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Diabete mellito come fattore di rischio di disabilità nel soggetto anziano
 

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    Diabete mellito come fattore di rischio di disabilità nel soggetto anziano Diabete mellito come fattore di rischio di disabilità nel soggetto anziano Document Transcript

    • G GERONTOL 2005;53:120-126 Società Italiana di Gerontologia e Geriatria ARTICOLO DI AGGIORNAMENTO REVIEW Il diabete mellito come fattore di rischio di disabilità nel soggetto anziano Diabetes as risk factor of disability in the elderly S. VOLPATO, M. CAVALIERI, C. MARALDI, A. BLÈ, G. ZULIANI, R. FELLIN Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di Medicina Interna, Gerontologia e Ge- riatria, Università di Ferrara As older adults make up an increasingly lager proportion of the diabetic popu- lation, the spectrum of diabetes complications will likely expand. In addition to the traditional cardiovascular complications, diabetes has been associated with excess risk of a number of clinical conditions typical of the geriatric population including, physical disability, falls, fractures, cognitive impairment, and depres- sion. These conditions are common and will profoundly affect the quality of life of older patients with diabetes. The identification of effective ways for prevent- ing and treating these emerging complications, thus improving quality of life among older diabetic patients, is increasingly becoming a mayor issue in geri- atric medicine. Key words: Diabetes • Disability • Frailty • Aging Introduzione Il diabete mellito è una condizione cronica in costante e notevole espansione nei paesi cosiddetti industrializzati 1. Sebbene questa nuova epidemia interessi anche i soggetti giovani-adulti essa è principalmente sostenuta dal massiccio in- cremento della prevalenza di diabete fra i soggetti anziani 2. Questo fenomeno è conseguenza dell’interazione tra il progressivo invecchiamento della popolazio- ne e il maggior incremento della prevalenza di diabete nei soggetti ultrasessan- tacinquenni rispetto ai soggetti più giovani, conseguenza delle modificazioni an- tropometriche e fisiopatologiche proprie del processo d’invecchiamento. A questo proposito negli Stati Uniti è stato stimato che nelle prossime decadi i sog- getti ultrasessantacinquenni costituiranno la maggior parte dei pazienti diabeti- ci e tra questi i soggetti di età uguale o superiore a 75 anni rappresenteranno il 30% circa di tutti i casi 3. Gli ultimi dieci anni hanno testimoniato un grande progresso nella comprensione dei meccanismi fisiopatologici che sottendono le principali complicanze croniche del diabete. Queste conoscenze hanno consentito di implementare nuove misure preventive e terapeutiche dimostratesi efficaci nel ridurre il rischio di insorgenza o di progressione sia delle principali complicanze microvascolari (retinopatia, ne- fropatia, neuropatia) 4 che di quelle macrovascolari (cardiopatia ischemica, arte- riopatia periferica, eventi ischemici cerebrali) 5 6. Tuttavia il crescente coinvolgimento dei soggetti anziani ha fatto emergere nuove problematiche connesse alla malattia diabetica che fino a pochi anni fa non erano I Corrispondenza: dott. S. Volpato, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università diPACINIeditore Ferrara, via Savonarola 9, Ferrara - Tel. 0532 247409 - Fax: 0532 210884
    • IL DIABETE MELLITO COME FATTORE DI RISCHIO DI DISABILITÀ 121state riconosciute e quindi adeguatamente valoriz- ne ultrasessantacinquenni residenti nella città dizate. Nel soggetto anziano diabetico infatti, i dele- Baltimora 12. Anche in questo campione la presen-teri effetti multistemici propri del dismetabolismo za del diabete si associava ad una riduzione del-glucidico e delle altre alterazioni metaboliche ad l’autonomia funzionale in molteplici attività dellaesso correlate interagiscono, in modo probabil- vita quotidiana. In particolare, è interessante nota-mente sinergico, con le modificazioni fisiopatolo- re come in questa popolazione oltre il 50% dei sog-giche proprie del processo d’invecchiamento 7 8. getti diabetici riferiva una qualche difficoltà nelL’interazione tra questi due fattori rappresenta il camminare autonomamente per 400 metri.substrato per la particolare predisposizione del Per quanto riguarda la realtà italiana, questo argo-soggetto anziano diabetico allo sviluppo di tipiche mento è stato recentemente affrontato dai ricerca-sindromi geriatriche quali i disturbi della funzione tori dello studio ILSA (Italian Longitudinal Study ofcognitiva e affettiva, il declino funzionale fisico e la Aging), uno studio di popolazione rappresentativocomparsa di disabilità, l’elevato rischio di cadute e della popolazione italiana che ha arruolato 5.632fratture, condizioni che rappresentano alcuni dei soggetti di età compresa tra 65 e 84 anni 13. Comepiù allarmanti e pressanti problemi, anche in ter- rappresentato nella Figura 1 anche in Italia i sog-mini di salute pubblica, della medicina geriatrica. getti diabetici anziani, quando confrontati ai loro coetanei non diabetici, sono caratterizzati da un importante aumento della prevalenza di disabilitàDiabete e disabilità fisica nelle ADL. I dati dello studio ILSA hanno dimostra- to inoltre che i soggetti anziani diabetici sono ca-Come noto, nel soggetto anziano lo stato funziona- ratterizzati da una peggiore performance in un am-le e il livello di disabilità fisica sono considerati co- pia gamma di test oggettivi di funzione fisica. Que-me fondamentali indicatori globali dello stato di sa- sto riscontro assume particolare rilievo alla lucelute sia a livello individuale che a livello di popola- del fatto che è ormai noto che nei soggetti auto-zione 9. A livello individuale la presenza di disabi- sufficienti una scarsa performance in questi test dilità e la perdita dell’autonomia funzionale sono for- funzione fisica rappresenta un forte predittore pertemente influenzate dal numero e dalla gravità del- lo sviluppo di disabilità negli anni a seguire 14. Inle malattie croniche 10. Non appare quindi sor- altre parole questi dati, in accordo con lavori pre-prendente che il diabete, malattia cronica ad inte- cedenti su soggetti americani, dimostrano unaressamento multisistemico, frequentemente asso- chiara associazione tra diabete e disabilità “sub-cli-ciata ad altre patologie croniche, possa figurare tra nica” 15.i principali fattori di rischio di disabilità fisica nel- Considerati nel loro complesso dunque gli studil’anziano. trasversali hanno ampiamente documentato l’esi- stenza di una forte associazione tra la malattia dia-STUDI TRASVERSALI betica e la riduzione dell’autonomia funzionale nelNegli ultimi anni numerosi studi di popolazionehanno valutato specificatamente la relazione tra lapresenza di diabete e prevalenza di disabilità nel Fig. 1. Prevalenza di disabilità fisica in relazione alla pre-soggetto anziano, dimostrando e quantificando senza di diabete mellito in alcuni studi epidemiologici.l’impatto del diabete mellito sulla performancefunzionale del soggetto anziano.Nello studio americano Third National Healthand Nutrition Examination Survey (NHANES III:3.475 F, 3113 M età ≥ 60 anni) 11 i soggetti affetti dadiabete avevano una probabilità quasi doppia dinon riuscire a camminare autonomamente per 400metri. I risultati, che erano indipendenti dal possi-bile effetto confondente di numerose condizioni epatologie concomitanti (obesità, artrosi, riduzionedel visus, malattie cardiovascolari, etc) evidenzia-vano inoltre una relazione diretta tra la durata del-la malattia e la probabilità di riferire disabilità fun- NHANES-III11 = Third National Health and Nutrition Examination Survey;zionale. Risultati altamente sovrapponibili sono EPESE10 = Established Population for the Epidemiological Studies of the Elderly; WHAS12 = Women’s Health and Aging Study; ILSA13 = Italian Lon-stati ottenuti sui dati di un campione di 3.570 don- gitudinal Study of Aging.
    • 122 S. VOLPATO, M. CAVALIERI, C. MARALDI ET AL.soggetto anziano. Tuttavia, per definizione, gli stu- (velocità del cammino sui quattro metri, test del-di osservazionali trasversali non sono in grado di l’equilibrio statico, tempo necessario per alzarsi 5stabilire l’esistenza di una relazione causale tra due volte da una sedia), che fornisce un punteggio dafenomeni. Nel caso specifico, per esempio, si po- 0-12 combinando il risultato dei tre singoli test. I ri-trebbe obiettare che la disabilità fisica possa essere sultati hanno dimostrato che le donne diabetichela causa, almeno parziale dello sviluppo di diabete erano caratterizzate da un punteggio globale die non viceversa. performance fisica nettamente inferiore rispetto alle coetanee non diabetiche al momento della pri-STUDI LONGITUDINALI ma visita, e che durante i tre anni di follow-up, laI risultati degli studi trasversali sono stati confer- progressione della compromissione funzionale eramati prospetticamente da uno studio di coorte du- significativamente maggiore nei soggetti con dia-rato circa 12 anni che ha studiato oltre 8.000 don- bete, anche dopo aggiustamento per numerosi fat-ne di età uguale o superiore a 65 anni 16. Questo tori confondenti, tra i quali la riduzione dell’acuitàstudio ha mostrato come l’incidenza per anno di visiva, la presenza di neuropatia periferica, di arte-disabilità fisica fosse pressoché doppia nelle don- riopatia ostruttiva agli arti inferiori e di altre pato-ne con diabete rispetto a quelle senza diabete (in- logie cardiovascolari classicamente associate al dia-capacità di camminare 400 metri: 4,3% vs. 1,9%; bete.incapacità di eseguire lavori domestici pesanti I risultati dei due studi sopramenzionati permetto-8,5% vs. 4,0%). Utilizzando i dati di questo studio no 2 conclusioni importanti. In primo luogo vieneè stato possibile stimare inoltre la quota di rischio dimostrata la relazione temporale tra presenza didi disabilità attribuibile alla presenza della malattia diabete mellito e successivo sviluppo di disabilitànei soggetti diabetici [rischio attribuibile negli in soggetti inizialmente non disabili, fornendoesposti: (incidenza negli esposti-incidenza nei quindi una valida conferma all’ipotesi di una rela-non esposti)/incidenza negli esposti]. Dai dati zione causale tra diabete e disabilità. In secondodella Figura 2 emerge chiaramente come circa la luogo i risultati dello studio WHAS sottolineanometà dei nuovi casi di disabilità sviluppatisi ogni che anche in soggetti anziani già caratterizzati daanno nei soggetti diabetici poteva essere attribui- elevata comorbidità e limitazione funzionale lato alla presenza di questa malattia o delle sue com- presenza di diabete si associa ad una ulteriore per-plicanze. dita delle capacità fisiche nel corso degli anni suc-Studi più recenti hanno ulteriormente approfondi- cessivi.to la relazione tra diabete e stato funzionale utiliz-zando misure oggettive di valutazione funzionale.Nello studio Women’s Health and Aging Study 17(1.002 donne di età ≥ 65 anni) tutte le partecipan- Fig. 3. Relazione tra diabete mellito e declino funzionale inti sono state esaminate ogni sei mesi per tre anni 729 donne (età ≥ 65 anni). Women’s Health and Agingtramite una batteria di test di performance fisica Study. Fig. 2. Rischio attribuibile di disabilità in soggetti con dia- bete mellito: lo Studio Study of Osteoporotic Fractures (SOF). Dati aggiustati per età, razza, fumo, indice di massa corporea, artrosi del- le ginocchia, declino cognitivo, depressione, ipertensione, storia di ictus, Rischio attribuibile negli esposti: (incidenza negli esposti-incidenza nei cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco, indice di Winsor < 0,9, neu- non esposti)/ incidenza negli esposti X 100. ropatia periferica, riduzione dell’acuità visiva.
    • IL DIABETE MELLITO COME FATTORE DI RISCHIO DI DISABILITÀ 123 Fig. 4. Patogenesi del declino funzionale e della disabilità fisica nel paziente diabetico. Cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco, arteriopatia degli arti inferiori, ictus, ipertensione arteriosa, obesità, artrosi Patologie associate Diabete mellito ? Limitazione funzionale Disabilità Alterazioni • Velocità di marcia • equilibrio • acuità visiva • alzarsi • sensibilità periferica • forza muscolare • declino cognitivo * = Danneggiamento anatomico e/o funzionale dei diversi sistemi dell’organismo.Diabete e rischio di cadute e fratture Diabete e disabilità: meccanismi fisiopatologiciL’effetto del diabete sulla performance fisica delsoggetto anziano non è comunque limitato alla Nel soggetto anziano il processo che porta alla di-comparsa di disabilità ma può estendersi ad altri sabilità è dovuto alla complessa e dinamica intera-eventi patologici caratteristici del paziente geriatri- zione tra diversi fattori quali condizioni patologi-co. Diversi studi hanno dimostrato infatti che i sog- che, riduzione delle capacità omeostatiche e dellagetti anziani diabetici, in particolare quelli in trat- riserva funzionale, limitazione funzionale, ed ètamento farmacologico, cadono più frequente- inoltre modulato da un’ampia gamma di fattori, so-mente rispetto ai soggetti non diabetici 18-21, e che ciali, economici e comportamentali 28 29. Molti in-nel paziente diabetico la caduta ha spesso conse- fatti sono i fattori che sono stati implicati nello svi-guenze più gravi 22-25. Molti studi epidemiologici e luppo di disabilità nei soggetti con diabete di tipoclinici hanno dimostrato che i soggetti con diabete II e il meccanismo che lega il diabete alla compar-di tipo I sono caratterizzati da una riduzione della sa di disabilità è molto probabilmente multifatto-densità minerale ossea26, tuttavia tale riscontro riale.non è stato confermato nel diabete di tipo II, dove Tuttavia, l’identificazione dei meccanismi patoge-viceversa numerosi ricercatori hanno riportato un netici più importanti è ovviamente di primaria im-incremento dei valori di densità. I dati dello Study portanza per poter instaurare adeguate strategieof Osteoporotic Fractures 27 hanno infatti dimo- preventive ed interventi terapeutici e riabilitativistrato che sebbene le donne affette da diabete di ti- efficaci e a basso rapporto costo/beneficio. Diver-po 2 avessero in media una densità ossea maggiore si ricercatori hanno infatti cercato di quantificarerispetto alle coetanee non diabetiche, l’aumentato il contributo relativo delle diverse condizioni as-rischio di caduta finiva per annullare questo aspet- sociate al diabete nel determinismo della disabilitàto positivo, determinando un incremento di circa fisica. Gli studi fino ad ora pubblicati hanno dimo-il 50% del rischio di fratture. I risultati di questo e strato che nessuna delle condizioni e patologie as-altri studi suggeriscono dunque che nel soggetto sociate al diabete spiega in modo completo l’au-diabetico anziano altri fattori diversi dalla densità mentato rischio di disabilità. Per esempio nelminerale possano portare ad aumentare la predi- NHANES III 11 la presenza di cardiopatia ischemicasposizione alle fratture e che quindi in questi pa- ed obesità insieme spiegavano circa il 50% del ri-zienti la densità minerale ossea possa non essere schio di disabilità. Nel Women’s Health andun indicatore ottimale del rischio di frattura. Ulte- Aging Study 30 viceversa l’arteriopatia ostruttivariori studi sono necessari per chiarire i meccanismi degli arti inferiori, la neuropatia periferica e la pre-biologici coinvolti. senza di depressione erano i principali predittori
    • 124 S. VOLPATO, M. CAVALIERI, C. MARALDI ET AL. Altri studi recenti hanno specificamente valutato Fig. 5. Riduzione percentuale dell’associazione tra diabete l’effetto del diabete sull’insorgenza di demenza e e diversi indicatori di funzione fisica dopo aggiustamento per vari mediatori (da Volpato S et al, Diabetes Care dei suoi sottotipi. Come atteso sulla base dell’eleva- 2002;25:678-83, modificato) ta incidenza di complicanze micro- e macrovascola- ri caratteristica del diabete, tutti gli studi hanno evi- denziato una forte relazione tra diabete e demenza di tipo vascolare 36, mentre più limitate appaiono le evidenze a sostegno di una relazione tra diabete e il rischio di sviluppare demenza di tipo Alzheimer. Tuttavia a tal proposito sembrano molto importanti i risultati di uno studio longitudinale di oltre 2.500 soggetti maschi americani di origine giapponese (Honolulu-Asia Aging Study), di cui 900 diabetici, che sono stati seguiti per circa cinque anni 37. In questo studio la presenza di diabete mellito era as- sociata non solo ad un maggior rischio di demenza vascolare e di demenza tipo Alzheimer definite cli- nicamente, ma anche, all’analisi autoptica, alla pre- senza di un maggior numero di placche neuritichedi disabilità tra i soggetti diabetici, ma nessuno di e grovigli neurofibrillari. Questa associazione tra ilquesti fattori considerati individualmente spiega- diabete mellito e le lesioni anatomopatologiche ca-va più del 30% dell’aumentato rischio di disabilità, ratteristiche della malattia di Alzheimer rafforza no-mentre quando i diversi fattori analizzati erano tevolmente l’ipotesi di un coinvolgimento direttoconsiderati simultaneamente la relazione tra dia- delle alterazioni del metabolismo glucidico nellabete e disabilità veniva “spiegata” in modo molto patogenesi di questa forma di demenza. È noto in-più importante. fatti che nei pazienti diabetici l’iperglicemia si asso-È inoltre importante sottolineare che nella maggior cia ad una accelerata formazione dei cosiddetti pro-parte degli studi, il diabete era associato ad un si- dotti di glicosilazione avanzata delle proteine (AGEgnificativo incremento del rischio di disabilità indi- o advanced glycosylation end products). Diversipendentemente dalle principali complicanze lega- gruppi di ricerca hanno dimostrato l’accumulo dite alla malattia stessa. Questo dato suggerisce che prodotti di glicosilazione avanzata delle proteinela malattia diabetica potrebbe avere un effetto in- nelle placche neurali e nei grovigli neurofibrillari 38trinseco diretto oppure che altre complicanze, ; inoltre è stato recentemente suggerito che que-non misurate, o non ancora individuate, siano sti prodotti possano accelerare la deposizione di so-coinvolte nella patogenesi della disabilità nei sog- stanza β-amiloide 39.getti diabetici 31. Infine è importante sottolineareche i risultati di alcuni studi hanno sottolineato ilruolo dello scarso compenso metabolico nella svi- Conclusioni e prospettiveluppo di disabilità 15 17.Nell’ambito dei meccanismi in grado di mediare la Il continuo incremento del numero e l’aumentatarelazione tra diabete e disabilità merita un discorso sopravvivenza dei soggetti anziani affetti da diabe-a parte il problema dei disturbi cognitivi 31. Nono- te sta espandendo lo spettro delle complicanze astante svariati meccanismi sostengano la plausibilità lungo termine di questa malattia. In aggiunta allebiologica di una relazione tra diabete e declino del- classiche manifestazioni cardiovascolari e neuro-le funzioni cognitive, solo negli ultimi anni sono sta- patiche sarà necessario quindi considerare tra leti pubblicati i risultati di grandi studi longitudinali complicanze tardive di questa malattia anche la di-con la potenza statistica necessaria per dimostrare sabilità, le cadute, il declino cognitivo, la demen-con certezza la presenza di tale associazione 32-36. za, la depressione. Queste condizioni hanno unL’insieme di questi studi ha inequivocabilmente di- profondo impatto sulla qualità di vita del pazientemostrato una relazione tra diabete, declino cogniti- e dei suoi famigliari e rappresentano un nuovo evo e sviluppo di demenza. In questi studi infatti i ulteriore problema per il clinico e per il sistemasoggetti con diabete mellito avevano un rischio di sanitario. Da un punto di vista pratico è importan-sviluppare declino cognitivo nettamente superiore te che l’esame clinico del paziente anziano con(60-100%) rispetto ai soggetti non diabetici. diabete preveda un’accurata valutazione funziona-
    • IL DIABETE MELLITO COME FATTORE DI RISCHIO DI DISABILITÀ 125le in grado di evidenziare la presenza di limitazio- canismi fisiopatologici delle diverse complicanzeni funzionali anche in fase iniziale, allo scopo di nel paziente anziano diabetico. Alla luce di questepoter attuare tempestivamente strategie preventi- acquisizioni infine diventa necessario che i grandive o riabilitative finalizzate al miglioramento della studi clinici randomizzati, disegnati per stabilirefunzione motoria e alla prevenzione della disabi- l’efficacia dei diversi protocolli terapeutici nel pa-lità fisica. Appare inoltre già da ora indispensabile ziente diabetico, includano un numero sostanzialela ricerca di nuove strategie per ridurre, a livello di di soggetti anziani ed esaminino l’effetto dei varipopolazione, il rischio di queste nuove compli- interventi oltre che sulle classiche complicanzecanze. A questo proposito appare fondamentale micro- e macrovascolari anche sulla funzione fisi-migliorare ulteriormente le conoscenze sui mec- ca e cognitiva.Il continuo incremento del numero e l’aumentata modo pesante sulla qualità di vita dei soggetti an-sopravvivenza dei soggetti anziani affetti da dia- ziani diabetici. Un nuovo importante obiettivobete sta espandendo lo spettro delle complicanze della medicina geriatrica è diventato quindi quel-a lungo termine di questa malattia. In aggiunta al- lo di identificare efficaci misure preventive e te-le ben note complicanze cardiovascolari, il diabe- rapeutiche di queste “nuove” complicanze al finete si associa a un aumentato rischio di sviluppare di migliorare lo stato di salute e la qualità di vitaalcune tra le più importanti sindromi geriatriche, dei soggetti anziani affetti da diabete.tra cui la disabilità fisica, le cadute, le fratture, ildeclino cognitivo e la depressione. Queste condi- Parole chiave: Diabete • Disabilità • Fragilità •zioni, oltre ad essere molto frequenti, incidono in InvecchiamentoBIBLIOGRAFIA 10 Guralnik JM, LaCroix AZ, Abbott RD, Berkman LF, Satter- field S, Evans DA, et al. Maintaining mobility in late life.1 Harris M, National Diabetes Data Group. Diabetes in Ame- I. Demographic characteristics and chronic conditions. rica. Second Edition. Ed. Bethesda. National Institutes of Am J Epidemiol 1993;137:845-57. 11 Health 1995. Gregg EW, Beckles GLA, Williamson DF, Leveille SG, Lan-2 glois JA. Diabetes and physical disability among older Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, Nelson DE, Engelgau U.S. adults. Diabetes Care 2000;23:1272-7. MM, Vinicor F, et al. Diabetes trends in the US: 1990-1998. 12 Diabetes Care 2000;23:1278-83. Maty SC, Fried LP, Volpato S, Williamson J, Brancati FL,3 Blaum CS. Patterns of Disability Related to Diabetes Mel- Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein litus in Older Women. 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    • 126 S. VOLPATO, M. CAVALIERI, C. MARALDI ET AL. A. Risk factors for injurious falls leading to hospitaliza- 30 Volpato S, Blaum C, Resnick H, Ferrucci L, Fried LP, Gural- tion or death in a cohort of 19,500 adults. Am J Epidemiol nick JM. Comorbidities and impairments explaining the 1993;138:384-94. association between diabetes and lower limb diability.20 Passaro A, Volpato S, Romagnoni F, Manzoli N, Zuliani G, Diabetes Care 2002;25:678-83. 31 Fellin R. Benzodiazepines with different half-life and fal- Arvanitakis Z, Wilson RS, Schneider JA, Bienias JL, Evans ling in a hospitalized population: The GIFA study. Grup- DA, Bennett DA. Diabetes mellitus and progression of ri- po Italiano di Farmacovigilanza nell’Anziano. J Clin Epi- gidity and gait disturbance in older persons. Neurology demiol 2000;53:1222-9. 2004;63:996-1001. 3221 Volpato S, Leveille SG, Blaum S, Fried LP, Guralnik JM. Ri- Strachan MW, Deary IJ, Ewing FM, Frier BM. Is type II dia- sk factors for falls in older disabled women with diabe- betes associated with an increased risk of cognitive dy- tes. The Women’s Health and Aging Study. J Gerontol A sfunction? A critical review of published studies. Diabetes Med Sci 2005 (in stampa). Care 1997;20:438-45. 3322 Nicodemus KK, Folsom A. Type 1 and Type 2 Diabetes Gregg EW, Yaffe C, Cauley JA, Rolka DB, Blackwell TL, and Incident Hip Fractures in Postmenopausal Women. Venkat Narayan KM, et al. Is Diabetes Associated with Co- Diabetes Care 2001;24:1192-7. gnitive Impairment and Cognitive Decline Among Older23 Women? Arch Intern Med 2000;160:174-80. Wallace C, Reiber GE, LeMaster J, Smith DG, Sullivan K, 34 Hayes S, et al. Incidence of falls, risk factors for falls, and Schnaider BM, Goldbourt U, Silverman JM, Noy S, Sch- fall-related fractures in individuals with diabetes and a meidler J, Ravona-Springer R, et al. Diabetes mellitus in prior foot ulcer. Diabetes Care 2002;25:1983-6. midlife and the risk of dementia three decades later. Neu-24 rology 2004;63:1902-7. Ottenbacher KJ, Ostir GV, Peek MK, Goodwin JS, Markides 35 KS. Diabetes Mellitus as a Risk Factor for Hip Fracture in Arvanitakis Z, Wilson RS, Bienias JL, Evans DA, Bennett DA. Mexican American Older Adults. J Gerontol A Biol Sci Med Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and de- Sci 2002;57:M648-M653. cline in cognitive function. Arch Neurol 2004;61:661-6. 3625 Ivers RQ, Cumming RG, Mitchell P, Peduto AJ. Diabetes Xu WL, Qiu CX, Wahlin A, Winblad B, Fratiglioni L. Diabe- and risk of fracture: The Blue Mountains Eye Study. Dia- tes mellitus and risk of dementia in the Kungsholmen project: a 6-year follow-up study. Neurology betes Care 2001;24:1198-203. 2004;63:1181-6.26 Inzerillo AM, Epstein S.Osteoporosis and diabetes melli- 37 Peila R, Rodriguez BL, Launer LJ. Type 2 diabetes, APOE ge- tus. Rev Endocr Metab Disord 2004;5:261-8. ne, and the risk for dementia and related pathologies.27 Schwartz AV, Sellmeyer DE, Ensrud KE, Cauley JA, Tabor Diabetes 2002;51:1256-62. HK, Schreiner PJ, et al. Study of Osteoporotic Features Re- 38 Smith MA, Taneda S, Richey PL, Miyata S, Yan SD, Stern D, search Group. Older women with diabetes have an in- et al. Advanced Maillard reaction end products are asso- creased risk of fracture: a prospective study. J Clin Endo- ciated with Alzheimer disease pathology. Proc Natl Acad crinol Metab 2001;86:32-8. Sci US 1994;A91:5710-4.28 Verbrugge LM, Jette AM. The disablement process. Soc Sci 39 Munch G, Mayer S, Michaelis J, Hipkiss AR, Riederer P, Mul- Med 1994;38,1:1-14. ler R, et al. Influence of advanced glycation end-products29 Fried LP, Guralnik JM. Disability in older adults: evidence and AGE-inhibitors on nucleation-dependent polymeri- regarding significance, etiology, and risk. J Am Geriatr zation of beta-amyloid peptide. Biochim Biophys Acta Soc 1997;45:92-100. 1997;1360:17-29.