2.  Los linfocitos T responden a fragmentos peptídicos de
antígenos proteínicos que le son presentados por las
células presentadoras de antígenos (CPA). La
iniciación de la respuesta requiere el reconocimiento
específico del antígeno por los linfocitos T, la adhesión
estable de los Linfocitos T a las CPA y la transducción
de señales activadoras a los linfocitos T. Cada uno de
estos acontecimientos esta mediado por distintos
conjuntos de moléculas presentes en la superficie de
los linfocitos T.

3.  Los linfocitos T reconocen aminoácidos polimorfos de
moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (CPH) propio (restricción), y
también reconocen aminoácidos de antígenos
peptídicos que les muestran estas moléculas del CPH
(especificidad).
 Las moléculas del CPH y los péptidos forman
complejos sobre la superficie del CPA. El receptor que
reconoce este complejo péptido-CPH se denomina
receptor de los linfocitos (RLT).
 Las señales que desencadenan el reconocimiento de
los antígenos por los linfocitos son traducidas por
proteínas variables denominadas CD3 y ζ que están
unidas de manera covalente al receptor del antígeno
para formar el complejo RLT.

4.  Principales proteínas de membrana de los linfocitos T que intervienen
en el reconocimiento del antígeno y en las respuestas frente a ellos. Las
funciones de estas proteínas pertenecen a tres grupos: reconocimiento
del antígeno, transducción de señales y adhesión

5. Estructura del RLT αβ.
 Es un heterodímero formado por dos cadenas
polipeptídicas transmembranarias, denominadas α y β,
unidas entre sí por puentes disulfuro.
 Cada cadena esta constituida por un dominio variable
(V) N-terminal parecidos al de la Ig., un dominio
constante (C) similar al de la Ig, una región
transmembranaria hidrófoba y una pequeña región
citoplasmática.
 Las regiones V de las cadenas α y β del RLT contiene
pequeñas secuencias de aminoácidos en las que se
concentra la variabilidad existente entre diferentes
RLT, y estas forman las regiones hipervariables o
regiones determinantes de la complementariedad
(CDR).

6.  El diagrama esquemático (izquierda) muestra los dominios de un RLT tipo específico
frente a un complejo péptido-CPH. La porción de unión del antígeno esta formada por
los dominios V α y Vβ. El diagrama de cintas (derecha) muestra la estructura de la
porción extracelular.

7. Función del RLT αβ en el reconocimiento de los
antígenos peptídicos asociados al CPH
 El reconocimiento de los complejos péptido-CPH esta
mediado por las CDR formadas por las cadenas α y β
del RLT.
 El RLT contacta con el complejo péptido-CPH con una
orientación diagonal, ajustándose entre los puntos
superiores de las hélices α del CPH.
 Los bucles CDR1 de las cadenas α y β del RLT están
colocados sobres los extremos del péptido unido, los
bucles CDR2 sobre las hélices de la molécula del CPH y
el bucle CDR3 sobre el centro del péptido asociado al
CPH.
 Las cadenas laterales de sólo uno o dos aminoácidos
del péptido unido al CPH hacen contacto con el RLT.

8.  A) visión frontal y B) visión lateral de la interacción de
los dominios V de un RLT con una molécula del CPH
de la clase I que presenta un péptido vírico.

9. Proteínas CD3 y ζ del complejo RLT
 Las proteínas CD3 y ζ se asocian de forma no covalente
al heterodímero αβ del RLT y transducen las señales
que provocan la activación de linfocitos T.
 La molécula CD3 esta formada por tres proteínas que
se designan CD3 γ, δ y ε.
 Las proteínas CD3 y la cadena ζ son idénticas en todos
los linfocitos T independientemente de su
especificidad, lo que es compatible con su función en
la transmisión de señales y no en el reconocimiento del
antígeno.

10. Estructura y asociación de las
proteínas CD3 y ζ
 Las regiones extracelulares N-terminales de las cadenas
γ, δ y ε contiene un solo dominio similar a la Ig.
 Los segmentos transmembranarios de las tres cadenas
CD3 contienen un residuo de ácido aspártico con carga
negativa, que se une a aminoácidos de carga positiva de
los dominios transmembranarios de las cadenas α y β del
RLT.
 Cada uno de los complejos del RLT contiene un dímero
αβ asociado a un heterodímero CD3 γε, un heterodímero
CD3 ε, y un heterodímero covalente ζζ unido por puentes
disulfuro.

11.  Componentes del complejo RLT de los linfocitos T esta formado por el
RLT αβ unido de manera no covalente a las proteínas CD3 y ζ.

12. Funciones de las proteínas CD3 y ζ
 Las cadenas CD3 y ζ vinculan el reconocimiento del
antígeno por el RLT con los acontecimientos
bioquímicos que producen la activación funcional de
los linfocitos T.
 Los anticuerpos contra las proteínas CD3 estimulan
con frecuencia respuestas funcionales de linfocitos T
que son idénticas a las respuestas inducidas por
antígenos.
 Los anticuerpos anti-CD3 son activadores policlonales
de los linfocitos T.
 La cola citoplasmática de las proteínas CD3ε y ζ es
suficiente para transducir las señales necesarias para la
activación de los linfocitos T sin los demás
componentes del complejo RLT.

13.  Ensamblaje y expresión en superficie del complejo RLT. En ausencia de
cualquiera de sus componente no se ensambla al complejo RLT y todas
sus proteínas se degradan en el interior de la célula. La introducción de
componentes ausentes mediante transfección génica permite que el
complejo se ensamble y se transporte a la membrana celular.

14. RECEPTORES DEL ANTIGENO DE LINFOCITOS T γδ
 El RLT γδ es un segundo tipo de heterodímero
diferente, unido por puentes disulfuro, que se expresa
en un pequeño grupo de linfocitos que no expresan T
αβ asociado a proteínas CD3 y ζ.
 La mayoría de linfocitos T γδ no expresa CD4 ni CD8.
 Los linfocitos T γδ no reconocen antígenos peptídicos
asociados al CPH ni están restringidos por el CPH.
 Algunas colonias de los linfocitos T γδ reconocen
moléculas fosforiladas pequeñas.
 Otros linfocitos T γδ reconoce antígenos proteínicos o
no proteínicos que no precisan procesamiento ni
ningún tipo de CPA para su presentación.

15. RECEPTORES DEL ANTIGENO DE LOS
LINFOCITOS T NK
 Las cadenas α del RLT que expresa un conjunto de
linfocitos T NK tienen una diversidad limitada.
 Estos linfocitos T NK invariantes (T-NKi) también
representan linfocitos que establecen un puente entre
la inmunidad innata y la adaptativa.
 Los linfocitos T NK son capaces de producir
rápidamente citosinas como IL-4 e interferón (INF)-γ
después de ser activados de una forma dependiente de
los lípidos y del CD1.

16. CORRECEPTORES Y RECEPTORES
COESTIMULADORES DE LOS LINFOCITOS T
 CD4 y CD8 son proteínas de los linfocitos T que se unen a
regiones no polimorfas de las moléculas del CPH y que
transducen señales que, junto con las señales emitidas por
el complejo RLT, inician la activación de los linfocitos T.
 Los linfocitos T αβ maduros expresan CD4 o CD8, pero no
los dos. CD4 y CD8 interaccionan con las moléculas del
CPH de la clase II y I respectivamente, cuando los
receptores del antígeno de los linfocitos T reconocen
específicamente complejos péptido-CPH sobre las CPA.
 La principal función de CD4 y CD8 es la transducción de la
señal en el momento del reconocimiento del antígeno,
también puede fortalecer la unión de los linfocitos T a las
CPA.

17. Estructura de CD4 y CD8
 CD4 y CD8 son glucoproteínas transmembranarias
que pertenecen a la superfamilia de las Ig.
 CD4 se expresa como monómero en la superficie de los
linfocitos T periféricos, timocitos y en los fagocitos
mononucleares y algunas células dendríticas.
 La mayoría de las moléculas CD8 esta presente como
heterodímeros formados por dos cadenas relacionadas,
denominadas CD8α y CD8β.
 El dominio de Ig de CD8 se une al dominio α3 no
polimorfo de las moléculas del CPH de la clase I.

18.  La proteína CD4 es un monómero integral de membrana formado por cuatro
dominios de Ig extracelulares, un dominio transmembranario y una cola
citoplasmática. La proteína CD8 es un heterodímero αβ integral de membrana
unido por puentes disulfuro o un homodímero α α unido por puentes disulfuro

19. Funciones de CD4 y CD8
 La unión selectiva de CD4 a las moléculas del CPH de la
clase II y de CD8 a las moléculas de clase I asegura que los
linfocitos T CD4+ respondan a antígenos peptídicos
asociados a la clase II y que los CD8+ lo hagan a péptidos
asociados a la clase I.
 La mayoría de los linfocitos CD4+ restringidos por la clase
II son linfocitos cooperadores productores de citosinas y
participan en la defensa del huésped contra microbios
extracelulares.
 La mayoría de los linfocitos T CD8+ restringidos por la
clase I son LTC, que erradican las infecciones producidas
por microrganismos intracelulares.
 CD4 y CD8 participan en los acontecimientos de
transducción de señales iniciales que se producen después
del reconocimiento por los linfocitos T de los complejos
péptido-CPH que hay en las CPA.

20.  La interacción de un linfocito T cooperador CD4+ con una CPA o de un
CD8+ con una célula diana supone la existencia de múltiples proteínas
de membrana de los linfocitos T que reconocen diferentes ligandos
sobre las CPA o las células diana.

21. Receptores coestimuladores e inhibidores de la
familia CD28
 CD28 es una proteína membranaria que transduce señales
que actúan junto a las señales liberadas por el complejo
RLT para activar linfocitos vírgenes.
 CD 28 es un homodímero unido por puentes disulfuro y
cada subunidad tiene un único dominio de Ig extracelular.
Se expresa en más del 90% de CD4+ y en el 50% de CD8+.
 CD 28 es el principal receptor que libera segundas señales
para la activación de los linfocitos T.
 Los coestimuladores son moléculas que emiten segundas
señales para la activación de los linfocitos T.
 Los coestimuladores mejor son dos proteínas relacionadas,
llamadas B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86), que se expresan en
células dendríticas, macrófagos y linfocitos B.

22.  El receptor coestimulador CD28 es un homodímero
unido por puentes disulfuro de la superficie de los
linfocitos T que se une a B7-1 de las CPA.

23. CD2 Y LA FAMILIA DE RECEPTORES
COESTIMULADORES SLAM
 CD2 es una glucoproteína presente en más del 90% de los
linfocitos T maduros, en el 50% al 70% de los timocitos y en
los linfocitos NK.
 El principal ligando de CD2 es una molécula denominada
antígeno asociado a la función leucocitaria 3.
 Un subgrupo diferente de la familia CD2 de proteínas se
conoce como la familia SLAM (molécula transmisora de
señales de la activación linfocítica).
 Los dominios de Ig de SLAM participan en interacciones
homofílicas y actúan como receptores coestimuladores en
los linfocitos T, linfocitos NK y algunos linfocitos B.

25. Fases de maduración de los linfocitos
 El compromiso de las células progenitoras hacia el linaje de los
linfocitos B y T.
 Un proceso ordenado de reorganización de los genes de los
receptores del antígeno y expresión de las proteínas de los
receptores del antígeno.
 Fenómenos de selección que mantienen las células que han
producido proteínas de receptores del antígeno correctas y
eliminan las células potencialmente peligrosas que reconocen de
forma intensa los autoantigenos.
 Proliferación de células progenitoras y células comprometidas
inmaduras en fases especificas tempranas del desarrollo.
 Los linfocitos B se transforman en linfocitos B foliculares, de la
zona marginal y B-1; y los linfocitos T se transforman en
linfocitos T CD4+ cooperadores y CD8+citotóxicos y linfocitos T
γδ.

26.  Fases de maduración de los linfocitos B.

27. Compromiso hacia los linajes de los
linfocitos B y T
 Las células troncales hematopoyéticas (CTH), dan lugar a
todos los linajes de células de la sangre, incluyendo las del
linaje linfocítico.
 Las CTH maduran para convertirse en los progenitores
linfociticos comunes (PLC) que pueden dar lugar a los
linfocitos B, linfocitos T, linfocitos NK y algunas células
dendríticas.
 La maduración de los linfocitos B se realiza principalmente
en la medula ósea y antes del nacimiento en el hígado fetal.
 Los precursores de los linfocitos T salen del hígado fetal
antes del nacimiento y de la medula ósea en fases
posteriores de la vida, y circulan hacia el timo, donde
finalizan su maduración.

28.  Las células troncales pluripotentes dan lugar a linajes B y T
diferenciados. Las CTH dan lugar a diversos progenitores
para los diversos tipos de células sanguíneas.

29. Reorganización y expresión de los genes
de los receptores del antígeno
 La reorganización de los genes de los receptores del
antígeno es el fenómeno fundamental del desarrollo
de los linfocitos que dirige la generación de un
repertorio diverso.
 El proceso de reorganización génica tiene como
objetivo generar un gran número de exones que
codifican la región variable utilizando una fracción
relativamente pequeña del genoma.
 Este proceso supone la generación de roturas de la
doble hélice en puntos específicos y la reparación de
esas roturas mediante un mecanismo conocido como
unión de extremos no homólogos.

30. Procesos de selección que modelan repertorios de los
linfocitos
 La reorganización de los
genes de las
inmunoglobulinas y de
los receptores de los
linfocitos supone la
adición y eliminación
aleatorias de bases entre
los segmentos génicos
que se unen entre sí a
fin de aumentar el
máximo la diversidad.
Después que clones
inmaduros de linfocitos
de los órganos linfáticos
generadores expresan
receptores del antígeno,
sometidos a procesos de
selección tanto positiva
como negativa.

31. Reorganización de los genes de los receptores
del antígeno en los linfocitos B y T
 Los genes que codifican los diferentes receptores del
antígeno de los linfocitos B y T se generan por la
reorganización en linfocitos individuales de diferentes
segmentos del gen de la región variable (V) con los
segmentos del gen de diversidad (D) o de unión (J).
 Se genera un nuevo exón reorganizado para cada uno
de los genes de los receptores del antígeno mediante la
fusión de un segmento del gen V en dirección 5’
distante específico con un segmento en dirección 3’ del
mismo cromosoma. Este proceso se denomina
recombinación V(D)J.

32. Organización de los locus de los genes de las Ig
 Tres locus separados codifican todas las cadenas
pesadas, la cadena ligera κ y la cadena ligera λ de las Ig.
 Cada uno de los locus de las Ig en la línea germinal
esta formada por múltiples copias de al menos dos
tipos diferentes de segmentos génicos, los segmentos V
y J que están en dirección 5’ respecto a los exones de la
región constante (C).
 Dentro de cada locus, los conjuntos de cada uno de los
tipos de segmentos génicos están separados entre sí
por segmentos de ADN no codificador.
 Dentro de cada locus, los conjuntos de cada uno de los
tipos de segmentos génicos están separados entre sí
por segmentos de ADN no codificador.

33. Organización de las inmunoglobulinas en humanos antes de su reordenamiento.
Existen múltiples versiones que codifican para las regiones V, D, J y C de las cadenas
pesadas y ligeras.

34. Organización de los locus génicos del RLT
 Los genes que codifican la cadena α, β y γ del RLT se localizan en tres locus
separados, y el locus de la cadena δ del RLT esta contenido dentro del locus de
la cadena α del RLT.
 Cada uno de los locus del RLT incluye segmentos génicos V, J y C. Además, los
locus de la cadena β y de la cadena δ del RLT también tienen segmentos D.

35. RECOMBINACIÓN V(D)J
 El proceso de recombinación V(D)J supone la selección
de un gen V, un segmento J y un segmento D (cuando
esta presente) en cada linfocito y la reorganización de
estos segmentos génicos entre sí para formar un único
exón V(D)J que codifica la región variable de la proteína
receptora del antígeno.
 Las regiones C están situadas en dirección 3’ al exón
V(D)J, separadas por el mismo intrón J-C de la línea
germinal en el ADN reorganizado, así como en el
transcrito primario del ARN.
 El ayuste del ARN une entre sí el exón guía, el exón
V(D)J y los exones de la región C, formando un ARNm
que traduce sobre los ribosomas unidos a la membrana
para producir una de las cadenas del receptor del
antígeno.

36. Mecanismo de recombinación V(D)J
 Se puede dividir en cuatro
fenómenos diferentes que suceden
en forma secuencial.
1. Sinapsis. Algunas porciones del
cromosoma del receptor del
antígeno son accesibles a la
maquinaria de recombinación, y
dos segmentos codificadores
seleccionados con sus secuencias
señal para la recombinación (SSR)
adyacentes son aproximados por un
fenómeno de formación de bucle
cromosómico y se mantienen en
esta posición para su posterior
escisión, procesamiento y unión.
2. Escisión; se generan
enzimáticamente roturas en la
doble cadena en las uniones entre
las SSR y las secuencias
codificadoras utilizando
maquinaria específica del tejido
linfático.

37. 3. Codificación y
procesamiento: los
extremos codificadores
rotos (pero no los extremos
señal/SSR) son
modificados por la adición
o la eliminación de bases, y
de esta manera se genera
más diversidad.
4. Unión: los extremos
codificadores rotos, así
como los extremos señal,
son aproximados y ligados
por un proceso de
reparación de las roturas
de la doble cadena que se
encuentra en todas las
células y que se denomina
unión de extremos no
homólogos.

38.  Dos proteínas codificadas por genes específicos del tejido
linfático, Rag-1 y Rag-2, forman un complejo tetramérico
que tiene una función importante en la recombinación
V(D)J.
 La proteína Rag-1 reconoce la secuencia del ADN en la
unión de un heptámero y un segmento codificador, y la
escinde, pero es activa enzimáticamente sólo cuando forma
un complejo con la proteína Rag-2. (Recombinasa de
V(D)J).
 Las proteínas Rag-1 y Rag-2 contribuyen a mantener unidos
entre sí segmentos génicos durante el proceso de
plegamiento cromosómico o sinapsis. También mantienen
unidos los extremos de la horquilla y los extremos señal
antes de la modificación de los extremos codificadores y
del proceso de ligadura.

39.  Todas las otras enzimas que son cruciales para la
recombinación V(D)J participan en el proceso de la
unión de extremos no homólogos que media la
reparación de las roturas de doble hebra durante la
recombinación V(D)J.
 Su función en la recombinación de los genes de las Ig y
del RLT es reparar las roturas de la doble hebra
introducidas por la recombinasa.
 Ku70 y Ku80 son proteínas para la unión de los
extremos del ADN que se unen a las roturas y reclutan
a la subunidad catalítica de la proteína cinasa
dependiente del ADN (ADN-PK).
 La ADN-PK fosforila y activa una enzima denominada
Artemisa, que es una endonucleasa que abre las
horquillas en los extremos codificadores.

40.  Regulación transcripcional de los genes de las Ig. La recombinación
V(D)J aproxima las secuencias promotoras al potenciador (Pot). El
potenciador favorece la transcripción del gen V reorganizado.

41. Generación de diversidad en los linfocitos B y T
 Diversidad combinatoria. Los fenómenos de
recombinación V(D)J afectan a múltiples segmentos
génicos en la línea germinal que se pueden combinar de
forma aleatoria, y diferentes combinaciones producen
diferentes receptores del antígeno.
 Después de la recombinación somática y la expresión de las
cadenas de los receptores del antígeno, la diversidad
combinatoria aumenta más por la yuxtaposición de dos
regiones V diferentes generadas de forma aleatoria
 Diversidad de la unión. Las endonucleasas eliminan
nucleótidos de la secuencia de la línea germinal en los
extremos de los segmentos génicos que van a
recombinarse. Otro mecanismo de diversidad de la unión
es la adición aleatoria de hasta 20 nucleótidos no
codificados por una plantilla denominados nucleótidos N
mediante la enzima TdT (desoxinucleotidil transferasa
terminal).

42.  Diversidad de la
unión. Durante la
unión de los diferentes
segmentos génicos, la
adición o eliminación
de nucleótidos puede
llevar a la generación
de nuevas secuencias
de aminoácidos en la
unión. Los
nucleótidos (
secuencias P) se
pueden añadir a
horquillas escindidas
de forma asimétrica
sobre la plantilla de
dichas horquillas.
Otros nucleótidos
(regiones N) se
pueden añadir a los
puntos de uniones VD,
VJ o DJ, pero no sobre
una plantilla previa
por la acción de la
enzima TdT.

43. MADURACION DE LOS LINFOCITOS T
 La maduración de los linfocitos T a partir de los
progenitores comprometidos supone la reorganización
secuencial y la expresión de los genes del RLT, la
proliferación celular, la selección inducida por el antígeno y
la adquisición de capacidades funcionales.
 El timo es el principal punto de maduración de los
linfocitos T.
 Los linfocitos T en desarrollo en el timo se denominan
timocitos. De los cuales los más inmaduros no expresan
RLT ni los correceptores CD4 y CD8.
 En la corteza, los timocitos expresan por primera vez los
RLT γδ o αβ, y en los linfocitos T αβ comienzan a madurar
para convertirse en linfocitos T CD4+ restringidos por el
CPH de la clase II o CD8+ restringidos por el CPH de la
clase I.

44.  El entorno tímico proporciona estímulos que son
necesarios para la proliferación y la maduración de los
timocitos, que proceden de células tímicas diferentes a
los linfocitos T en maduración (células endoteliales
tímicas, los macrófagos y células dendríticas derivadas
de la medula ósea).
 Dentro de la corteza, las células epiteliales forman una
red de prolongaciones citoplasmáticas largas alrededor
de las cuales deben pasar los timocitos para llegar a la
medula. Las células epiteliales también están presentes
en la médula. Las células dendríticas derivadas de la
medula ósea están presentes en la unión
corticomedular y dentro de la médula.

45.  Dos tipos de moléculas producidas por las células tímicas no linfocíticas son importantes para la
maduración de los linfocitos T. EL primero son las moléculas del CPH de la clase I y clase II (HLA en
la figura) que se expresan en la células epiteliales y las células dendríticas del timo. Segundo, las
células del estroma tímico, como las células epiteliales, secretan citosinas y quimiocinas, que
respectivamente estimulan la proliferación de los linfocitos T inmaduros y orquestan el tránsito de los
linfocitos en desarrollo del linaje αβ desde la cortical hasta la medular.

46. Fases de maduración de los linfocitos T
 Se establece un orden preciso en el que se reorganizan los genes del RLT y
en el cual se expresan el RLT y los correceptores CD4 y CD8.
 La mayoría de los timocitos negativos dobles dará lugar a linfocitos T CD4+
y CD8+ restringidos por el CPH y que expresan RLT αβ.

47.  Se muestra los fenómenos que corresponden a cada una de las fases de la maduración
de los linfocitos T, desde una célula troncal de la médula ósea hasta un linfocito T
maduro.

48. Proceso de selección en la maduración de
los linfocitos T αβ restringidos por el CPH
 La selección de los linfocitos T en desarrollo depende
del reconocimiento del antígeno (complejos péptido-
CPH) en el timo y es responsable de mantener las
células útiles y de eliminar las células potencialmente
perjudiciales.
 En cada individuo los linfocitos T útiles son los que
son específicos frente a péptido extraños presentados
por las moléculas del CPH de ese individuo, es decir,
las moléculas del CPP propio.
 Los linfocitos que reconocen los autoantígenos con
avidez elevada son potencialmente perjudiciales
porque ese reconocimiento puede activar la
autoinmunidad.

49. Selección positiva de los timocitos: obtención
del repertorio de los linfocitos T restringidos por
el CPH propio.
 Favorece la supervivencia selectiva y la expansión de los timocitos con
RLT restringidos por el CPH propio.
 Cualquier linfocito T que exprese un RLT que no reconozca una
molécula de CPH cargada con un péptido en el timo morirá y se
perderá.
 Las señales procedentes del complejo del RLT y los correceptores
actúan en conjunto para promover la supervivencia de los timocitos.
 El reconocimiento débil o con baja afinidad de los péptidos en el timo
protege a los linfocitos T inmaduros de una vía por defecto de muerte
apoptósica y permite que las células finalicen su maduración.

50. Selección negativa de los timocitos:
Tolerancia central
 Actúa induciendo la muerte apoptósica de las células cuyos receptores reconocen
complejos péptido-CPH en el timo con avidez elevada eliminando linfocitos T
autorreactivos potencialmente más peligrosos (autotolerancia).
 Las células presentadoras de antígenos tímicas que median la selección negativa son
principalmente células dendríticas y células epiteliales medulares tímicas.
 Si el RLT del timocito no participa en ninguna interacción (falta de selección positiva),
morirá por una vía por defecto de una muerte celular programada.

52. Activación de los linfocitos T CD4+
 La diferenciación de los linfocitos T CD4+ vírgenes en
células efectoras de la inmunidad celular (IC) precisa el
reconocimiento del antígeno y la coestimulación.
 Los linfocitos T vírgenes migran desde la sangre hasta los
órganos linfáticos, desde un órgano linfático hasta otro, y
de nuevo hacia la sangre, hasta que entran en contacto con
el antígeno para el cual expresan receptores específicos.
 La activación de los linfocitos T CD4+ vírgenes precisa la
presentación del antígeno por las células dendríticas. En el
ganglio linfático, las células dendríticas presentan a los
linfocitos T CD4+ vírgenes péptidos derivados de los
antígenos de la proteína endocitada asociados a moléculas
del CPH de la clase II.

53. Expansión clonal de los linfocitos T CD4+
 La proliferación de los linfocitos T en respuesta al
reconocimiento del antígeno esta mediada
principalmente por una vía de crecimiento autocrina.
 El principal factor de crecimiento autocrino para la
mayoría de los linfocitos es la IL-2.
 Los linfocitos que reconocen el antígeno producen IL-2,
asegurando que los linfocitos T específicos de antígeno
sean los que más proliferen. La consecuencia de la es la
expansión clonal, que a partir de un pequeño número de
linfocitos vírgenes específicos de antígeno genera el gran
número de linfocitos necesario para eliminar el
antígeno.

54. Diferenciación de los linfocitos T CD4+
 Los linfocitos efectores del linaje CD4 se caracterizan
por su capacidad de expresar moléculas de superficie
que activan a otras células (linfocitos B, macrófagos y
células dendríticas) y por secretar citosinas que
participan en las funciones de estos linfocitos T.
 Los linfocitos T CD4+ efectores son capaces de
producir un gran número y variedad de citosinas que
tienen diversas actividades biológicas.

55.  El reconocimiento del antígeno por los linfocitos induce la secreción de
citocinas (IL-2), la expansión clonal como consecuencia de la proliferación
clonal y la diferenciación de los linfocitos T.

56. Activación de los linfocitos T CD8+
 Para iniciar la respuesta de los linfocitos T CD8+, el
antígeno tiene que acceder a la vía del CPH de tipo I de
las células dendríticas. En esta vía los antígenos
ingeridos son transportados desde las vesículas hasta
el citosol, desde donde los péptidos entran en la vía de
la clase I.
 Este proceso se denomina presentación cruzada, para
indicar que un tipo celular (las células dendríticas)
puede presentar antígenos de otra célula (la célula
infectada por el virus o la célula tumoral) y activar, a
linfocitos T específicos de estos antígenos.
 Los linfocitos T cooperadores también pueden
proporcionar segundas señales para los linfocitos T
CD8+.

57.  Las células infectadas por gérmenes intracelulares, son
ingeridas por las células dendríticas, y los antígenos son
procesados y presentados a los linfocitos T asociados a
moléculas del CPH de la clase I. Así, las células dendríticas
son capaces de presentar a los antígenos vesiculares
endocitados por la vía de la clase I.

58. Expansión clonal de los linfocitos T CD8+
 Después de la
exposición al
antígeno, el número
de linfocitos T CD8+
específicos para ese
antígeno puede
aumentar hasta llegar
a ser de 1 de cada 10.
Varias citosinas
pueden actuar como
factores de
crecimiento para
dirigir la expansión
clonal de los linfocitos
T CD8+, entre ellas
están IL-12, IL-15 y IL-
7.

59. FUNCIÓN DE LOS COESTIMULADORES EN
LA ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T
 La proliferación y la diferenciación de los linfocitos T
vírgenes precisan señales proporcionadas por
moléculas que están sobre las CPA, denominadas
coestimuladores.
 La segunda señal o coestimulación actúa junto al
antígeno para estimular a los linfocitos T.
 En ausencia de coestimulación, los linfocitos T que
entran en contacto con antígenos no responden y
mueren mediante apoptosis o entran en un estado de
ausencia de reactividad denominado anergia.

60.  A) La CPA en reposo expresa pocos coestimuladores y no puede activar
a los linfocitos vírgenes.
 B) Entonces las CPA se hacen capaces de activar a los linfocitos T
vírgenes, y también producen citocinas, como IL-, que pueden
estimular la diferenciación de los linfocitos.

62. Características generales de las respuestas
inmunitarias humorales
 El proceso de activación de los linfocitos B y la generación de
células productoras de anticuerpos incluyen fases secuenciales.
 Las respuestas humorales frente a los antígenos proteínicos
precisan linfocitos T cooperadores CD4+ que reconocen el
antígeno y tienen una función esencial en la activación de los
linfocitos B.
 Las respuestas humorales frente a antígenos multivalentes con
determinantes repetidos, como polisacáridos, no precisan
linfocitos T cooperadores específicos de antígeno.
 Los linfocitos B activados se diferencian en células plasmáticas
secretoras de anticuerpos, algunas de las cuales siguen
produciendo anticuerpos durante periodos prolongados, y
linfocitos de memoria de vida larga.
 El cambio de isotipo de las cadenas pesadas y la maduración de
la afinidad se ven típicamente en las respuestas inmunitarias
humorales dependientes de los linfocitos T frente a antígenos
proteínicos.

63.  La activación de los linfocitos B se inicia por el reconocimiento
específicos de los antígenos por los receptores IgD de la superficie de
las células. El antígeno y otros estímulos, como los linfocitos T
cooperadores, estimulan la proliferación y diferenciación del clon de
linfocitos B específicos.

64. Reconocimiento del antígeno y activación
de los linfocitos B inducida por el antígeno
 La activación de los linfocitos B específicos de antígenos se
inicia por la unión de un antígeno a las moléculas de IgD la
membrana que, junto a las cadenas Iga e Igb asociadas,
constituye el complejo receptor del antígeno de los
linfocitos B maduros.
 El receptor del antígeno de los linfocitos B tiene dos
funciones importantes en la activación de los linfocitos B.
Primero, el agrupamiento de los receptores inducido por el
antígeno proporciona señales bioquímicas para los
linfocitos B que inician el proceso de activación. Segundo,
el receptor se une al antígeno y lo interioriza en vesículas
endosómicas y, si el antígeno es una proteína, se procesa
para obtener péptidos que son presentados sobre la
superficie de los linfocitos B para su reconocimiento por los
linfocitos T cooperadores.

65. Transducción de señales por el complejo
receptor del antígeno de los linfocitos B
 El receptor del antígeno de los linfocitos B proporciona
señales activadoras a un linfocito B cuando dos o más
moléculas receptoras se aproximan, o los entrecruzan
antígenos multivalentes.
 La IgM y la IgD de membrana, tiene colas citoplasmáticas
cortas formadas sólo por tres aminoácidos (lisina, valina y
lisina).
 Las señales mediadas por las Ig son transducidas por otras
dos moléculas, denominadas Igα e Igβ, que están unidas
entre sí por puentes disulfuro y se expresan en los linfocitos
B asociados de forma no covalente a las Ig de membrana.
 El entrecruzado de las Ig de membrana mediada por el
antígeno induce la fosforilación de las tirosinas de los
ITAM de Igα e Igβ.

66.  Complejo
receptor del
antígeno de los
linfocitos B. La
IgM (e IgD) de la
superficie de los
linfocitos maduros
se asocian a las
moléculas
invariables Igα e
Igβ, que contienen
estructuras ITAM
en sus colas
citoplasmáticas.

67. Función del receptor del complemento
CR2/CD21 como correceptor de los
linfocitos B.
Los linfocitos B
expresan un complejo
del receptor del
complemento, CR2,
CR19 y CR81. Los
antígenos
microbianos que se
han unido al
fragmento del
complemento C3d se
pueden unir
simultáneamente
tanto a la molécula de
CR2 como a la Ig de
membrana de sobre la
superficie de un
linfocito.

68. Respuestas funcionales de los linfocitos B
al reconocimiento del antígeno
 El reconocimiento del antígeno estimula la entrada en la
fase G1 del ciclo celular de los linfocitos previamente en
reposo, acompañado de aumento del tamaño celular, del
ARN citoplasmático y de los orgánulos biosintéticos.
 La supervivencia de los linfocitos B aumenta como
consecuencia de la inducción de varios genes
antiapoptósicos.
 Los linfocitos B activados también muestran niveles bajos
de proliferación y secreción de anticuerpos.
 Los linfocitos B activos muestran un aumento de la
expresión de las moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (CPH) de la clase II y coestimuladores.

69.  La formación de enlaces cruzados del receptor del antígeno por los linfocitos B
mediada por el antígeno induce varias respuestas celulares, como mitosis,
expresión de nuevas moléculas de superficie, y alteración de la migración de los
linfocitos.

70. RESPUESTAS HUMORALES DEPENDIENTES DE
LINFOCITOS T COOPERADORES FRENTE A
ANTIGENOS PROTEINICOS
 Las respuestas humorales frente a los antígenos
proteínicos precisan el reconocimiento del antígeno
por los linfocitos T cooperadores y la cooperación
entre los linfocitos B y T específicos de antígeno.
 Los linfocitos T cooperadores estimulan la expansión
clonal de los linfocitos B, el cambio de isotipo, la
maduración de la afinidad y la diferenciación de
linfocitos B de memoria.

71.  Acontecimiento tempranos y tardíos en las respuestas inmunitarias humorales
frente a antígenos proteínicos dependientes de los linfocitos T. Las respuestas
inmunitarias se inician por el reconocimiento del antígeno por los linfocitos B y
los linfocitos T cooperadores. Los linfocitos activados migran unos hacia otros e
interactúan, dando lugar a la proliferación de los linfocitos B, la diferenciación
de células secretoras de anticuerpos y el cambio de isotipo temprano.

72. Secuencia de los acontecimientos en las respuestas
humorales dependientes de los linfocitos T
 El antígeno es captado por las células dendríticas (CD) y es
presentado a los linfocitos T cooperadores.
 Los linfocitos T cooperadores son activados, y se les induce
para que expresen proteínas de membrana (CD40L) y
citosinas.
 Los linfocitos T cooperadores activados reciben
instrucciones para migrar hacia el folículo siguiendo una
gradiente de quimiocinas.
 Los linfocitos B son activados por antígenos que pueden
estar en forma soluble o ser presentados por las CD.
 Los linfocitos B procesan y presentan el antígeno, alteran
su perfil de receptores de quimiocinas de la superficie
celular y migran hacia la zona de los linfocitos T.

73.  Los linfocitos T y B interactúan en la interfase T-B, y
los linfocitos B son activados por CD40L y citosinas.
 Se forman pequeños focos extrafoliculares de linfocitos
B en zonas de linfocitos T, y se produce algún cambio
de isotipo y secreción de Ig.
 Los linfocitos B activados migran de nuevo hacia el
folículo. Los centros germinales se forman dentro de
los folículos y son la localización de un extenso cambio
de isotipo, la mutación somática, los fenómenos de
selección que dan lugar a la maduración de la afinidad
y la generación de los linfocitos B de memoria.
 Las células plasmáticas de vida prolongada se generan
a partir de linfocitos activados en la reacción del centro
germinativo, y algunas de estas células plasmáticas con
diferenciación terminal migran hacia la médula ósea.

74. Activación de los linfocitos T cooperadores y
migración hacia el folículo.
 Los linfocitos T cooperadores y los linfocitos B activados por el
antígeno se mueven los unos hacia los otros y establecen contacto cerca
del borde de los folículos primarios. En esta localización, el linfocito B
presenta el antígeno al linfocito T y el linfocito B recibe señales
activadoras del linfocito T.

75. Presentación del antígeno por linfocitos B que
migran desde los linfocitos B hacia la zona de
linfocitos T
 Los antígenos
proteínicos unidos a las
Ig de membrana son
endocitados y
procesados, y los
fragmentos peptídicos se
presentan asociados a
moléculas de CPH de la
clase II. Los linfocitos T
cooperadores activados
reconocen los complejos
CPH péptido y después
estimulan las respuestas
de los linfocitos B.

76. Función del ligando de CD40; interacciones de CD40 y
citosinas en la activación de los linfocitos B
dependiente de los linfocitos T cooperadores
 Mecanismo de la activación de los linfocitos mediada por lo linfocitos
T cooperadores. Las células dendríticas inicialmente presentan péptidos
procesados derivados de antígenos proteínicos endocitados y expresan los
coestimuladores B7-1 y B7-2. Los linfocitos T cooperadores reconocen el
antígeno (en forma de complejo péptido-CPH) y los coestimuladores son
estimulados para que expresen el ligando de CD40 y secreten citocinas.

77. La reacción del centro germinal
 Los linfocitos B que han
sido activados por los
linfocitos T cooperadores
en el borde de un folículo
primario migran hacia el
folículo y proliferan,
formando la zona oscura.
En estos linfocitos se
producen mutaciones
somáticas de los genes de
los segmentos V de las Ig, y
migran hacia la zona clara,
donde hacen contacto con
células dendríticas
foliculares que presentan
antígenos. Los linfocitos B
con los receptores de Ig
con la mayor afinidad se
seleccionan para sobrevivir
y se diferencian en
linfocitos B secretores de
anticuerpos.

78. Cambio de Isotipo (clase) de las cadenas pesadas
 Los linfocitos B
activados por las
señales de los
linfocitos B
cooperadores
(CD40L, citocinas)
experimentan el
cambio a diferentes
isotipos de Ig, que
median diferentes
funciones
efectoras.

79. Diferenciación de los linfocitos B en células
plasmáticas secretoras de anticuerpos
 Parte de la progenie de los linfocitos B que han proliferado en
respuesta al antígeno y a la cooperación de los linfocitos T se
diferencia en células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
 La síntesis y la secreción de anticuerpos en respuesta a antígenos
proteínicos, como la proliferación de los linfocitos B, son
estimuladas por señales mediadas por CD40 y por citosinas.
 Las citosinas también pueden afectar el procesamiento del ARN
aumentando la cantidad de transcritos que codifican la forma
secretora de las Ig.
 La diferenciación de los linfocitos B desde células que reconocen
antígenos y que expresan receptores IgD membrana para
antígenos hasta células efectoras que secretan activamente
anticuerpos supone alteraciones morfológicas importantes,
especialmente de componentes del retículo endoplásmico y de la
vía secretora, y también incluye un cambio de la expresión del
gen de la cadena pesada de las Ig desde la forma de membrana
hasta la forma secretora.

80.  Diferenciación de linfocito B en células plasmáticas
secretoras de anticuerpos.

81. Generación de linfocitos B de memoria
 Algunos de los linfocitos B activados por el antígeno que
salen de los centros germinales adquieren la capacidad de
sobrevivir durante periodos prolongados, aparentemente
sin estimulación antigénica.
 Se trata de linfocitos de memoria, capaces de poner en
marcha respuestas rápidas frente a la introducción
posterior del antígeno.
 Algunos linfocitos B de memoria pueden permanecer en el
órgano linfático, mientras que otros salen de los centros
germinales y recirculan entre el bazo y los ganglios
linfáticos.
 Los linfocitos de memoria típicamente tienen receptores
del antígeno con afinidad elevada (mutados) y moléculas
de Ig de isotipos cambiados con más frecuencia que los
linfocitos B vírgenes

82. Diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos
y linfocitos B de memoria.

83. RESPUESTAS HUMORALES FRENTE A ANTÍGENOS
INDEPENDIENTES DE LOS LINFOCITOS T.
 Estas respuestas humorales difieren en varios aspectos de
las respuestas frente a los antígenos proteínicos
dependientes de linfocitos T.
 Los anticuerpos que se producen sin la cooperación de los
linfocitos T son generalmente de baja afinidad e incluyen
principalmente IgM, con un escaso cambio de isotipo a
algunos subtipos de IgG.
 Los antígenos ILT más importantes son polisacáridos,
glucolípidos de membrana y ácidos nucleicos, todos los
cuales inducen la producción de anticuerpos específicos en
animales deficientes en linfocitos T.
 Estos antígenos no pueden ser procesados y presentados a
moléculas del CPH y por tanto no son reconocidos por los
linfocitos T cooperadores.

84. Propiedades de los antígenos dependientes e independientes del timo.