Efficacia clinica di un’associazione a base di omega-3, acido alfa-lipoico e policosanoli sui parametri cardiometabolici e sul rischio cardiovascolare a 10 anni.
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Efficacia clinica di un’associazione a base di omega-3, acido alfa-lipoico e policosanoli sui parametri cardiometabolici e sul rischio cardiovascolare a 10 anni. Efficacia clinica di un’associazione a base di omega-3, acido alfa-lipoico e policosanoli sui parametri cardiometabolici e sul rischio cardiovascolare a 10 anni. Document Transcript

  • Periodico di informazione e aggiornamento scientifico sui percorsi diagnostico-terapeutici per pazienti vascolari Direttore Editoriale: Cristiano Virno - Direttore Responsabile: Antonio Guastella - Anno II - n. 0/2011 - Reg. del Trib. di Roma n. 221 del 13/05/2010 - Periodicità quadrimestrale © 2011 MEDIPRINT S.r.l. - Cod. 20B/11 - Via Val Maggia, 28 - 00141 Roma - tel. 06.8845351-2 - fax 06.8845354 - mediprint@mediprint.it • www.mediprint.it Stampa: CSC Grafica Srl - Via A. Meucci, 28 - 00012 Guidonia (RM) - Finito di stampare nel mese di aprile 2011 Sulodexide nel trattamento delle trombosi venose. Valutazioni cliniche a confronto M. Camponeschi - Punto Medico, Servizio di Angiologia, Camposampiero (PD) L. Corucci - Medico Oculista, Ospedale Lotti Pontedera (PI) S. Damia - Specialista in Chirurgia Vascolare, Roma P. Neri - Professore Aggregato, Facoltà Di Medicina e Chirurgia, Università Politecnica delle Marche, Ancona, Responsabile dell’Ambulatorio di Immunologia Oculare, Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I-GM Lancisi-G Salesi, Ancona R. Stradella - Angiologia Ambulatoriale. I.C.P. Milano G.M. Zorzan - U.O. Chirurgia Vascolare, ICCS Istituto Clinico Città Studi, Milano Efficacia clinica di un’associazione a baseAnno II - n. 1(Suppl. 1)/2011 - Reg. del Trib. di Roma n. 221 del 13/05/2010 - Periodicità quadrimestrale di omega-3, acido alfa-lipoico e policosanoli sui parametri cardiometabolici e sul rischio cardiovascolare a 10 anni R. Volpe*, D. Gavita*, S. Valle**, J. Donati Boume***, F. Pacioni **** *Servizio di Prevenzione e Protezione, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma; **Laziosanità-Agenzia di Sanità Pubblica della Regione Lazio, Roma; ***Royal Wolverhampton Hospitals NHS Trust, Wolverhampton (UK); ****Laboratorio Centrale, Policlinico Umberto I, Università “La Sapienza”, Roma
  • Specialità medicinale a base di: Sulodexide (Glucuronil Glucosaminoglicano)RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 5.2. Proprietà farmacocinetiche Il Sulodexide agisce nei confronti delle lipoproteine fisiologicamente, come un filtro, dimi-1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE ® nuendone il meccanismo di trasporto attraverso la parete e limitandone la comparsa in TREPARIN® 250 LRU capsule molli zona intimale. La somministrazione del farmaco libera nel torrente circolatorio un’enzi- TREPARIN 600 LRU / 2 ml soluzione iniettabile ma, o sistema enzimatico, capace di idrolizzare i trigliceridi legati alle lipoproteine.2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA ® Il Sulodexide in parte circola libero nell’organismo, e, in parte, subisce un legame con la TREPARIN 250 LRU capsule molli frazione ß, alla quale sono, di norma, associate le frazioni lipidiche. ogni capsula contiene: La maggior parte di quanto non si lega alle proteine plasmatiche viene escreto per via Principio attivo: Sulodexide (Glucuronil glucosaminoglicano solfato) 250 LRU. urinaria: dopo 12 ore dalla somministrazione, si ritrova in quantità che è stata calcolata Per gli eccipienti, vedere 6.1 ® di circa il 14,4% e del 13%, mentre dopo 24 ore, i valori risultano del 28,5% e del 27%, TREPARIN 600 LRU / 2 ml soluzione iniettabile rispettivamente, per somministrazioni orali ed iniettive. Entrambe le vie di somministra- ogni fiala contiene: zione garantiscono buoni livelli di assorbimento. Principio attivo: Sulodexide (Glucuronil glucosaminoglicano solfato) 600 LRU. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Per gli eccipienti, vedere 6.1 I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi con-3. FORMA FARMACEUTICA venzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, “250 LRU Capsule molli” 50 capsule. genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva. Il Sulodexide è un’epa- “600 LRU/2 ml Soluzione iniettabile” 10 fiale da 2 ml. rinoide che ha dimostrato di possedere una buona tollerabilità locale e generale, anche a dosaggi di molto superiori a quelli impiegati in terapia clinica.4. INFORMAZIONI CLINICHE Lo studio sulla tossicità del prodotto, condotto su varie specie di animali da labora-4.1. Indicazioni terapeutiche torio, ha consentito di concludere che, per somministrazioni orali, non è agevole Ulcere venose croniche. determinare il valore della DL50, dato che, a dosaggi di 1000 volte superiori alla DTS,4.2. Posologia e modo di somministrazione non si ottengono segni di sintomatologia tossica; dosi superiori sono di non agevo- Secondo prescrizione medica: le somministrazione all’animale: comunque, è stato stabilito che la DL50 per os, è CAPSULE: 1 capsula 1-2 volte al giorno, lontano dai pasti. superiore a 8000 mg/kg. FlALE: 1 fiala al giorno, per via intramuscolare. Somministrato per via iniettiva, il farmaco risulta ben tollerato a dosaggi fino a 200 La terapia può essere iniziata con le fiale e dopo 15-20 giorni, passare alla via orale per 30-40 giorni. DTS/kg (i.m.) e 100 DTS/kg (e.v.) e la DL50, per impiego parenterale, è stata calco-4.3. Controindicazioni lata, in mg/kg, a 2840 (i.m.) e 2090 (i.p.) per il Mus musculus ed in 3120 (i.m.) e Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 2100 (i.p.) per il ratto. Diatesi e malattie emorragiche. Anche per somministrazioni protratte nel tempo, il farmaco appare ben tollerato,4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego senza influenze nocive su organi e funzioni organiche, incapace di indurre modifi- Nei casi nei quali sia in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabile cazioni dello sviluppo embriofetale o alterazioni della gestazione, come anche del- controllare periodicamente i parametri emocoagulativi.Tenere fuori dalla portata dei bambini. l’aspetto istologico dei principali organi esaminati.Prove di laboratorio hanno dimo-4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione strato che il farmaco risulta sprovvisto di attività mutagena nel corso dei tests di più Esiste la possibilità di interferenze con trattamenti anticoagulanti effettuati frequente accezione. contemporaneamente alla terapia con Treparin®. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE4.6. Gravidanza e allattamento 6.1. Elenco degli eccipienti ® Pur non essendo emersa fenomenologia negativa in proposito nel corso degli studi TREPARIN 250 LRU capsule molli sperimentali, se ne sconsiglia l’impiego nel corso della gravidanza e dell’allattamento. Eccipienti: Sodio laurilsolfato, olio vegetale, cera d’api, glicerina, gelatina, etile4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari p-idrossibenzoato, propile p-idrossibenzoato, titanio biossido, ferro ossido giallo ® Treparin® non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. TREPARIN 600 LRU/2 ml soluzione iniettabile fiale4.8. Effetti indesiderati Eccipienti: Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili Nel corso delle sperimentazioni cliniche non ne sono stati segnalati. 6.2. Incompatibilità In letteratura, tuttavia, sono reperibili rari casi di sensibilizzazione consistenti in manifesta- Non pertinente zioni cutanee, in sedi diverse. Sono stati inoltre segnalati, occasionalmente, facendo uso 6.3. Periodo di validità della forma orale capsule, disturbi gastrointestinali, e facendo uso della forma iniettabile 2 anni fiale, dolore, bruciore, ed ematoma, nella sede di iniezione.Tali fenomeni sono soggetti a 6.4. Speciali precauzioni per la conservazione remissione rapida per riduzione della posologia o, al più, sospensione della terapia. Conservare a temperatura non superiore ai 25° C4.9. Sovradosaggio 6.5. Natura e contenuto del contenitore L’impiego incongruo, come dosaggio, del farmaco può indurre fenomenologie Treparin® 250 LRU capsule molli - blister P.V.C. - Alluminio - 50 capsule emorragiche. In tal caso istituire idonea terapia antiemorragica (Solfato di protamina 1%). Treparin® 600 LRU/2 ml soluzione iniettabile - fiale in vetro - 10 Fiale E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 6.6. Istruzioni per l’uso5.1. Proprietà farmacodinamiche Nessuna istruzione particolare. Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici/eparinici Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere Codice ATC: B01AB11 smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali. La specialità medicinale TREPARIN® è a base di unico principio attivo: Sulodexide (Glucuronil glucosaminoglicano solfato G.G.S.). 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Il Sulodexide ha dimostrato di esplicare la propria azione sui più comuni tipi di alte- Omikron Italia S.r.l. - Viale Bruno Buozzi n. 5 – 00197 Roma rate lipidemie: l’azione è da collegarsi alla capacità di legare le LDL e le VLDL e di attivazione delle lipoproteinlipasi. 8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO E’ stato ipotizzato il seguente meccanismo d’azione: Treparin 250 LRU capsule molli AIC 023797119 Stimolazione della lipoproteinlipasi - Riduzione della sintesi epatica delle lipoproteine e/o aumen- Treparin 600 LRU fiale AIC 023797121 to del loro ritmo di degradazione - Legame competitivo delle lipoproteine con Sulodexide, som- ministrato in via terapeutica, piuttosto che con i G.A.G. della parete arteriosa - Inibizione della 9. DATA DI RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE aggregazione piastrinica - Attivazione della fibrinolisi. Questo aspetto è apparso costituire un ulterio- Giugno 2005 re approccio al recupero funzionale della parete arteriosa sede di placche ateromasiche, con con- 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO seguente positiva influenza sulla funzione epatica, circolatoria, cardiaca. Giugno 2005
  • IndiceSulodexide nel trattamento delle trombosi venose.Valutazioni cliniche a confrontoRuolo della sulodexide nel trattamento ambulatoriale delle trombosi venose superficiali 4M. CamponeschiUtilizzo di sulodexide nel trattamento ambulatoriale delle occlusioni venose retiniche 6L. CorucciIl trattamento ambulatoriale delle trombosi venose superficiali con sulodexide:comparazione di 3 casi clinici 10S. DamiaPotenzialità e applicazioni cliniche nel trattamento ambulatoriale con sulodexidedelle occlusioni venose retiniche 13P. NeriDiagnosi, prevenzione e trattamento con sulodexide dei pazienti affettida trombosi venosa profonda 19R. StradellaIl trattamento ambulatoriale delle trombosi venose con sulodexide 22G. M. ZorzanEfficacia clinica di un’associazione a base di omega-3,acido alfa-lipoico e policosanoli sui parametri cardiometabolicie sul rischio cardiovascolare a 10 anni 28R. Volpe, D. Gavita, S. Valle, J. Donati Boume, F. Pacioni
  • SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO DELLE TROMBOSI VENOSE. VALUTAZIONI CLINICHE A CONFRONTO Ruolo della sulodexide nel trattamento ambulatoriale delle trombosi venose superficiali Massimo Camponeschi Punto Medico, Servizio di Angiologia, Camposampiero (PD) Introduzione attività farmacologica antitrombotica, mediante La trombosi venosa si suddivide classicamente l’inibizione del fattore X attivato, la riduzione in profonda (TVP) e superficiale (TVS); per dell’adesività piastrinica, l’attivazione del siste- entrambe la terapia in fase acuta è oramai ben ma fibrinolitico e l’inibizione diretta del fibrino- standardizzata (eparina calcica o a basso peso geno stesso; l’azione sulla trombina è di scarso molecolare sottocute e dicumarolico), per rilievo. tempi e modi variabili a seconda della localiz- Le indicazioni canoniche di sulodexide sono le zazione, dell’estensione e della situazione cli- ulcere venose croniche, ma in tale sede si è volu- nica globale. Anche per la fase cronica la tera- to allargare l’indicazione alle recidive di TVS agli pia della TVP è standardizzata (dicumarolico arti inferiori. per tempo variabile), mentre per la TVS non è La TVS agli arti inferiori è una patologia estre- ancora risolto il problema delle recidive e del- mamente frequente in ambito angiologico; si l’eventuale prevenzione con terapia farmaco- manifesta, come noto, con la presenza di un logica. tratto venoso indurito, spontaneamente dolen- Infatti, per ovvi motivi, non è proponibile una te, con cute circostante calda e arrossata; posso- terapia a tempo indeterminato con i farmaci so- no essere presenti sintomi generali come febbre praindicati, pur essendo noto che più viene pro- e non definito malessere. lungata la terapia anticoagulante più si riduce il Tale patologia può complicarsi con TVP e con- rischio di recidive a distanza. seguente embolia polmonare e, più frequente- Daltronde gli antiaggreganti piastrinici, in pri- mente, con netto peggioramento di insufficien- mis ASA e ibuprofene, pur essendo ampiamente za venosa cronica (IVC), in particolare se la TVS utilizzati con tale indicazione, in vari studi han- insorge su vene varicose (detta quindi anche va- no dato risultati poco convincenti. ricoflebite), con comparsa a distanza anche di ulcere venose. Scopo dello studio Si è voluta quindi studiare la probabilità di reci- Materiali e metodi diva a distanza in pazienti con TVS agli arti in- Sono stati esaminati 7 pazienti (5 femmine e 2 feriori sottoposti a trattamento profilattico con maschi), età compresa fra 44 e 66 anni, affetti sulodexide. da TVS agli arti inferiori; tutti obbligatoria- Sulodexide è un glicosaminoglicano dotato di mente dovevano avere determinate caratteri- 4
  • RUOLO DELLA SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE TROMBOSI VENOSE SUPERFICIALIstiche e cioè essere al primo episodio di TVS, 250 1 cps la sera + elastocompressione diurnaesenti da trombofilia congenita o acquisita o con calze graduate.neoplasie, in classe CEAP C0, C1 o C2 (esclusele classi superiori), non avere interessamento Risultatidella safena interna in prossimità della crosse, Nessun paziente ha sospeso la terapia per intol-non essere allettati. leranza e tutti sono stati ricontrollati clinica-Tutti i pazienti sono stati sottoposti a EcoColor- mente ogni mese e con metodica EcoColorDop-Doppler (Esaote Megas con sonda da 7,5-10 pler al 3° mese.MHz) che ha confermato la diagnosi di TVS, che In nessuno dei pazienti trattati con sulodexide sipoteva essere occlusiva o no, e messi in terapia sono avute recidive omo- o eterosede di TVS efarmacologica standard con eparina a basso pe- tutti hanno portato a termine lo studio senzaso molecolare per un tempo di 30 gg. che insorgessero problematiche specifiche.Al 30° giorno è stato eseguito EcoColorDoppler Dopo il terzo mese la posologia di sulodexide èdi controllo, che ha evidenziato la completa ri- stata continuata con 1 cps da 250 LRU al dì, macanalizzione in 5 pazienti e incompleta negli al- non è ancora disponibile il follow-up a 6 mesi,tri 2 pazienti (1 maschio e 1 femmina), che sono dopo il quale, in assenza di recidive, si intendeusciti dallo studio (questo perché una eventuale sospendere la terapia.recidiva di TVS avrebbe posto dei problemi didiagnosi strumentale piuttosto complessi e co- Conclusionimunque opinabili). Sulodexide, alla dose di 250 LRU/die, è quindiI 5 pazienti con ricanalizzazione completa so- apparsa efficace e ben tollerata nella prevenzio-no stati messi in terapia con sulodexide 250 ne delle recidive a breve e medio termine di TVSLRU mattino e sera per 10 gg, poi sulodexide agli arti inferiori dopo un primo episodio acuto.Bibliografia• Agnelli G, Moira M. Terapia antitrombotica; Linee Guida Scientifico Editore Roma 1993. Commentate 2009 ACCP. Editrice MediaMed. Milano. • Kappert A. Angiologia, fisiopatologia e clinica. Società• Cosmi B, Cini M, Legnani C, Pancani C, Calanni F, Coc- Editrice Universo, Roma 1991. cheri S. Addittive thrombin inhibition by fast moving • Lasierra J, Coronel P, Cuevast B, Benedicto D. Is sulode- heparin and dermatan sulfate explains the anticoagulant xide an alternative treatment in the prophylaxis of effect of sulodexide, a natural mixture of glycosamino- thrombo-embolic disease? Complejo Hospitaliero San glycans. Thromb Res 2003;109(5-6):333-339. Millan - San Pedro, Spain. Vnitr Lek 1995;41(3):169-171.• Cosmi B, Cini M, Legnani V, Calanni F, Coccheri S. Angiolo- • Ofosu FA. Pharmacological actions of sulodexide. Semin gy Division and Coagulation, S. Orsola Malpighi Hospital, Thromb Hemostas 1998;24(2):127-138. University of Bologna, Bologna, Italy. Journal of Thrombosis • Penka M. Sulodexide in the tratment of venous throm- and Haemostasis 2003;1(Suppl. 1). Abstract number CD106. bosis. II. Interni klinika, Brno-Bohunice.• Hirsh J, Agnelli G. Tromboembolismo venoso. Guida • Prandoni P, Vigo M. La malattia tromboembolica veno- alla diagnosi, profilassi e trattamento. Il Pensiero sa. Piccin Editore, 1989, Padova. 5
  • SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO DELLE TROMBOSI VENOSE. VALUTAZIONI CLINICHE A CONFRONTO Utilizzo di sulodexide nel trattamento ambulatoriale delle occlusioni venose retiniche Lucia Corucci Medico Oculista, Ospedale Lotti Pontedera (PI) In ambito oculistico risulta di frequente riscon- Fattori di rischio tro la diagnosi di alterazioni vascolari retiniche. I fattori di rischio implicati nelle occlusioni ve- Tali alterazioni sono di facile riscontro in quan- nose retiniche sono i medesimi che si riscontra- to la retina è l’unico tessuto dove è possibile vi- no nelle alterazioni vascolari che interessano al- sualizzare direttamente sia le arterie sia le vene tri distretti corporei. con il supporto di apposite lenti. Tali fattori di rischio sono pertanto rappresentati È consuetudine che il medico di Medicina Gene- dall’età, dall’ipertensione, dall’abitudine al fumo, rale invii, allo specialista oculista, i pazienti af- dal diabete e da patologie meno frequenti quali fetti da ipertensione arteriosa o altre patologie l’iperomocisteinemia, la resistenza alla proteina C che possano alterare il microcircolo proprio per attivata, deficit di proteina C ed S, anticorpi anti- riscontrare la presenza di alterazioni vascolari e fosfolipidi e tutte le condizioni che determinano per stadiare la patologia. un aumento della viscosità ematica. Occlusioni venose retiniche Occlusione venosa di branca Le occlusioni venose retiniche si verificano È una condizione patologica più frequente ri- quando la circolazione di una vena è ostrui- spetto all’occlusione venosa centrale ed è causata ta; il blocco della circolazione comporta la da un blocco parziale del circolo venoso a livello formazione di emorragie retiniche e la con- dei punti di incrocio artero-venoso. L’occlusione seguenza più comune è la formazione di aree induce un innalzamento della pressione nel cir- ischemiche. L’occlusione può interessare la colo capillare con conseguente formazione di vena centrale retinica oppure una delle sue emorragie. Si possono avere interessamenti di un branche. quarto o di metà retina a seconda del circolo ca- pillare coinvolto. La patologia interessa maschi e Sintomi femmine in egual misura e si verifica in genere I sintomi possono variare da persona a perso- dopo i 50 anni. La complicanza più grave e deva- na e, in linea generale, insorgono all’improvvi- stante dell’occlusione venosa di branca è la neo- so. In alcuni casi il calo visivo è marcato, men- vascolarizzazione conseguente all’ischemia che, tre in altri casi, soprattutto se l’occlusione in- in casi avanzati e non trattati adeguatamente, teressa una branca, i sintomi possono essere porta all’insorgenza di emovitreo, distacchi di re- inesistenti o sfumati. tina trazionali o glaucoma neovascolare. Questa 6
  • UTILIZZO DI SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE OCCLUSIONI VENOSE RETINICHE na centrale della retina all’emergenza dal nervo ot- tico. I sintomi sono analoghi a quelli dell’occlusio- ne di branca, con particolare riferimento alla ridu- zione del visus che risulta improvvisa e dovuta a edema maculare. Si apprezzano, sulla superficie re- tinica, emorragie e vasi venosi dilatati e tortuosi. Esistono due forme di tale occlusione: l’occlu- sione della vena centrale di tipo ischemico e la forma non ischemica. La forma ischemica si verifica in un 20-25% dei casi con un marcato e improvviso calo visivo. Al fondo dell’occhio si apprezzano emorragie reti- niche sparse su tutta la superficie retinica ma so- prattutto al polo posteriore, edema del nervo ot- Figura 1. Occlusione venosa di branca: fluoroangiografia. tico, vene retiniche dilatate e tortuose, severo edema maculare ed essudati cotonosi. Tale for- ma è gravata da complicanze che possono insor- gere anche a distanza di tempo dall’evento oc- clusivo; tra queste la più frequente è rappresen- tata da glaucoma neovascolare. La forma di occlusione non ischemica è più fre- quente e si verifica, infatti, nel 75-80% dei casi. Al fondo oculare si rilevano emorragie retiniche a fiamma su tutto l’ambito retinico, edema del nervo ottico, vene tortuose e dilatate e rari essu- Figura 3. Occlusione della vena centrale della retina: fluoroangiografia. A=fluoroangiografia; B=OCT, scansione maculare; C=mappa tomografica dell’ispessimento retinico Figura 2. Occlusione venosa di branca.complicanza, nelle occlusioni di branca, è pocofrequente, mentre è di più frequente riscontrol’insorgenza di edema maculare con una riduzio-ne massiva della capacità visiva.È di fondamentale importanza sapere che questi Figura 4. Fluoroangiografia di unpazienti hanno una predisposizione a sviluppare paziente con occlusione dellaun’analoga occlusione venosa di branca nell’oc- vena centrale della retina di tipochio controlaterale ed ecco che la terapia sistemi- ischemico.ca assume un valore importantissimo (Figg. 1,2).Occlusione della vena centrale dellaretinaSi tratta di un quadro patologico meno frequentedel precedente ed è dovuta all’occlusione della ve- 7
  • L: CORUCCI una terapia medica sistemica oltre che far modi- ficare lo stile di vita del paziente. Ho ritenuto importante somministrare a tali pazienti, una terapia con sulodexide (Treparin®), ottenendo buoni risultati clinici caratterizzati dalla totale risoluzione di forme lievi e miglioramenti mar- cati in casi più severi.Figura 5. Esame OCT di paziente Sulodexide è un glicosaminoglicano (GAG) co-che presenta edema maculare. stituito, per l’80%, da eparina a medio peso mo- lecolare e per il 20% da dermatansolfato e agi- dati cotonosi (Figg. 3,4). Se la visione risulta sce, pertanto, sia sull’endotelio sia sul sangue compromessa significa che siamo in presenza di circolante. La molecola può inibire, infatti, la un’emorragia o di un edema maculare. Accade trombogenesi e l’accrescimento del trombo su spesso che, con il tempo, nonostante le emorra- superfici attivate, quali piastrine e cellule endo- gie retiniche e l’edema maculare si risolvono, teliali, e stimola inoltre la fibrinolisi locale. Tut- può residuare un calo visivo (Fig. 5). te queste azioni non alterano lo stato coagulati- vo del paziente e sono associate a una spiccata Diagnosi e trattamento attività profibrinolitica. La diagnosi viene eseguita dall’oculista con L’azione di sulodexide sul microcircolo si com- l’esame del fondo oculare a livello del quale è pleta attraverso l’intervento della molecola sulle possibile vedere segni quali la dilatazione veno- membrane basali ripristinando, sia qualitativa- sa le emorragie e l’edema maculare. Gli esami mente che quantitativamente, i GAG sub-endo- strumentali che seguono la diagnosi e la confer- teliali. A livello del sangue circolante sulodexide mano in modo oggettivo sono rappresentati inibisce la trombogenesi riducendo la formazio- dalla fluoroangiografia e dall’OCT (tomografia ne di trombina libera, i livelli di fibrinogeno e a coerenza ottica). La fluoroangiografia è im- quindi la viscosità ematica ed esercita, inoltre, portante per evidenziare e quantificare l’edema un’attività antiproliferativa a carico della mu- maculare, ma soprattutto per stabilire la presen- scolatura vascolare arteriosa responsabile della za di aree ischemiche che necessitano di un trat- riduzione del lume vasale. tamento laser. Questo tipo di trattamento, ese- Tale molecola agisce inibendo tutte le compo- guito su aree ischemiche, impedisce la formazio- nenti responsabili dello sfiancamento delle pa- ne di neovasi soggetti a fenomeni di sanguina- reti venose della stasi e dell’induzione della sof- mento e ulteriori perdite di campo visivo. ferenza vascolare (Tab. I). Risulta di fondamentale importanza, in presen- za di tali pazienti, non limitarsi a un controllo Caso clinico prettamente oculistico, ma capire che si tratta di Riporto pertanto un significativo caso clinico di soggetti con patologia del microcircolo che pos- un soggetto di sesso maschile di 58 anni presen- sono sviluppare tali fenomeni non solo nell’oc- tatosi, alla mia osservazione, per riduzione visi- chio controlaterale ma anche in altri distretti va percepita da un giorno. corporei. In questi casi è pertanto utile che lo Tale soggetto presentava, infatti, in OD un visus specialista collabori con il curante, impostando di 4/10 con correzione e in OS di 10/10 con cor-Tabella I. Composizione e attività Composizione Attivitàdi sulodexide. • 80% eparina (medio peso molecolare) • Ripristino della funzione endoteliale • 20% dermatan solfato (GAG endoteliale) • Attività fibrinolitica • Prevenzione della formazione di microtrombi • Attività antiflogistica (riduzione proteina C-reattiva sensibile) 8
  • UTILIZZO DI SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE OCCLUSIONI VENOSE RETINICHErezione. La pressione endooculare si manifesta- strumentali (passati 3 mesi dall’episodio), ri-va in OO di 16 mmHg. scontrando una totale regressione dell’edemaAll’esame del fundus oculi in OD ho apprezzato maculare e assenza di aree ischemiche. Inoltre, inl’occlusione di una branca della vena temporale accordo con il curante, ho fatto proseguire la te-superiore con numerose emorragie ed edema rapia con sulodexide per 6 mesi, proteggendo ilmaculare. paziente da eventuali nuovi episodi, sia a livelloOltre a prescrivere esami strumentali di routine, oculare sia in altri distretti corporei.quali la fluoroangiografia e l’OCT, ho tempesti-vamente prescritto una terapia sistemica a base Conclusionidi cortisone (metilprednisolone 16 mg 1 cpr al dì Ritengo di fondamentale importanza trattare le10 giorni quindi ½ cpr di altri 10 giorni) e sulo- occlusioni venose retiniche non soltanto effet-dexide (Treparin®) con questo schema posologi- tuando terapie mirate al recupero visivo, qualico: 2 capsule al dì lontano dai pasti per 30 giorni, argon-laser o iniezioni intravitreali, ma trattan-terminando quindi il ciclo con una sola capsula do la patologia da un punto di vista sistemico,al dì per altri 30 giorni. Ho effettuato controlli poiché si tratta di pazienti con alto rischio disettimanali per i 2 mesi successivi all’episodio va- sviluppare trombosi. In tal senso sulodexide si èscolare. Ho potuto notare che già, dopo un mese rivelata ottima sia per l’inibizione della trom-dall’episodio, la vista era migliorata a 7/10 per es- bogenesi e per la spiccata attività fibrinolitica,sere nuovamente di 10/10 alla fine dei 2 mesi di sia nell’esplicare la propria azione sui più co-terapia. Ho nuovamente fatto eseguire esami muni tipi di alterate lipidemie.Bibliografia1. David R, Zangwill L, Badarna M et al. Epidemiology of Ophthalmol 1951;46:601. retinal vein occlusion and its association with glaucoma. 7. Van Loon JA. The causes and therapy of thrombosis of Ophthalmologica 1998;197:69. retinal veins. Ophthalmologica 1991;141:467.2. Klein BA, Olwin JH. A survey of pathogenesis of retinal 8. Gutman FA, Zegarra H. Macular edema secondary to oc- venous occlusion. AMA Arch Ophthalmol 1989;56:207. clusion of retinal veins. Surv Ophthalmol 199428:462.3. Gutman FA. Evaluation of a patient with central retinal 9. The Branch Vein Occlusion Study Group. Argon laser vein occlusion. Opthalmology 1990;90:481. phothocoagulation for macular edema in branch vein4. McGrath MA, Wechler F, Hunyor ABL et al. Systemic fac- occlusion. Am J Ophthalmol 1984;98:271. tors contributory to retinal vein occlusion. Arch Intern 10. Campbell CJ, Wise GN. Phothocoagulation therapy of Med 1999;138:216. branch vein obstruction. Am J Ophthalmol 1980;87:65.5. Dodson PM, Galton DJ, Hamilton AM et al. Retinal vein 11. Ofosu FA. Pharmacological actions of sulodexide. Semin occlusion and the prevalence of lipoprotein abnormali- Thromb Hemost 1998;24:127-138. ties. Br J Ophthalmol 1982;66:161. 12. Crepaldi G, Rossi A, Coscetti G. Sulodexide oral admini-6. Duff IF, Fall HF, Linman JW. Anticoagulant therapy in stration influenced blood viscosity and fibrinolysis. occlusion vascular disease of the retina. AMA Arch Drugs Exp Clin Res 1992;18:189-195. 9
  • SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO DELLE TROMBOSI VENOSE. VALUTAZIONI CLINICHE A CONFRONTO Il trattamento ambulatoriale delle trombosi venose superficiali con sulodexide: comparazione di 3 casi clinici Stefano Damia Specialista in Chirurgia Vascolare, Roma Introduzione Casi clinici Tra le patologie che frequentemente si incon- trano nell’ambito dell’attività di un ambulato- Caso 1 rio ospedaliero di chirurgia vascolare, va an- V.A. sesso femminile, di anni 63; no gravi- noverata la malattia varicosa, con tutto il cor- danze. Anamnesi clinica senza particolari pa- teo di complicanze a essa associate; tra queste tologie pregresse, salvo asportazione di no- la tromboflebite superficiale riveste un ruolo dulo benigno della mammella circa 30 anni particolarmente significativo. fa. Ipertensione arteriosa insorta da circa 8 Il meccanismo patogenetico alla base delle anni, ben controllata con terapia medica. trombosi venose superficiali (TVS) è la stasi ematica, che si verifica a livello delle vene su cui la malattia origina, legato alla dilatazione varicosa delle stesse, al rallentamento del flusso ematico e/o alla sua inversione di flus- so per incontinenza valvolare. Vengono di seguito riportati alcuni casi clini- ci, giunti recentemente alla nostra osserva- zione, con lo scopo di evidenziare, soprattut- to, la variabilità delle condizioni di insorgen- za della TVS, la rapidità nella comparsa del processo infiammatorio, la necessità di predi- sporre, per ogni condizione clinica, un’ade- guata tipologia di trattamento. La malattia, ad andamento generalmente beni- gno, necessita ugualmente di particolare atten- zione nella sua gestione, allo scopo di evitarne la propagazione al circolo venoso profondo, e per ridurre al minimo l’impatto estetico-fun- zionale, soprattutto nel sesso femminile, più Figura 1. coinvolto da questo particolare problema. 10
  • IL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE TROMBOSI VENOSE SUPERFICIALI CON SULODEXIDE: COMPARAZIONE DI 3 CASI CLINICI (1 cps/die da 250 LRU), associata a elastocom- pressione (18 mmHg), consentiva un buon recu- pero funzionale ed estetico dell’arto, con rapido rientro della paziente alla sua attività lavorativa. Caso 2 A.B. sesso femminile 58 anni, due gravidanze. Nell’anamnesi clinica la paziente non riferisce patologia di rilievo, non assume terapie. Sotto- posta a intervento chirurgico di safenectomia interna bilaterale all’età di 41 anni, la paziente Figura 2. Esame Ecocolordoppler. riferisce un periodo di benessere di circa 5 anni, cui seguiva la progressiva comparsa di varici re-All’età di 36 anni subisce un intervento chirurgi- cidive prevalenti all’arto inferiore dx, per le qua-co di safenectomia interna dx, con buon risultato. li non praticava alcun trattamento. Alcuni mesiEssendo titolare di un esercizio commerciale, tut- fa, durante un viaggio di vacanza in Mediotora in attività lavorativa, la paziente riferiva una Oriente, si verificava una varicoflebite dell’artoprogressiva comparsa, nel corso degli ultimi 20 inferiore dx, con interessamento di alcuni ga-anni, di varici recidive dell’arto inferiore dx, asso- voccioli varicosi della faccia postero-laterale diciate a comparsa di voluminose varici primitive coscia e gamba. Con questo quadro clinico la pa-dell’arto inferiore sn, per le quali non eseguiva ziente giungeva quindi alla nostra osservazione.particolari accorgimenti terapeutici, salvo una L’esame ECD venoso eseguito confermava lablanda elastocompressione, peraltro non costante. presenza di trombosi completa dei rami collate-Circa un anno fa, a seguito di comparsa di dolo- rali safenici di coscia e gamba, in assenza di im-re ingravescente all’arto inferiore sn, la paziente pegno trombotico del circolo venoso profondo.giungeva alla nostra osservazione. L’esame obiet- Veniva quindi prescritta terapia con eparina ativo documentava una vasta area di varicoflebite basso peso molecolare per due settimane (4.000coinvolgente il terzo medio della safena interna U/die), associata a terapia antinfiammatoria persn, con estensione a voluminoso collaterale peri- os per la durata di 4/5 giorni. Contemporanea-genicolare (Fig. 1). L’esame ecocolordoppler mente veniva consigliato l’uso di calza anti-(ECD) venoso confermava l’incontinenza del- trombo (18/21 mmHg), insieme a norme com-l’ostio safeno-femorale sn (Fig. 2) e della safena portamentali. Al termine del periodo di tratta-di coscia, l’occlusione trombotica della vena safe- mento con eparina a basso peso molecolare ve-na interna fino al terzo inferiore di coscia, la pre- niva istituita terapia a base di sulodexide per lasenza di varici recidive dell’arto inferiore dx a durata di circa 2 mesi. La visita di controllo epartenza dalla crosse safeno-femorale. Indenne il l’esame ECD, eseguiti a fine trattamento, docu-circolo venoso profondo bilateralmente. Sulla mentavano una riduzione significativa dellabase di quanto emerso, e vista l’intensa dolenzia trombosi superficiale, ancora non completa-riferita, la paziente veniva avviata a un sollecito mente riassorbita, scomparsa della sintomatolo-ricovero, e sottoposta a intervento chirurgico di gia dolorosa locale, normale pervietà del circolotrombectomia venosa dei collaterali safenici in- venoso profondo.teressati dalla varicoflebite associata a safenecto-mia interna sn. Durante il periodo perioperato- Caso 3rio veniva somministrata eparina a basso peso F.P. anni 47 sesso maschile. All’anamnesi clinicamolecolare (6.000 U/24 h), allo scopo di preveni- il paziente non riferisce patologia di rilievo finore un’estensione della trombosi al circolo venoso all’età di 30 anni, quando si verificava comparsaprofondo. Un’ulteriore prosecuzione della tera- di positività all’HIV. Seguito in ambiente specia-pia per i successivi due mesi con sulodexide listico, il paziente riferisce un buon controllo 11
  • S. DAMIAdelle sue condizioni generali, con sostanziale ne- ci con riduzione significativa della sintomatolo-gatività dei parametri di laboratorio, salvo un gia correlata.modesto innalzamento delle transaminasi. Dal2005 il paziente è sottoposto a terapia retrovira- Conclusionile per la cura dell’infezione da HIV. La diagnosi di tromboflebite superficiale è age-Nell’anno 2006 e 2007 veniva sottoposto a inter- vole, poiché la malattia colpisce il sistema veno-vento chirurgico di safenectomia interna dx e sn so sottocutaneo, associandosi a segni clinici ine-con buon risultato. Il paziente giungeva alla no- quivocabili (rossore, tumefazione dolente dellastra osservazione riferendo, nel corso degli ulti- zona colpita, etc.).mi mesi, la comparsa di varicoflebiti recidivanti L’esame di riferimento per una diagnosi com-degli arti inferiori. L’esame obiettivo eseguito pleta rimane l’ECD, eseguito in clino-ortostati-documentava un buon esito degli interventi ese- smo e integrato dalle manovre funzionali (com-guiti, senza la comparsa di recidive evidenti. pressione).Erano presenti, a livello della regione anteriore La raccolta dei dati anamnestici, gli esami di la-di gamba bilateralmente, alcune aree di induri- boratorio (screening delle trombofilie) si rivela-mento di rami collaterali safenici di piccolo cali- no utili nell’individuazione di particolari condi-bro, in alcuni casi ricoperti da cute, sede di de- zioni predisponenti (malattie sistemiche, infe-posito emosiderinico. zioni, neoplasie latenti etc.).L’esame ECD documentava regolare morfologia Il trattamento delle TVS può variare a secondadegli osti safeno-femorali, senza segni di reflus- della situazione specifica del paziente, e puòso, normale pervietà e continenza del circolo ve- prevedere varie fasi: chirurgica, conservativa,noso profondo: scarsamente documentabili al- medica.l’esame ecografico, per la loro esiguità, gli esiti La terapia medica generalmente prevede l’utiliz-delle varicoflebiti. Sulla base del dato anamne- zo, in fase acuta, di eparina a basso peso moleco-stico veniva prescritto uno screening per le lare, di fondamentale importanza per interrom-trombofilie, un controllo ematochimico, un esa- pere la possibile evoluzione dell’evento tromboti-me radiografico del torace (paziente forte fuma- co, l’estensione dello stesso al circolo venoso pro-tore) e una visita cardiologica che davano so- fondo, favorendo un più rapido riassorbimento estanzialmente esito negativo. dissolvimento dei trombi. Ulteriore compito del-Veniva pertanto suggerita una terapia elasto- la terapia medica è quello di evitare la comparsacompressiva (18 mmHg) associata a norme di ricadute precoci, sostenute principalmenteigienico-posturali (deambulazione prolungata, dall’alterazione parietale, cui vanno incontro leattività sportiva, interruzione/riduzione del fu- vene colpite da TVS. L’utilizzo di sulodexide, suc-mo), associata a ciclo di terapia con sulodexide cessivamente al trattamento eparinico, consente(1 cps/die) a scopo profilattico. Un controllo una riduzione delle recidive, un miglioramento,ambulatoriale, eseguito alcuni mesi dopo, do- in tempi più rapidi, della sintomatologia, agendocumentava una situazione clinica stazionaria, sinergicamente sulla parete venosa, sull’aggrega-una riferita diminuzione degli eventi tromboti- zione piastrinica e sulla fibrinolisi. 12
  • SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO DELLE TROMBOSI VENOSE. VALUTAZIONI CLINICHE A CONFRONTOPotenzialità e applicazioni clinichenel trattamento ambulatorialecon sulodexide delle occlusionivenose retinichePiergiorgio NeriProfessore Aggregato, Facoltà Di Medicina e Chirurgia, Università Politecnica delleMarche, Ancona, Responsabile dell’Ambulatorio di Immunologia Oculare, AziendaOspedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I-GM Lancisi-G Salesi, AnconaBackground condurre a gravi e irreversibili danni visivi.L’occlusione venosa retinica (RVO) è un’affezio- La maggior parte dei ricercatori riconosconone vascolare della retina potenzialmente severa che queste due entità rappresentino due steped è riconosciuta come una delle più comuni Figura 1. Quadrocause di cecità dopo la retinopatia diabetica. La fluorangiografico che mostra RVORVO è stata riconosciuta come entità clinica- non ischemica.mente ben distinta dal 1855 (1) ed è stata osser-vata e descritta in numerose pubblicazioni suc-cessive. Tuttavia la patogenesi e la gestione diquesto disturbo rimangono, in qualche modo,ancora non ben chiarite. A tal proposito, in unarticolo pubblicato sul Canadian Journal ofOphthalmology del 2007, Madhusudhana KC etal. definirono la gestione dell’occlusione dellavena centrale della retina una sfida clinica (2).Canonicamente, la RVO è classificata in base altratto in cui si trova l’ostruzione: l’occlusione Figura 2. Esame fluorangiograficodella vena centrale della retina (CRVO) e l’oc- che evidenzia RVO con areeclusione di branca venosa retinica (BRVO) sono ischemiche, caratterizzate dale due entità riconosciute. Le due forme presen- ampie zone ipofluorescenti nelletano sia differenze sia punti in comune nella pa- fasi tardive del test.togenesi e nella presentazione clinica.La RVO viene comunemente suddivisa in duesotto-tipi: RVO non ischemica (Fig. 1) e RVOischemica (Fig. 2).Tale distinzione è rilevante per il clinico, dal mo-mento che due terzi dei pazienti con il tipo ische-mico sviluppano complicanze temibili, qualiedema maculare, ischemia maculare e neovasco-larizzazione iridea (rubeosis iridis), che possono 13
  • P. NERIdello stesso processo fisiopatologico. D’altro letudinem estremamente sfavorevole. La neova-canto altri gruppi di ricerca sostengono invece scolarizzazione a carico del segmento posterio-che il pattern ischemico e non ischemico sono, re, pur se meno frequente rispetto a quella a ca-in realtà, distinte entità cliniche con autonomi e rico della porzione anteriore, può ulteriormentedifferenti movens fisiopatologici. Tali osserva- aggravare la prognosi visiva, inducendo compli-zioni si potrebbero riflettere significativamente cazioni quali emovitreo e distacco di retina.nella gestione della patologia, influenzando po- Per quanto concerne la BRVO, essa è essenzial-tenzialmente sia l’impostazione terapeutica, sia mente un blocco parziale della circolazione ve-la prognosi quoad valetudinem. nosa che drena la retina con una conseguente al- terazione pressoria intra-capillare, che conduceFisiopatologia delle RVO a fuoriuscita di fluidi intravascolari, rottura del-La morbilità visiva e, nelle fasi avanzate della pa- le pareti vasali ed emorragie retiniche. Comune-tologia, la cecità in corso di RVO, sono dovute a mente questi fenomeni portano a edema macu-a tre sequele: edema maculare, ischemia macu- lare e, nei casi più gravi, a ischemia macularelare e glaucoma neovascolare (3). L’evento pato- quando la trica capillare, che fornisce il sosten-logico che determina la RVO è la formazione di tamento ossigenativo per la retina, viene grave-trombi intraluminali, che possono essere asso- mente compromessa da codesto circolo vizioso.ciati ad alterazioni emoreologiche, degli ele- Anche in questo caso, la neovascolarizzazione,menti cellulari ematici e della struttura vasale determinata dal conseguente spike intratissutaleche costituiscono le basi della triade di Virchow. di Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)In aggiunta, la CRVO è stata paragonata a una è la complicanza più devastante.sindrome compartimentale neurovascolare a li- Istologicamente, la CRVO presenta, generalemente,vello della lamina cribrosa o all’occlusione della un trombo fresco nei pressi della lamina cribrosa, oporzione finale della vena retinica alla sua inser- proprio nella porzione immediatamente dietro allazione nel nervo ottico. suddetta lamina cribrosa. I trombi mostrano unaLa CRVO non ischemica è ipotizzata come una lieve infiltrazione linfocitaria, segno istologico diforma di lieve entità clinica e costituisce la forma un’evidente compartecipazione dei mediatori dellamaggiormente rappresentativa, in termini nu- flogosi in seguito all’occlusione. Il sovvertimentomerici, di tutte le sottoclassi di patologie occlusi- degli strati retinici è uno degli hallmark istopatolo-ve venose retiniche. In questa forma la neovasco- gici della CRVO, frutto dell’ischemia retinica. Perlarizzazione è rara, con un’incidenza inferiore al quanto concerne la BRVO, tale affezione ha un qua-2%. Tuttavia lo switch verso il tipo ischemico è dro istologico patognomonico per l’evidente com-purtroppo comune e determina i presupposti promissione arteriolare. La BRVO si verifica, quasiper una marcata riduzione visiva. Quest’entità sempre, in prossimità di incroci artero-venosi. A talcolpisce il 20-25% dei pazienti e si associa, peri- proposito, si ipotizza che sia frutto dell’arterioscle-colosamente, a glaucoma neovascolare. rosi che induce l’arteria danneggiata a comprimereIn entrambi i sottotipi il blocco emoreologico la vena retinica adiacente. La conseguenza di ciòdella vena della retina rappresenta la condicio si- conduce a flusso turbolento, danno endoteliale,ne qua non per l’evento patologico; tuttavia il ti- trombosi venosa e, quindi, a ostruzione.po non-ischemico è in grado di mantenere unflusso ematico retinico relativamente migliore Sulodexideattraverso circoli collaterali, così evitando le tan-to temute complicazioni di tipo ischemico. Si Concetti generaliaggiunga che la CRVO di tipo ischemico si cor- I glicosaminoglicani (GAG) sono un gruppo direla pericolosamente alla neovascolarizzazione composti presenti in natura che hanno trovatodel segmento anteriore, nota con il nome di ru- impiego clinico nella prevenzione degli eventibeosis iridis, base fisiopatologica del glaucoma trombotici. Sotto il profilo chimico-fisico, i GAGneovascolare che indica una prognosi quoad va- sono molecole di carica negativa, costituite da 14
  • POTENZIALITÀ E APPLICAZIONI CLINICHE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE CON SULODEXIDE DELLE OCCLUSIONI VENOSE RETINICHElunghe catene di polisaccaridi non ramificati che promuove la conversione del fibrinogeno in fi-contengono un’unità ripetitiva disaccaridica. Le brina, che in seguito polimerizza, portando al-singole unità disaccaridiche contengono uno dei la formazione di trombi occlusivi sia arteriosi,due zuccheri modificati, l’N-acetilgalattosammi- sia venosi (9,10), o a trombo-embolie prove-na o l’N-acetilglucosamina, e un acido uronico nienti dall’atrio sinistro nei pazienti con fibril-come glucuronato o iduronato (3-6). lazione atriale. La trombina, inoltre, può eser-L’utilizzo clinico dei GAG per il trattamento del- citare un auto-feedback positivo, attivando ille malattie trombotiche non è però da banalizza- fattore VIII e fattore V (11). L’inibizione dellare: l’eparina ha dimostrato di avere un’efficacia formazione della trombina e l’azione proteoli-molto spiccata nel migliorare il profilo emoreolo- tica sono i principali meccanismi con cui igico, ma potenzialmente gravata da vari effetti GAG esercitano i loro effetti anticoagulanti ecollaterali tra cui trombocitopenia indotta. Per- antitrombotici (12,13).tanto gli sforzi per sviluppare terapie alternative La trombina è la serina-proteasi essenziale nellahanno determinato l’introduzione di eparine a cascata della coagulazione che promuove la depo-basso peso molecolare e di piccole molecole mi- sizione di trombi con l’adesione del fibrinogenorate a siti selettivi nella cascata della coagulazione. in fibrina, che polimerizza poi, sotto l’influenzaUna di queste alternative, sulodexide, è un GAG dall’attivazione trombina-indotta del FXIII, for-altamente purificato, che consta di due frazioni mando quindi un trombo occlusivo stabile intra-distinte. La composizione chimica di sulodexide vascolare. La trombina esercita, inoltre, anche unè infatti rappresentata, per l’80%, da eparina ad feedback positivo sulla sua stessa famiglia, attivan-alta mobilità (FMH) e per il 20% da dermatan- do FVIII e FV. Scendendo nel dettaglio, le frazionisolfato (DS). La frazione FMH è così denomina- FMH e DS di sulodexide accelerano l’inibizioneta in virtù delle proprie peculiarità elettroforeti- della trombina tramite l’interazione simultaneache. Di grande importanza è sottolineare che con ATIII e HCII, rispettivamente (14,15). In con-FMH e DS sono inoltre caratterizzati dall’avere seguenza di ciò esse inibiscono direttamente laun minor grado di solfatazione e minore attivi- trombina e la sua formazione, inibendo l’attiva-tà anticoagulante dell’eparina non frazionata. zione da feedback di pro-trombina (11).Inoltre il basso peso molecolare delle due frazio- Sulodexide, quindi, prolunga il tempo di coagu-ni di sulodexide consente ampio assorbimento lazione della trombina e il tempo di trombopla-orale rispetto all’eparina. Nel modello animale stina parziale attivata (aPTT). L’attivazione in-murino gli effetti farmacodinamici sono stati dotta dall’eparina di ATIII ritarda la formazioneosservati entro 3 ore dalla somministrazione e la crescita del trombo con l’induzione di unoorale. Si aggiunga, inoltre, che la distribuzione status di ipo-coagulabilità. Importante rimarca-cellulare di materiale fluorescente è stata osser- re gli effetti isto-macroscopici del danno endo-vata nel fegato, nei reni e nell’endotelio delle ve- teliale cronico provocato dalla formazione dine e delle arterie (7,8). trombi. Si aggiunga la compromissione della microcircolazione che libera mediatori dell’in-Meccanismo di azione fiammazione e di chemiotassi, che determinanoI GAG esercitano un’azione antitrombotica, in- l’incipit di un circolo vizioso che porta a lesioniteragendo con gli inibitori delle proteasi della irreversibili a carico dei tessuti colpiti. In ag-serina, quali l’antitrombina III (ATIII) e il cofat- giunta, oltre agli effetti anti-trombotici della su-tore II dell’eparina (HCII). lodexide, la somministrazione del composto inLa risultante di queste interazioni biologiche, modelli con preesistenti trombi, ha dimostratol’inibizione delle proteasi attivate della serina una riduzione dose-dipendente della sezione delnella cascata della coagulazione viene accelera- trombo inveterato (16).ta più di 1.000 volte attraverso l’ATIII e l’HCII. Per quanto inerente l’attività sul feedback posi-La trombina è la proteasi cardine della serina tivo delle lipoprotein-lipasi, sulodexide ha di-in seno al sistema di coagulazione, in quanto mostrato efficacia nel determinare tale fenome- 15
  • P. NERI no biologico (17), con eguali caratteristiche ri- corso degli anni possono collocare, a buona spetto all’eparina a basso peso molecolare (18). ragione, questa molecola di grande interesse Tali proprietà sono state dimostrate nei modelli nella terapia medica delle patologie occlusive animali, dove sulodexide ha ridotto significati- venose retiniche. I positivi riscontri in ambito vamente la concentrazione di colesterolo sia pla- nefrologico, flebologico e nella chirurgia pla- smatica, sia intra-tonacale aortica rispetto ai stica in seno alla gestione delle ferite difficili, gruppi di controllo (19). incitano a un uso sempre maggiore di questo GAG di ultima generazione che può positiva- Sulodexide: potenzialità e applicazioni mente agire su varie componenti del procedi- nelle RVO mento trombotico: sulodexide, in modelli ani- La pietra angolare della gestione della RVO è mali con trombi inveterati, ha dimostrato una rappresentata da una strategia di trattamento riduzione dose-dipendente della struttura del che a oggi rimane ancora controversa. trombo, nonché ha dimostrato di poter ridur- Innanzi tutto nessun intervento viene reputa- re significativamente la concentrazione di co- to il gold standard e la gestione corrente nella lesterolo plasmatico e intra-tonacale vascola- maggior parte dei centri di alta specializzazio- re. Queste proprietà rappresentano punti di ne oftalmologica è fondata sulla stretta osser- forza per un utilizzo di routine di questa mo- vazione delle complicanze e sul trattamento lecola, contando anche sulle caratteristiche tempestivo delle stesse nel momento in cui es- farmaco-chimiche, rappresentate dal basso pe- se si presentassero (2). so molecolare di sulodexide, che consentono Se è vero che per il trattamento dell’edema ma- un veloce ed efficace assorbimento orale. Inol- culare e dell’ischemia retinica, si stanno facendo tre, se è vero che le vecchie molecole di GAG strada farmaci a somministrazione intravitreale presentavano una spiccata efficacia nel miglio- (Es: steroidi e anti-VEGF) e si conferma il ruolo rare il profilo emoreologico, gravata potenzial- della fotocoagulazione laser, rispettivamente, la mente da vari effetti collaterali tra cui trombo- terapia medica con emodiluizione rappresenta citopenia, sulodexide rappresenta un GAG al- un metodo di base che può influire, in maniera tamente purificato, con un’impalcatura bio- determinante, sulla prognosi quoad valetudinem chimica che esalta il profilo efficacia/sicurezza, del paziente che incorra in tale problema. allineandosi con i concetti di moderna farma- La moderna medicina impone, inoltre, la consa- cologia clinica. pevolezza che non si possa stabilire un protocol- lo con un singolo farmaco, ma si impone una Caso clinico 1 strategia combinata che vada ad agire sui diver- Paziente di 43 anni, di sesso maschile, presenta- si step fisopatologici dell’affezione. tosi con brusco calo del visus nell’occhio di sini- Le qualità emerse dagli studi su sulodexide nel stra (pari a 2/10) non migliorabile. All’esameFigura 3. Foto del fundus oculi chemostra lo status pre (A) e post (B). 16
  • POTENZIALITÀ E APPLICAZIONI CLINICHE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE CON SULODEXIDE DELLE OCCLUSIONI VENOSE RETINICHEbiomicroscopico si apprezzava un quadro carat- ha avuto un altrettanto soddisfacente recupe-terizzato da diffuse emorragie intra-retiniche ro, attestandosi a 1/10 non migliorabile.con edema maculare diffuso, compatibile conuna CRVO (Fig. 3A). Dopo l’introduzione di su- Conclusionilodexide 250 LRU per 2 volte al dì per os e 3 inie- L’utilizzo di sulodexide apre attualmente sce-zioni intravitreali di anti-VEGF si apprezza, a 4 nari in oftalmologia che non sono stati per-mesi, un netto miglioramento del quadro clini- corsi precedentemente. Un modello di affe-co, con riassorbimento delle emorragie intrare- zione multi-organo molto studiato è sicura-tiniche e dell’edema maculare (Fig. 3B). mente il diabete mellito, caratterizzato da una grande propensione verso le complican-Caso clinico 2 ze vascolari. Le complicanze microvascolari,Il secondo caso clinico illustra la vicenda di come la retinopatia e la nefropatia, così comeuna paziente di 57 anni, presentatasi con seve- le complicanze macrovascolari, sono in granra riduzione visiva nell’occhio di destra pari a parte responsabili della morbilità e mortalità1/20 non migliorabile con lenti. All’esame bio- nei pazienti affetti da diabete mellito di tipomicroscopico si annotavano emorragie intra- 2 (20-22). Uno dei segni precoci di danno va-retiniche ampiamente diffuse con edema ma- scolare è rappresentato dall’aumentata per-culare documentato anche alla tomografia a meabilità vasale, che può essere eventual-coerenza ottica (Fig. 4A). A seguito dell’intro- mente associata con microalbuminuria induzione di sulodexide 250 LRU per 2 volte al una seconda fase della malattia. I punti didì per via orale e 5 iniezioni intravitreali di an- contatto della fisiopatologia della vasculopa-ti-VEGF si osservava una ben evidente ridu- tia diabetica con la patologia trombotica ve-zione della componente edematosa intra-reti- nosa retinica, pur se con le dovute differenze,nica (Fig. 4B). Tuttavia l’outcome visivo non costituiscono un punto di forza nell’impiego Figura 4. Tomografia a coerenza ottica (OCT) che mostra edema maculare al base-line (A). Nel post terapia (B), appare evidente il ripristino della fisiologica morfologia retinica. 17
  • P. NERIclinico di sulodexide in tale ambito. ta nella gestione della RVO rendono necessarieTuttavia molti interrogativi sono ancora da ulteriori indagini che possano fornire ulterio-chiarire: la durata della terapia, la dose ottima- ri informazioni e validino le ipotesi terapeuti-le e l’assenza di una metodologia standardizza- che avanzate.Bibliografia1. Liebreich R. Ueber die Farbe des Augenhintergrundes. function of complex oligosaccharides. Proc Natl Acad Sci Albrecht Von Graefes Arch Ophthalmol 1855;1:333-358. USA 2000;97:10301-10303.2. Madhusudhana KC, Newsom RS. Central retinal vein oc- 13. Park JL, Lucchesi BR. Mechanisms of myocardial reper- clusion: the therapeutic options. Can J Ophthalmol fusion injury. Ann Thorac Surg 1999;68:1905-1912. 2007;42(2):193-195. 14. Casu B. Structural features and binding properties of3. Yau JW, Lee P, Wong TY et Al. Retinal vein occlusion: an chondroitin sulfates, dermatan sulfate, and heparan sul- approach to diagnosis, systemic risk factors and manage- fate. Semin Thromb Hemost 1991;17(Suppl 1):9-14. ment. Intern Med J 2008;38(12):904-910. 15. Linhardt RJ, al-Hakim A, Liu JA et al. Structural features4. Ehrlich J, Stivala SS. Chemistry and pharmacology of he- of dermatan sulfates and their relationship to anticoagu- parin. J Pharm Sci 1973;62:517-544. lant and antithrombotic activities. Biochem Pharmacol5. Jorpes JE. Heparin, its chemistry, pharmacology and cli- 1991;42:1609-1619. nical use. Am J Med 1962;33:692-702. 16. Barbanti M, Guizzardi S, Calanni F et al. Antithrombotic6. Noti C, Seeberger PH. Chemical approaches to define the and thrombolytic activity of sulodexide in rats. Int J Clin structure-activity relationship of heparin-like glycosa- Lab Res 1992;22:179-184. minoglycans. Chem Biol 2005;12:731-756. 17. Crepaldi G, Fellin R, Calabro A et al. Preliminary results7. Cristofori M, Mastacchi R, Barbanti M et Al. Pharmaco- of sulodexide treatment in patients with peripheral arte- kinetics and distribution of a fluoresceinated glycosami- riosclerosis and hyperlipidemia. A multicentre trial. Mo- noglycan, sulodexide, in rats. Part I: Pharmacokinetics in nogr Atheroscler 1986;14:215-221. rats. Arzneimittelforschung 1985;35:1513-1516. 18. Ceriello A, Quatraro A, Marchi E et al. Impaired fibrino-8. Ruggeri A, Guizzardi S, Franchi M et al. Pharmacokine- lytic response to increased thrombin activation in type 1 tics and distribution of a fluoresceinated glycosamino- diabetes mellitus: effects of the glycosaminoglycan sulo- glycan, sulodexide, in rats. Part II: Organ distribution in dexide. Diabete Metab 1993;19:225-229. rats. Arzneimittelforschung 1985;35:1517-1519. 19. Radhakrishnamurthy B, Sharma C, Bhandaru RR et al.9. Olson ST, Bjork I. Role of protein conformational chan- Studies of chemical and biologic properties of a fraction ges, surface approximation and protein cofactors in he- of sulodexide, a heparin-like glycosaminoglycan. Athero- parin-accelerated antithrombin-proteinase reactions. sclerosis 1986;60:141-149. Adv Exp Med Biol 1992;313:155-165. 20. Deckert T, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnsen K et al.10. Olson ST, Bjork I, Sheffer R et al. Role of the antithrom- Albuminuria reflects widespread vascular damage. The bin-binding pentasaccharide in heparin acceleration of Steno hypothesis. Diabetologia 1989;32:219-226. antithrombin-proteinase reactions. Resolution of the 21. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q et al. Albuminuria and risk of antithrombin conformational change contribution to cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic heparin rate enhancement. J Biol Chem 1992;267:12528- and nondiabetic individuals. JAMA 2001;25(286):421-426. 12538. 22. Morrish NJ, Wang SL, Stevens LK et al. Mortality and11. Furie B, Furie BC. Molecular and cellular biology of blo- causes of death in the WHO multinational study of va- od coagulation. N Engl J Med 1992;326:800-806. scular disease in diabetes. Diabetologia 2001;44(Suppl12. Nugent MA. Heparin sequencing brings structure to the 2):S14-S21. 18
  • SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO DELLE TROMBOSI VENOSE. VALUTAZIONI CLINICHE A CONFRONTODiagnosi, prevenzione e trattamentocon sulodexide dei pazienti affettida trombosi venosa profondaRoberto StradellaAngiologia Ambulatoriale. I.C.P. MilanoIntroduzione no la comparsa, l’evoluzione e la risposta al trat-La trombosi venosa profonda (TVP), con le tamento.complicanze che ne possono derivare, costitui- L’esistenza di condizioni predisponenti o scate-sce una malattia seria e potenzialmente fatale, nanti va presa in considerazione in ogni singoloche spesso complica il decorso clinico di pa- paziente, perchè esse contribuiscono, in variazienti affetti da altra patologia ma che colpisce misura, a definirne il profilo di rischio.anche soggetti in apparenti condizioni di buo- La definizione del rischio è dunque fondamen-na salute. tale per il processo decisionale riguardante l’iterPurtroppo si stima che la Diagnosi Clinica Am- diagnostico da riservare a un singolo paziente.bulatoriale, per pazienti affetti da tale patologia L’ultrasonografia è la metodica non invasiva die confermata da indagini obiettive, sia solo in- prima scelta per la diagnosi di TVP prossimaletorno al 30%. Questo dato sta alla base della ne- degli arti inferiori. Infatti essa gode di un’eleva-cessità che sia messa in atto una corretta proce- ta accuratezza diagnostica, praticità e semplicitàdura diagnostica, al fine di garantire un adegua- d’uso e può essere ripetuta senza restrizioni;to trattamento, assolutamente indispensabile a consente la visualizzazione del sistema venosocoloro che sono portatori di tale malattia. (pareti venose e apparati valvolari) e la rappre-Meno diffusa è la consapevolezza, e la conse- sentazione del flusso in tempo reale secondo va-guente pratica clinica, circa l’importanza che ri- rie modalità.veste la tempestività della diagnosi. Prevenzione e trattamento della TVPDiagnosi ambulatoriale della TVP (Linee Generali)degli arti inferiori Un trattamento preventivo della TVP dovrebbeLe manifestazioni cliniche della TVP degli arti essere messo in atto in ogni situazione in cui èinferiori sono molteplici (dolore spontaneo o logico pensare che ne esista il rischio.provocato dallo stiramento dei muscoli, rossore, Esistono farmaci a effetto antitrombogeno, deri-cianosi, aumento della temperatura cutanea, vati dall’eparina, le cosiddette eparine a bassocrampi, aumento delle dimensioni dell’arto, peso molecolare, sotto forma di piccole siringheedema franco ecc.) già pronte da utilizzare anche domiciliarmente,Esistono molteplici fattori associati alla TVP, dal paziente stesso e senza particolari rischi, purpredisponenti o scatenanti, che ne condiziona- sempre sotto il controllo del medico curante. 19
  • R. STRADELLANei pazienti che devono sottoporsi a chirurgia a via della formazione di complessi o per il legamerischio la prevenzione (profilassi) inizia 12 ore del farmaco all’endotelio. Questo legame attivaprima dell’intervento e continua al bisogno. le lipoproteinolipasi e blocca il legame dellaIn alcuni casi, in cui il rischio è legato a malattie trombina. Sulodexide ha inoltre proprietà anti-che durano nel tempo, la profilassi può essere di trombotica sia venosa che arteriosa, portandolunga durata (anche per tutta la vita). infatti a una diminuzione della viscosità emati-In questi casi può essere più comodo l’uso di an- ca per via anche della sua azione fibrinoliticaticoagulanti da prendere per bocca. dovuta all’inibizione di fattori della coagulazio-Questo medesimo tipo di trattamento viene in- ne come il fattore x attivato.dicato nel tempo alla recidiva di TVP. Il periodo di svezzamento, in questi 50 pazien-Una volta che la TVP si è instaurata è necessario ti, è durato per circa 3 mesi, con somministra-provvedere a una terapia anticoagulante. zione monodose orale. Solo 2 pazienti nonScopo di questa terapia è di evitare che la trom- hanno risposto alle nostre aspettative, anchebosi si estenda ad altri tratti di vena e che avven- per il fatto di essere soggetti affetti da altre sva-ga un’embolia polmonare, e di ottenere che sia- riate patologie.no ridotti al minimo i danni alle valvole e alle Terminati i 90 giorni di terapia con sulodexide,vene. Per questo si usano gli stessi derivati dal- ho potuto personalmente constatare, in questil’eparina (eparina a basso peso molecolare) usa- 48 casi, il beneficio tratto sul circolo venoso. Do-ti per la prevenzione, ma a dosaggi molto più po 1 anno con controlli periodici di 3 mesi, co-elevati, per ottenere un effetto curativo. loro che erano stati colpiti da TVP ed erano sta- ti trattati in modo rapido con eparina non han-Casi cinici no più avuto ricadute dopo il trattamento con sulodexide; posso pertanto affermare l’impor-Follow-up 1 tanza di questa molecola in tale patologia e l’ef-50 pazienti post-TVP trattati dopo cicli di epari- fetto prolungato di essa nel mantenere il pazien-na, con sulodexide per ridurre il rischio di reci- te lontano da nuovi e indesiderati processi in-diva (svezzamento dall’eparina). fiammatori acuti a carico del circolo venoso profondo e superficiale.Follow-up 2 Da non dimenticare che 10 di questi pazientiVengono illustrati i casi di 50 pazienti con varici provenivano da altri medici che, dopo la fasea rischio trombotico trattati con sulodexide a ci- acuta trattata con eparina, li avevano sottoposticli semestrali a prevenzione delle TVP. a trattamento indeterminato con Coumadin, daNella pratica ambulatoriale comune, nel nostro me sospeso e reintegrato con sulodexide, sonocaso relativa alla specialistica vascolare, è nel- stati ottenenuti gli stessi risultati, se non miglio-l’ordine quotidiano di venire a contatto con pa- ri, ma con l’eliminazione degli effetti negativi ezienti che precedentemente abbiamo trattato dei numerosi problemi collaterali del primo.con svariati cicli di eparina perchè affetti da TVP Dopo questi sorprendenti risultati ottenuti con su-agli arti inferiori e che ora necessitano di un co- lodexide e dopo quanto finora riportato, ho pensa-siddetto periodo di svezzamento dall’eparina; to e voluto testare, su altri 50 pazienti, tale moleco-ciò allo scopo di evitare che, terminata la fase la; ma in questo caso su coloro che erano malatiacuta, si possa ricadere nuovamente nella malat- della cosiddetta sindrome varicosa e cioè portatoritia, in tempi brevissimi. Ecco allora che abbiamo di varici più o meno grandi e più o meno estese: itrattato 50 di questi pazienti con sulodexide. cosiddetti pazienti ad alto rischio trombotico.Il ruolo di questa molecola è importantissimo inquesti casi. La sua azione è dovuta all’attivazio- Cicli semestrali con sulodexide comene delle lipoproteinolipasi e a un’inibizione del- prevenzione delle TVPl’uptake delle lipoproteine VLDL (Very Low I miei periodici controlli bimestrali, dopoDensity Lipoprotein) da parte delle arterie, o per l’impiego di tale molecola, mi hanno invoglia- 20
  • DIAGNOSI, PREVENZIONE E TRATTAMENTO CON SULODEXIDE DEI PAZIENTI AFFETTI DA TROMBOSI VENOSA PROFONDAto a scrivere questo breve testo per esprimere i mediata e le necessarie terapie del caso.risultati ottenuti, sebbene accompagnati da un Un ultimo monito, mi si consenta, lo indirizzopò di diffidenza all’inizio di ogni terapia; que- ai Medici di base, che talvolta sottovalutanosti risultati sono stati poi confortati dalle suc- questa patologia o diventano loro curatori acessive visite di controllo, dove potevo consta- loro modo, per il decorso di tale malattia o chetare oltre a un miglioramento soprattutto il talvolta, lasciatemelo dire, sottovalutano il pa-controllo della patologia da loro presentata e il ziente perchè forse anziano, apprensivo, de-decorrimento positivo del trattamento con su- presso, ecc.lodexide. Ciò mi impediva di trovare casi con Lo specialista, per la prevenzione e la cura dellepeggioramento della situazione vascolare ve- TVP è un medico che si occupa, esclusivamentenosa e quindi con la presenza di una TVP. Co- e quotidianamente, di tale patologia, ovverosì non è stato e così mi auguro per il futuro. l’Angiologo alias il Chirurgo Vascolare.Concludendo, anche il paziente dev’essere il Curiamo bene questa patologia in un caso o nel-miglior medico di se stesso. Pertanto, quando l’altro con i mezzi a nostra disposizione, diagno-si sospettano e si presentano segni di una pro- stici e farmacologici. Non la sottovalutiamo maibabile patologia vascolare che possa suscitare perchè la stazione termine è l’arrivo delle cosi-la presenza in atto di una TVP, resta fonda- dette ulcere post-flebitiche. Arrivano in un atti-mentale un accertamento immediato da parte mo e se ne vanno dopo mesi e mesi di terapiadegli operatori vascolari per una diagnosi im- dolorosa, nell’attesa, spesso, della prossima TVP.Bibliografia• Società Italiana di Angiologia e Patololgia Vascolare. • Società Italiana di diagnostica vascolare. Prof. G. Prof. M. Andreozzi. Nuzzacci.• Società Italiana per lo studio dell’emostasi e trombosi. • Collegio italiano di flebologia. Prof. Claudio Allegra. Prof. Mannuccio Mannucci. • Ambulatorio flebologico. Prof. Stefano Ricci. Roma. 21
  • SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO DELLE TROMBOSI VENOSE. VALUTAZIONI CLINICHE A CONFRONTO Il trattamento ambulatoriale delle trombosi venose con sulodexide Gian Marco Zorzan U.O. Chirurgia Vascolare, ICCS Istituto Clinico Città Studi, Milano Definizione le cause di morte della popolazione generale. Si definisce trombosi venosa (TV) l’ostruzione, Questa notevole differenza pare dovuta al fatto parziale o completa, di una o più vene del circo- che, in mancanza di un riscontro autoptico, la lo profondo, siano esse degli arti inferiori o su- morte per EP viene attribuita a cause diverse con periori. L’embolia polmonare (EP) è dovuta alla conseguente grave sottostima del problema. migrazione nel circolo polmonare del trombo o a frammenti di esso. Alcuni fattori di rischio per TV La TV e le sue possibili complicanze, come • Storia di precedenti episodi di TV o EP. l’EP, è una patologia seria e potenzialmente fa- • Chirurgia recente. tale, che spesso viene sospettata nel corso di • Immobilizzazione. una semplice visita ambulatoriale, sia essa ese- • Età. guita presso uno specialista o presso il medico • Malattia neoplastica concomitante. di medicina generale, e che richiede una rapi- • Scompenso cardiaco. da conferma diagnostica e un altrettanto rapi- • Traumi. do trattamento. • Terapia ormonale estrogenica. • Gravidanza. Dimensioni del problema • Obesità. È difficile fornire stime precise sull’incidenza di • Trombofilia. questa malattia nella popolazione poiché esisto- Tali fattori costituiscono la base per la distinzio- no molteplici fattori associati a TV, siano essi ne fra TV idiopatica e secondaria: l’esistenza di predisponenti o scatenanti, che ne condiziona- fattori predisponenti o scatenanti va presa in no la comparsa e l’evoluzione. considerazione in ogni singolo paziente perché Alcuni Autori hanno stimato che il 2-3% della essi contribuiscono a definirne il profilo di ri- popolazione va incontro, nel corso della vita, a schio e hanno implicazione nella scelta del trat- un episodio di TV. Lensing, nel 1999, ha stimato tamento e della sua durata. in circa l’1,6-1,8‰ l’incidenza di TV. Più complesso è il problema dell’EP: infatti, Diagnosi mentre in Italia, secondo i dati ISTAT, l’EP non In tutti i casi di edema si deve considerare la figura fra le prime 10 cause di morte, recenti stu- possibilità di essere in presenza di una TV di internazionali pongono l’EP al terzo posto fra (Tab. I). 22
  • IL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE TROMBOSI VENOSE CON SULODEXIDE Cause acute di edema • TVP • Cisti di Baker • Flebite superficiale • Ematoma • Linfangite (erisipela, ecc.) • Artrite • Cellulite • Fratture • Dermatite • Ischemia acuta • Versamento articolare Cause croniche di edema • Sindrome postflebitica • Distrofia simpatica riflessa • Insufficienza venosa • Ipoproteinemia (indipendentemente dalla causa) • Ostruzione venosa • Edema idiopatico • Lipodermatosclerosi • Lipoedema • Linfedema • Edema da “poltrona” • Scompenso cardiaco Segni clinici di TVP acuta • Dolore o dolorabilità al polpaccio • Rigonfiamento con edema di gamba e/o di coscia • Aumento della temperatura cutanea Tabella I. Cause acute e croniche • Dilatazione delle vene superficiali di edema e segni clinici • Cianosi in caso di ostruzione severa di TVP acutaSfortunatamente la diagnosi clinica di TV non è gravità della sindrome post-trombotica, forte-accurata perché si basa su sintomi e segni che mente influenzata dal numero di recidive.non sono né sensibili né specifici. La mancanzadi un elemento patognomonico richiede che la Trattamentodiagnosi venga affidata al riscontro di un esame Per quanto riguarda il trattamento occorre di-strumentale. L’esame principe è certamente stinguere tra la localizzazione prossimale (dallaquello ecografico e il criterio diagnostico princi- vena poplitea in su) della TV e quella distale (ve-palmente utilizzato è rappresentato dal test di ne del polpaccio). Il motivo principale di questacompressione (CUS). distinzione risiede nel fatto che le complicanzeL’affidabilità diagnostica è ulteriormente au- tromboemboliche sono sostenute più frequen-mentata grazie all’ecocolor doppler e al power- temente dalle TV prossimali.doppler, che contribuiscono ad aumentare i va- La terapia con eparine a basso peso molecola-lori di sensibilità e specificità dell’esame ultraso- re (EBPM), per via sottocutanea, si è dimo-nografico. strata sicura ed efficace, poiché interferiscono meno, rispetto alle eparine non frazionateObiettivi della terapia (ENF), con le piastrine e con le proteine pla-a. Ridurre la morbosità e la mortalità. smatiche diverse dall’AT III; esse hanno so-b. Ridurre l’incidenza di recidive. prattutto un’azione strettamente dose-dipen-c. Ridurre l’incidenza di sequele a distanza. dente, rendendo possibile una terapia a dosid. Ridurre i sintomi. fisse in base al peso corporeo del paziente sen-e. Migliorare la qualità della vita. za necessità, fatte salve alcune eccezioni, diLa tempestività e l’adeguatezza del trattamento monitoraggio di laboratorio.costituiscono un fattore fondamentale per ri- La terapia con EBPM è embricata con anticoa-durre le recidive di TV e anche per ridurre la gulante orale (AO), di cui il warfarin (dicuma- 23
  • G.M. ZORZAN rolico) ne è il prototipo, a partire dal giorno giungere alle seguenti conclusioni: stesso o da quello successivo fino al raggiungi- 1. i pazienti con TV associata a un fattore di ri- mento dell’effetto terapeutico dell’AO (INR tra schio reversibile possono giovarsi di una TAO 2 e 3). Questa doppia terapia permette di rag- breve (3-6 mesi) dato il minor rischio di reci- giungere, molto rapidamente, livelli adeguati di diva; anticoagulazione e di impedire la comparsa di 2. pazienti con TV associata a un fattore di ri- un effetto pro-trombotico paradosso dell’AO. schio persistente possono giovarsi di un trat- tamento più prolungato (1 anno) o a tempo Durata ottimale della terapia indeterminato (quest’ultima decisione deve anticoagulante orale essere improntata dalla prudenza consideran- La durata ottimale della terapia anticoagulante do che il rischio di emorragie maggiori è pari orale (TAO), dopo un primo episodio di TV, è al 3% per anno e di emorragie cerebrali pari ancora oggetto di discussione. Il criterio fonda- allo 0,5% per anno); mentale di scelta è rappresentato dalla possibili- 3. nei pazienti con TV idiopatica al primo episo- tà di recidiva che varia, da soggetto a soggetto, a dio è stato dimostrato come la prosecuzione seconda della persistenza, o meno, delle condi- della TAO, per un anno, non comporti signi- zioni di rischio iniziali. ficative riduzioni di recidive rispetto al tratta- Nella pratica corrente attualmente i pazienti al mento per 3 mesi. In questo studio è sì vero primo episodio di TV vengono trattati con TAO che le recidive sono state inferiori nel tratta- per 3-6 mesi. mento TAO oltre i 3 mesi, ma il loro numero Al fine di fondare scelte razionali è opportuno è aumentato rapidamente alla sospensione distinguere 3 gruppi principali di pazienti: della TAO allo scadere dell’anno, annullando 1. pazienti con TV associata a un fattore di ri- così l’apparente vantaggio di un trattamento schio reversibile; prolungato. 2. pazienti con TV associata a un fattore di ri- Quindi, nell’attesa di ulteriori evidenze, esiste schio persistente; un consenso sull’opportunità di proseguire la 3. pazienti con TV idiopatica. TAO per almeno 3-6 mesi dopo una TV idiopa- Sulla base delle evidenze disponibili è possibile tica (Tab. II).Tabella II. Controindicazioni Assolute • Gravidanza (primo trimestre; ultime 6 settimane) • Emorragia maggiore (entro 1 mese dall’insorgenzaassolute e relative alle TAO dell’evento) Relative • Età avanzata (>80 anni) • Diverticolosi colon • Paziente non collaborante • Malattie infiammatorie intestinali • Alcoolismo • Insufficienza epatica grave • Ipertensione grave • Malattie biliari • Endocardite batterica • Biopsia epatica recente • Pericardite • Malnutrizione • Insufficienza cardiaca grave • Diete per calo ponderale • Aneurisma aorta addominale • Tireotossicosi • Insufficienza renale grave • Mixedema • Biopsia renale recente • Preesistenti difetti (emostasi) • Recente accidente cerebrale non embolico • Piastrinopenia • Recente chirurgia/trauma SNC o occhio • Piastrinopatia • Aneurismi cerebrali • Menometrorragie • Arteriosclerosi avanzata • Retinopatia • Ulcera peptica attiva • Puntura lombare • Varici esofagee • Iniezioni arteriose • Ernia iatale 24
  • IL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE TROMBOSI VENOSE CON SULODEXIDERuolo di sulodexide nel trattamento Ancora oggi, pur essendovi studi a favore del-ambulatoriale delle TV l’efficacia di alcuni GAG, nell’attesa che nuoveSulodexide (glucoronil glucosaminoglicano molecole (inibitori diretti della trombina, delsolfato) è uno dei glicosaminoglicani (GAG) FXa, del FIXa e altri) siano validate, il tratta-che fa parte della categoria degli antitromboti- mento della TV riposa sull’uso delle eparine se-ci/eparinici essendo costituita, per l’80%, da guite dagli AO.eparina a medio peso molecolare e per il 20% Poiché dopo la sospensione della terapia conda dermatan solfato. eparine e dicumarolici si viene a creare un vuo-La molecola agisce farmacologicamente sia a livel- to terapeutico con conseguente aumento del ri-lo endoteliale sia a livello del sangue circolante. schio di nuovi eventi trombotici sulodexide,A livello endoteliale inibisce la formazione e/o grazie alle caratteristiche della molecola, potreb-l’estensione del trombo su superfici attivate, be essere considerato una buona soluzione percome ad esempio le piastrine e le cellule endo- colmare questo vuoto, in quanto farmaco effica-teliali, potenziando l’azione anti-X attivato ce, maneggevole e ben tollerato.dell’antitrombina III. Possiede anche un’atti- Va ricordato come, in alcuni studi, sulodexidevità antiaggregante e stimola la fibrinolisi sia abbia confermato la sua importante azione anti-per l’azione esercitata sull’attivatore tissutale trombotica e profibrinolitica, che favorisce la ri-del plasminogeno (TPA) che sull’inibitore del- duzione del rischio tromboembolico.l’attivatore del plasminogeno (PAI). Inoltre Infatti, nello studio di Errichi BM del 2004 con-inattiva la trombina attraverso il legame con il dotto su 405 pazienti affetti da pregresso episo-cofattore eparinico II. dio di TV trattata con AO per 6 mesi, il gruppoA livello del sangue circolante inibisce la trom- sottoposto, in seguito a trattamento con sulode-bogenesi e riduce i livelli circolanti di fibrinoge- xide per 24 mesi (189 soggetti) ha evidenziatono riducendo, conseguentemente, la viscosità una recidiva di TV del 7,4% contro il 17,9% delematica (Fig. 1). gruppo di controllo (p<0,05); ciò ha dimostrato Figura 1. Meccanismo di azione di sulodexide. 25
  • G.M. ZORZANl’efficacia di sulodexide nel ridurre gli eventi caratteristiche della molecola e in virtù dellatrombotici ricorrenti. Si aggiunga che uno stu- sua buona maneggevolezza (ad es. non necessi-dio, condotto da Lasierra et al. su 200 individui ta di controlli di laboratorio), della buona tol-in Spagna nel 2003, ha dimostrato la sicurezza e lerabilità (scarse reazioni indesiderate, scarsel’efficacia di sulodexide nella prevenzione se- interazioni e incompatibilità) e grazie alla for-condaria di soggetti che avevano avuto un episo- mulazione orale che garantisce maggiore com-dio di TV indicando che sulodexide può essere pliance da parte del paziente, può essere consi-considerato una valida alternativa al trattamen- derato di diritto un farmaco efficace nella ridu-to con dicumarolici nella prevenzione seconda- zione del rischio tromboembolico da usare inria della malattia tromboembolica. particolare come naturale prosecuzione dellaIn conclusione sulodexide, grazie alle peculiari terapia con EBPM e/o anticoagulanti orali.Bibliografia• Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG. Three-months • Anonymous. Prevention of venous thromboembolism. compared with one-year of oral anticoagulaut treatment International Consensus Statement (Guideline accor- after a first idiopathic deep vein thrombosis: the Warfa- ding to scientific evidence). Int Angiol 1997;16:3-38. rin Optimal Duration ltalian Trial (WODIT). Thromb • Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative over- Haemos’t 1999;(Suppl):684-685. view of randomised trials of antiplatelet therapy III: Re-• Agrati AM, Mauro M, Savasta C, Palmieri GC. A double- duction in venous trombosis and pulmonary embolism blind, cross-over, placebo-controlled study of the profi- by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical brinolytic and antithrombotic effects of oral sulodexide. patients. Br Med J 1994;308:235-246. Adv Ther 1992;9:147-155. • Belch IJ, Lowe GDO, Ward AG et al. Prevention of deep• Anderson DR, O’Brien BJ, Levine MN et al. Efficacy and vein thrombosis in medical patients by low-dose hepa- cost of low molecular weight heparin compared with rin. Scott Med J 1981;26:115-117. standard heparin for the prevention of deep vein throm- • Bertolotti S, Dallari A, Bellesia G, Iori E. Considerazioni bosis after total bip arthroplasty. Ann Intem Med sull’attività farmaco-clinica del sulodexide. Terapie es- 1993;119:110:5-12. senziali in Clinica 1983;6/7:449-454.• Anderson FA, Wheeler HB, Goldbecg RJ et al. The preva- • Browse NL, Bumard KG, Thomas ML. Malattie delle ve- lence of risk factors for venous thromboembolism ne - patologia, diagnosi e trattamento. Momento Medi- among hospital patients. Arch Intem Med 1992;152: co, Salerno. 1993;pp.521-561. 1660-1664. • Buller HR, Lensing AWA, Hicsh J, Ten Cate JW. Deep vein 26
  • IL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE TROMBOSI VENOSE CON SULODEXIDE theombosis: new non-invasive diagnostic tests. Thromb of warfarin started early after submassive venous throm- Haemost 1991;66:133-137. bosis or pulmonary embolism. Lancet 1986;2:1293-1296.• Chengelis DL, Bendick PJ, Glover IL et al. Progression of • Gallus AS, Salzman EW, Hirsh H. Prevention of venous superficial venous thrombosis to deep vein thrombosis. J thromboembolism. In: Haemostasis and Thrombosis: Vasc Surg 1996;24:145-149. Basic Principles and clinical practice, Third Editionl:• Cogo A, Lensing AW, Prandoni P, Hirshu J. Distribution Colman RW, Hirsh J, Marder WS, Salzman EW (Eds). JB of thrombosis in patients with symptomatic deep vein Lippincott Company, Philadelphia 1994;1331-1345. thrombosis. Implications for simplifying the diagnostic • Lasierra J, Cornel P, Cuevas B, Benedicto D. Is sulodexi- process with compression ultrasound. Arch Intern Med de an alternative treatment in the prophylaxis of throm- 1993;153:2777-2790. boembolic disease? Journal of Thrombosis and Hemosta-• Cogo A, Lensing AWA, Koopman MI et al. Compression sis 2003;(suppl 1):12-18. ultrasound for diagnostic management of patients with • Lauver DA, Lucchesi BR. Sulodexide: a renewed interest clinically suspected deep-vein thrombosis: prospective in this glycosaminoglycan. Cardiovasc Drug Rev 2006;24 cohort study. BrMed J 1998;316:17-20. (3-4):214-226.• Di Stefano F, Vinci M. Terapia antitrombotica delle fle- • Lensing AW, Prandoni P, Prius MH, Buller HR. Deep- bopatie con sulodexide. Studio controllato di efficacia e vein thrombosis. Lancet 1999;353(9151):479-485. tollerabilità. Eur Rev Med Pharmacol Sci 1989;11(6):507- • Ofosu FA. Pharmacological actions of sulodexide. Semin 515. Thromb Hemost 1998;24:127-138.• Errichi BM, Cesarone MR, Belcaro G et al. Prevention of • Pinto A, Corrao S, Galati D et al. Sulodexide versus cal- recurrent deep venous thrombosis with sulodexide: the cium heparin in the medium term treatment of deep San Val registry. Angiology 2004;55(3):243-249. vein thrombosis of the lower limbs. Angiology 1997;48• Gallus AS, Jackaman J, Tiillett J et al. Safety and efficacy (9):805-811. 27
  • SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO DELLE TROMBOSI VENOSE. VALUTAZIONI CLINICHE A CONFRONTO Efficacia clinica di un’associazione a base di omega-3, acido alfa-lipoico e policosanoli sui parametri cardiometabolici e sul rischio cardiovascolare a 10 anni Roberto Volpe*, Daniele Gavita*, Sabrina Valle**, Jack Donati Boume***, Fabrizio Pacioni **** *Servizio di Prevenzione e Protezione, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma; **Laziosanità-Agenzia di Sanità Pubblica della Regione Lazio, Roma; ***Royal Wolverhampton Hospitals NHS Trust, Wolverhampton (UK); ****Laboratorio Centrale, Policlinico Umberto I, Università “La Sapienza”, Roma Introduzione presenza di ipercolesterolemia e ipertrigliceride- Nel nostro Paese, come nelle altre nazioni indu- mia (la cosiddetta “iperlipemia combinata”) as- strializzate, le malattie cardiovascolari rappre- sociata a iperglicemia, una situazione metabolica sentano la prima causa di morte nella popola- degna di un’approfondita valutazione clinica. zione generale, con un risvolto economico sem- Al pari delle altre alterazioni metaboliche, anche pre meno sostenibile per il Servizio Sanitario per l’iperlipemia combinata e per l’iperglicemia, le Nazionale. Pertanto l’identificazione dei fattori correzioni dello stile di vita (1,8) rappresentano che condizionano il rischio cardiovascolare, sempre un primo fondamentale intervento tera- contribuendo, in varia misura, a determinarne peutico. Quando ciò non risulta sufficiente, in quei l’entità, rappresenta un importante compito del pazienti considerati ad alto rischio cardiovascolare medico sia di Medicina Generale che dello spe- in quanto in prevenzione secondaria oppure per- cialista dell’area cardiovascolare. ché diabetici o con ipercolesterolemia severa, è ne- Numerosi studi osservazionali hanno messo in cessario ricorrere ai farmaci e, in modo particolare evidenza più la pericolosità rappresentata dalla a quelli capaci di ridurre, in maniera significativa, presenza concomitante di alterazioni considerate l’incidenza di tali eventi (9-13). Tale beneficio si ot- “borderline” (colesterolemia totale compresa tra i tiene, però, solo in caso che la prolungata riduzio- 200 e i 239 mg/dL, trigliceridemia compresa tra ne dei parametri metabolici si protragga per anni. 150 e 199 mg/dL, glicemia a digiuno compresa tra In altri termini la terapia deve essere cronico-con- i 100 e i 125 mg/dL) (1,2) che non quella, anche tinuativa. Pertanto, prima di intraprendere una te- più ampia, di un solo fattore di rischio isolato rapia che duri tutta la vita, in quei pazienti che, in (3,4). A tal riguardo, i dati dellIstituto Superiore prevenzione primaria, presentino valori glicemici di Sanità indicano che oltre il 30% degli italiani e lipidici considerati borderline è preferibile valu- adulti presenta un’ipercolesterolemia “borderli- tare l’opzione nutraceutica. Tale strategia, tra l’al- ne” e che oltre il 20% presenta valori di trigliceri- tro, è quella suggerita da autorevoli Enti interna- demia superiore ai 150 mg/dL (5). Altri studi ita- zionali che si occupano di prevenzione cardiova- liani indicano che circa il 20% della popolazione scolare, come il NCEP-ATP III (National Chole- adulta presenta valori di iperglicemia borderline, sterol Education Program - Adult Treatment Pa- la cosiddetta “alterata glicemia a digiuno” (6,7). nel III) (1) o la Nutrition Foundation of Italy (8), Da questi dati emerge la concreta possibilità di ri- e ha il pregio di attuare una seria prevenzione an- scontrare, nei nostri pazienti, una concomitante che in quei soggetti che, avendo un rischio cardio- 28
  • EFFICACIA CLINICA DI UN’ASSOCIAZIONE A BASE DI OMEGA-3, ACIDO ALFA-LIPOICO E POLICOSANOLI SUI PARAMETRI CARDIOMETABOLICI E SUL RISCHIO CARDIOVASCOLARE A 10 ANNIvascolare non ancora elevato, vengono non tratta- di Prevenzione e Protezione del CNR di Romati oppure trattati ma in modo inadeguato. A tal (n. 6) e all’ambulatorio del Medical Service delproposito, inoltre, i dati emersi dallo studio Food Agriculture Organization di Roma (n. 14),CHECK (Cholesterol and Health: Education, di entrambi i sessi e di età >40 anni che, nono-Control and Knowledge), indicano che oltre il stante il trattamento dietetico (dieta ipolipidica-50% della popolazione italiana che presenta livel- ipocalorica secondo i principi dell’Americanli alterati di colesterolo rientra nell’area del tratta- Heart Association Step I) (20), presentavano al-mento non farmacologico (14). meno due parametri tra colesterolemia totale,Nello specifico, in caso di iperlipemia e iperglice- trigliceridemia e glicemia classificabili comemia borderline, un’interessante alternativa nutra- borderline. In particolare solo un paziente nelceutica è rappresentata da un prodotto denomi- gruppo a trattamento con Border e uno nelnato Border caratterizzato dalla combinazione di gruppo di controllo presentavano una glicemiaomega-3, acido α-lipoico e policosanoli, sostanze inferiore ai 100 mg/dL, mentre tutti e 20 i pa-le cui proprietà cardioprotettive sono state evi- zienti di entrambi i gruppi presentavano valoridenziate in molteplici studi sperimentali e clinici. di colesterolo totale e trigliceridi borderline.In particolare, gli omega-3 riducono sia l’ipertri- Lo studio, randomizzato, è stato condotto congliceridemia (grazie a una minor sintesi epatica) disegno parallelo: dei suddetti 20 soggetti arruo-che i valori di pressione arteriosa (grazie al ripri- lati, 10 (5 uomini e 5 donne, di età media di 52,9stino della funzionalità endoteliale) e l’aggrega- anni) hanno continuato il solo trattamento die-zione delle piastrine (15). L’acido α-lipoico, inve- tetico, mentre 10 (6 uomini e 4 donne di età me-ce, favorisce la normalizzazione dei livelli glicemi- dia di 50,9 anni), pur continuando il trattamen-ci, sia riducendo la resistenza all’insulina, sia au- to dietetico, hanno anche assunto il nutraceuti-mentando il trasporto intracellulare del glucosio co Border a base di omega-3 (260 mg), acido α-mediante il reclutamento dei recettori intracellu- lipoico (100 mg) e policosanoli (7 mg), 1 com-lari specifici per il glucosio (GLUT-4) presenti a li- pressa per 2 volte al dì (una compressa dopovello delle membrane plasmatiche (16,17). Infine pranzo e una dopo cena).i policosanoli, oltre a presentare un’azione antiag- I criteri di esclusione prevedevano: pregressagregante le piastrine, riducono il colesterolo tota- malattia cardiovascolare, scompenso cardiaco,le ed LDL (Low-Density Lipoprotein) grazie alla insufficienza epatica, renale o polmonare croni-capacità di inibire la sintesi del colesterolo me- ca, presenza di neoplasia.diante inibizione della sintesi dell’HMG-CoA-re- Prelievi con valutazione di colesterolemia to-duttasi (18,19). tale, LDL e HDL (High-Density Lipoprotein), trigliceridemia, glicemia, insulinemia, urice-Obiettivo dello studio mia, transaminasemia e creatininemia sonoTrattare con il nutraceutico Border a base di stati eseguiti alle settimane 0 e 8. Colesterole-omega-3, acido α-lipoico e policosanoli sogget- mia totale, LDL e HDL, trigliceridemia e glice-ti con iperlipemia combinata e iperglicemia mia sono stati valutati anche alla settimana 4.borderline (colesterolo totale tra 200 e 240 Gli esami ematochimici sono stati effettuati inmg/dL, trigliceridi tra 150 e 200 mg/dL, glicemia due laboratori (il Laboratorio Centrale del Po-tra 100 e 125 mg/dL) al fine di valutarne l’effica- liclinico Umberto I dell’Università di Romacia terapeutica (sia in termini di miglioramento “La Sapienza” e il Laboratorio del Medical Ser-dei parametri cardiometabolici che di riduzione vice della Food Agriculture Organization didel rischio cardiovascolare a 10 anni), la sicurez- Roma) sottoposti a controlli di qualità internoza e la tollerabilità. e interlaboratorio. Alle settimane 0 e 8 sono state effettuate visiteMateriali e metodi con misurazione di pressione arteriosa sistolicaSono stati arruolati 20 pazienti in prevenzione e diastolica, peso corporeo e altezza al fine delprimaria afferenti all’ambulatorio del Servizio calcolo dell’indice di massa corporeo, circonfe- 29
  • R. VOLPE, D. GAVITA, S. VALLE, J. DONATI BOUME, F. PACIONI Gruppo Border Gruppo di controllo Media DS Media DS Età 50,9 8,4 52,9 5,9 BMI 26,7 2,5 26,8 0,7 Circonferenza addominale 95 7,7 94 6,2 Pressione sistolica 134 11,8 134 7,9 Pressione diastolica 82 7,2 83 6,4 Colesterolo totale 233 7,3 230 4,6 Colesterolo LDL 149 8,6 148 8,9 Colesterolo HDL 44 8,4 44 5,7 Trigliceridi 196 11,7 191 8,8 Glicemia 108 6,9 107 6,8 Insulinemia 23 4,1 22 2,9 Uricemia 5,7 0,9 5,9 0,7Tabella I. Caratteristiche della Transaminasi ALT 36 11,4 38 6,7popolazione esaminata Creatinina 1,0 0,1 0,9 0,2(media e DS). Rischio cardiovascolare a 10 anni 10,8 7,2 11,4 6,0 renza addominale e calcolo computerizzato del diario dietetico qualitativo di 7 giorni sommini- rischio individuale assoluto di sviluppare un strato alle settimane 0 e 8 e mediante controllo evento coronario in 10 anni. Considerando la del peso corporeo e della circonferenza addomi- multietnicità della popolazione che ha parteci- nale effettuati alle settimane 0 e 8. pato allo studio, il livello del rischio è stato va- Le medie e le deviazioni standard (DS) sono sta- lutato in base alle funzioni predittive derivate te utilizzate per descrivere la distribuzione delle dai dati dello studio Framingham partendo dal- variabili continue. La significatività statistica l’età e dal genere del soggetto e combinando delle differenze tra i parametri misurati in en- questi dati con i valori della pressione arteriosa trambi i gruppi è stata valutata utilizzando il test sistolica e diastolica, della colesterolemia totale t di Student e, per i parametri con misurazioni e HDL e con la presenza o meno del fumo e del multiple, l’analisi della varianza (ANOVA). diabete (21). Sono stati considerati significativi dati con L’adesione alla dieta è stata verificata mediante p<0,05 (Tab. I).Tabella II. Effetti dei due Gruppo Border Gruppo di controllotrattamenti sui parametri dei Basale Settimana 8 Basale Settimana 8pazienti arruolati. Media DS Media DS Δ% Media DS Media DS Δ% BMI 26,7 2,5 26,7 2,5 0 26,8 0,7 26,9 0,6 +0,4 Circonferenza addominale 95 7,7 94 7,6 -1,1 94 6,2 93 6,2 -1,1 Pressione sistolica 134 11,8 133 9,5 -0,7 134 7,9 136 7,7 +1,5 Pressione diastolica 83 7,2 82 6,5 -1,2 83 6,4 85 5,7 +2,4 Colesterolo totale 233 7,3 217 12,6 -6,9 230 4,6 227 8,0 -1,3 Colesterolo LDL 149 8,6 140 13,8 -6,0 148 8,9 145 10,2 -2,0 Colesterolo HDL 44 8,4 45 7,1 +2,3 44 5,7 44 5,8 0 Trigliceridi 196 11,7 156 13,1 -20,4 191 8,8 191 8,4 0 Glicemia 108 6,9 104 6,8 -3,7 107 6,8 106 5,7 -0,9 Insulinemia 23 4,1 21 2,4 -8,7 22 2,9 22 2,2 0 Uricemia 5,7 0,9 5,6 0,8 -1,8 5,9 0,7 5,9 0,7 0 Rischio CV a 10 anni 10,8 7,2 9,5 6,6 -12,0 11,4 6,0 11,3 6,0 -0,9 30
  • EFFICACIA CLINICA DI UN’ASSOCIAZIONE A BASE DI OMEGA-3, ACIDO ALFA-LIPOICO E POLICOSANOLI SUI PARAMETRI CARDIOMETABOLICI E SUL RISCHIO CARDIOVASCOLARE A 10 ANNIRisultati Nei soggetti del gruppo di controllo l’analisi sta-L’analisi nutrizionale e il calcolo dell’indice di tistica ha evidenziato tra 0 e 8 settimane di tratta-massa corporeo e della circonferenza addomi- mento un incremento, statisticamente significa-nale hanno dimostrato la buona aderenza dei tivo, dei valori di pressione sistolica e diastolica.pazienti alla dieta ipolipidica-ipocalorica. Tutti i parametri misurati alle settimane 0, 4 e 8Nella tabella sono riportati gli effetti dei due (colesterolo totale, LDL e HDL, trigliceridi e gli-trattamenti (attivo con 2 cps/die di Border ver- cemia), con l’eccezione del colesterolo HDL, so-sus controllo) sui parametri dei 20 pazienti che no risultati in diminuzione nel gruppo Borderhanno partecipato allo studio (dati espressi in già a partire dalla 4a settimana; nel gruppo dimg/dL, come medie e deviazione standard, Δ% controllo la riduzione dei parametri in generale èversus basale) (Tab. II). risultata molto più contenuta o assente. L’analisi statistica sulle variazioni nei parametriAnalisi statistica con misurazioni alle settimane 0, 4 e 8 ha eviden-L’analisi statistica delle medie dei valori basali ziato una differenza, statisticamente significativadei due gruppi non ha evidenziato differenze tra i due gruppi per i trigliceridi (p <0,0001) e, alstatisticamente significative. limite della significatività, per il colesterolo tota-L’analisi statistica, nei soggetti del gruppo Border le (p=0,07). In altri termini per questi parametrisulle variazioni nei parametri con misurazioni il trattamento ha avuto un effetto sul valore me-alle settimane 0 e 8, ha evidenziato una riduzio- dio (Tabb. III,IV).ne, statisticamente significativa, dei valori del ri- In entrambe le fasi dello studio, Border è risul-schio cardiovascolare e dell’insulinemia. tato ben tollerato e la compliance è risultata es- sere >95% e non si è registrata alcuna alterazio- Gruppo Border Δ% IC p ne riguardante transaminasi e creatininemia. Rischio cardiovascolare a 10 anni -12,0 0,33-2,30 0,0144 Discussione Insulina -1,8 0,3-3,2 0,0187 I risultati del nostro studio, condotto in pazienti in prevenzione primaria che, nonostante una Gruppo di controllo Δ% IC p buona aderenza a un corretto regime alimentare Pressione sistolica +2 3,78-0,21 0,0319 ipolipidico-ipocalorico, risultavano portatori di Pressione diastolica +2,2 4,38-0,01 0,0484 valori borderline di colesterolemia totale, trigli- ceridemia e glicemia, sembrano suggerire come Media DS Media DS Δ% Media DS Δ% Tabella III. Gruppo Border. basale settimana 4 vs basale settimana 8 vs basale Colesterolo totale 233 7,3 215 14,1 -7,7 217 12,6 -6,9 Colesterolo LDL 149 8,6 137 15,3 -8,1 140 13,8 -6,0 Colesterolo HDL 44 8,4 45 6,5 +2,3 45 7,1 +2,3 Trigliceridi 196 11,7 164 13,6 -16,3 156 13,1 -20,4 Glicemia 108 6,9 104 7,0 -3,7 104 6,8 -3,7 Media DS Media DS Δ% Media DS Δ% Tabella IV. Gruppo di controllo. basale settimana 4 vs basale settimana 8 vs basale Colesterolo totale 230 4,6 228 8,7 -0,9 227 8,0 -1,3 Colesterolo LDL 148 8,9 147 11,2 -0,7 145 10,2 -2,0 Colesterolo HDL 44 5,7 43 5,4 -2,3 44 5,8 0 Trigliceridi 191 8,8 194 5,7 +1,6 191 8,4 0 Glicemia 107 6,8 108 6,7 +0,9 106 5,7 -0,9 31
  • R. VOLPE, D. GAVITA, S. VALLE, J. DONATI BOUME, F. PACIONIun intervento nutraceutico a base di omega-3, sulle persone ad alto rischio, riduciamo effettiva-acido α-lipoico e policosanoli, possa rappresen- mente il rischio in questa fascia di popolazione,tare una valida alternativa alla terapia farmacolo- ma non la stragrande maggioranza degli eventigica cronico-continuativa. Infatti particolar- che si verifica nel resto della popolazione: gli uo-mente importante appare il dato sulla riduzione, mini e le donne con un rischio uguale o superiorestatisticamente significativa, del rischio cardio- al 20% generano, rispettivamente, solo il 25% e ilvascolare a 10 anni (-12,0%,) calcolato secondo 4% degli eventi, mentre quelli con un rischio infe-le funzioni predittive derivate dai dati dello stu- riore al 20% generano, rispettivamente, il 75% e ildio Framingham. Ciò a conferma dell’importan- 96% degli eventi (5). In altri termini, un basso ri-te beneficio globale che può derivare dalla con- schio a cui è esposta tutta la popolazione producecomitante riduzione di più fattori di rischio. in termini assoluti un danno maggiore di quelloPertanto, quando l’approccio nutraceutico risulti derivato da un rischio elevato al quale è espostovalido, efficace, ben tollerato e sicuro, può rappre- solo un piccolo gruppo di persone. Il razionale disentare una valida strategia per ridurre il rischio un’associazione nutraceutica efficace, come si ècardiovascolare in quei pazienti a rischio non ele- dimostrata quella a base di omega-3, acido α-li-vato, notoriamente non (adeguatamente) seguiti, poico e policosanoli, è proprio quello di ridurre iin quanto un intervento farmacologico potrebbe livelli dei fattori di rischio nel loro insieme, conapparire prematuro. Invece i dati del “Progetto l’obiettivo finale di un sostanziale effetto preventi-Cuore” ci suggeriscono che, se interveniamo solo vo sulla popolazione a rischio moderato o basso.Bibliografia1. National Cholesterol Expert Panel (NCEP) Expert Panel continuous or graded? Findings in 356,222 primary on Detection, Evaluation, and Treatment of High Cho- screenees of the multiple risk factor Intervention Trial lesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third re- (MRFIT). JAMA 1986;256:2823-2828. port of the National Cholesterol Expert Panel (NCEP) 4. Assmann G, Schulte H. Identification of individuals at Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of high risk for myocardial infarction. Atherosclerosis High Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). 1994;110:S11-S21. Final Reports Circulation 2002;106:3143-3421. 5. Giampaoli S, Palmieri L, Chiodini P et al. La carta ital-2. The Expert Committee on the Diagnosis and Classifica- iana del rischio cardiovascolare globale. It Heart J Suppl tion of Diabetes Mellitus. Follow-up Report on the Diag- 2004;5:177-185. nosis of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003;26:3160- 6. Mannucci E, Monami M, Rotella CM. How many com- 3167. ponents for the metabolic syndrome? Results of ex-3. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD for MRFIT Research ploratory factor analysis in the FIBAR study. Nutr Metab Group. Is relationship between serum cholesterol and Cardiovasc Dis 2007;17:719-726. risk of premature death from coronary heart disease 7. Vaccaro O, Riccardi G. Changing the definition of impaired 32
  • EFFICACIA CLINICA DI UN’ASSOCIAZIONE A BASE DI OMEGA-3, ACIDO ALFA-LIPOICO E POLICOSANOLI SUI PARAMETRI CARDIOMETABOLICI E SUL RISCHIO CARDIOVASCOLARE A 10 ANNI fasting glucose: impact on the classification of individuals Low-density lipoprotein-cholesterol target and distance and risk definition. Diabetes Care 2005;28:1786-1788. from target distribution in an Italian cohort. Nutr Metab8. Poli A, Marangoni F, Paoletti R et al. Nutrition Founda- Cardiovasc Dis 2010 Sep 28. Epub ahead of print. tion of Italy. Non-pharmachological control of plasma 15. Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al. Early protection cholesterol levels. Nutr Metab Cardiovasc Dis against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids 2008;18:S1-S16. after myocardial infarction: time-course analysis of the9. Randomized trial of cholesterol lowering in 4,444 pa- results of the “Gruppo Italiano per lo Studio della So- tients with coronary heart disease: the Scandinavian pravvivenza nellInfarto Miocardico (GISSI)”-Preven- Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383- zione. Circulation 2002;23:1874-1875. 1389. 16. Packer L, Kraemer K, Rimbach G. Molecular aspects of10. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. Prevention of coro- lipoic acid in the prevention of diabetes complications. nary heart disease with pravastatin in men with hyperc- Nutrition 2001;17:888-895. holesterolemia. The New England Journal of Medicine 17. Wollin SD, Jones PJH. α-lipoic acid and cardiovascular 1995;333:1301-1307. disease. J Nutr 2003;133:3327-3330.11. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Dia- 18. Gouni-Berthold I, Berthold IK. Policosanol: clinical betes Prevention Program Research Group: reduction in pharmacology and therapeutic significance of a new the incidence of type 2 diabetes with lifestyle interven- lipid-lowering agent. Am Heart J 2002;143:356-365. tion or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403. 19. Castano G, Mas R, Fernandez L et al. Effects of poli-12. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R et al. Acarbose for pre- cosanol and pravastatin on lipid profile, platelet aggrega- vention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM tion and endothelemia in older hypercholesterolemic randomised trial. Lancet 2002;359:2072-2077. patients. Int J Clin Pharmacol Res 1999;19:105-116.13. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Inten- 20. Krause RM, Eckel RH, Howard B et al. Revision 2000: sive blood-glucose control with sulphonylureas or in- AHA dietary guidelines; a statement for healthcare pro- sulin compared with conventional treatment and risk of fessionals from the Nutrition Committee oh the Ameri- complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS can Heart Association. Circulation 2000;102:2296-2311. 33). Lancet 1998;352:837-853. 21. Anderson KM, Wilson PWF, Odell PM, Kannel WB. An14. Poli A, Tragni E, Casula M et al. How many patients need update coronary risk profile. A statement for health pro- statin treatment in a low-cardiovascular-risk country? fessionals. Circulation 1991;83:356-362. 33
  • Cod. 000000 Depositato presso AIFA in data 00/00/2010