Paliperidone ER: efficacia nella gestione in acuto e nel mantenimento per la schizofrenia?
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Paliperidone ER: efficacia nella gestione in acuto e nel mantenimento per la schizofrenia? Document Transcript

  • 1. Quaderni Italiani di Psichiatria 2011;30(1):33—42 Disponibile su www.sciencedirect.com journal homepage: www.elsevier.com/locate/quipREVIEW ARTICLEPaliperidone ER: efficacia nella gestione in acutoe nel mantenimento per la schizofrenia?Paliperidone ER: efficacy in the management of acute and chronicschizophrenia?Claudio Mencacci, Giancarlo Cerveri ∗Dipartimento di Neuroscienze, Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico Milano, ItaliaRicevuto il 15 ottobre 2010 ; accettato I’11 novembre 2010Disponibile online 22 febbraio 2011 PAROLE CHIAVE Riassunto Schizofrenia; Introduzione: Paliperidone ER, un metabolita attivo dell’antipsicotico atipico risperidone, è Paliperidone ER; attualmente disponibile come molecola per il trattamento del Disturbo Schizofrenico sia in Trattamento acuto; fase acuta sia nella fase di mantenimento. Mantenimento. Materiali e metodi: Nella presente review sono stati approfonditi i dati di letteratura relativi all’efficacia, sicurezza e tollerabilità sia in acuto sia in cronico. È stata inoltre approfondita la KEYWORDS farmacocinetica, le possibili interazioni con altri farmaci e la modalità di utilizzo. Risultati: Paliperidone ER, grazie al meccanismo di rilascio prolungato osmotico permette di Schizophrenia; raggiungere fin dal primo giorno di trattamento i dosaggi terapeutici. La dose raccomandata Paliperidone ER; varia da 3 a 12 mg al giorno in un’unica somministrazione. Dai risultati di letteratura risulta che Acute treatment; già nella prima settimana di trattamento si osserva una significativa riduzione della gravità psi- Maintenance copatologica presentata. Sono stati presi in considerazione diversi RCT da cui risulta un’efficacia treatment. superiore al placebo e comparabile con gli altri antipsicotici atipici. Questa molecola risulta efficace anche nell’indurre un miglioramento del funzionamento quotidiano misurato con la Personal and Social Performance Scale. Discussione: Paliperidone ER risulta un’utile alternativa nel trattamento della fase acuta della patologia schizofrenica e nella terapia di mantenimento mantenendo un interessante profilo di efficacia e tollerabilità. © 2011 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. Abstract Introduction: Paliperidone, the major active metabolite of the atypical antipsychotic (AA) rispe- ridone, is available in an oral extended-release (ER) formulation and is indicated for the acute and maintenance treatment of schizophrenia in adults. ∗ Corrispondenza: Centro Psicosociale, via Settembrini 32, 20100 Milano. E-mail: Giancarlo.cerveri@fbf.milano.it (G. Cerveri).0393-0645/$ – see front matter © 2011 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati.doi:10.1016/j.quip.2010.11.002
  • 2. 34 C. Mencacci, G. Cerveri Materials and methods: This article overviews the recommended dosing strategies for the treatment of schizophrenic patients in acute and chronic care settings. The efficacy, safety, pharmacology, pharmacokinetics, drug-drug interactions, and administration of paliperidone for schizophrenia are reviewed. Results: Paliperidone’s advanced-generation osmotic release delivery system makes it possible to avoid dosage adjustments when initiating therapy, and it may decrease the frequency of anti- dopaminergic effects that can occur with an immediate-release formulation. The recommended dose of paliperidone for the treatment of adults with schizophrenia is 6 mg every morning. Patients that receive daily doses ranging from 3 to 12 mg displayed generalized symptom impro- vement on the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and improved functioning on the Personal and Social Performance Scale. Discussion: Paliperidone ER is a useful option in the treatment and prevention of the acute symptoms of schizophrenia. It may also be of use in patients with non-acute disease, including those previously treated unsuccessfully with other oral antipsychotics. © 2011 Elsevier Srl. All rights reserved.Introduzione Forse ancora più rilevante risulta il fatto che alcuni anti- psicotici atipici sono risultati più efficaci dei precedenti nelLa schizofrenia è una patologia con caratteristiche di gravità ridurre il rischio di recidiva per schizofrenia [10,11]. In unae cronicità, frequenti episodi di riacutizzazione e in molti metanalisi del 2003 condotta su 142 randomized controlledcasi una stabile disabilità nel funzionamento quotidiano. trials, Davis et al. hanno osservato che alcuni, ma non tutti Le recidive spesso conducono a nuovi episodi di ospeda- gli antipsicotici atipici, risultano più efficaci degli antipsico-lizzazione, esitano in un peggioramento della qualità della tici di prima generazione. Gli autori concludono la ricercavita e in un aumento del peso economico prodotto dalla affermando che — sulla base dell’eterogeneità farmacolo-malattia (sia in termini di costi diretti sia indiretti). Obiet- gica, gli antipsicotici atipici non sono molecole ascrivibilitivo di un buon trattamento è ridurre rapidamente la gravità clinicamente a un gruppo omogeneo [12].dei sintomi, prevenire nuovi episodi sintomatici e, nei casi Rispetto alla tollerabilità, gli antipsicotici atipici hannopiù gravi, ridurre il deterioramento funzionale associato alla presentato un indubbio vantaggio, diminuendo in modo sen-malattia. L’utilizzo continuativo di farmaci ad azione anti- sibile il rischio di indurre disturbi reversibili o irreversibilipsicotica è uno degli interventi primari nella cura della del movimento tra cui la discinesia tardiva [13]. Occorrepatologia schizofrenica. Nell’ultimo decennio gli antipsi- tuttavia sottolineare come i vantaggi in termini di safetycotici atipici o di seconda generazione sono diventati il sono temperati dalla propensione a indurre un significativotrattamento di scelta per questo tipo di disturbo grazie alla aumento di peso e dal rischio di indurre alterazioni del meta-percezione da parte di medici e pazienti di un profilo di tol- bolismo lipidico o glucidico [14].lerabilità migliore rispetto alle molecole della generazione Le molecole appartenenti alla ‘‘classe’’ degli antipsico-precedente. tici atipici sono associate a una elevata variabilità in termini Sono passati oltre 15 anni dall’introduzione in commercio di sicurezza e tollerabilità. Sia per quanto riguarda, perdi risperidone. L’articolo di Kane et al. relativo alla superio- esempio, la sedazione o gli effetti sulle funzioni cognitive,rità di clozapina rispetto a clorpromazina nei pazienti affetti ogni molecola ha un suo proprio profilo [9]. Tutte questeda schizofrenia resistente è del 1988 [1]. Ventidue anni fa si diversità in termini di efficacia, sicurezza e tollerabilità, allaè cominciato a rompere il vecchio paradigma di cura della luce dei risultati del Clinical Antipsychotic Trias of Interven-schizofrenia. La commercializzazione di risperidone, un far- tion Effectiveness (CATIE), hanno rinforzato una crescentemaco della stessa classe della clozapina ma enormemente consapevolezza che la farmacoterapia del singolo pazientepiù maneggevole ha trasformato un piccolo sentiero in una richiede la disponibilità di un elevato grado di conoscenzetrafficata autostrada. Ora, e sono passati parecchi anni, e un elevato numero di opzioni terapeutiche a disposizionecominciamo a conoscere meglio questo eterogeneo gruppo del medico curante, al fine di bilanciare accuratamente ildi molecole definito, a causa dell’azione antipsicotica non rapporto rischio beneficio [15,16].associata alla tendenza a produrre un quadro di parkinso- I risultati dello studio CATIE hanno reso ancora più pres-nismo, antipsicotici atipici. Benché distinti l’uno dall’altro sante la necessità di elaborare nuove e più efficaci molecoleper proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche, questa per il trattamento della patologia schizofrenica.‘‘classe’’ di molecole ha portato a un miglioramento della I nuovi trattamenti proposti per rispondere a questirisposta clinica rispetto ai trattamenti precedentemente unmet needs dovrebbero rappresentare non solo opzionipresenti in commercio. Per quanto concerne l’efficacia, tutti caratterizzate da maggiore efficacia e tollerabilità magli antipsicotici atipici si sono dimostrati utili nel tratta- anche strumenti per indirizzarsi a un più ampio spettromento della sintomatologia di fase acuta [2—7]. di obiettivi di trattamento tra cui il miglioramento del Alcuni di questi hanno mostrato un profilo di efficacia funzionamento personale e sociale. Questo particolaresuperiore rispetto agli antipsicotici di prima generazione in obiettivo di trattamento è cruciale per poter agire in modouno o più dei domini sintomatologici (es. sintomi negativi) significativo sulla qualità di vita della persona affetta da[8,9]. schizofrenia.
  • 3. Paliperidone ER: Efficacia nella gestione in acuto e nel mantenimento per la schizofrenia? 35 Il deterioramento del funzionamento sociale e occupa- Tale modalità riduce le fluttuazioni plasmatiche delle con-zionale è un evento centrale nel decorso della patologia centrazioni rendendo possibile la monosomministrazioneschizofrenica [17]; in particolare le recidive lasciano molti giornaliera, permettendo di raggiungere dosi terapeutichepazienti incapaci di ritornare ai livelli di funzionamento pre- efficaci fin dal primo giorno di trattamento e, almenocedenti. Attualmente, sono pochi gli studi che intendono in teoria riducendo significativamente i rischi di eventiapprofondire gli effetti degli antipsicotici atipici sui livelli avversi derivati da elevate concentrazioni plasmatiche chedi funzionamento personale e sociale [18] e nessuno di que- si raggiungono nelle prime ore dopo la somministrazione disti è stato condotto in modo controllato e su larga scala. Solo farmaci in formulazioni tradizionali.recentemente sono state pubblicate alcune ricerche relative Tale molecola, a differenza del risperidone, non va incon-a paliperidone ER (extented release o rilascio prolungato) tro a un significativo metabolismo epatico ed è escretache hanno evidenziato risultati promettenti in tal senso. in larga misura invariata. Per tale motivo difficilmente va Nella presente ricerca si andranno a indagare le poten- incontro a significative interazioni farmacocinetiche conzialità e i limiti di paliperidone ER, una molecola ad altri farmaci e può dunque essere utilizzata con sufficienteazione antipsicotica recentemente introdotta in Italia per il sicurezza sia in soggetti che presentano patologie epatichetrattamento della schizofrenia. Verranno descritte la carat- sia in coloro che presentano terapie concomitanti.teristiche farmacologiche e cliniche della molecola rispettoal meccanismo d’azione e agli effetti clinici presentati. Cer-cheremo inoltre di affrontare in modo critico le seguenti Efficacia in acuto in soggetti affetti da schizofreniaquestioni:- dosaggio di partenza (3-6 mg/die o 9-12 mg/die?); Il trattamento in acuto della schizofrenia continua a rap-- modalità e rischi nello switch da precedenti antipsicotici; presentare una sfida per la clinica psichiatrica. L’obiettivo- somiglianze e differenze con risperidone; del clinico è di trovare una molecola che induca una veloce- rapidità di azione; regressione sintomatologica senza indurre effetti indeside-- efficacia e tollerabilità nel trattamento cronico; rati e che possa essere proseguita nel medio/lungo periodo.- effetto sulla qualità di vita del paziente. Diverse ricerche in letteratura mostrano come la frequenza di switch tra antipsicotici, per efficacia parziale o per effetti indesiderati, nella pratica clinica sia invece la norma,Le caratteristiche farmacologiche fornendo elementi che contribuiscono a pregiudicare una adeguata aderenza ai trattamenti da parte del paziente.Paliperidone ER è stato recentemente introdotto in Europa e Nello studio CATIE la durata media di trattamento conin Italia per il trattamento della schizofrenia. La molecola, un antipsicotico risultava di pochi mesi e mediamente a9-idrossirisperidone, è il metabolita primario e attivo del distanza di un anno dalla fase acuta, coloro che risultanorisperidone, un antipsicotico di seconda generazione già da in trattamento continuativo con la stessa molecola rappre-lungo tempo in commercio. Per quanto le proprietà farma- sentano un’eccezione [15]. Questa condizione sottolinea lacodinamiche delle due molecole siano simili non risultano necessità continua di sviluppare e testare nuove molecolecompletamente sovrapponibili e, come spesso accade in che possano offrire un migliore profilo di efficacia su grandimedicina, piccole differenze possono portare a risultati pro- popolazioni e che sul singolo individuo possano rappresen-fondamente diversi. L’affinità per i recettori dopaminergici tare un arma ulteriore per migliorare il percorso di cura chee serotoninergici non è omogenea. Ciò potrebbe giustifi- si può proporre.care eventuali differenze di risposta clinica sia in termini In questo senso l’introduzione in commercio di palipe-di efficacia sia di tollerabilità. ridone può offrire nuove opportunità di trattamento che Entrambe risultano potenti antagonisti dei recettori D2 devono essere esplorate in modo adeguato. In una recentee 5HT 2A, mentre paliperidone presenta un’affinità lieve- ricerca [21] gli autori hanno effettuato una valutazionemente superiore per i recettori H 1-istaminergici. dei risultati di tre randomized clinical trials condotti in In una ricerca, condotta sulla velocità di dissociazione doppio cieco con paliperidone ER vs placebo. Tre studi didella molecola dai recettori D2, i ricercatori hanno osser- 6 settimane condotti su 963 soggetti con riacutizzazionevato un tempo di dissociazione significativamente inferiore di schizofrenia, trattati a dosaggi compresi tra 3 e 15 mgper paliperidone (60 sec.) rispetto a risperidone (27 min.) al giorno. Per tutti gli studi (multicentrici) era presente[19]. La maggiore velocità con cui si distacca dal recet- un gruppo di controllo (placebo N = 335) e un compara-tore D2 potrebbe giustificare, a giudizio dei ricercatori, una tore attivo (olanzapina 10 mg N = 364). Scopo della ricercaminore tendenza del paliperidone a indurre effetti extrapi- era effettuare una valutazione rischio/beneficio del tratta-ramidali. Non risultano invece differenze tra le due molecole mento in acuto di paliperidone. A tutti i dosaggi il compostonell’indurre il rilascio di prolattina dalle cellule dell’ipofisi attivo è risultato superiore a placebo ed equivalente al com-anteriore [20]. paratore attivo. Definendo a priori la risposta clinica come la Esistono anche importanti differenze legate al meta- diminuzione almeno del 30% del punteggio PANSS gli autoribolismo e alle modalità di assorbimento. Per cominciare hanno osservato un tasso di risposta a qualunque dosaggio (3paliperidone è stato commercializzato nella formulazione mg = 40%; 6 mg = 53%; 9 mg = 48%; 12 mg = 57%; 15 mg = 53%)extended-release (ER) che usa un sistema di rilascio a con- significativamente superiore a quello osservato per placebotrollo osmotico (osmotic-controlled release oral delivery (27%). La maggiore differenza tra placebo e trattamentosystem - OROS). Questa tecnologia, applicata a numerose attivo è stata osservata a 6 mg. Lo studio della curva dosealtri prodotti farmacologici, permette di ottenere un rila- risposta mostra uno scarso vantaggio in termini di efficaciascio costante del medicamento in un periodo di 24 ore. oltre i 12 mg. Nel corso degli studi non si sono riscontrati
  • 4. 36 C. Mencacci, G. Cerveritassi significativamente diversi di eventi avversi. La fre- generale i soggetti che erano precedentemente in tera-quenza di sospensione del trattamento per eventi avversi è pia con quest’ultima molecola ma che durante la terapiarisultata limitata e senza differenze significative tra tratta- sono andati incontro a un episodio di recidiva. A giudiziomento attivo e placebo (compresa tra il 2 e il 7%). Insonnia degli autori, le due molecole, che come è stato prece-e cefalea risultano gli eventi avversi più frequentemente dentemente descritto presentano profili farmacocinetici eriportati nei soggetti in trattamento con paliperidone. farmacodinamici differenziati, risultano diverse anche dal L’analisi effettuata dagli autori mostra come paliperi- punto di vista clinico e, in funzione dei risultati della ricercadone ER risulti efficace e ben tollerato nel trattamento acuto la sostituzione di risperidone con paliperidone è una strate-della riacutizzazione di schizofrenia. Il tasso di disconti- gia utilizzabile in caso di recidiva. Gli autori hanno osservatonuazione in tali studi è risultato, inoltre, molto limitato e che la risposta (riduzione del punteggio PANSS > 30%) nonsovrapponibile tra placebo e trattamento attivo. varia se lo switch è effettuato da risperidone o da altri Per quanto concerne in modo più specifico la tollerabilità, antipsicotici. Sempre dai dati della ricerca, non emergonogli autori hanno osservato una sostanziale neutralità rispetto invece sostanziali differenze sui livelli di prolattina tra leal rischio di indurre EPS, non risultavano infatti differenze due molecole [22].significative di incidenza di tale disturbo tra inizio e termine I dati relativi a una efficacia non sovrapponibile tra le duedel trattamento. Facendo una valutazione sui singoli dosaggi molecole è consistente con i risultati di una ricerca pub-si è osservato che, coloro che presentavano un aumento dei blicata dal nostro gruppo di lavoro. Tale studio [23], unapunteggi misurati alla Simpson-Angus Rating Scale (SAS scale valutazione di efficacia in aperto su 30 pazienti in tratta-di valutazione EPS), erano più rappresentati nel gruppo in mento con risperidone long-acting, prevedeva il dosaggiotrattamento con dosaggi di paliperidone superiori a 6 mg. plasmatico di risperidone e del suo metabolita attivo (pali- Nello studio sopra menzionato il paliperidone ER è peridone). Con tali valori si è stabilito il rapporto dirisultato ben tollerato anche per gli effetti indesiderati concentrazione tra il farmaco originario e il suo metabolitapotenzialmente secondari all’incremento di prolattina. Gli attivo (dipendente dall’attività metabolica del soggetto).autori hanno osservato che l’incidenza di eventi avversi Si è riscontrato che più il rapporto metabolico è spostatopotenzialmente attribuibili all’iperprolattinemia (impo- verso il metabolita, migliore è la risposta clinica al tratta-tenza, altre disfunzioni sessuali, galattorrea, ginecomastia, mento. Si osserva cioè che, coloro che presentano alti livelliamenorrea o altre disfunzioni mestruali) risultano sostan- di 9-OH-risperidone (paliperidone) in circolo (per una ten-zialmente sovrapponibili nei soggetti in trattamento con denza maggiore a metabolizzare risperidone), sono coloroplacebo o il farmaco attivo (circa 1-2% dei soggetti). che presentano l’outcome migliore. Tale dato, pur con i Risultano interessanti anche i dati relativi alla safety limiti della scarsa numerosità del campione, sembra con-metabolica della molecola. A qualunque dosaggio non si fortare l’ipotesi che le due molecole abbiano pattern diosservano differenze significative rispetto al placebo per efficacia non sovrapponibili, fornendo dunque il supportoquanto riguarda i marker dell’omeostasi glucidica o lipidica. teorico alla sostituzione di una molecola con l’altra.L’aumento di peso, pur presentando un gradiente correlatoalla dose, nello studio in questione è risultato mediamentedi circa 1 kg, dimostrandosi dunque assolutamente non signi- Tempi di risposta al trattamento con paliperidoneficativo per quanto riguarda l’impatto sulla qualità di vita ERdel paziente. In una ricerca del 2010 gli autori hanno condotto una Uno degli obiettivi essenziali nel trattamento della fasepost-hoc analysis sugli stessi tre randomized clinical trials. acuta della schizofrenia è di ottenere un rapido migliora-Focus della ricerca era valutare l’efficacia di paliperidone mento sintomatologico. Tale aspetto risulta di particolareER su soggetti con una spiccata componente affettiva, defi- importanza nella gestione clinica quotidiana quando lonita come presenza di punteggi elevati agli item della PANSS psichiatra si confronta con richieste di ordine gestionaleper depressione, eccitamento, ostilità o scarso controllo (necessità di abbreviare la durata dei ricoveri e disponi-dell’impulsività. I 193 soggetti selezionati hanno mostrato bilità di posti letto in SPDC) e relazionale (richiesta diuna risposta significativamente migliore se trattati con il brevi ricoveri da parte di pazienti e/o familiari). Nono-composto attivo con una riduzione significativamente mag- stante alcuni ricercatori abbiano in passato sostenuto chegior del punteggio PANSS totale e dei singoli fattori (sintomi i trattamenti con antipsicotici necessitassero di tempi pro-positivi, negativi e psicopatologia globale). La molecola si lungati per manifestare una risposta osservabile, ricercheè mostrata efficace soprattutto a dosaggi di 6-12 mg/die. In più recenti hanno mostrato che la maggior parte dell’effettoconclusione anche in presenza di una prominente sintoma- antipsicotico si osserva quasi sempre nel corso delle primetologia affettiva, caso estremamente comune nella gestione 2-4 settimane di trattamento [24].della patologia schizofrenica, la molecola in studio si è È stato suggerito che un inizio di risposta alla primadimostrata estremamente efficace, dissolvendo qualunque settimana di trattamento sia un precoce indicatore posi-dubbio sul fatto che possa presentare un profilo non soddi- tivo di esito [25]. Queste indicazioni potrebbero aiutaresfacente su questa tipologia di pazienti. i clinici a evitare trattamenti eccessivamente prolungati Tale ricerca ha permesso inoltre agli autori di effettuare e non efficaci. È difficile, tuttavia, stabilire con certezzaulteriori riflessioni per differenziare il profilo di efficacia, quando sospendere un trattamento ritenuto inefficace ose possibile tra paliperidone ER e risperidone. Partendo quando cominciare ad attendere una risposta. Abbiamodall’osservazione che molti studi condotti con paliperidone già osservato che gli antipsicotici atipici, pur consideratiER presentano come criterio di esclusione la non efficacia in come classe farmacologica omogenea dagli organismi rego-anamnesi di risperidone, hanno selezionato dal campione latori, su molte questioni si muovono ‘‘in ordine sparso’’, è
  • 5. Paliperidone ER: Efficacia nella gestione in acuto e nel mantenimento per la schizofrenia? 37dunque prevedibile che anche sui tempi di risposta possano cura della patologia depressiva, Quitkin et al. [29] hanno svi-esserci differenze tra le diverse molecole. Risulta dunque luppato un metodo di analisi di pattern di risposta. Tramiteimportante approfondire alcuni recenti studi che forniscono una valutazione della persistenza della risposta hanno deter-indicazioni in merito a tali questioni relativamente a pali- minato un tempo minimo di circa 2 settimane per ottenereperidone ER. una risposta sostenuta (vera), mentre l’effetto del tratta- In una ricerca [26] randomizzata e in doppio cieco con- mento con placebo procurava una risposta molto più precocedotta su 444 soggetti con schizofrenia in fase acuta, della ma non sostenuta nel tempo.durata di 6 settimane a dosaggi fissi di 6 o 12/die, con com- Glick et al. [27] hanno utilizzato questa analisi del pat-paratore attivo (olanzapina 10 mg) e vs placebo, gli autori tern di risposta nel trattamento in acuto su 1.128 soggettihanno osservato già in quarta giornata un’efficacia signifi- con riacutizzazione di schizofrenia provenienti da 3 RCT di 6cativamente superiore dell’antipsicotico in studio rispetto a settimane. Settecentonovantasette soggetti sono stati trat-placebo per entrambi i dosaggi. Tale significativa differenza tati con paliperidone ER 3-12 mg/die e 331 hanno ricevutodi efficacia si è poi mantenuta per tutta la prosecu- placebo.zione dello studio. Una risposta clinica (riduzione punteggio La risposta clinica (riduzione punteggio PANSS ≥30%) èPANSS > al 30%) con frequenza significativamente superiore stata classificata in funzione di:al placebo è stata osservata per tutti i dosaggi utiliz- - Tempo di insorgenza come precoce (tra il 4◦ giorno e le 2zati (6 mg = 50%; 12 mg = 51%; placebo = 34%; olanzapine settimane) o tardiva.10 mg = 45,7; a tutti i dosaggi paliperidone ER è risultato - Durata come persistente se durava almeno per due valu-significativamente superiore a placebo). In conclusione gli tazioni successive nei RCT (ovviamente in caso contrarioautori hanno osservato un inizio di azione antipsicotica veniva definita non persistente).già in quarta giornata per paliperidone ER. Tale riscontro Gli autori hanno individuato i seguenti pattern di risposta:appare particolarmente interessante in quanto, se con- - Precoce-Persistente. La risposta persistente risulta asso-fermato nell’esperienza clinica quotidiana, assicurerebbe ciata in modo assoluto alla somministrazione di paliperi-risposte rapide, essenziali nella gestione dell’episodio acuto done ER. Tale effetto è presente dai primi giorni e nelledi riacutizzazione e/o ospedalizzazione. A giudizio degli prime 2 settimane è estremamente intenso.autori, l’efficacia così precoce della molecola sarebbe favo- - Tardiva-Persistente. Alcuni soggetti mostrano una rispo-rita anche dalla possibilità di utilizzarla a dosaggi terapeutici sta persistente al paliperidone solo dopo 4 settimane difin dal primo giorno di trattamento grazie all’innovativa trattamento.modalità di rilascio e assorbimento (OROS). Non è possibile - Non persistente. Una risposta non persistente, comed’altro canto generalizzare tale risultato in quanto è stato atteso, è analoga in termini quantitativi tra il gruppo inottenuto in una ricerca non direttamente colta a misurare trattamento attivo e quello in placebo.la velocità di azione della molecola. La ricerca era stata, In conclusione, a giudizio degli autori, paliperidone ERinfatti, disegnata per valutarne in modo più generico effica- mostra un effetto terapeutico fin dai primi giorni di trat-cia e tollerabilità dell’antipsicotico in un trattamento di 6 tamento dell’episodio acuto di schizofrenia, ma esiste unasettimane. quota di soggetti (superiore al 10% dell’intero campione), La velocità di risposta ai trattamenti è stata diretta- che necessita di tempi più prolungati (maggiore di 4 setti-mente indagata, in un recente studio [27]. Partendo dalle mane) per mostrare una risposta clinica.più aggiornate indicazioni di letteratura secondo cui la rispo- Per quanto riguarda l’inizio dell’effetto terapeutico dista ai trattamenti con antipsicotici è molto precoce (pochi paliperidone ER è estremamente interessante una ricercagiorni) e la maggior parte del miglioramento si osserva pubblicata da Canuso et al. [30]. Gli autori hanno con-nelle prime 2 settimane [24], gli autori hanno sottolineato dotto un RCT di 6 settimane in doppio cieco paliperidoneil rischio di un approccio eccessivamente dottrinale alla ER (9-12 mg/die) vs quetiapina (600-800 mg/die) e placebopratica clinica (risposta immediata = risposta; non risposta in soggetti recentemente ospedalizzati per una riesacerba-immediata = non risposta) che rischia di indurre con ecces- zione di schizofrenia. Lo studio prevedeva una prima fasesiva frequenza a switch prematuri o a politerapia non di 2 settimane in monoterapia. Già al 5◦ giorno di tratta-necessaria, situazioni che poi finiscono per oscurare effetti mento il gruppo in paliperidone presentava miglioramentoterapeutici magari tardivi della molecola inizialmente pro- dei punteggi alla PANSS significativamente superiori a quelliposta. osservati nel gruppo in trattamento con quetiapina. Emerge Sempre a giudizio degli autori, come in tutti i disturbi cioè che in pazienti in fase acuta (ed eventualmente ospeda-psichiatrici, per valutare la risposta ai trattamenti nella lizzati) dosaggi di partenza di paliperidone ER mediamenteschizofrenia, è fondamentale distinguere l’effetto specifico elevati 9-12 mg/die garantiscono tempi di risposta estre-indotto dalla molecola da quell’effetto aspecifico che nei mamente rapidi anche rispetto ad altri antipsicotici atipiciclinical trials viene osservato nel trattamento con placebo. attualmente in commercio.Sorprendentemente l’effetto placebo nei trials per schizo-frenia è elevato con un range compreso tra il 10 e il 50%negli studi in acuto. Per tale motivo il reale effetto della Modalità di switch e dosi di partenza nella praticamolecola antipsicotica non è immediatamente distinguibile clinicadall’effetto non specifico. Quest ultimo presenta però deicaratteri di transitorietà (il paziente sta meglio per alcuni Individuare dosaggi di partenza adeguati per il soggettogiorni poi torna a stare male) tendendo ad annullarsi nei in cura e definire modalità di switch dal precedentetrials con durata superiore alle 8 settimane [28]. Per distin- trattamento rappresenta una sfida complicata alla luceguere la risposta al trattamento da quella a placebo nella della personale iterazione tra paziente e antipsicotico
  • 6. 38 C. Mencacci, G. Cerveridipendente dall’importanza delle condizioni psicopatologi- miglioramento. Nella pratica clinica ci si chiede spesso qualiche della persona quando inizia il trattamento, dalla durata tempi attendere prima di proporre un aumento di dosaggiodi malattia, dalle precedenti risposte agli antipsicotici, dal di antipsicotico. Per paliperidone ER i tempi per il rag-profilo metabolico e da tanto altro. In tal senso valgono giungimento dello steady state risultano 4-5 giorni. Spesso,alcune raccomandazioni frutto della pratica clinica, per cui soprattutto quando il trattamento è iniziato in un contestose il cambiamento di antipsicotico deve avvenire in una con- territoriale con una condizione clinica non acuta, si attendedizione non acuta è utile effettuarlo in un tempo congruente qualche giorno in più prima di proporre un ulteriore aumentonon soltanto con la cinetica della molecola (e quindi giorni) di dosaggio in quanto risulta la modalità di intervento chema anche con le modificazioni attese a livello di espressi- assicura la maggiore tollerabilità e il maggior grado di sicu-vità recettoriale (e quindi almeno settimane). Ovviamente rezza nei confronti del paziente. Ovviamente risultano moltiquesta strada è percorribile solo in condizione di sufficiente più ridotti i tempi per l’incremento del dosaggio quandostabilità clinica e in ambito di trattamento extraospedaliero. questo avviene in un contesto più acuto e/o di ricoveroQuesta modalità di cambiamento, progettata e condivisa ospedaliero.con il paziente rappresenta sicuramente la scelta migliore. Per quanto riguarda invece soggetti più gravi o con minoreOvviamente in molti casi le modifiche della terapia farmaco- capacità di risposta ai trattamenti, possiamo fare riferi-logia vengono effettuate in acuto, generalmente in ambito mento alla ricerca precedentemente descritta di Canusoospedaliero con tempi medi di degenza che raramente supe- et al. [30]. In quello studio gli autori hanno selezionatorano i 15 giorni. soggetti in fase acuta, con mediamente oltre 10 anni di sto- Per tale motivo vengono preferite modificazioni più bru- ria di malattia, precedenti trattamenti farmacologici, unasche di cui esistono poche indicazioni in letteratura e che recente fase di riacutizzazione sintomatologica che ha por-necessitano di un più attento monitoraggio per eventuali tato all’ospedalizzazione e un punteggio medio alla PANSSeventi avversi. superiore a 100. Sostanzialmente soggetti di gravità suffi- È molto interessante in questo senso una ricerca multi- cientemente elevata da poter essere in parte confrontabilicentrica di 6 settimane condotta da Schreiner et al., [31] con le persone che spesso vengono ricoverate in acuto insu 294 soggetti in fase acuta per schizofrenia ricoverati SPDC. Ebbene, per tali soggetti gli autori hanno ottenutoper 1 settimana. I soggetti ricoverati, precedentemente in buoni risultati di efficacia con dosaggi ≥9 mg: infatti l’ultimatrattamento con altro antipsicotico (escluso long acting o dose media giornaliera di paliperidone durante la fase diclozapina), venivano trattati con paliperidone ER a dosaggi monoterapia era di 10,4 mg.flessibili da 3 a 12 mg sulla base della decisione clinica delcurante. Il dosaggio iniziale era di 6 mg al giorno. Il dosaggiomedio utilizzato dai clinici è risultato di 7,5 mg al giorno. Il trattamento nel lungo periodo: prevenzioneIl 66% dei soggetti ha mostrato risposta clinica (riduzione delle recidive e tollerabilitàPANSS > 30%) e il 35% è andato incontro a una riduzione piùconsistente della sintomatologia (riduzione PANSS > 50%). I I soggetti affetti da schizofrenia che vanno incontro a unafattori implicati nell’utilizzo di dosaggi superiori ai 6 mg al riacutizzazione del disturbo necessitano di un interventogiorno sono risultati correlati a condizioni locali (in alcuni che, nel più breve tempo possibile, porti a un buon con-paesi europei era significativamente maggiore il dosaggio trollo sintomatologico. Il mantenimento di tale risultato nelmedio utilizzato), il Body Mass Index (BMI) (maggiore in sog- corso del tempo permette alla persona di occuparsi di tuttegetti che hanno ricevuto un dosaggio più elevato), la storia le attività della propria vita, sospese a seguito dell’episodioclinica (maggior numero di ospedalizzazioni nei precedenti acuto. Dunque permette un miglior recupero funzionale che,12 mesi in soggetti con dosaggi più elevati) e la gravità cli- secondo molti autori, rappresenta uno degli elementi piùnica al baseline (CGI più elevata nei soggetti con aumenti significativi nel determinare la prognosi di lungo periododi dosaggio). In conclusione gli autori osservano che pali- [32].peridone ER si è rivelato un efficace trattamento in fase Una terapia prolungata e ininterrotta si è dimostrataacuta con risultati evidenti già al secondo giorno. Il passag- essenziale per ridurre drasticamente il rischio di recidivagio immediato da un precedente antipsicotico a paliperidone [33]. In particolare l’utilizzo di antipsicotici atipici sem-ER si è rivelato ben tollerato con 80% di soggetti che hanno bra ridurre in modo ancor più significativo, rispetto agliproseguito il trattamento per l’intero periodo di follow-up. antipsicotici tradizionali il rischio di episodi di riacutizza-La gravità clinica alla valutazione e nei mesi precedenti al zione clinica [11]. Lo studio CATIE, pur non rilevando unaricovero insieme al BMI rappresentano i fattori che più fre- sostanziale differenza tra antipsicotici di prima e di secondaquentemente influenzano il clinico nel preferire dosaggi più generazione, ha mostrato, in modo chiarissimo, come laelevati. sospensione dei trattamenti non sia un’eccezione nel modo In conclusione dai dati di letteratura emergono alcune reale ma la prassi. I motivi della sospensione dei tratta-chiare indicazioni relative alle modalità di inizio del menti sono quasi sempre attribuibili a scarsa efficacia dellatrattamento con paliperidone ER. Per soggetti non prece- molecola o a effetti indesiderati [15].dentemente trattati con antipsicotici il dosaggio di partenza Per tale motivo nonostante gli antipsicotici atipici,più indicato è 6 mg al giorno, in quanto presenta una robu- come classe, siano indicati in molte linee guida come ilsta efficacia clinica e un profilo di sicurezza e tollerabilità trattamento di prima linea per la schizofrenia, è sem-estremamente favorevole. Tale dosaggio può essere rag- pre necessario effettuare un attenta valutazione su qualegiunto fin dal primo giorno di trattamento e va diminuito molecola propone il miglior rapporto rischio/beneficio pera 3 mg in caso di effetti indesiderati o aumentato se nel quel singolo paziente in un trattamento di lungo periodocorso delle prime 2 settimane non si osservano segnali di [9].
  • 7. Paliperidone ER: Efficacia nella gestione in acuto e nel mantenimento per la schizofrenia? 39 In una recente ricerca Emsley et al. [34] hanno valutato come purtroppo a volte succede, alla volontà del paziente dil’effetto di paliperidone 3-12 mg/die in aperto per 52 setti- sottrarsi ai trattamenti, qualunque lamentela rispetto aglimane su 1.077 soggetti con schizofrenia in fase clinicamente effetti indesiderati della terapia prescritta.stabile. Tutti i soggetti provenivano da tre studi open label Brevemente verranno riportati i dati relativi alla tol-di 6 settimane per riacutizzazione schizofrenica e trattati lerabilità del paliperidone nello studio della durata dicon paliperidone, placebo o olanzapina. Quasi il 50% delle 52 settimane già descritto precedentemente per quantopersone reclutate è rimasta in trattamento per un anno. attiene ai dati di efficacia [34].Lo studio appare molto interessante perché fornisce impor- È utile sottolineare che tali ricerche (anche di duratatanti indicazioni cliniche su tollerabilità ed efficacia della superiore) pur presentando il limite metodologico di nonmolecola nel trattamento di medio periodo. essere in doppio cieco, risultano preziosissime per il clinico, per le informazioni che forniscono su periodi di trattamentoLa sospensione del trattamento prolungati. Tutti i soggetti della presenta ricerca erano in trattamento con paliperidone.Su 1.077 soggetti gli eventi avversi che più frequentemente Nel corso delle 52 settimane di trattamento, il 25% delhanno condotto a sospensione del trattamento sono stati soggetti ha presentato effetti extrapiramidali (EPS). Nel 1%nell’ordine: insorgenza di disturbi psicotici (n = 17), depres- dei campione si sono riscontrati effetti indesiderati ricon-sione (n = 11), ideazione suicidaria (n = 6), insonnia (n = 6), ducibili a innalzamento dei livelli ematici di glucosio. Perdeliri (n = 7), acatisia (n = 4), abuso di sostanze stupefacenti quanto riguarda eventi avversi potenzialmente correlati(n = 3), ansia/agitazione (n = 6) e tachicardia sinusale (n = 3). all’aumento dei livelli di prolattina si è osservato amenorreaIn conclusione lo studio presenta tassi di adesione al trat- nel 4% dei soggetti di sesso femminile, mestruazioni irre-tamento interessanti e dunque facilmente trasferibili alla golari nel 5% dei soggetti di sesso femminile e disfunzionepratica clinica. erettile nel 3% dei soggetti di sesso maschile. Le modifica- zioni di peso nel corso dello studio sono state mediamente un aumento di 1,1 kg (±5,47). Tale aumento è stato ovviamenteEfficacia clinica maggiore, nei soggetti che nella fase in doppio cieco erano in trattamento con placebo e minore per coloro che sono statiGli autori hanno monitorato l’andamento della PANSS nel precedentemente trattati con olanzapina. In generale nelcorso delle 52 settimane di trattamento. Il trattamento 15% dei soggetti si è osservato un aumento di peso superiorecon paliperidone si è mostrato efficace per l’intero cam- al 7% del livello iniziale.pione e in modo più rilevante nei soggetti che nella fase indoppio cieco erano in trattamento con placebo in quantosono stati introdotti nello studio in aperto in condizione Qualità di vita nel trattamento della schizofreniapsicopatologica di maggiore compromissione. In generale,dato estremamente rilevante, il trattamento ha portato a Nella letteratura scientifica si sta affermando sempre più iluna buona stabilità clinica nel corso delle 52 settimane. tema della qualità come elemento caratterizzante il suc-Valutando con più attenzione i dati si osserva un miglio- cesso di un trattamento per schizofrenia. Nella praticaramento per i primi due mesi di trattamento anche nei clinica quotidiana è esperienza comune valutare come lasoggetti già precedentemente trattati con antipsicotico regressione della sintomatologia non rappresenti di per sé(paliperidone/olanzapina), per poi giungere a una fase di un obiettivo sufficiente, se non risulta accompagnata da unastabilizzazione mantenuta. Ovviamente l’effetto più rile- modificazione sostanziale delle competenze espresse nellavante si osserva nel gruppo di soggetto che nella fase in gestione dei propri spazi, della cura di sé, della capacità didoppio cieco è stata sottoposta a trattamento con placebo. costruirsi relazioni positive e di svolgere attività lavorativa aQuesti dati risultano in accordo con l’esperienza clinica in carattere competitivo. La qualità della vita come elementocui il miglioramento osservato nel paziente che risponde al globale rappresenta sempre più il target da raggiungeretrattamento tende a consolidarsi dal punto di vista clinico quando si parla di cura o guarigione. La valutazione dellaper circa tre mesi dopo l’inizio della terapia per poi andare regressione sintomatologica è garantita da numerose scaleincontro a un fenomeno di stabilizzazione. che hanno ottenuto un consenso ampio e diffuso tra clinici e ricercatori. Per quanto concerne il tema della valutazioneTollerabilità della qualità, la necessità di tradurre un concetto di diffi- cile definizione in un punteggio numerico ha trovato sino aNel trattamento di lungo periodo la tollerabilità risulta un ora molta diffidenza soprattutto da parte di coloro che svol-elemento cruciale per poter mantenere un’adeguata ade- gono attività clinica. Negli ultimi anni sono state numeroserenza del paziente. Se le evidenze di letteratura indicano e diverse le modalità di definizione e valutazione a secondanella continuità del trattamento farmacologico il punto di opportunità e sensibilità che dipendevano da numerosis-chiave per evitare ricorrenze, è ovvio che lo psichiatra del sime variabili (sanitarie, sociali, culturali) ma anche dagliCentro di Salute Mentale deve avere a disposizione il più alto obiettivi della ricerca. Nello studio sopra descritto, oltrenumero possibile di molecole al fine di scegliere quella che l’efficacia clinica e tollerabilità, gli autori [34] hanno pro-presenti il miglior profilo di tollerabilità per la persona che in vato a studiare anche le modificazioni della qualità di vitaquel momento intende trattare. È compito poi dello specia- nei soggetti in trattamento tramite l’utilizzo della scala Per-lista conoscere le caratteristiche delle singole molecole per sonal and Social Performance (PSP). Tale strumento è statopoter meglio valutare e gestire qualunque aspetto di colla- sviluppato e validato da un gruppo di ricerca italiano [35].teralità emergente nel trattamento, evitando di attribuire, Fornisce un punteggio compreso tra 0 e 100 punti a item
  • 8. 40 C. Mencacci, G. Cerverisingolo ed è suddiviso in 10 intervalli uguali. La valutazione presentando il limite metodologico della mancanza diè orientata dal funzionamento del soggetto su quattro aree gruppo di controllo e l’effettuazione in aperto, risulta difondamentali: grande interesse in quanto indaga i cambiamenti osserva-1. Attività socialmente utili. bili su un ampio campione per un periodo di tempo di un2. Relazioni interpersonali e sociali. anno. Spesso la pratica clinica quotidiana insegna che in una3. Cura di sé. patologia destrutturante come la schizofrenia un anno è un4. Comportamenti disturbanti e aggressivi. tempo appena sufficiente per valutare appieno l’efficacia di Tale scala ha ricevuto una adeguata validazione in un intervento di cura, che si costituisce di una fase acutapazienti affetti da schizofrenia in fase stabile e in fase acuta di regressione sintomatologica e una fase di medio periodo[36,37]. Questo tipo di valutazione risulta estremamente di recupero funzionale che può avvenire solo se è mante-utile nella pratica clinica perché è di semplice esecu- nuta la stabilità clinica. Il paliperidone sembra risultare unazione e modificazioni sensibili al punteggio corrispondono molecola efficace per tale obiettivo terapeutico.ad altrettanto sensibili modificazioni della qualità di vitadella persona valutata. In pazienti in fase acuta, infatti, unmiglioramento di almeno 10 punti rappresenta un cambia- Conclusionimento clinicamente rilevante da parte del medico curanteo dei parenti [37]. Nella presente ricerca sono state approfondite le carat- In una ricerca, già descritta precedentemente [21], teristiche farmacologiche di paliperidone che lo rendonoconsistente nella valutazione dei risultati di 3 randomi- una nuova e interessante alternativa nel panorama deglized clinical trials condotti in doppio cieco paliperidone vs interventi farmacologi per la schizofrenia. Sono state, conplacebo e olanzapina per un totale di 1.662 soggetti in particolare interesse, approfondite le differenze rispetto afase acuta, gli autori hanno valutato la modificazione dei risperidone (di cui è il metabolita attivo) e le innovativepunteggi della PSP. Per i soggetti in trattamento con pali- modalità di rilascio che contribuiscono a migliorarne il pro-peridone si è osservato, a qualunque dosaggio, un aumento filo di tollerabilità. Nei paragrafi successivi si è cercato didei punteggi alla scala significativamente maggiore rispetto affrontare il tema del trattamento in acuto e in cronico nellaai soggetti trattati in placebo. La proporzione di soggetti patologia schizofrenica, soffermandosi sul profilo di effica-con punteggi alla PSP superiori a 71 (lievi difficoltà o fun- cia e tollerabilità di questo nuovo antipsicotico atipico ezionamento buono) è aumentata rispetto al basale in modo infine sono stati sottolineati i risultati di ricerche che constatisticamente significativo a qualunque dosaggio fatta modalità innovative e attenzione hanno cercato di indagareeccezione per i 3 mg/die. gli effetti di questa molecola non solo sulla sintomatologia Da questi dati risulta che nel trattamento in acuto di clinica ma anche sulla qualità di vita.schizofrenia, paliperidone, non solo manifesta efficacia dal Possiamo dunque affermare che una nuova molecola apunto di vista sintomatologico, ma mostra dei miglioramenti disposizione dello psichiatra rappresenta una possibilità inapprezzabili nella pratica clinica anche per quanto riguarda più di indurre salute in soggetti affetti da gravi patolo-la qualità di vita delle persone in cura. Tali modificazioni gie psichiche. In due ricerche riportate precedentementerisultano apprezzabili già alla 6a settimana di trattamento. abbiamo osservato che questa molecola presenta significa-Sembra inoltre emergere un’indicazione di dosaggio nella tivi segnali di efficacia già al secondo giorno di trattamento.fase acuta di almeno 6 mg per poter ottenere il miglior risul- Tale osservazione descritta nella ricerca di Schreiner et al.tato possibile. del 2009 [31], ha trovato una autorevole conferma nello stu- Nella ricerca di Emsley et al. [34], già descritta prece- dio pubblicato da Canuso et al. [38] in cui gli autori hannodentemente, gli autori hanno valutato le modificazioni al osservato in tempi brevissimi (già al 5◦ giorno di tratta-punteggio PSP sullo stesso campione nel corso di uno stu- mento) un effetto significativamente superiore non solo aldio (questa volta open label) della durata di 52 settimane. placebo ma anche a un comparatore attivo. Emerge da que-Il miglioramento della qualità di vita raggiunto nella fase in sti dati l’indicazione di una molecola estremamente utile,doppio cieco [21] è stato mantenuto e ulteriormente incre- in quanto capace di indurre un rapido effetto terapeuticomentato nel corso del follow-up. Di seguito vengono riportati raggiungibile sia in un contesto di cura territoriale sia nelgli incrementi ottenuti rispetto al basale nel punteggio alla trattamento in SPDC.scala PSP: È inoltre utile osservare come questo nuovo farmaco- 16,7 ± 15,47 per coloro che erano stati trattati con pla- appare particolarmente utile nel trattamento continuativo cebo nella fase in doppio cieco (N = 94); della patologia schizofrenica in quanto l’efficacia e la tol-- 9,7 ± 12,23 per coloro che erano stati trattati con palipe- lerabilità, anche in funzione delle particolari modalità di ridone (N = 306); rilascio, collocano paliperidone ER tra le molecole di prima- 8,8 ± 12,29 per coloro che erano stati tratti con olanzapina linea. Particolare attenzione va poi posta alla facilità con cui (N = 108). può essere avviata la terapia, già il primo giorno a dosaggi I dati precedenti mostrano come il trattamento con pali- terapeutici e la velocità di azione, in alcuni studi superioreperidone prolungato per un anno, dopo il raggiungimento a placebo già a partire dal 4◦ giorno di trattamento. Vadella stabilizzazione clinica, procura un ulteriore miglio- infine sottolineato il minimo effetto mostrato dalla molecolaramento nella qualità della vita, verosimilmente a seguito sul metabolismo epatico di altri farmaci assunti in con-di una sostenuta condizione di compenso sintomatologico comitanza. Un elemento di essenziale importanza quandoe contestualmente di una buona tollerabilità che permette il trattamento viene proposto a persone che stanno assu-al trattamento di non interferire in modo significativo con mendo altre terapie farmacologiche (psichiatriche o di altrale attività quotidiane. Anche in questo caso lo studio, pur specialità).
  • 9. Paliperidone ER: Efficacia nella gestione in acuto e nel mantenimento per la schizofrenia? 41 In conclusione una nuova opportunità che arricchisce gli [15] Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS,strumenti terapeutici oggi a disposizione dello psichiatra. Rosenheck RA, Perkins DO. Effectiveness of antipsycho- tic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J MedConflitto di interesse 2005;353(12):1209—23. [16] Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP, Swartz MS, Davis SM, Rosenheck RA, et al. Effectiveness of olanzapine,Gli autori dichiarano di aver ricevuto supporto economico quetiapine, risperidone, and ziprasidone in patients withalla pubblicazione del presente articolo dall’azienda farma- chronic schizophrenia following discontinuation of a previousceutica Janssen Cilag. atypical antipsychotic. Am J Psychiatry 2006;163(4):611—22. [17] Meltzer HY. Cognitive factors in schizophrenia: causes, impact,Bibliografia and treatment. CNS Spectr 2004;9(Suppl. 11):15—24. 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  • 10. 42 C. Mencacci, G. Cerveri[33] Wunderink L, Nienhuis FJ, Sytema S, Slooff CJ, Knegtering [36] Kawata AK, Revicki DA. Psychometric properties of the Per- R, Wiersma D. Guided discontinuation versus maintenance sonal and Social Performance scale (PSP) among individuals treatment in remitted firstepisode psychosis: relapse rates with schizophrenia living in the community. Qual Life Res and functional outcome. J Clin Psychiatry 2007;68:654— 2008;17(10):1247—56. 61. [37] Patrick DL, Burns T, Morosini P, Gagnon DD, Rothman M,[34] Emsley R, Berwaerts J, Eerdekens M, Kramer M, Lane R, Lim P, Adriaenssen I. Measuring social functioning with the per- et al. Efficacy and safety of oral paliperidone extended-release sonal and social performance scale in patients with acute tablets in the treatment of acute schizophrenia: pooled data symptoms of schizophrenia: interpretation of results of from three 52-week open-label studies. Int Clin Psychopharma- a pooled analysis of three Phase III trials of paliperi- col 2008;23(6):343—56. done extended-release tablets. Clin Ther 2010;32(2):275—[35] Morosini P-L, Magliano L, Brambilla L, Ugolini S, Pioli R. Deve- 92. lopment, reliability and acceptability of a new version of the [38] Canuso CM, Turkoz I, Sheehan JJ, Bossie CA. Efficacy and safety DSM-IV social and occupational social functioning assessment of paliperidone extended-release in schizophrenia patients scale (SOFAS) to assess routine social functioning. Acta Psy- with prominent affective symptoms. J Affective Disorders chiatr Scand 2000;101:323—9. 2010;120(1—3):193—9.