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  • 1. Reumatismo, 2011; 63 (2): 67-79 RASSEGNA Prevenzione e trattamento dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi nella realtà Italiana e in quella Internazionale Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis in International and Italian scenarios O. Di Munno1, A. Delle Sedie2 1 U.O. Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa; 2 U.O. Reumatologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana SUMMARY Osteoporosis (OP) and increased risk of fracture (Fx) associated with chronic glucocorticoid treatment pushed panels of experts and scientific societies to produce recommendations for both prevention and treatment of glucocorticoid-induced OP (GIO). Recently the American College of Rheumatology developed and/or en- dorsed their updated guidelines and recommendations for the prevention and treatment of GIO. In these recom- mendations the use of FRAX tool, for the 10-year probability of a major osteoporotic Fx, was integrated with other clinical risk factors to define low-, medium-, and high-risk patients. Updated approaches are delineated for post-menopausal women and men >50 years, pre-menopausal women not of childbearing potential, men <50 years and pre-menopausal women of childbearing potential with a history of a fragility Fx. Alendro- nate, risedronate, and zoledronic acid are the first-line choice in the majority of patients, with teriparatide as a second-line option. Concerning Italian scenarios, alendronate and risedronate are therapeutic agents currently dispensed and fully paid by the Public Health Service for the prevention and treatment of GIO in all patients >50 years, receiving >5 mg/day prednisone equivalent for >3 months; more recently teriparatide has also been included, only for those patients presenting ≥1 prevalent fragility Fx and receiving >5 mg/day prednisone equivalent for >12 months. Also zoledronic acid has been approved by Italian Agency of the Drug (AIFA, 30/08/10) for “… post-menopausal women and men chronically treated with GC ad high risk of Fx”, but the drug is dispensed exclusively at the hospital. Reumatismo, 2011; 63 (2): 67-79n INTRODUzIONE dalità e dosaggi non corretti, ne ha messo in evidenza tutta una serie di effetti colla-I l primo utilizzo terapeutico dei glucocor- ticoidi (GC) da parte di Philip Hench nel1948, proprio in un caso di artrite reumatoi- terali, di cui l’osteoporosi (OP) e le frat- ture (Fx), che si verificano nel 30-50% dei pazienti, sono i più seri e più frequentide (AR), ha modificato in modo rilevante il (6-9).decorso clinico e la prognosi di molte ma- Numerose evidenze sperimentali e clini-lattie, da quelle a carattere infiammatorio e che, hanno permesso di definire alcunipatogenesi autoimmune come molte malat- aspetti peculiari dell’OP indotta da GCtie reumatiche (MR), al trapianto d’organo (GIO), che rappresenta il tipo più comune(1-3). Si stima che, per i loro potenti effet- di OP secondaria:ti antinfiammatori e immunosoppressori 1) la riduzione di massa ossea (BMD), Indirizzo per la corrispondenza:(1, 4, 5) i GC vengano utilizzati per oltre particolarmente rapida (5-15%) all’ini- Dott.ssa Ombretta Di Munno3 mesi nello 0,2-0,5% della popolazione zio del trattamento, subisce un rallenta- U.O. di Reumatologia Dipartimento di Medicina Internagenerale (3), percentuale che sale al 2,5% mento dopo i primi 6 mesi e può esser Università di Pisanella popolazione anziana (2). parzialmente reversibile alla sua inter- Via Roma, 67 56126 PisaQuesto diffuso impiego, spesso con mo- ruzione (6); E-mail: ombretta.dimunno@med.unipi.it Reumatismo 2/2011 67
  • 2. RASSEGNA O. Di Munno, A. Delle Sedie 2) il rischio di Fx aumenta anch’esso rapi- segnale RANK/RANKL/OPG, che si ca- damente nei primi mesi di trattamento e ratterizzano per una aumentata espressione talvolta appare ridursi alla sua sospen- di RANKL e una ridotta espressione del sione (10, 11); recettore inattivante OPG (18, 19, 23, 25), 3) sia l’osso corticale che trabecolare sono hanno indirizzato la ricerca sulla possibili- interessati, anche se il secondo è in ge- tà di inibire RANKL con l’anticorpo mo- nere più interessato del primo (6); noclonale specifico anti-RANKL che, in 4) sebbene la severità dell’OP sia correla- un recente studio condotto su un modello bile alla dose e alla durata del trattamen- murino di GIO, ha dimostrato di prevenire to, un aumentato rischio di Fx è docu- gli effetti negativi dei GC, sia sulla massa mentato anche per dosi di 2,5-7,5 mg/ ossea che sulla resistenza ossea (26). die di prednisone equivalente (10, 11); Al momento non disponiamo di dati 5) le Fx si verificano per valori di BMD sull’impiego clinico di tale anticorpo nel- più elevati di quelli che si riscontrano la GIO, ma in uno studio randomizzato, nell’OP postmenopausale (12). controllato (RCT) vs placebo (P), in cui Conoscenze sempre più approfondite pazienti di ambo i sessi, con AR di tipo del meccanismo d’azione dei GC hanno erosivo, erano trattati per 12 mesi con l’an- chiarito, almeno in parte, la dinamica di ticorpo monoclonale anti-RANKL com- questi aspetti. Oltre ai ben noti effetti di pletamente umano (denosumab, DNB) tipo e endocrino-metabolico (Fig. 1), si (27), anche nel sottogruppo di pazienti in sono evidenziati infatti quelli sulle cellu- concomitante trattamento con GC, DNB le ossee (osteoblasti, osteociti e osteocla- ha determinato un incremento significati- sti) che, attraverso complesse interazioni vo della BMD femorale e lombare e una con i segnali Wnt/b-catenina (13-17) e riduzione consistente dei marcatori di tur- RANK/RANKL/OPG (18-20), ne regola- nover osseo (BT) (28). no crescita, differenziazione e apoptosi, e L’altro aspetto della dinamica della GIO di quelli sulla differenziazione delle cellule estremo interesse per i risvolti terapeutici mesenchimali midollari verso la linea adi- che, anche in questo caso, ne sono derivati pocitaria, con aumentata espressione del è l’acquisizione che se una accelerata at- fattore di trascrizione adipogenico PPARg tività osteoclastica con aumentato BT ca- (21, 22). ratterizza l’inizio del trattamento steroideo Queste nuove e importanti acquisizioni (22), una profonda inibizione della neofor- hanno ampliato le opzioni di prevenzione mazione ossea con ridotto BT accompagna e trattamento della GIO, con l’utilizzo di tutta la durata del trattamento (13, 14, 17, farmaci caratterizzati da differenti mecca- 22), prospettando pertanto la possibilità diFigura 1 - Fisiopatolo- nismi d’azione (9, 23, 24). un intervento di tipo anabolico con l’ormo-gia della GIO. In particolare le interferenze dei GC con il ne paratiroideo (PTH). Infine, l’identificazione che meccanismi genomici prevalentemente di tipo transre- pressivo sottendono gli effetti antinfiam- matori/immunosoppressori dei GC (4, 29- 31) ha reso recentemente disponibile un tipo di prednisone “a rilascio modificato” (32, 33), che ne permette la somministra- zione alle ore 22 per avere un picco di atti- vità alle ore 2, al fine di ottimizzarne l’effi- cacia antinfiammatoria e ridurne al minimo gli effetti avversi, come documentato da studi condotti in pazienti con AR (34-36). Non disponiamo al momento di dati su- gli effetti osteo-metabolici né tantomeno sull’incidenza di Fx di questa modalità di68 Reumatismo 2/2011
  • 3. Prevenzione e trattamento della GIO RASSEGNAsomministrazione, ma il maggior controllo mo FRAX (43, 44). Tale algoritmo stimasulla liberazione di citochine proinfiamma- la probabilità a 10 anni di Fx femorali e Fxtorie come l’interleuchina 6, che ha un ruo- osteoporotiche maggiori (femore, verte-lo chiave nel riassorbimento osteoclastico bre, avambraccio distale, omero) prenden-(37-39), ne lascia ipotizzare anche un mi- do in considerazione 7 CRF (precedentinor effetto osteopenizzante. Fx da fragilità, Fx femorale nei genitori,Alla luce di queste più approfondite cono- fumo, uso di GC sistemici, alcool ≥3 unità/scenze, le raccomandazioni per la preven- die, BMI e AR), a ciascuno dei quali, con ozione e il trattamento della GIO prodotte senza la misurazione della BMD femorale,da oltre 40 istituzioni (società scientifiche viene attribuito un gradiente di rischio.e gruppi di esperti) a livello internazionale, Non essendo disponibile un algoritmo spe-che identificano tutte i bisfosfonati (BPs) cifico per la GIO, nell’algoritmo FRAXcome i farmaci di prima scelta (9, 23, 24), convenzionale il rischio associato all’usosono state pertanto rielaborate con l’inseri- di GC (considerato come variabile indi-mento di altri farmaci e l’utilizzo di diffe- pendente di tipo dicotomico si/no) è cal-renti soglie di intervento . colato come rischio medio di una esposi-Ci è parso quindi importante analizzare le zione a dosi medie di GC (2,5-7,5 mg/die)recenti raccomandazioni dell’American derivato dall’ampio database dei medici diCollege of Rheumatology (R-ACR) per la medicina generale (GPRD) dell’UK (10,prevenzione e trattamento della GIO (40), 11) anche se leggermente sovrastimatopubblicate a distanza di quasi dieci anni dal- (7). Infatti il gradiente di rischio per le Fxle precedenti (41), confrontarle con quanto femorali che nel FRAX ad esempio è diviene specificamente suggerito nella GIO 1,8 e di 2,1 rispettivamente con o senza laall’interno delle linee guida per la diagnosi valutazione della BMD femorale, nel data-e la terapia dell’OP elaborate dalla Società base GPRD è di 1,77 (10, 11).Italiana dell’Osteoporosi, del Metabolismo In considerazione dell’importanza, in ter-Minerale e delle Malattie dello Scheletro mini di rischio fratturativo, delle dosi di(LG-SIOMMMS) (42), e aggiungere al- GC, Kanis et al. hanno pubblicato una sor-cune considerazioni sulla prescrivibilità a ta di guida per modulare la probabilità dicarico del SSN dei vari farmaci (Nota 79, rischio fratturativo a 10 anni, derivante daldel 15/06/2011) e sulle recenti indicazioni FRAX convenzionale (43, 44) in rapportodell’AIFA in merito alla GIO. alla dose di GC utilizzata, creando così un algoritmo più specifico (45). Le dosi ven-Raccomandazioni dell’American College gono definite, anche in questo caso utiliz-of Rheumatology per la prevenzione e il zando il database GPRD (10, 11), bassetrattamento della GIO (40) (<2,5 mg/die), medie (2,5-7,5 mg/die) eGli autori (AA) sottolineano che non esiste alte (>7,5 mg/die) e in rapporto a tali dosi euna dose soglia di prednisone “sicura” nei al tipo di Fx vengono determinati specificiconfronti del rischio fratturativo, che non fattori di conversione della probabilità dici sono differenze di rischio tra uomini e Fx. Per la valutazione della probabilità didonne che facciano uso di GC, che la ridu- Fx osteoporiche maggiori, si suggerisce dizione di BMD non è un fattore così deter- lasciare invariata quella già definita per laminante per il rischio fratturativo come in dose media (7) e di ridurla all’incirca delaltre forme di OP. 20% o di aumentarla all’incirca del 15%,A proposito di quest’ultimo aspetto men- in rapporto all’età, rispettivamente per letre per l’intervento terapeutico le racco- basse o le alte dosi (45). Ad esempio, lamandazioni del 2001 (41) suggerivano di probabilità di rischio per una Fx maggioremisurare la BMD 1 volta (o addirittura 2 in una donna di 70, anni che con il calco-volte) l’anno, considerando un T-score <-1 lo convenzionale risultava essere del 23%,come valore soglia per l’intervento, le at- con l’aggiustamento suggerito sale al 26%tuali R-ACR pongono in particolare rilievo o scende al 18%, rispettivamente per le altei fattori di rischio clinici (CRF) e l’algorit- e basse dosi (45). Reumatismo 2/2011 69
  • 4. RASSEGNA O. Di Munno, A. Delle Sedie Tabella I - Fattori clinici che possono aumentare la derato come soglia favorevole di rapporto categoria di rischio individuale per la GIO. costo/efficacia del trattamento (46). Basso indice di massa corporea (BMI) Definite le categorie di rischio si identifica Familiarità per Fx femorale l’algoritmo per il monitoraggio e il tratta- mento delle donne in menopausa (MNP) e Fumo gli uomini con età >50 anni, che iniziano o ≥3 bevande alcoliche al giorno siano già in trattamento con GC (Fig. 2). Per Alte dosi giornaliere di GC quanto riguarda le opzioni terapeutiche, ad Alta dose cumulativa di GC alendronato (ALN) e risedronato (RIS), la Utilizzo di GC ev in boli cui efficacia è stata dimostrata sia in termi- ni di incremento di BMD che di riduzione Riduzione significativa della BMD vertebrale del rischio di Fx vertebrale (47-49), è stato aggiunto l’acido zoledronico (ZOL) la cui Ritornando dunque alle R-ACR, gli AA efficacia nella GIO è stata recentemente suggeriscono di utilizzare anche altri CRF documentata in uno studio vs un compara- (Tab. I) sicuramente rilevanti in termini di tore attivo (RIS), nei confronti del quale ha incremento del rischio (e quindi di probabi- determinato un maggior incremento della lità di Fx) in un paziente in terapia con GC, BMD (Fig. 3) (50). Mentre nelle precedenti come le alte dosi giornaliere e cumulative, raccomandazioni l’uso di agenti anabolici i boli ev, la riduzione significativa della (incluso il PTH 1-34) era considerato solo BMD vertebrale, che nella GIO è sicura- come possibile opzione, da confermare mente più precocemente e più significati- con RCTs, le R-ACR inseriscono l’impie- vamente compromessa di quella femorale, go del PTH 1-34 (teriparatide). L’efficacia che è invece quella considerata nell’algo- del teriparatide (TPTD) nella GIO è stata ritmo FRAX. recentemente documentata in uno studio Integrando dunque CRF e algoritmo FRAX vs un comparatore attivo (ALN) (51, 52), in un modello predittivo vengono definite 3 nei confronti del quale ha evidenziato una categorie di rischio a 10 anni per le Fx oste- maggiore efficacia sia nell’incremento del- oporotiche maggiori: basso se ≤10%, medio la BMD in tutti i siti esaminati (Fig. 4), se compreso fra 10 e 20%, alto se >20% o che sull’incidenza di Fx vertebrali, mentre in presenza di T-score ≤-2,5 o con una storia nessuna differenza è emersa per le Fx non di Fx da fragilità; un rischio ≥20% è consi- vertebrali (Fig. 5). A differenza che perFigura 2 - Algoritmoper il monitoraggio e iltrattamento di donne inMNP e uomini con età>50 anni che iniziano osono già in terapia conGC. PDN= prednisone. • • • • • •70 Reumatismo 2/2011
  • 5. Prevenzione e trattamento della GIO RASSEGNA Variazioni della BMD (%) Variazioni della BMD (%)Figura 3 - Variazioni medie della BMD lombare e del collo femorale nei sottogruppi di trattamento (A) eprevenzione (B). *p=0⋅0005; †p=0⋅0001; ‡p=0⋅0050; §p<0⋅0001; ¶p=0⋅0156; ||p=0⋅0049ALN e RIS (Fig. 2) l’impiego dello ZOLè comunque previsto per dosaggi ≥7,5 mg/die per ≥3 mesi e nella categoria a rischio Variazioni % della BMDalto, mentre l’utilizzo del TPTD è limitato µg/diea quest’ultima categoria.Dalle R-ACR scompare la terapia ormo-nale sostitutiva (HRT), considerata dalleprecedenti raccomandazioni efficace nel-le donne in MNP, in trattamento con GCa dosi basse-moderate (≥5 mg/die): questaesclusione è stata determinata dai risultatisui potenziali rischi oncologici e cardiova-scolari emersi dallo studio WHI (53, 54).Nella tabella II sono espresse le raccoman-dazioni con il livello di evidenza definito Figura 4 - Teriparatide (TPTD) vs alendronato (ALN) nella GIO. Variazioni dellacome A (il più elevato), B, C (il più basso) BMD lombare a 36 mesi. *p<0.001 fra trattamenti. Reumatismo 2/2011 71
  • 6. RASSEGNA O. Di Munno, A. Delle SedieFigura 5 - Teriparatide(TPTD) vs alendronato 16/214, 7.5%(ALN) nella GIO. Inci-denza di nuove fratture 15/214, 7.0%vertebrali (V-Fx) e non 5A 13/169, 7.7% N° di pazienti con nuove Fx a 36 mesivertebrali (nV-Fx) a 36 5Dmesi. *p=0.007 vs ALN. ALN 5< (10 mg/die) 5= TPTD (203 g/die) ? A 13/173, 1.7% D < = V-Fx nV-Fx e i parametri di valutazione dei pazienti che mentazione con vitamina D. Nella tabella iniziano terapia con GC, indipendentemen- IV sono invece espresse le raccomandazio- te dalla dose purché per ≥3 mesi, mentre ni farmacologiche (ed il loro livello di evi- nella tabella III sono elencati i parametri denza), per le donne in MNP e gli uomini di monitoraggio per i pazienti già in tratta- con età ≥50 anni. mento con GC per ≥3 mesi. Un particolare interesse è riservato, nelle Fra le 17 raccomandazioni delle tabelle R-ACR, alla prevenzione e trattamento del- II e III ci sembra importante segnalare il la GIO nelle donne in premenopausa (pre- controllo annuale (se possibile) dei livelli MNP) e gli uomini con età <50 anni. Si di 25(OH)D, la valutazione delle Fx pre- sottolinea che queste due categorie di sog- valenti o incidenti (se possibile), l’introito getti sono proporzionalmente poco rappre- di calcio (1200-1500 mg/die) e la supple- sentate (7-22%) nella maggior parte degli Tabella II - Raccomandazioni e valutazione dei pazienti che iniziano terapia con GC a qualunque dose per ≥3 mesi. Raccomandazione Livello di evidenza Attività fisica sotto carico C Cessazione del fumo C Evitare un eccessivo intake di alcool (>2 bicchieri al giorno) C Consigli nutrizionali sull’intake di calcio e di vitamina D C Valutazione del rischio di caduta C DXA basale C Livelli sierici di 25(OH)D C Altezza al basale C Valutazione delle fratture da fragilità prevalenti C Eventuale Rx della colonna o valutazione delle fratture vertebrali nei soggetti che C iniziano o già in trattamento con prednisone ≥5 mg/die o equivalenti Intake di calcio (supplementi più intake orale) 1200-1500 mg/die per qualunque dose A e durata dei GC Supplementazione di Vitamina D per qualunque dose e durata dei GC A72 Reumatismo 2/2011
  • 7. Prevenzione e trattamento della GIO RASSEGNATabella III - Raccomandazioni per il monitoraggio dei pazienti già in trattamento con GC per ≥3mesi. Raccomandazione Livello di evidenza Eventuali valutazioni periodiche della BMD C Eventuale misurazione annuale della 25(OH)D C Misurazione annuale dell’altezza C Valutazione di fratture da fragilità incidenti C Valutazione della compliance alla terapia antiosteoporotica CTabella IV - Raccomandazioni farmacologiche per Tabella V - Raccomandazioni farmacologiche perdonne in MNP e uomini ≥50 anni che iniziano tera- donne in pre-MNP e uomini <50 anni con storia dipia con GC per ≥3 mesi, o con terapia già in atto fratture da fragilità.da ≥3 mesi. Raccomandazione Livello Raccomandazione Livello di evidenza di evidenza GC per 1-3 mesi Pazienti a basso rischio Donne non in potenziale gravidanza ALN per ≥7.5 mg/die prednisone A ALN se assumono ≥5 mg/die di A RIS per ≥7.5 mg/die prednisone A prednisone ZOL per ≥7.5 mg/die prednisone* B RIS se assumono ³ 5 mg/die di A prednisone Pazienti a medio rischio ZOL se assumono ³ 7.5 mg/die di B ALN per qualsiasi dose di GC A prednisone RIS per qualsiasi dose di GC A Donne in potenziale gravidanza ZOL per ≥7.5 mg/die prednisone* B Dati insufficienti Pazienti ad alto rischio per GC ≥3 mesi qualsiasi dose e durata di GC Donne non in potenziale gravidanza ALN A ALN per qualsiasi dose di GC A RIS A RIS per qualsiasi dose di GC A ZOL* B ZOL per qualsiasi dose di GC† B TPTD‡ B TPTD per qualsiasi dose di GC† B*dati derivati da confronti testa a testa; per dosi ‡≥5 mg/die di prednisone con durata ≤1 mese e per Donne in potenziale gravidanzaogni dose di GC con durata >1 mese. ALN se assumono ≥7.5 mg/die di A prednisoneRCTs, che l’incidenza di Fx è molto bassa RIS se assumono ≥7.5 mg/die di Ce il rischio fratturativo è inferiore a quello prednisonedi donne in MNP con la stessa BMD, an- TPTD se assumono ≥7.5 mg/die di Cche per dosi elevate di GC, che l’algoritmo prednisone†FRAX non è applicabile a nessuna delle dati derivati da confronti testa a testa. †due categorie.Pertanto mentre vengono proposte anche reale contributo all’incidenza di Fx dei variper queste due categorie le stesse racco- CRF. Anche per queste due categorie vienemandazioni e valutazioni elencate nella ta- presentato l’algoritmo di monitoraggio ebella II, le indicazioni farmacologiche sono trattamento (Fig. 6).limitate ai soggetti con una storia di Fx dafragilità e quindi a rischio più elevato di Prevenzione e trattamento della GIO nel-ulteriori Fx da fragilità (Tab. V); mancano la realtà italianainfatti evidenze sia sul tipo di trattamento Per quanto riguarda la prevenzione e ile sui suoi potenziali rischi nel lungo ter- trattamento della GIO bisogna distingueremine, per il paziente o per il feto, sia sul l’aspetto prescrittivo in regime di rimbor- Reumatismo 2/2011 73
  • 8. RASSEGNA O. Di Munno, A. Delle SedieFigura 6 - Algoritmoper il monitoraggio e iltrattamento di donnein pre-MNP e uominicon età <50 anni cheiniziano o sono già interapia con GC. PDN=prednisone. te, è comunque aumentato anche per dosi giornaliere comprese fra 2,5 e 7,5 mg di prednisone equivalente, che l’aumentato ri- schio è significativo già a 3 mesi dall’inizio del trattamento e si riduce rapidamente alla sua sospensione, che anche i GC inalatori comportano una riduzione della BMD e au- mentato rischio di Fx, in parte conseguente alla malattia polmonare sottostante. Mentre nelle R-ACR la dose soglia di in- tervento farmacologico è 7,5 mg/die (e 5 mg/die solo per le categorie definite ad alto rischio), per le LG-SIOMMMS la dose so-Figura 7 - Nota sabilità da parte del SSN, regolato dalla glia è >5 mg/die per tutti i soggetti con età79 (05/08/2009 e nota 79 e quanto raccomandato dalle LG- >50 anni, indipendentemente dai valori di15/06/2011) per la pre- SIOMMMS (42). BMD.venzione primaria e Anche nelle LG-SIOMMMS si sottolinea Questo aspetto è in linea coi criteri di pre-secondaria delle frat- che il rischio fratturativo, dose dipenden- scrivibilità della nota 79 (Fig. 7) rivista ilture nella GIO. Tabella VI - GIO. Livelli di evidenza dei trattamenti. A= non “primary end-point”; b= emerge solo da meta- analisi di 2 studi; c= studio randomizzato non in cieco, monocentrico, a 100 mg i.m./settimana; non ha indicazione in scheda tecnica. Intervento Obiettivo farmacologico terapeutico BMD Fx - vert Fx - non vert Fx - Femorali Alendronato 1 1a - - Risedronato 1 1ab - - Clodronato 1c 2c - - Teriparatide 1 1 - -74 Reumatismo 2/2011
  • 9. Prevenzione e trattamento della GIO RASSEGNA5/8/2009 ed il 15/06/2011, che non fa ri- La prima riguarda la definizione, secondoferimento alcuno ai valori di BMD. Tutta- Genant, di Fx severa (riduzione di una del-via gli AA delle LG-SIOMMMS aggiun- le altezze >40%) e moderata (riduzione digono che, nell’eventuale considerazione una delle altezze compresa fra il 20 e 40%)della soglia di T-score, questa deve essere dove la riduzione considerata è rispetto aposta, a livello di BMD lombare fra -1,5 una vertebra adiacente, che si presupponee -1,0, tenendo in considerazione anche esser normale: poiché l’esperienza clinicala malattia di base, l’età e la durata della ci insegna che nella GIO sono spesso pre-terapia steroidea. In riferimento al tratta- senti numerosi cedimenti vertebrali anchemento, al quale viene attribuito sulla base di grado lieve (o moderato), questo fa sìdei criteri di medicina basata sull’eviden- che paradossalmente un paziente con Fxza (EBM) un livello di evidenza da 1 (il multiple possa avere difficoltà di accessopiù alto) a 3 (il più basso), (Tab. VI) ed alla terapia con TPTD.un grado di raccomandazione da A (il più L’altro aspetto riguarda l’impiego del far-elevato) a C (il più basso), viene suggeri- maco dopo 12 mesi di terapia con GC,ta in tutti la supplementazione con calcio durante i quali presumibilmente (e auspi-(1000 mg/die) + vitamina D (500 UI/die), cabilmente) sarà stato trattato coi BPs: taleindipendentemente dal trattamento farma- impiego, pur in un’ottica di farmacoeco-cologico (raccomandazione di grado A). nomia che tiene conto dei costi elevati delI BPs (ALN e RIS) sono considerati far- TPTD, pone qualche perplessità.maci di prima linea (raccomandazione di Nell’OP postmenopausale infatti, la sop-grado A); nelle LG-SIOMMMS non si fa pressione del BT osseo indotta dal pretrat-riferimento allo ZOL, la cui approvazio- tamento con BPs, ha evidenziato un effettone da parte dell’AIFA nella GIO per “… negativo sull’efficacia del TPTD (55); nellatrattamento dell’osteoporosi associata a GIO mancano evidenze in proposito ancheterapia sistemica a lungo termine con glu- se recenti dati emersi dallo studio di con-cocorticoidi in donne in post-menopausa e fronto ALN vs TPTD (51, 52, 56) sembra-uomini ad aumentato rischio di frattura” è no suggerire invece che l’incremento dellasuccessiva (supplemento n. 20 della G.U. BMD indotto dal TPTD non è influenzatodel 30/08/2010) alla loro pubblicazione. dal BT basale. Da questo studio emergeLo ZOL è comparso per un errore, nella anche che l’incremento di BMD indottostesura della nota 79 dell’1/7/2009, da cui dal TPTD è significativamente maggiore diè stato successivamente tolto in quanto il quello indotto dall’ALN in tutti i siti esa-farmaco, che è utilizzabile solo in ambito minati, e per la BMD lombare tale diffe-ospedaliero o in strutture a esso assimilabi- renza è significativa già dopo 6 mesi (Fig.li (fascia H), non può essere regolamentato 4) (51, 52). Pertanto anche in un’ottica dida alcuna nota. farmacoeconomia e di sicurezza, come sot-A differenza delle R-ACR, le LG- tolineato nel “background” della nota, perSIOMMMS, sia nell’uomo che nella donna cui l’impiego di tale farmaco “… deve es-con ipogonadismo, suggeriscono l’impiego sere riservato a pazienti con OP severa e addella terapia ormonale sostitutiva (racco- altissimo rischio di nuove Fx da fragilità.”,mandazione di grado A). non darne immediato accesso, senza do-Il TPTD viene proposto dalle LG- ver aspettare uno o più eventi fratturativi,SIOMMMS secondo i criteri prescrittivi proprio a quei pazienti a rischio particolar-della nota 79 in “….soggetti con >50 anni, mente elevato come coloro che assumonoin trattamento da >12 mesi con >5 mg/die GC ad alti dosaggi o con CRF (es. familia-di prednisone equivalente e che presentino rità per Fx, AR), appare poco giustificato.una Fx vertebrale severa o due Fx vertebra- L’impiego di TPTD, limitato a un periodoli moderate” (Fig. 7). massimo di 24 mesi, potrebbe invece es-I criteri di prescrivibilità di tale farmaco ser seguito dall’impiego di un BP: in talsecondo la nota 79 meritano alcune rifles- modo la soppressione del riassorbimen-sioni. to osseo indotta da quest’ultimo potrebbe Reumatismo 2/2011 75
  • 10. RASSEGNA O. Di Munno, A. Delle Sedie mantenere e potenziare l’effetto anabolico n CONCLUSIONI del TPTD, creando una sorta di seconda fi- nestra anabolica come suggerito da alcuni La GIO è la più comune fra le OP indot- AA (57). te da farmaci ma, nonostante la mole cre- Infine una critica più generale che può esser scente di dati sul suo impatto in termini di posta alla Nota 79 è quella di non prevedere morbidità e mortalità, la percezione che ne alcun trattamento nei soggetti con età <50 hanno gli operatori della salute pubblica, anni. Di fatto, pur disponendo di evidenze medici inclusi e i pazienti stessi, rimane meno solide in quanto la percentuale di ancora molto scarsa. Pertanto questa fre- soggetti giovani (e quindi di donne in pre- quente “complicanza” del trattamento con MNP) è sempre molto limitata negli RCTs GC risulta caratterizzata da insufficienti li- condotti nella GIO (47-49) e l’incidenza di velli di prevenzione e trattamento (60-62). Fx risulta comunque più bassa rispetto a Le nuove R-ACR che integrano CRF e quella dei soggetti più anziani, a parità di l’algoritmo FRAX GC nell’identifica- BMD, l’accesso alla terapia dovrebbe esse- zione dei soggetti in trattamento con GC, re previsto almeno in chi presenti ≥1 Fx da a basso, medio, elevato rischio a 10 anni fragilità prevalente, come suggerito nell’al- per le Fx osteoporotiche maggiori, le LG- goritmo delle R-ACR (Fig. 6). SIOMMMS, l’ampliamento della Nota 79 In questa categoria di pazienti giovani e e le recenti indicazioni dell’AIFA dovreb- con potenzialità procreativa, l’utilizzo dei bero contribuire ad una maggiore consape- BPs che si accumulano nel tessuto osseo, volezza della GIO e a favorirne le possibili- con una inibizione sul BT che persiste per tà di intervento. I trattamenti raccomandati anni dopo la loro interruzione e che attra- e approvati anche in Italia, identificano i versano la placenta, con la possibilità di un BPs incluso lo ZOL, come farmaci di pri- passaggio nello scheletro fetale, crea di fat- ma scelta nella maggior parte dei pazienti e to qualche perplessità. il TPTD come seconda scelta, tenendo con- L’utilizzo di un farmaco come DNB, che to dei costi più elevati e della modalità di sopprime il BT ancor più dei BPs, ma che è somministrazione; in tutti i pazienti si rac- caratterizzato da un rapido “resolution-of- comanda inoltre la supplementazione con effect”, con aumento dei marcatori già a 6 calcio e vitamina D. mesi dalla somministrazione, quando i li- Nuove opportunità terapeutiche si prospet- velli circolanti del farmaco scendono sotto tano idealmente nel futuro della preven- la soglia critica (58, 59), potrebbe offrire, zione e terapia della GIO, ma per molte di per questa sua attività a breve termine, una queste si rende necessaria una valutazione maggiore sicurezza scheletrica proprio in su larga scala, sia in termini di efficacia che questi pazienti. di sicurezza. RIASSUNTO L’osteoporosi e l’aumentata incidenza di fratture che si accompagna all’uso cronico dei glucocorticoidi (GIO) ha indotto esperti e società scientifiche ad elaborare raccomandazioni per la prevenzione e trattamento. Re- centemente l’American College of Rheumatology ha elaborato nuove raccomandazioni per la prevenzione e il trattamento della GIO, che integrano l’algoritmo FRAX (che calcola la probabilità di frattura a 10 anni) con altri fattori di rischio clinici ed inseriscono zoledronato e teriparatide in aggiunta ad alendronato e risedro- nato. Nell’aggiornamento della nota 79 (G.U. n. 180 del 05/08/09) e n. 137 del 15/06/2011 ad alendronato, risedronato e alendronato+vitamina D è stato aggiunto il teriparatide, limitatamente alla prevenzione secon- daria delle fratture nei soggetti in trattamento con GC da >12 mesi. L’AIFA (G.U. n. 210 del 30/08/10) ha poi approvato lo zoledronato 5 mg (fascia H) per il ” trattamento dell’OP associata a terapia sistemica a lungo termine con GC in donne in post-menopausa e uomini ad aumentato rischio di Fx”. Parole chiave: glucocorticoidi, osteoporosi, prevenzione, trattamento, pre-menopausa. Key words: glucocorticoids, osteoporosis, prevention, treatment, pre-menopausal women.76 Reumatismo 2/2011
  • 11. Prevenzione e trattamento della GIO RASSEGNAn BIBLIOGRAFIA mechanosensing and Wnt signaling. Bone 2008; 42: 606-15. 1. Stein CM, Pincus T. Glucocorticoids. In: Rud- 16. Manolagas SC, Weinstein RS. New develop- dy S, Harris ED jr, Sledge CB editors. Kelley’s ments in the pathogenesis and treatment of Textbook of Rheumatology, 6th ed. Philadel- steroid-induced osteoporosis. J Bone Miner phia: Saunders 2001; 823-40. Res 2003; 14: 1061-6. 2. van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. 17. Weinstein RS, Jilka RL, Parfitt AM, Manola- Use of oral corticosteroids in the United King- gas FC. Inhibition of osteoblastogenesis and dom. QJM 2000; 93: 105-11. promotion of apoptosis of osteoblasts and os- 3. Adler Ra, Curtis J, Weinstein RS, et al. Glu- teocytes by glucocorticoids. Potential mecha- cocorticoid-induced osteoporosis. In: Marcus nisms of their deleterious effects on bone. J R, Feldman D, Nelson DA, Rosen CJ, editors. Clin Invest 1998; 102: 274-82. Osteoporosis. 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