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Denosumab  un nuovo approccio terapeutico nel trattamento dell’osteoporosi.
 

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    Denosumab  un nuovo approccio terapeutico nel trattamento dell’osteoporosi. Denosumab un nuovo approccio terapeutico nel trattamento dell’osteoporosi. Document Transcript

    • G.i.o.t. 2010;36:268-277Denosumab: un nuovo approccio terapeutico nel trattamento dell’osteoporosiDenosumab: a new therapeutic approach in the treatment of osteoporosisM.L. Brandi Riassunto Denosumab è un anticorpo monoclonale interamente umano dotato di elevata affi- nità e specificità per il RANKL umano. Tramite il legame con il proprio bersaglio, denosumab impedisce l’interazione del RANKL con il proprio recettore RANK sulla superficie degli osteoclasti maturi e dei loro precursori e inibisce il riassorbimento osseo da essi mediato. Somministrato per via sottocutanea ogni 6 mesi, denosumab ha dimostrato di ridurre il rimodellamento osseo e di aumentare la densità minerale ossea nelle donne in postmenopausa con ridotta massa ossea e osteoporosi. In queste pazienti denosumab ha ridotto in modo significativo il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e di femore. In tutti gli studi clinici fino ad oggi pubblicati, denosu- mab è stato ben tollerato con un’incidenza di eventi avversi, incluse le infezioni e le neoplasie, in genere simile a quella osservata in pazienti trattati con placebo o con alendronato. Il regime di somministrazione sottocutaneo semestrale di denosumab ha il potenziale di aumentare la compliance e la persistenza dei pazienti, con un conseguente ulteriore beneficio derivante dal trattamento. Denosumab rappresenta quindi un farmaco innovativo e promettente per il trattamento dell’osteoporosi post- menopausale e per la prevenzione delle fratture da fragilità. Parole chiave: RANK Ligando, osteoclastogenesi, antiriassorbitivo, denosumab, fratture da fragilità suMMaRy Denosumab is a fully human monoclonal antibody with a high affinity and specificity for human RANKL. By binding to its target, denosumab prevents the interaction ofSOD Malattie del Metabolismo RANKL with its receptor RANK on mature osteoclasts and their precursors and inhibits osteoclast-mediated bone resorption. Administered as a subcutaneous injection everyMinerale e Osseo, Firenze six months, denosumab has been shown to decrease bone turnover and to increase bone mineral density in postmenopausal women with low bone mass and osteoporosis.Indirizzo per la corrispondenza: In these patients denosumab significantly reduced the risk of vertebral fractures, hipMaria Luisa Brandi fractures and non-vertebral fractures. In all clinical trials published to date, denosumabSOD Malattie del Metabolismo was well tolerated with an incidence of adverse events, including infections andMinerale e Osseo malignancies, generally similar to subjects receiving placebo or alendronate. TheViale Pieraccini, 6 denosumab therapeutic regimen consisting in a subcutaneous injection every 6 months50139 Firenze may increase patient compliance and persistence with a further benefit from treatment.Tel. 055 7948021 Denosumab represents therefore an innovative and promising drug for the treatment of postmenopausal osteoporosis and the prevention of fragility fractures.Ricevuto il 4-11-2010 Key words: RANK Ligand, osteoclastogenesis, antiresorptive, denosumab,Accettato il 10-11-2010 fragility fracture268
    • M.L. BrandiintRoDuzione aggiunge il problema della scarsa aderenza alla terapia farmacologica per l’osteoporosi 7. I tentativi di superareL’osteoporosi è una condizione di rischio diffusa nella i problemi collegati alla scarsa aderenza ai farmaci anti-popolazione di età avanzata, che comporta gravi con- fratturativi hanno incluso l’identificazione di nuovi targetseguenze cliniche: le fratture da fragilità 1. Sono una terapeutici, la semplificazione delle modalità di som-ridotta densità minerale ossea (BMD) unitamente ad ministrazione degli stessi e l’estensione dell’intervallouna scarsa qualità del tessuto scheletrico che, riducendo posologico 2.la resistenza ossea, definiscono l’osteoporosi 2. Le frat- Denosumab (Tab. I) è un farmaco dotato di un nuovoture osteoporotiche, soprattutto quelle vertebrali e del meccanismo di azione, che viene somministrato mediantefemore prossimale, infliggono gravi conseguenze sia a un’iniezione sottocutanea (sc) con un ampio intervallolivello clinico individuale che sociale ed economico, con posologico di sei mesi. Il farmaco, approvato sia dalla Food and Drug Administration (FDA) che dall’Europeansintomi e segni quali il dolore, la riduzione dell’altezza, Medicines Agency (EMA) per il trattamento dell’osteopo-la limitazione a condurre una vita normale e l’aumento rosi postmenopausale, è tema di questa review.della mortalità.Il problema è mondiale, con oltre 75 milioni di personeaffette in Europa, Giappone e Stati Uniti d’America e, iL RuoLo DeL sisteMa RanKL/RanK/oPG neLLasebbene l’osteoporosi affligga anche milioni di uomini in ReGoLazione DeL RiMoDeLLaMento osseoetà avanzata e numerosi soggetti giovani, sono le donne Dal 1997, anno della scoperta dell’osteoprotegerina (OPG)in età postmenopausale a pagare il prezzo più alto, se si come proteina in grado di modulare il rimodellamentostima che dei 10,1 milioni di persone oltre i 50 anni affet- osseo nel modello animale 8, i progressi nelle conoscenzete da osteoporosi negli Stati Uniti d’America, 7,8 milioni riguardanti la biologia dell’osso hanno portato ad identi-sono donne 3. ficare un sistema totalmente nuovo, quello del RANKL/Fortunatamente l’osteoporosi può essere diagnosticata RANK, che insieme all’OPG rappresenta il meccanismocon elevati standard qualitativi, misurando la BMD con centrale di controllo della regolazione del metabolismoi densitometri a raggi X (DXA), mentre il rischio di frat- osseo. Già dai primi esperimenti fu evidente che l’OPG eraturarsi può essere valutato con un algoritmo diagnostico, un membro della superfamiglia dei recettori del TNF che,il FRAX, sviluppato dalla World Health Organization a differenza delle altre molecole di questa famiglia, non ha(WHO) 4 5. La presenza di fratture da fragilità e una un dominio transmembrana e agisce al di fuori delle cel-bassa massa ossea hanno rappresentato sinora i parame- lule in forma di recettore glicoproteico solubile. Gli espe-tri principali per individuare i pazienti cui prescrivere un rimenti chiave dimostrarono che se il gene codificante pertrattamento antifratturativo in regime di rimborsabilità. l’OPG era iperespresso nei topi transgenici, questi mostra-D’altro canto, dato che in senso assoluto le fratture vano un’aumentata massa ossea (Fig. 1C). Al contrario, insono numericamente maggiori nei soggetti con valori di animali deprivati del gene per l’OPG (topi knockout), laBMD superiori a quelli osteoporotici, è importante poter BMD risultava estremamente bassa, con un’elevata inci-contare su una carta del rischio per le fratture da fragili- denza di fratture (Fig. 1B); tali anomalie potevano esseretà, per poter identificare in modo appropriato i pazienti revertite con la somministrazione dell’OPG 9.da trattare farmacologicamente. A tale scopo sono statisviluppati modelli matematici di costo-utilità che hannoreso possibile il riconoscimento di coloro per i quali il tab. i.trattamento farmacologico è costo-efficace 6. nome del farmaco DenosumabSorprendentemente, mentre le tecniche diagnostiche e le Indicazione Trattamento dell’osteoporosi nelle donne in post-terapie, anche di basso costo (es. alendronato generico), menopausa ad aumentato rischio di fratturesono in continuo sviluppo, le problematiche del ricono- Meccanismo d’azione Soppressione del riassorbimento osseo mediante inibi-scimento e del trattamento dei pazienti non mostrano zione dell’interazione fra RANKL e RANK, con conse-un progresso analogo. Così che l’osteoporosi può essere guente inibizione della formazione, della funzione eoggi definita come una condizione non sufficientemente della sopravvivenza degli osteoclastidiagnosticata, né sufficientemente trattata. A questo si Via di somministrazione Sottocutanea ogni 6 mesi 269
    • Denosumab: un nuovo approccio terapeutico nel trattamento dell’osteoporosi dalle cellule osteoblastiche, funziona come recettore solubile decodificatore per il RANKL, prevenendone il legame con il RANK e quindi il riassorbimento osseo 9. Pertanto, il meccanismo di rimodellamento osseo, fatto di formazione e riassorbimento, viene perfettamente regolato attraverso la presenza nel microambiente osseo di RANKL e OPG. Così, quando prevale l’OPG, il rias- sorbimento osseo è inibito, mentre quando prevale il Fig. 1. Radiografie del femore di topi normali (A), di topi knockout per il gene OPG (B) e di topi transgenici (iperespressione) del gene OPG (C) 9. RANKL, l’osteoclastogenesi è esaltata con conseguenze negative sull’omeostasi scheletrica. È facile comprendere come queste due molecole rappresentino formidabili tar-Il ligando per OPG (RANK Ligando) fu scoperto in una get terapeutici.linea cellulare murina mielomonocitica nella quale questaproteina contribuiva a stimolare il riassorbimento osseoda parte degli osteoclasti maturi in vitro e a promuovere iL RuoLo DeL sisteMa RanKL/RanK/oPG neLLala differenziazione degli osteoclasti a partire dai loro pre- PatoGenesi DeLL’osteoPoRosi PostMenoPausaLecursori. Il RANK Ligando era anche in grado di stimolareil riassorbimento osseo quando iniettato nell’animale da Numerosi lavori hanno dimostrato l’importanza del siste-esperimento, con la completa inibizione di questo effetto ma RANKL/RANK/OPG nell’insorgenza dell’osteo-da parte di OPG ricombinante 10. L’ultimo pezzo del puz- porosi postmenopausale, con evidenze di una minorezle fu rappresentato dalla dimostrazione che gli effetti del espressione del RANKL in cellule stromali del midolloRANK Ligando erano mediati da una molecola recettoriale di donne sottoposte a terapia sostitutiva ormonale rispettotransmembranaria già nota come RANK ed espressa in a donne che non venivano trattate con estrogeni 12. Questacellule preosteoclastiche ed in osteoclasti maturi . Non 9 10 ridotta espressione correla direttamente con i livelli siericifu pertanto sorprendente che topi knockout per il gene dei marcatori di rimodellamento osseo ed inversamentecodificante per RANK fossero gravemente deficitari nel con le concentrazioni circolanti di 17b-estradiolo, sug-processo di osteoclastogenesi 11. Da questo momento in gerendo che il deficit estrogenico induce una transizionepoi le abbreviazioni che useremo saranno pertanto: OPG (il verso un aumentato rapporto RANKL/OPG 12.ligando solubile di RANKL), RANKL e RANK (il recetto- Dall’altra parte è stato evidenziato come il trattamentore transmembranario di RANKL). di donne in postmenopausa con estrogeni oppure con ilTutte queste linee di evidenza convergenti hanno reso SERM raloxifene stimola la produzione di OPG e che ilchiaro come la interazione RANKL,RANK e OPG fosse critica nellaregolazione del processo di rimodel-lamento osseo (Fig. 2). Il RANKL(espresso sulla superficie di cellulepreosteoblastiche ed osteoblastichemature come fattore rilasciato informa solubile) legandosi al RANK,espresso sulla superficie di celluleosteoclastiche e preosteoclastiche,promuove la differenziazione dellecellule progenitrici degli osteoclastiin cellule funzionalmente mature,la funzione degli osteoclasti maturie la riduzione dell’apoptosi di que-sti ultimi 9. L’OPG, che è prodotta Fig. 2. Ruolo di RANKL e RANK nel processo di rimodellamento osseo 9.e secreta nel liquido extracellulare270
    • M.L. Branditrattamento con estradiolo sopprime l’espressione di un laterali (reazioni di fase acuta) unitamente alla necessitàimportante marker della attivazione RANK, la chinasi di personale specializzato, a volte solo nel contesto diN-terminale di c-jun 9. strutture ospedaliere, a limitarne la prescrizione. Per gliTutte insieme queste osservazioni supportano per gli estrogeni e per i SERM, sono gli effetti collaterali (adestrogeni un importante ruolo nel mantenimento di es. il rischio di tromboembolismo venoso) a scoraggiarnelivelli normali (ad es. premenopausali) di OPG, tali da l’impiego, mentre per gli agenti osteoanabolici, quali teri-inibire l’eccessiva attivazione del RANK da parte di paratide e PTH 1-84, è la somministrazione per via sotto-RANKL. L’osteoporosi postmenopausale diventa per- cutanea giornaliera unitamente al costo molto più elevatotanto un importante target farmacologico di molecole in delle altre molecole a limitarne la prescrizione soltanto agrado di interagire con il sistema RANKL/RANK/OPG. categorie di pazienti con forme più gravi di osteoporosi.Questo ha portato allo sviluppo di un sistema di inibizio- Per il ranelato di stronzio infine, sono le modalità di som-ne del RANKL attraverso la produzione di un anticorpo ministrazione (una volta al giorno e a distanza dai pasti)specifico, denosumab, disegnato per mimare le azioni di insieme agli effetti indesiderati gastrointestinali (nausea eOPG su RANKL. diarrea), agli eventi tromboembolici e alle reazioni aller- giche non attese a condizionarne l’impiego e l’aderenza nel lungo termine. Tutte le limitazioni elencate possono contribuire alla scarsa aderenza alla terapia e alla perditaDenosuMaB di efficacia antifratturativa osservata nei pazienti che interrompono il trattamento. Pertanto, la gestione dellaLo scenario farmacologico del trattamento dell’osteopo- patologia osteoporotica è tuttora non ottimale ed esisterosi postmenopausale include oggi numerose molecole: un significativo bisogno di nuove terapie efficaci, benestrogeni associati o meno a progestinici, alendronato, tollerate e dotate di pratiche e convenienti modalità dirisedronato, ibandronato, zoledronato, calcitonina di sal- somministrazione, che possano migliorare i risultati tera-mone, raloxifene, bazedoxifene, lasofoxifene, ranelato di peutici a lungo termine nella pratica clinica quotidiana,stronzio, teriparatide e PTH 1-84. Per tutti questi farmaci con conseguente riduzione del rischio di fratture.esistono studi registrativi che hanno dimostrato livelli In questo scenario si inserisce denosumab, il primo far-variabili di efficacia antifratturativa, anche se la loro maco costruito sulla base delle conoscenze accumulatecommercializzazione e l’uso variano da Paese a Paese. I sui meccanismi molecolari che controllano il processo dibisfosfonati orali (alendronato, risedronato e ibandrona- rimodellamento osseo. Perché denosumab è così innova-to) sono ad oggi la terapia di riferimento più frequente- tivo? Proviamo a comprenderlo analizzandone le princi-mente usata a livello internazionale, anche considerando pali caratteristiche.che alendronato è ormai disponibile nella convenienteversione di generico. Considerata l’ampia disponibilità 1. Meccanismo di azione, farmacocinetica e metabolismodi valide opzioni terapeutiche, ci si chiede quindi perché Denosumab è un anticorpo monoclonale completamentel’osteoporosi sia ancora una patologia sotto-trattata. umano di isotipo IgG2 con elevata specificità ed affinitàIn generale, tutti i farmaci attualmente disponibili mostra- per il RANKL 13 14. Legandosi al RANKL, denosumabno, quando utilizzati nella comune pratica clinica, delle mima l’azione dell’OPG, impedendo al ligando di rag-limitazioni che riguardano principalmente il loro profilo giungere il proprio recettore RANK sulla superficie deglidi tollerabilità e la capacità dei pazienti di aderire a trat- osteoclasti, ed inibendo di conseguenza l’osteoclasto-tamenti a lungo termine. Per i bisfosfonati orali, sono le genesi e la funzione degli osteoclasti maturi, oltre adpeculiari modalità di somministrazione (a digiuno, con aumentarne l’apoptosi (Fig. 3). Attraverso queste molte-abbondante acqua, in posizione eretta), la frequenza di plici azioni denosumab inibisce il riassorbimento osseosomministrazione e gli effetti collaterali a livello gastro- e trova quindi una potenziale applicazione terapeuticaesofageo a limitarne l’uso ed a comprometterne l’aderen- in tutte quelle condizioni caratterizzate da aumentatoza a lungo termine, che risulta scarsa anche quando si uti- riassorbimento osseo, come nel caso dell’osteoporosilizzano regimi con minore frequenza di somministrazione postmenopausale.(settimanale o mensile). Per i bisfosfonati somministrati La farmacocinetica di denosumab non è lineare, in manieraper via endovenosa invece, sono i potenziali effetti col- simile a quanto avviene per altri anticorpi completamente 271
    • Denosumab: un nuovo approccio terapeutico nel trattamento dell’osteoporosiumani. Ad una fase di assorbimento prolungata (con una che tornano ad aumentare dopo 6 mesi dalla sommini-concentrazione sierica massimale tra i 5 e i 21 giorni), strazione). Denosumab inoltre è stato ben tollerato, senzache probabilmente avviene attraverso il sistema linfati- dimostrare effetti di interazione con altri farmaci. In unco, seguono una fase-β con un tempo di dimezzamento secondo studio di dose finding di Fase II, randomizzato,prolungato (circa 32 giorni) ed una rapida fase terminale in doppio cieco, controllato con placebo, della duratadi eliminazione nella quale le concentrazioni sieriche complessiva di 4 anni, condotto in 412 donne in meno-scendono sotto 1 µg/ml. L’effetto biologico persiste finché pausa con bassa massa ossea, è stata indagata la relazionedenosumab è presente in concentrazioni adeguate e appare dose-risposta mediante la valutazione delle variazionitotalmente reversibile dopo la sospensione del trattamento. della BMD e dei marcatori biochimici di rimodellamentoLa biodisponibilità del farmaco è tra il 50 e il 100%, con osseo 15. Le pazienti sono state randomizzate a ricevereuna distribuzione che è sovrapponibile al volume plasma- vari dosaggi trimestrali o semestrali di denosumab pertico ed una clearance a carico del sistema reticolo-endote- iniezione sottocutanea (tra cui la dose da 60 mg ogni 6liale. Denosumab non sembra essere filtrato o comunque mesi), alendronato orale in aperto alla dose di 70 mg unaeliminato dal tessuto renale e ciò potrebbe rappresentare volta alla settimana o placebo. Dopo i primi 24 mesi,un importante vantaggio nei pazienti nefropatici. le pazienti in terapia con denosumab continuavano il trattamento alla dose di 60 mg ogni 6 mesi per altri 242. Profilo di efficacia di denosumab verso placebo e verso mesi, interrompevano la terapia per i successivi 24 mesi oalendronato sospendevano il trattamento per 12 mesi per poi ricomin-In vivo gli effetti di denosumab sono stati inizialmente ciarlo per i rimanenti 12 mesi alla dose di 60 mg ogni 6valutati sulle variazioni dei livelli circolanti dei marcatori mesi. I risultati di questo studio hanno portato alla sceltadi rimodellamento osseo nel corso di uno studio di Fase del dosaggio da 60 mg sc ogni 6 mesi come ottimale inI randomizzato, in doppio cieco, controllato con place- termini di effetti sulla massa ossea e sui marcatori biochi-bo, condotto in donne sane in menopausa 14. L’azione mici del rimodellamento osseo. L’incidenza complessivadi denosumab è risultata dose-dipendente, rapida (con degli eventi avversi, inclusi neoplasie ed infezioni, è statauna prima risposta di inibizione evidente già dopo 12 simile nei diversi gruppi di trattamento, senza significati-ore dalla somministrazione del farmaco), potente (con ve differenze osservate fra i profili di sicurezza dei gruppiun’inibizione massimale di oltre l’80% dopo 3 mesi trattati con denosumab o con placebo. Queste evidenzedalla somministrazione), sostenuta nel tempo (con una hanno rappresentato la base per il successivo disegnopersistenza dell’effetto inibitorio registrabile sino a 6 degli studi clinici di Fase III, che hanno valutato varimesi dalla somministrazione) e del tutto reversibile (con aspetti del trattamento con denosumab quali l’efficacialivelli dei marcatori biochimici di rimodellamento osseo nella prevenzione della perdita ossea in postmenopau- sa, l’efficacia antifratturativa nelle donne osteoporotiche e l’efficacia relativa rispetto ai bisfosfonati, ed in particolare ad alendronato, conside- rati ad oggi lo standard of care del trattamento dell’osteoporosi. Lo studio FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months) è lo studio clinico registrativo di Fase III, controllato con placebo della durata di 3 anni che ha incluso 7868 donne in menopausa con osteopo- rosi randomizzate in doppio cieco a ricevere denosumab (60 mg sc ogni 6 mesi; n = 3902) oppure placebo Fig. 3. Meccanismo d’azione di denosumab. (n = 3906) 16. Tutte le pazienti rice-272
    • M.L. Brandivevano inoltre una dose giornalieradi 1000 mg di calcio e di 400-800 UIdi vitamina D. Al momento dell’ar-ruolamento, le donne incluse nellostudio presentavano un’età media di72,3 anni, valori medi di T-scoredella BMD di -2,8 a livello lombaree di -1,9 a livello del femore totalee solamente in circa il 23% di esseera già presente una frattura preva-lente vertebrale. Considerato inol-tre che venivano escluse le pazienticon fratture vertebrali severe o conpiù di due fratture vertebrali mode-rate, la popolazione in studio era Fig. 4. Riduzione del rischio relativo di frattura a 3 anni con denosumab in 7868 donne in postmenopausa con osteoporosiaffetta da un’osteoporosi non severa. (Studio FREEDOM).L’obiettivo primario dello studio erarelativo all’incidenza di nuove frattu-re vertebrali dopo 3 anni di trattamento con denosumab, e di vitamina D (in quantità proporzionale alle necessità,mentre tra gli obiettivi secondari era inclusa la valutazio- valutate sulla base dei livelli sierici basali di 25(OH)D).ne dell’effetto sulle fratture femorali incidenti e su quelle L’obiettivo principale dello studio era di valutare le varia-non vertebrali. Circa l’83% delle pazienti ha completato i zioni della BMD a livello lombare dopo 24 mesi di trat-3 anni di studio ed il trattamento con denosumab è risul- tamento rispetto al placebo. Denosumab si è dimostratotato associato ad una significativa e clinicamente rilevante in grado di aumentare significativamente la massa osseariduzione delle fratture vertebrali incidenti (68% di ridu- lombare sia dopo 1 che 2 anni di trattamento rispetto alzione del rischio relativo), come pure di quelle femorali placebo (denosumab 6,5% vs. placebo -0,6% a 24 mesi;(40% di riduzione del rischio relativo) e di quelle non p < 0,0001). Inoltre, denosumab ha prodotto incrementivertebrali (20% di riduzione del rischio relativo), rispetto significativi della BMD a livello femorale, del radio dista-al placebo (Fig. 4). Denosumab ha inoltre mostrato un le e del Total Body (p < 0,0001 vs. placebo per tutti i sitirapido, importante e costante effetto sulla BMD a livello valutati), suggerendo di possedere un effetto positivo edelle vertebre lombari e del femore totale, con incrementi differenziante a livello di siti a predominante componen-statisticamente significativi e clinicamente rilevanti, ed te corticale. Anche i marcatori di rimodellamento osseoun rapido, significativo e prolungato effetto di riduzione valutati sono stati ridotti rapidamente (già dopo 1 mese),dei marcatori biochimici del turnover osseo. significativamente e in modo prolungato nel tempo daNello studio DEFEND (Denosumab Evaluation For prE- denosumab rispetto al placebo. Si può quindi concludereserving boNe Density), studio di Fase III, randomizzato, che la somministrazione sc di 60 mg di denosumab ogni 6in doppio cieco, controllato con placebo della durata di mesi ha aumentato la massa ossea e ha diminuito il rimo-2 anni, sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di dellamento osseo in modo rapido e significativo in donnedenosumab nel prevenire la perdita di massa ossea in in postmenopausa con ridotta massa ossea. L’incidenzadonne in postmenopausa (n = 332; età media di 59,4 complessiva degli eventi avversi è stata simile a quellaanni) con osteopenia (T-score della BMD a livello lom- del placebo; va segnalato che nel corso dello studio èbare compreso tra -1,0 e -2,5; valore medio di -1,61) 17. emersa una differenza significativa nell’incidenza diQuesto studio è quindi definibile come uno studio di infezioni gravi che hanno richiesto un’ospedalizzazioneprevenzione, a differenza dello studio FREEDOM, che tra denosumab e placebo (4,9 vs. 0,6%). In termini asso-era uno studio di trattamento. I soggetti inclusi sono stati luti si è trattato di 8 casi di infezioni comuni (non sonorandomizzati a ricevere denosumab 60 mg sc ogni 6 mesi stati riportati casi di infezioni opportunistiche) trattate(n = 166) o placebo (n = 166). Tutte le partecipanti rice- con terapia antibiotica standard e risoltesi con successovevano anche supplementi giornalieri di calcio (1000 mg) nel corso di ricoveri ospedalieri senza complicanze. 273
    • Denosumab: un nuovo approccio terapeutico nel trattamento dell’osteoporosiInoltre, l’incidenza complessiva di infezioni è risultata della variazione percentuale della BMD a livello delbilanciata nei due gruppi di trattamento e, in tutti gli altri femore totale dopo 12 mesi nelle pazienti trattate constudi, di dimensioni molto maggiori, il dato relativo alle denosumab rispetto a quelle trattate con alendronato. Adinfezioni non ha trovato alcuna conferma. un anno, l’aumento della BMD a livello del femore totaleLo studio DECIDE (Determining Efficacy: Comparison è risultato significativamente superiore nel gruppo tratta-of Initiating Denosumab versus alEndronate) è uno stu- to con denosumab rispetto a quello che ha proseguito ildio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco e double trattamento con alendronato (1,90 vs. 1,05%; p < 0,0001).dummy, controllato con trattamento attivo della durata Lo stesso andamento è stato registrato anche a livellodi 1 anno nel quale denosumab (60 mg sc ogni 6 mesi) è della colonna lombare, del collo del femore e del radiostato confrontato con alendronato (70 mg settimanali) per distale. Inoltre, denosumab ha provocato una riduzioneverificarne la non inferiorità nell’incrementare la massa significativamente superiore dei marcatori biochimici delossea. 1189 donne in menopausa (età media di 64 anni) rimodellamento osseo rispetto ad alendronato. Il profilocon un T-score della BMD a livello lombare o del femore di sicurezza e tollerabilità è risultato simile in entrambi itotale inferiore o uguale a -2,0 (valore medio lombare di gruppi, con una paragonabile incidenza di eventi avversi.-2,6) sono state incluse nello studio 18. L’obiettivo prima- In conclusione, i risultati di questo studio dimostranorio dello studio era la variazione percentuale della BMD l’efficacia e la sicurezza del passaggio dal trattamentoa livello del femore totale dopo 12 mesi di trattamento con alendronato settimanale a denosumab. Ciò è moltonelle pazienti che ricevevano denosumab rispetto a quel- rilevante, se si considera che nella pratica clinica circale che ricevevano alendronato. Ad un anno, l’aumento metà delle pazienti interrompe il trattamento per l’osteo-della massa ossea a livello del femore totale è risultata porosi entro il primo anno e che queste pazienti possonosignificativamente superiore nelle pazienti trattate con avere la necessità di passare ad un’altra terapia che abbiadenosumab rispetto a quelle trattate con alendronato il potenziale di migliorare i livelli di aderenza. A questo(3,5 vs. 2,6%; p < 0,0001). Stesso andamento è stato riguardo, è importante evidenziare come in entrambi gliosservato anche a livello di tutti gli altri siti scheletrici studi DECIDE e STAND un numero significativamentevalutati, inclusi il collo femorale, la colonna lombare e il maggiore di soggetti abbia dichiarato di preferire edradio distale. Parimenti, anche i marcatori biochimici di abbia espresso un maggior grado di soddisfazione per ilrimodellamento osseo sono stati ridotti in modo signifi- regime di somministrazione semestrale sottocutaneo dicativamente superiore da denosumab rispetto ad alendro- denosumab rispetto a quello settimanale orale di alendro-nato. Il profilo di sicurezza è risultato simile per entrambi nato 20. È stato inoltre recentemente pubblicato lo studioi farmaci, con una buona tollerabilità generale ed una DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction),paragonabile incidenza di eventi avversi. randomizzato, in aperto, cross-over, della durata di 2 anniLo studio STAND (Study of Transitioning from per valutare l’aderenza, la compliance e la persistenza,AleNdronate to Denosumab) è un ulteriore studio di Fase nonché la preferenza e la soddisfazione, al trattamen-III, randomizzato, in doppio cieco e double dummy, con to con denosumab (60 mg ogni 6 mesi per iniezionecontrollo attivo della durata di 12 mesi 19. Lo studio è sottocutanea) rispetto a quello con alendronato (70 mgstato condotto in 504 donne in menopausa di età supe- una volta alla settimana per via orale) in 250 donne inriore o uguale a 55 anni (età media di 68 anni) con un menopausa di età superiore o uguale a 55 anni con ridottaT-score della BMD a livello lombare o del femore totale massa ossea (T-score della BMD compreso fra -2,0 e -4,0compreso tra -2,0 e -4,0, per valutare l’effetto del passag- a livello della colonna lombare, del femore totale o delgio dalla terapia con alendronato a quella con denosumab. collo del femore) 21. I soggetti arruolati ricevevano deno-Le pazienti, tutte precedentemente trattate con alendro- sumab o alendronato per i primi 12 mesi dello studio,nato per almeno 6 mesi (durata media della terapia di passando successivamente al trattamento opposto per i36 mesi), sono state randomizzate a ricevere denosumab rimanenti 12 mesi. L’obiettivo principale dello studio era(60 mg sc ogni 6 mesi) o a proseguire il trattamento la percentuale di soggetti aderenti in ciascun gruppo dicon alendronato (70 mg settimanali). Tutte le pazien- trattamento ad un anno. I risultati dell’analisi dei primiti ricevevano inoltre una supplementazione giornaliera 12 mesi mostrano che il trattamento con denosumab hadi calcio (1000 mg) e di vitamina D (almeno 400 UI). comportato una significativa riduzione dei livelli di nonL’obiettivo principale dello studio era la non inferiorità aderenza (42%), di non compliance (52%) e di non persi-274
    • M.L. Brandistenza (46%) alla terapia rispetto ad alendronato. Inoltre, quelli osservati durante il periodo iniziale di trattamentola preferenza e il grado di soddisfazione delle pazienti e i livelli dei marcatori del turnover osseo si sono ridottisono risultati significativamente superiori per denosumab rapidamente. Queste evidenze dimostrano che, al contra-rispetto ad alendronato. Si può quindi concludere che i rio degli aminobisfosfonati, gli effetti di denosumab sulsoggetti trattati con denosumab hanno mostrato livelli di turnover osseo e sulla BMD sono totalmente reversibiliaderenza, compliance e persistenza alla terapia signifi- alla sospensione della terapia, che l’osso rimane reattivocativamente superiori rispetto ad alendronato a 12 mesi. ai fisiologici meccanismi di segnalazione durante e dopoSulla base di queste evidenze, si può pertanto ipotizzare la terapia e che il precedente trattamento con denosumabche il regime terapeutico di denosumab abbia il poten- non attenua la successiva risposta dell’osso nel momentoziale di determinare un apprezzabile miglioramento degli in cui la terapia con denosumab venga ripresa.attuali livelli di compliance ed aderenza al trattamentorispetto ai bisfosfonati orali comunemente utilizzati 4. Profilo di sicurezza e tollerabilità di denosumabnella pratica clinica attraverso una riduzione del disagio Per un farmaco che deve essere assunto cronicamente,associato alla complessità posologica, con conseguente come accade per i farmaci antifratturativi, è importantemiglioramento dell’efficacia terapeutica e della qualità di che la sicurezza e la tollerabilità siano ottimali. Questovita del paziente. può essere verificato negli studi clinici controllati con i farmaci antifratturativi, proprio perché la durata di questi3. Reversibilità dell’effetto di denosumab studi è prolungata e permette di valutare nel tempo laUn’importante differenza tra gli aminobisfosfonati e possibile insorgenza di eventi indesiderati.denosumab, derivante dal diverso meccanismo d’azione Dall’analisi degli eventi avversi verificatisi nel corso dellodi queste molecole, è la totale reversibilità dell’effetto studio FREEDOM, denosumab è stato in genere ben tol-di quest’ultimo, come dimostrato nello studio di dose lerato, mostrando un profilo di sicurezza e di tollerabilitàfinding di Fase II, che ha anche valutato gli effetti del- molto buono e paragonabile a quello del placebo.l’interruzione e della ripresa del trattamento con deno- Non sono state evidenziate differenze significative tra ilsumab 15. Dopo i primi 24 mesi di studio, l’interruzione gruppo trattato con denosumab ed il gruppo placebo perdel trattamento ha provocato una perdita di massa ossea quanto riguarda l’incidenza complessiva e la tipologiadi entità paragonabile a quella degli incrementi osservati degli eventi avversi, degli eventi avversi gravi, di quellinei primi 24 mesi di terapia, con valori di BMD che sono considerati correlati al farmaco, di quelli che hanno por-ritornati a livelli simili al basale a 48 mesi a livello di tato alla sospensione del trattamento e dei decessi. Allotutte le sedi misurate, rimanendo comunque al di sopra di stesso modo l’incidenza complessiva di neoplasie, diquelli del gruppo placebo. L’interruzione del trattamento eventi avversi cardiovascolari (inclusi cardiopatia coro-ha anche causato un aumento dei livelli dei marcatori narica, ictus e fibrillazione atriale) e di infezioni, anchebiochimici del turnover osseo, che sono risultati superiori gravi, è risultata ugualmente distribuita fra i due gruppiai livelli basali dopo 12 mesi e che si sono normalizzati di trattamento. Le infezioni opportunistiche sono risul-dopo 24 mesi dalla sospensione stessa, senza significative tate rare e bilanciate tra i due gruppi di trattamento, cosìdifferenze rispetto al placebo. La maggior parte di que- come le infezioni che hanno comportato il decesso. Traste variazioni sono state osservate nei primi 12 mesi di gli eventi avversi gravi, è stato osservato uno squilibriointerruzione, per poi stabilizzarsi durante il secondo anno nella frequenza di alcune infezioni cutanee che hannoe i dati disponibili non suggeriscono un aumento dell’in- comportato un’ospedalizzazione. Nello specifico, la cel-cidenza di fratture dopo la sospensione del trattamento lulite, inclusa l’erisipela, si è verificata con una frequenzacon denosumab. Questo andamento dei marcatori ossei bassa, in termini assoluti, anche se significativamenteappare simile a quanto descritto alla sospensione della più elevata nel gruppo trattato con denosumab rispetto alterapia ormonale sostitutiva 22 e differisce invece da quan- placebo (0,3 vs. < 0,1%; p = 0,002). Nonostante ciò, nonto abitualmente si osserva alla sospensione degli amino- è stata osservata una differenza significativa nell’inci-bisfosfonati, con decrementi più limitati della BMD e una denza complessiva degli eventi di cellulite nel gruppo inpiù modesta ripresa del turnover osseo. Infine, nel gruppo trattamento attivo (1,2%) rispetto al gruppo di controlloche dopo un anno di sospensione ha ripreso la terapia con (0,9%). Questi eventi, la cui incidenza non è aumentatadenosumab, la massa ossea è aumentata a livelli simili a nel corso della durata dello studio, si sono presentati 275
    • Denosumab: un nuovo approccio terapeutico nel trattamento dell’osteoporosiprincipalmente a livello degli arti inferiori, sono risultati meccanismo d’azione che lo rende in grado di contra-associati a fattori di rischio quali le ulcere da stasi venosa starne efficacemente l’attività biologica, producendo unae non hanno mostrato una relazione temporale con la rapida, marcata, sostenuta e reversibile azione di inibi-durata complessiva della terapia con denosumab o con zione del riassorbimento osseo e aumentando la BMDil tempo intercorso dall’ultima somministrazione del in donne in menopausa con bassa massa ossea o osteo-farmaco. Non sono stati segnalati casi di ipocalcemia nel porosi. Somministrato per via sottocutanea ogni sei mesigruppo denosumab. denosumab ha dimostrato di possedere una robusta effi-Per quanto riguarda i parametri di sicurezza ossea valuta- cacia antifratturativa, riducendo in modo significativo eti, nel corso dei 3 anni dello studio non si sono verificati clinicamente rilevante il rischio di fratture vertebrali, noncasi di osteonecrosi della mandibola (ONJ) in nessuno vertebrali e di femore. L’entità di tale riduzione è risultatadei due gruppi di trattamento. Più in generale, negli studi tra le più elevate rispetto a tutte le opzioni terapeutichefinora pubblicati sullo sviluppo clinico di denosumab ad oggi disponibili. Inoltre, l’effetto antiriassorbitivo diper il trattamento dell’osteoporosi post-menopausale non denosumab è risultato superiore ad alendronato sia insono stati registrati casi di ONJ. Inoltre, non si sono veri- donne non precedentemente trattate con bisfosfonati cheficate fratture atipiche della diafisi femorale nelle pazienti in quelle con pregressa esposizione ad alendronato stesso.in trattamento attivo e i casi di ritardata riparazione delle Denosumab ha infatti prodotto riduzioni dei marcatori delfratture sono stati rari e bilanciati nei due bracci di tratta- turnover osseo e aumenti della BMD significativamentemento (2 nel gruppo denosumab e 4 nel gruppo placebo). superiori rispetto ad alendronato. Il farmaco è in genereIn realtà, studi precedentemente eseguiti su animali da ben tollerato, con un profilo di sicurezza paragonabile aesperimento con denosumab e alendronato hanno eviden- quello del placebo e di alendronato nella maggior parteziato come questi farmaci siano in grado di ritardare il degli studi. Nel loro insieme queste caratteristiche fannorimodellamento del callo osseo. Tale evenienza non ha in di denosumab un farmaco innovativo e di interesse nel-realtà prodotto alcuna conseguenza in termini di integrità l’armamentario terapeutico per la riduzione delle fratturemeccanica dell’osso riparato ed anzi ne ha aumentato le da fragilità nelle donne in menopausa, collocandolo senzacompetenze in termini di resistenza ossea, dimostrando dubbio tra le molecole di prima scelta per la terapia del-che denosumab non ha un impatto negativo sul processo l’osteoporosi.di riparazione delle fratture 23. Per le sue caratteristiche di innovatività, di efficacia, diLe reazioni locali a seguito dell’iniezione di uno dei far- potenzialità nell’aumentare l’aderenza alla terapia e dimaci in studio sono risultate bilanciate tra i due gruppi ottima tollerabilità, denosumab potrebbe quindi rappre-di trattamento (0,8% nel gruppo denosumab vs. 0,7% nel sentare una scelta valida per rispondere alla necessità digruppo placebo) e non è stata osservata la formazione di ridurre le fratture da fragilità nelle donne dopo la meno-anticorpi neutralizzanti contro denosumab in alcuno dei pausa, rispetto a quanto avviene oggi.soggetti trattati.Nel corso dei 3 anni dello studio FREEDOM, non sono Acknowledgementsquindi emerse evidenze che suggeriscano che la durata La pubblicazione di questo articolo è stata realizzata grazie al supporto educazionale incondizionato di Amgendel trattamento continuo con denosumab abbia alcun Dompé e di GlaxoSmithKline.impatto sul profilo di sicurezza del farmaco in termini dieventi avversi, eventi avversi gravi, parametri di labora-torio, incidenza e riparazione delle fratture e formazionedi anticorpi. BiBLioGRaFia 1 Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. NIH Consensus Statement Online March 27-29, 2000;17:1-36.ConCLusioni e oPinione DeLL’esPeRto 2 U.S. Department of Health and Human Services. Chapter 2: The basics of bone health and disease, bone health and oste- oporosis: a report of the surgeon general. U.S. DepartmentDenosumab è un anticorpo monoclonale completamente of Health and Human Services, Office of the Surgeonumano dotato di un’elevata affinità e specificità per il General 2004.RANKL e caratterizzato da un peculiare e innovativo 3 America’s Bone Health. The state of osteoporosis and276
    • M.L. Brandi low bone mass in our Nation. Washington, DC: National 15 Miller P, Bolognese M, Lewiecki E, et al. Effects of deno- Osteoporosis Foundation 2002. sumab on bone density and turnover in postmenopausal4 Baim S, Binkley N, Bilezikian JP, et al. Official positions women with low bone mass after long-term continued, dis- of the International Society for Clinical Densitometry and continued, and restarting of therapy: A randomized blinded executive summary of the 2007 ISCD Position Development phase 2 clinical trial. Bone 2008;43:222-9. Conference. J Clin Densitom 2008;11:75-91. 16 Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab5 World Health Organization. FRAX WHO Fracture Risk for prevention of fractures in postmenopausal women with Assessment Tool. 2009. Available from: http://www.shef. osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-65. ac.uk/FRAX/. 17 Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK, et al. Effects of6 Kanis JA, Burlet N, Cooper C, et al. European guidance fort denosumab on bone mineral density and bone turno- he diagnosis and management of osteoporosis in postmeno- ver in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab pausal women. Osteoporos Int 2008;19:399-428. 2008;93:2149-57.7 Yood RA, Emani S, Reed JI, et al. Compliance with phar- 18 Brown JP, Prince RL; Deal C, et al. Comparison on the effect macological therapy for osteoporosis. Osteoporos Int of denosumab and alendronate on BMD and biochemical 2003;14:965-8. markers of bone turnover in postmenopausal women with8 Simonet WS, Lacey DL, Dunstan CR, et al. Osteoprotegerin: low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone a novel secreted protein involved in the regulation of bone Miner Res 2009;24:153-61. density. Cell 1997;89:309-19. 19 Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, et al. Effects of deno-9 Delmas PD. Clinical potential of RANKL inhibition for the sumab on bone mineral density and bone turnover in post- management of postmenopausal osteoporosis and other menopausal women transitioning from alendronate therapy. metabolic bone diseases. J Clin Densitom 2008;11:325-38. J Bone Miner Res 2009;25:72-8110 Lacey DL, Timms E, Tan HL, et al. Osteoprotegerin ligand 20 Kendler DL, Bessette L, Hill CD, et al. Preference and is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998;93:165-76. satisfation with a 6-month subcutaneous injection versus a weekly tablet for treatment of low bone mass. Osteoporos Int11 Li J, Sarosi I, Yan XQ, et al. RANK is the intrinsic heamat- 2010;21:837-46. opoietic cell surface receptor that controls osteoclastogen- esis and regulation of bone mass and calcium metabolism. 21 Kendler DL, McClung MR, Freemantle N, et al. Adherence, Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:1566-71. preference, and satisfaction of postmenopausal women taking denosumab or alendronate. Osteoporos Int DOI 10,1007/12 Eghbali-Fatourechi G, Khoshla S, Sanyal A, et al. Role of RANK ligand in mediating increased bone resorption in early s00198-010-1378-z Published online: 09 September 2010. postmenopausal women. J Clin Invest 2003;111:1221-30. 22 Gallagher JC, Rapuri PB, Haynatzki G, et al. Effect of dis-13 Atkinson JE, Cranmer P, Mohr S, et al. Bone mineral density continuation of estrogen, calcitriol, and the combination of is increased following monthly administration of AMG 162 both on bone density and bone markers. J Clin Endocrinol in cynomologus monkeys. J Bone Miner Res 2003;18:S96. Metab 2002;87:4914-23.14 Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A single- 23 Gerstenfeld LC, Sacks DJ, Pelis M, et al. Comparison of dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human effects of the bisphosphonate alendronate versus the RANKL monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. inhibitor denosumab on murine fracture healing. J Bone J Bone Miner Res 2004;19:1059-66. Miner Res 2008;24:196-208. 277