segmentos génicos V, J y C. Además, los locus de la cadena β y de la cadena δ del RLT también tienen segmentos D.
  • RECOMBINACIÓN V(D)J El proceso de recombinación V(D)J supone la selección de un gen V, un segmento J y un segmento D (cuando esta presente) en cada linfocito y la reorganización de estos segmentos génicos entre sí para formar un único exón V(D)J que codifica la región variable de la proteína receptora del antígeno. Las regiones C están situadas en dirección 3’ al exón V(D)J, separadas por el mismo intrón J-C de la línea germinal en el ADN reorganizado, así como en el transcrito primario del ARN. El ayuste del ARN une entre sí el exón guía, el exón V(D)J y los exones de la región C, formando un ARNm que traduce sobre los ribosomas unidos a la membrana para producir una de las cadenas del receptor del antígeno.
  • Mecanismo de recombinación V(D)J Se puede dividir en cuatro fenómenos diferentes que suceden en forma secuencial. 1. Sinapsis. Algunas porciones del cromosoma del receptor del antígeno son accesibles a la maquinaria de recombinación, y dos segmentos codificadores seleccionados con sus secuencias señal para la recombinación (SSR) adyacentes son aproximados por un fenómeno de formación de bucle cromosómico y se mantienen en esta posición para su posterior escisión, procesamiento y unión. 2. Escisión; se generan enzimáticamente roturas en la doble cadena en las uniones entre las SSR y las secuencias codificadoras utilizando maquinaria específica del tejido linfático.
  • 3. Codificación yprocesamiento: losextremos codificadoresrotos (pero no los extremosseñal/SSR) sonmodificados por la adicióno la eliminación de bases, yde esta manera se generamás diversidad.4. Unión: los extremoscodificadores rotos, asícomo los extremos señal,son aproximados y ligadospor un proceso dereparación de las roturasde la doble cadena que seencuentra en todas lascélulas y que se denominaunión de extremos nohomólogos.
  •  Dos proteínas codificadas por genes específicos del tejido linfático, Rag-1 y Rag-2, forman un complejo tetramérico que tiene una función importante en la recombinación V(D)J. La proteína Rag-1 reconoce la secuencia del ADN en la unión de un heptámero y un segmento codificador, y la escinde, pero es activa enzimáticamente sólo cuando forma un complejo con la proteína Rag-2. (Recombinasa de V(D)J). Las proteínas Rag-1 y Rag-2 contribuyen a mantener unidos entre sí segmentos génicos durante el proceso de plegamiento cromosómico o sinapsis. También mantienen unidos los extremos de la horquilla y los extremos señal antes de la modificación de los extremos codificadores y del proceso de ligadura.
  •  Todas las otras enzimas que son cruciales para la recombinación V(D)J participan en el proceso de la unión de extremos no homólogos que media la reparación de las roturas de doble hebra durante la recombinación V(D)J. Su función en la recombinación de los genes de las Ig y del RLT es reparar las roturas de la doble hebra introducidas por la recombinasa. Ku70 y Ku80 son proteínas para la unión de los extremos del ADN que se unen a las roturas y reclutan a la subunidad catalítica de la proteína cinasa dependiente del ADN (ADN-PK). La ADN-PK fosforila y activa una enzima denominada Artemisa, que es una endonucleasa que abre las horquillas en los extremos codificadores.
  •  Regulación transcripcional de los genes de las Ig. La recombinación V(D)J aproxima las secuencias promotoras al potenciador (Pot). El potenciador favorece la transcripción del gen V reorganizado.
  • Generación de diversidad en los linfocitos B y T Diversidad combinatoria. Los fenómenos de recombinación V(D)J afectan a múltiples segmentos génicos en la línea germinal que se pueden combinar de forma aleatoria, y diferentes combinaciones producen diferentes receptores del antígeno. Después de la recombinación somática y la expresión de las cadenas de los receptores del antígeno, la diversidad combinatoria aumenta más por la yuxtaposición de dos regiones V diferentes generadas de forma aleatoria Diversidad de la unión. Las endonucleasas eliminan nucleótidos de la secuencia de la línea germinal en los extremos de los segmentos génicos que van a recombinarse. Otro mecanismo de diversidad de la unión es la adición aleatoria de hasta 20 nucleótidos no codificados por una plantilla denominados nucleótidos N mediante la enzima TdT (desoxinucleotidil transferasa terminal).
  •  Diversidad de la unión. Durante la unión de los diferentes segmentos génicos, la adición o eliminación de nucleótidos puede llevar a la generación de nuevas secuencias de aminoácidos en la unión. Los nucleótidos ( secuencias P) se pueden añadir a horquillas escindidas de forma asimétrica sobre la plantilla de dichas horquillas. Otros nucleótidos (regiones N) se pueden añadir a los puntos de uniones VD, VJ o DJ, pero no sobre una plantilla previa por la acción de la enzima TdT.
  • MADURACION DE LOS LINFOCITOS T La maduración de los linfocitos T a partir de los progenitores comprometidos supone la reorganización secuencial y la expresión de los genes del RLT, la proliferación celular, la selección inducida por el antígeno y la adquisición de capacidades funcionales. El timo es el principal punto de maduración de los linfocitos T. Los linfocitos T en desarrollo en el timo se denominan timocitos. De los cuales los más inmaduros no expresan RLT ni los correceptores CD4 y CD8. En la corteza, los timocitos expresan por primera vez los RLT γδ o αβ, y en los linfocitos T αβ comienzan a madurar para convertirse en linfocitos T CD4+ restringidos por el CPH de la clase II o CD8+ restringidos por el CPH de la clase I.
  •  El entorno tímico proporciona estímulos que son necesarios para la proliferación y la maduración de los timocitos, que proceden de células tímicas diferentes a los linfocitos T en maduración (células endoteliales tímicas, los macrófagos y células dendríticas derivadas de la medula ósea). Dentro de la corteza, las células epiteliales forman una red de prolongaciones citoplasmáticas largas alrededor de las cuales deben pasar los timocitos para llegar a la medula. Las células epiteliales también están presentes en la médula. Las células dendríticas derivadas de la medula ósea están presentes en la unión corticomedular y dentro de la médula.
  •  Dos tipos de moléculas producidas por las células tímicas no linfocíticas son importantes para la maduración de los linfocitos T. EL primero son las moléculas del CPH de la clase I y clase II (HLA en la figura) que se expresan en la células epiteliales y las células dendríticas del timo. Segundo, las células del estroma tímico, como las células epiteliales, secretan citosinas y quimiocinas, que respectivamente estimulan la proliferación de los linfocitos T inmaduros y orquestan el tránsito de los linfocitos en desarrollo del linaje αβ desde la cortical hasta la medular.
  • Fases de maduración de los linfocitos T Se establece un orden preciso en el que se reorganizan los genes del RLT y en el cual se expresan el RLT y los correceptores CD4 y CD8. La mayoría de los timocitos negativos dobles dará lugar a linfocitos T CD4+ y CD8+ restringidos por el CPH y que expresan RLT αβ.
  •  Se muestra los fenómenos que corresponden a cada una de las fases de la maduración de los linfocitos T, desde una célula troncal de la médula ósea hasta un linfocito T maduro.
  • Proceso de selección en la maduración delos linfocitos T αβ restringidos por el CPH La selección de los linfocitos T en desarrollo depende del reconocimiento del antígeno (complejos péptido- CPH) en el timo y es responsable de mantener las células útiles y de eliminar las células potencialmente perjudiciales. En cada individuo los linfocitos T útiles son los que son específicos frente a péptido extraños presentados por las moléculas del CPH de ese individuo, es decir, las moléculas del CPP propio. Los linfocitos que reconocen los autoantígenos con avidez elevada son potencialmente perjudiciales porque ese reconocimiento puede activar la autoinmunidad.
  • Selección positiva de los timocitos: obtencióndel repertorio de los linfocitos T restringidos porel CPH propio. Favorece la supervivencia selectiva y la expansión de los timocitos con RLT restringidos por el CPH propio. Cualquier linfocito T que exprese un RLT que no reconozca una molécula de CPH cargada con un péptido en el timo morirá y se perderá. Las señales procedentes del complejo del RLT y los correceptores actúan en conjunto para promover la supervivencia de los timocitos. El reconocimiento débil o con baja afinidad de los péptidos en el timo protege a los linfocitos T inmaduros de una vía por defecto de muerte apoptósica y permite que las células finalicen su maduración.
  • Selección negativa de los timocitos:Tolerancia central Actúa induciendo la muerte apoptósica de las células cuyos receptores reconocen complejos péptido-CPH en el timo con avidez elevada eliminando linfocitos T autorreactivos potencialmente más peligrosos (autotolerancia). Las células presentadoras de antígenos tímicas que median la selección negativa son principalmente células dendríticas y células epiteliales medulares tímicas. Si el RLT del timocito no participa en ninguna interacción (falta de selección positiva), morirá por una vía por defecto de una muerte celular programada.
  • Activación de los linfocitos T CD4+ La diferenciación de los linfocitos T CD4+ vírgenes en células efectoras de la inmunidad celular (IC) precisa el reconocimiento del antígeno y la coestimulación. Los linfocitos T vírgenes migran desde la sangre hasta los órganos linfáticos, desde un órgano linfático hasta otro, y de nuevo hacia la sangre, hasta que entran en contacto con el antígeno para el cual expresan receptores específicos. La activación de los linfocitos T CD4+ vírgenes precisa la presentación del antígeno por las células dendríticas. En el ganglio linfático, las células dendríticas presentan a los linfocitos T CD4+ vírgenes péptidos derivados de los antígenos de la proteína endocitada asociados a moléculas del CPH de la clase II.
  • Expansión clonal de los linfocitos T CD4+ La proliferación de los linfocitos T en respuesta al reconocimiento del antígeno esta mediada principalmente por una vía de crecimiento autocrina. El principal factor de crecimiento autocrino para la mayoría de los linfocitos es la IL-2. Los linfocitos que reconocen el antígeno producen IL-2, asegurando que los linfocitos T específicos de antígeno sean los que más proliferen. La consecuencia de la es la expansión clonal, que a partir de un pequeño número de linfocitos vírgenes específicos de antígeno genera el gran número de linfocitos necesario para eliminar el antígeno.
  • Diferenciación de los linfocitos T CD4+ Los linfocitos efectores del linaje CD4 se caracterizan por su capacidad de expresar moléculas de superficie que activan a otras células (linfocitos B, macrófagos y células dendríticas) y por secretar citosinas que participan en las funciones de estos linfocitos T. Los linfocitos T CD4+ efectores son capaces de producir un gran número y variedad de citosinas que tienen diversas actividades biológicas.
  •  El reconocimiento del antígeno por los linfocitos induce la secreción de citocinas (IL-2), la expansión clonal como consecuencia de la proliferación clonal y la diferenciación de los linfocitos T.
  • Activación de los linfocitos T CD8+ Para iniciar la respuesta de los linfocitos T CD8+, el antígeno tiene que acceder a la vía del CPH de tipo I de las células dendríticas. En esta vía los antígenos ingeridos son transportados desde las vesículas hasta el citosol, desde donde los péptidos entran en la vía de la clase I. Este proceso se denomina presentación cruzada, para indicar que un tipo celular (las células dendríticas) puede presentar antígenos de otra célula (la célula infectada por el virus o la célula tumoral) y activar, a linfocitos T específicos de estos antígenos. Los linfocitos T cooperadores también pueden proporcionar segundas señales para los linfocitos T CD8+.
  •  Las células infectadas por gérmenes intracelulares, son ingeridas por las células dendríticas, y los antígenos son procesados y presentados a los linfocitos T asociados a moléculas del CPH de la clase I. Así, las células dendríticas son capaces de presentar a los antígenos vesiculares endocitados por la vía de la clase I.
  • Expansión clonal de los linfocitos T CD8+ Después de la exposición al antígeno, el número de linfocitos T CD8+ específicos para ese antígeno puede aumentar hasta llegar a ser de 1 de cada 10. Varias citosinas pueden actuar como factores de crecimiento para dirigir la expansión clonal de los linfocitos T CD8+, entre ellas están IL-12, IL-15 y IL- 7.
  • FUNCIÓN DE LOS COESTIMULADORES ENLA ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T La proliferación y la diferenciación de los linfocitos T vírgenes precisan señales proporcionadas por moléculas que están sobre las CPA, denominadas coestimuladores. La segunda señal o coestimulación actúa junto al antígeno para estimular a los linfocitos T. En ausencia de coestimulación, los linfocitos T que entran en contacto con antígenos no responden y mueren mediante apoptosis o entran en un estado de ausencia de reactividad denominado anergia.
  •  A) La CPA en reposo expresa pocos coestimuladores y no puede activar a los linfocitos vírgenes. B) Entonces las CPA se hacen capaces de activar a los linfocitos T vírgenes, y también producen citocinas, como IL-, que pueden estimular la diferenciación de los linfocitos.
  • Características generales de las respuestasinmunitarias humorales El proceso de activación de los linfocitos B y la generación de células productoras de anticuerpos incluyen fases secuenciales. Las respuestas humorales frente a los antígenos proteínicos precisan linfocitos T cooperadores CD4+ que reconocen el antígeno y tienen una función esencial en la activación de los linfocitos B. Las respuestas humorales frente a antígenos multivalentes con determinantes repetidos, como polisacáridos, no precisan linfocitos T cooperadores específicos de antígeno. Los linfocitos B activados se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos, algunas de las cuales siguen produciendo anticuerpos durante periodos prolongados, y linfocitos de memoria de vida larga. El cambio de isotipo de las cadenas pesadas y la maduración de la afinidad se ven típicamente en las respuestas inmunitarias humorales dependientes de los linfocitos T frente a antígenos proteínicos.
  •  La activación de los linfocitos B se inicia por el reconocimiento específicos de los antígenos por los receptores IgD de la superficie de las células. El antígeno y otros estímulos, como los linfocitos T cooperadores, estimulan la proliferación y diferenciación del clon de linfocitos B específicos.
  • Reconocimiento del antígeno y activaciónde los linfocitos B inducida por el antígeno La activación de los linfocitos B específicos de antígenos se inicia por la unión de un antígeno a las moléculas de IgD la membrana que, junto a las cadenas Iga e Igb asociadas, constituye el complejo receptor del antígeno de los linfocitos B maduros. El receptor del antígeno de los linfocitos B tiene dos funciones importantes en la activación de los linfocitos B. Primero, el agrupamiento de los receptores inducido por el antígeno proporciona señales bioquímicas para los linfocitos B que inician el proceso de activación. Segundo, el receptor se une al antígeno y lo interioriza en vesículas endosómicas y, si el antígeno es una proteína, se procesa para obtener péptidos que son presentados sobre la superficie de los linfocitos B para su reconocimiento por los linfocitos T cooperadores.
  • Transducción de señales por el complejoreceptor del antígeno de los linfocitos B El receptor del antígeno de los linfocitos B proporciona señales activadoras a un linfocito B cuando dos o más moléculas receptoras se aproximan, o los entrecruzan antígenos multivalentes. La IgM y la IgD de membrana, tiene colas citoplasmáticas cortas formadas sólo por tres aminoácidos (lisina, valina y lisina). Las señales mediadas por las Ig son transducidas por otras dos moléculas, denominadas Igα e Igβ, que están unidas entre sí por puentes disulfuro y se expresan en los linfocitos B asociados de forma no covalente a las Ig de membrana. El entrecruzado de las Ig de membrana mediada por el antígeno induce la fosforilación de las tirosinas de los ITAM de Igα e Igβ.
  •  Complejo receptor del antígeno de los linfocitos B. La IgM (e IgD) de la superficie de los linfocitos maduros se asocian a las moléculas invariables Igα e Igβ, que contienen estructuras ITAM en sus colas citoplasmáticas.
  • Función del receptor del complementoCR2/CD21 como correceptor de loslinfocitos B.Los linfocitos Bexpresan un complejodel receptor delcomplemento, CR2,CR19 y CR81. Losantígenosmicrobianos que sehan unido alfragmento delcomplemento C3d sepueden unirsimultáneamentetanto a la molécula deCR2 como a la Ig demembrana de sobre lasuperficie de unlinfocito.
  • Respuestas funcionales de los linfocitos Bal reconocimiento del antígeno El reconocimiento del antígeno estimula la entrada en la fase G1 del ciclo celular de los linfocitos previamente en reposo, acompañado de aumento del tamaño celular, del ARN citoplasmático y de los orgánulos biosintéticos. La supervivencia de los linfocitos B aumenta como consecuencia de la inducción de varios genes antiapoptósicos. Los linfocitos B activados también muestran niveles bajos de proliferación y secreción de anticuerpos. Los linfocitos B activos muestran un aumento de la expresión de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) de la clase II y coestimuladores.
  •  La formación de enlaces cruzados del receptor del antígeno por los linfocitos B mediada por el antígeno induce varias respuestas celulares, como mitosis, expresión de nuevas moléculas de superficie, y alteración de la migración de los linfocitos.
  • RESPUESTAS HUMORALES DEPENDIENTES DELINFOCITOS T COOPERADORES FRENTE AANTIGENOS PROTEINICOS Las respuestas humorales frente a los antígenos proteínicos precisan el reconocimiento del antígeno por los linfocitos T cooperadores y la cooperación entre los linfocitos B y T específicos de antígeno. Los linfocitos T cooperadores estimulan la expansión clonal de los linfocitos B, el cambio de isotipo, la maduración de la afinidad y la diferenciación de linfocitos B de memoria.
  •  Acontecimiento tempranos y tardíos en las respuestas inmunitarias humorales frente a antígenos proteínicos dependientes de los linfocitos T. Las respuestas inmunitarias se inician por el reconocimiento del antígeno por los linfocitos B y los linfocitos T cooperadores. Los linfocitos activados migran unos hacia otros e interactúan, dando lugar a la proliferación de los linfocitos B, la diferenciación de células secretoras de anticuerpos y el cambio de isotipo temprano.
  • Secuencia de los acontecimientos en las respuestashumorales dependientes de los linfocitos T El antígeno es captado por las células dendríticas (CD) y es presentado a los linfocitos T cooperadores. Los linfocitos T cooperadores son activados, y se les induce para que expresen proteínas de membrana (CD40L) y citosinas. Los linfocitos T cooperadores activados reciben instrucciones para migrar hacia el folículo siguiendo una gradiente de quimiocinas. Los linfocitos B son activados por antígenos que pueden estar en forma soluble o ser presentados por las CD. Los linfocitos B procesan y presentan el antígeno, alteran su perfil de receptores de quimiocinas de la superficie celular y migran hacia la zona de los linfocitos T.
  •  Los linfocitos T y B interactúan en la interfase T-B, y los linfocitos B son activados por CD40L y citosinas. Se forman pequeños focos extrafoliculares de linfocitos B en zonas de linfocitos T, y se produce algún cambio de isotipo y secreción de Ig. Los linfocitos B activados migran de nuevo hacia el folículo. Los centros germinales se forman dentro de los folículos y son la localización de un extenso cambio de isotipo, la mutación somática, los fenómenos de selección que dan lugar a la maduración de la afinidad y la generación de los linfocitos B de memoria. Las células plasmáticas de vida prolongada se generan a partir de linfocitos activados en la reacción del centro germinativo, y algunas de estas células plasmáticas con diferenciación terminal migran hacia la médula ósea.
  • Activación de los linfocitos T cooperadores ymigración hacia el folículo. Los linfocitos T cooperadores y los linfocitos B activados por el antígeno se mueven los unos hacia los otros y establecen contacto cerca del borde de los folículos primarios. En esta localización, el linfocito B presenta el antígeno al linfocito T y el linfocito B recibe señales activadoras del linfocito T.
  • Presentación del antígeno por linfocitos B quemigran desde los linfocitos B hacia la zona delinfocitos T  Los antígenos proteínicos unidos a las Ig de membrana son endocitados y procesados, y los fragmentos peptídicos se presentan asociados a moléculas de CPH de la clase II. Los linfocitos T cooperadores activados reconocen los complejos CPH péptido y después estimulan las respuestas de los linfocitos B.
  • Función del ligando de CD40; interacciones de CD40 y citosinas en la activación de los linfocitos B dependiente de los linfocitos T cooperadores Mecanismo de la activación de los linfocitos mediada por lo linfocitos T cooperadores. Las células dendríticas inicialmente presentan péptidos procesados derivados de antígenos proteínicos endocitados y expresan los coestimuladores B7-1 y B7-2. Los linfocitos T cooperadores reconocen el antígeno (en forma de complejo péptido-CPH) y los coestimuladores son estimulados para que expresen el ligando de CD40 y secreten citocinas.
  • La reacción del centro germinal  Los linfocitos B que han sido activados por los linfocitos T cooperadores en el borde de un folículo primario migran hacia el folículo y proliferan, formando la zona oscura. En estos linfocitos se producen mutaciones somáticas de los genes de los segmentos V de las Ig, y migran hacia la zona clara, donde hacen contacto con células dendríticas foliculares que presentan antígenos. Los linfocitos B con los receptores de Ig con la mayor afinidad se seleccionan para sobrevivir y se diferencian en linfocitos B secretores de anticuerpos.
  • Cambio de Isotipo (clase) de las cadenas pesadas  Los linfocitos B activados por las señales de los linfocitos B cooperadores (CD40L, citocinas) experimentan el cambio a diferentes isotipos de Ig, que median diferentes funciones efectoras.
  • Diferenciación de los linfocitos B en célulasplasmáticas secretoras de anticuerpos Parte de la progenie de los linfocitos B que han proliferado en respuesta al antígeno y a la cooperación de los linfocitos T se diferencia en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. La síntesis y la secreción de anticuerpos en respuesta a antígenos proteínicos, como la proliferación de los linfocitos B, son estimuladas por señales mediadas por CD40 y por citosinas. Las citosinas también pueden afectar el procesamiento del ARN aumentando la cantidad de transcritos que codifican la forma secretora de las Ig. La diferenciación de los linfocitos B desde células que reconocen antígenos y que expresan receptores IgD membrana para antígenos hasta células efectoras que secretan activamente anticuerpos supone alteraciones morfológicas importantes, especialmente de componentes del retículo endoplásmico y de la vía secretora, y también incluye un cambio de la expresión del gen de la cadena pesada de las Ig desde la forma de membrana hasta la forma secretora.
  •  Diferenciación de linfocito B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
  • Generación de linfocitos B de memoria Algunos de los linfocitos B activados por el antígeno que salen de los centros germinales adquieren la capacidad de sobrevivir durante periodos prolongados, aparentemente sin estimulación antigénica. Se trata de linfocitos de memoria, capaces de poner en marcha respuestas rápidas frente a la introducción posterior del antígeno. Algunos linfocitos B de memoria pueden permanecer en el órgano linfático, mientras que otros salen de los centros germinales y recirculan entre el bazo y los ganglios linfáticos. Los linfocitos de memoria típicamente tienen receptores del antígeno con afinidad elevada (mutados) y moléculas de Ig de isotipos cambiados con más frecuencia que los linfocitos B vírgenes
  • Diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas secretoras de anticuerposy linfocitos B de memoria.
  • RESPUESTAS HUMORALES FRENTE A ANTÍGENOSINDEPENDIENTES DE LOS LINFOCITOS T. Estas respuestas humorales difieren en varios aspectos de las respuestas frente a los antígenos proteínicos dependientes de linfocitos T. Los anticuerpos que se producen sin la cooperación de los linfocitos T son generalmente de baja afinidad e incluyen principalmente IgM, con un escaso cambio de isotipo a algunos subtipos de IgG. Los antígenos ILT más importantes son polisacáridos, glucolípidos de membrana y ácidos nucleicos, todos los cuales inducen la producción de anticuerpos específicos en animales deficientes en linfocitos T. Estos antígenos no pueden ser procesados y presentados a moléculas del CPH y por tanto no son reconocidos por los linfocitos T cooperadores.
  • Propiedades de los antígenos dependientes e independientes del timo.