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Anti-VEGF nel trattamento della retinopatia diabetica

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  1. 1. G It Diabetol Metab 2011;31:82-87RassegnaAnti-VEGF nel trattamentodella retinopatia diabeticaRIASSUNTOLa più comune causa di deterioramento visivo in corso di diabe-te mellito è rappresentata dallo sviluppo della retinopatia diabe- F. Bandello1, P. Iacono2,tica, caratterizzata soprattutto da edema maculare diabetico e M. Battaglia Parodi1retinopatia diabetica proliferante. L’impatto sociale della retino- 1patia diabetica in termini di spesa sanitaria pubblica e qualità Dipartimento di Oftalmologia, Università Vita-Salute,della vita è enorme. Attualmente, il trattamento fotocoagulativo Istituto Scientifico San Raffaele, Milano; 2Fondazionelaser rimane l’approccio cardine, anche se esso ha ormai GB Bietti, Istituto Di Ricovero e Cura a Carattere Scientificomostrato limiti evidenti. Infatti, il trattamento laser riduce il rischio (IRCCS), Romadi perdita visiva fino al 50%, senza un rilevante miglioramentodella funzione visiva. Pertanto, sono state progressivamente Corrispondenza: prof. Francesco Bandello,investigate nuove terapie che si sono estese anche a farmaci Dipartimento di Oftalmologia, Università Vita-Salute,anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF). Il VEGF è un Istituto Scientifico San Raffaele, via Olgettina 60,fattore di crescita pluripotente che agisce come mitogeno endo- 20132 Milanoteliale e come regolatore della permeabilità vascolare. Per tali e-mail: bandello.francesco@hsr.itragioni assume un ruolo centrale nella patogenesi della retinopa-tia diabetica. Le principali molecole testate includono pegapta- G It Diabetol Metab 2011;31:82-87nib, ranibizumab e bavacizumab. Questa revisione si propone di Pervenuto in Redazione il 28-12-2010analizzare e discutere i risultati dei principali studi sui farmaci Accettato per la pubblicazione il 10-01-2011anti-VEGF per la terapia della retinopatia diabetica. Parole chiave: retinopatia diabetica, anti-vascularSUMMARY endothelial growth factor, pagaptanib, ranibizumab,Anti-VEGF approach in the treatment of diabetic retinopathy bevacizumabThe most common causes of vision loss in patients affected bydiabetes mellitus are represented by diabetic macular edema Key words: diabetic retinopathy, anti-vascular(DME) and proliferative diabetic retinopathy (PDR). The global endothelial growth factor, pagaptanib, ranibizumab,burden of diabetic retinopathy (DR) requires special care owing bevacizumabto its high impact on public health and on quality of life ofpatients. At present, laser retinal photocoagulation is still thestandard of care for the management of DR. However, lasertreatment have shown clear limitations, reducing the risk ofmoderate visual loss by approximately 50%, with no remarkablevision recovery. Thus, new approaches in the treatment of DRhave been tried, including the therapy based on anti-vascularendothelial growth factor (anti-VEGF) drugs. VEGF is a pluripo-tent growth factor that acts as endothelial cell-specific mitogenand vasopermeability factor. Through these mechanisms theVEGF has a critical role in promoting the angiogenesis and
  2. 2. Anti-VEGF nel trattamento della retinopatia diabetica 83vascular leakage in DR. Main anti-VEGF molecules which have lega con elevata affinità solo l’isoforma VEGF164/165. I livelli dibeen recently studied for the treatment of DR include pegapta- VEGF165 sono presenti in maggiore concentrazione rispettonib, ranibizumab, and bevacizumab. In the present review, the alle altre isoforme negli occhi affetti da retinopatia diabetica.results of the anti-VEGF therapy in the treatment of the DME and Ranibizumab (Lucentis®), classificato come Fab (antigen-PDR are described and discussed. binding fragment), deriva da un anticorpo anti-VEGF umaniz- zato capace di legare tutte le isoforme biologicamente attive e i frammenti proteolitici attivi del VEGF-A.Introduzione Bevacizumab (Avastin®) è un anticorpo ricombinante uma- nizzato attivo contro tutte le isoforme VEGF-A che attual-L’iperglicemia rappresenta il fondamentale fattore causale mente non ha un’approvazione per l’uso intraoculare, manella patogenesi della retinopatia diabetica determinando che tuttavia è ampiamente utilizzato off-label nel trattamentouna serie di reazioni che includono l’incremento della produ- dei neovasi coroideali associati a degenerazione macularezione dei prodotti catabolici della glicosilazione, l’attivazione senile, strie angioidi, coroiditi multifocali o dell’edema macu-del metabolismo della via dei polioli e l’alterata trasduzione lare associato alle occlusioni venose.dei segnali cellulari1-3. A oggi non è disponibile alcuna conferma riguardo alla pos-Il danno cellulare indotto a livello endoteliale e dei periciti sibile preferenza di una molecola selettiva come pegaptanib,esita in uno squilibrio nei meccanismi di regolazione dei con- oppure di molecole non selettive come bevacizumab o rani-trolli di flusso con successiva ipossia e accumulo di fluido bizumab.all’interno del tessuto retinico.L’ipossia generata rappresenta il principale induttore dellatrascrizione attiva dei geni per la sintesi del fattore di cresci-ta dell’endotelio vascolare (VEGF, vascular endothelial Pegaptanibgrowth factor). Tuttavia, a incrementare i livelli di sintesi del Il Macugen Diabetic Retinopathy Study è uno studio di faseVEGF contribuiscono anche iperglicemia, attivazione della II, randomizzato, controllato, in doppio-cieco disegnato perproteina chinasi C, prodotti catabolici della glicosilazione, valutare l’effetto di tre differenti dosi di pegaptanib (iniezioneelementi caratterizzanti lo squilibrio del controllo glicometa- intravitreale di 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg) verso placebo inbolico1-5. pazienti affetti da EMD11. Dopo 36 settimane di follow-up, ilIl VEGF è un fattore di crescita pluripotente e specifico mito- gruppo di pazienti sottoposti a iniezione intravitreale digeno per le cellule endoteliali. Esso regola la vasopermeabi-lità ed è proprio attraverso questi meccanismi che riveste un pegaptanib 0,3 mg mostrava un miglioramento significativoruolo critico nei fenomeni di angiogenesi e di incrementata rispetto al gruppo placebo in termini di miglioramento dell’a-permeabilità vascolare6-9. cuità visiva (+4,7 lettere vs –0,4 lettere; p = 0,04), proporzio-Nella retinopatia diabetica, l’alterazione della barriera emato- ne di pazienti con un miglioramento di almeno due lineeretinica e l’incrementata permeabilità sono responsabili del- ETDRS e riduzione dello spessore retinico centrale. Inoltre,l’edema maculare diabetico (EMD). L’azione mitogena indot- solo il 25% del gruppo pegaptanib richiedeva la fotocoagu-ta sulle cellule endoteliali conduce alla proliferazione vasco- lazione retinica in confronto al 40% del gruppo placebo.lare retinica negli stadi avanzati della retinopatia diabetica. Considerando i parametri acuità visiva e spessore retinicoNel quadro così delineato si evidenzia come l’approccio tera- centrale, non era osservata nessuna differenza tra i sotto-peutico basato sull’utilizzo di farmaci inibenti l’attività del gruppi 0,3 mg, 1,0 mg e 3,0 mg.VEGF possa risultare determinante nella gestione della reti- Dallo stesso studio emergeva un altro importante aspetto; innopatia diabetica. 13 pazienti affetti da neovascolarizzazione retinica si osser-La classe delle molecole VEGF include 5 membri: il fattore di vava una regressione della stessa nel 62% dei casi a 36 set-crescita placentare, VEGF-A, VEGF-B,VEGF-C e VEGF-D10. timane; tuttavia, in 3 di 8 casi con regressione si evidenziavaOgnuna delle singole molecole può legarsi a uno o più dei tre una nuova progressione a 52 settimane, suggerendo larecettori specifici per le molecole VEGF. Tra loro, tuttavia, il necessità di ripetere il trattamento per controllare la prolifera-VEGF-A riveste un ruolo principale nell’angiogenesi e nel zione vascolare.controllo della permeabilità vascolare. Per il VEGF-A esisto- Più recentemente, Gonzalez ha presentato uno studio pro-no nove isoforme e l’isoforma VEGF165 è il mediatore espres- spettico, controllato, randomizzato, per valutare l’efficacia diso in maggiore concentrazione nei tessuti retinici e nello spa- pegaptanib in confronto alla panfotocoagulazione retinicazio vitreale nei soggetti affetti da retinopatia diabetica. (PRP) nel trattamento della retinopatia diabetica proliferanteL’approccio terapeutico basato sugli anti-VEGF si avvale (RDP)12. Dieci occhi erano assegnati al gruppo pegaptanibattualmente di quattro molecole capaci di legare le differenti (iniezione intravitreale di pegaptanib 0,3 mg ogni 6 settimaneisoforme del VEGF-A: pegaptanib, ranibizumab, bevacizu- per 5 mesi) e 10 al gruppo PRP. Il 90% e il 100% dei pazien-mab e VEGF-Trap. ti del gruppo pegaptanib mostravano una completa regres-Per quanto concerne l’attività delle singole molecole dobbia- sione a 3 e 12 settimane, rispettivamente; successivamente,mo considerare che le caratteristiche farmacologiche differi- il 100% non mostrava regressione fino al 9° mese. Nel grup-scono tra i singoli farmaci. po PRP, il 20% mostrava una regressione completa a 3 set-Pegaptanib (Macugen®) è un aptamero di 28 nucleotidi che timane e a 6 settimane altri due occhi mostravano una
  3. 3. 84 F. Bandello et al.regressione parziale. A 9 mesi, il 50% degli occhi mostrava Il gruppo DRCRnet ha recentemente pubblicato i risultati diuna RDP persistente. Considerando l’acuità visiva e sebbe- uno studio clinico randomizzato, multicentrico, condotto alne la differenza tra i due gruppi non fosse statisticamente fine di fornire maggiore chiarezza in merito all’efficacia deisignificativa, il gruppo pegaptanib mostrava un miglioramen- trattamenti basati sulla somministrazione intravitreale di far-to di 5,8 lettere, mentre il gruppo PRP perdeva 6 lettere. maci steroidei o anti-VEGF rispetto al trattamento laser con- venzionale17. Lo studio ha esaminato 691 pazienti durante un follow-up di 2 anni. Duecentonovantatré occhi sono stati sottoposti al trattamento laser convenzionale, 187 occhiRanibizumab sono stati assegnati al gruppo che ha ricevuto 0,5 mg diIn un primo studio pilota, Chun ha riportato i risultati degli effet- ranibizumab + laser (prompt laser: entro 3-10 giorni dall’inie-ti di ranibizumab 0,3 e 0,5 mg, in 10 pazienti affetti da EMD cli- zione), 188 occhi hanno ricevuto 0,5 mg di ranibizumab +nicamente significativo13. A 3 mesi, il 40% degli occhi guada- laser differito (deferred laser: almeno 24 settimane), e 186gnava più di 15 lettere, il 50% più di 10 lettere e l’80% guada- occhi sono stati inclusi nel gruppo ricevente triamcinolonegnava almeno 1 lettera. L’analisi dello spessore retinico cen- intravitreale 4 mg + laser (entro 3-10 giorni dall’iniezione).trale evidenziava una riduzione media di 45,3 µm nel gruppo A 12 mesi, un miglioramento statisticamente significativo0,3 e 197,8 µm nel gruppo 0,5. In generale, l’iniezione era ben dell’acuità visiva è stato registrato nel gruppo ranibizumab +tollerata e nessun effetto collaterale grave era riportato. prompt laser (+9 ±11 lettere) e ranibizumab + deferred laserNello studio fase 1 READ-1, Nguyen e collaboratori descri- (+9 ±12), ma non nel gruppo triamcinolone + laser promptvono il ruolo di ranibizumab nel trattamento dell’EMD in 10 (+4 ±13), rispetto al gruppo laser (+3 ±13).pazienti riceventi ranibizumab 0,5 mg al baseline, a 1, 2, 4 e Lo studio della correlazione tra le variazioni dell’acuità visiva6 mesi14. L’obiettivo dello studio era valutare gli effetti sull’a- e lo spessore retinico centrale (CRT) ha evidenziato delle dif-cuità visiva e sullo spessore retinico centrale. ferenze importanti tra i diversi gruppi. Una progressiva ridu-A 7 mesi, l’acuità visiva media migliorava di 12,3 lettere e lo zione dello CRT era osservato nel gruppo laser durante i 24spessore foveale si riduceva significativamente da 503 µm a mesi di follow-up, mentre il miglioramento dell’acuità visiva257 µm. era registrato solo nel primo anno. Nel gruppo di triamcino-Più recentemente sono stati presentati i risultati dello studio lone + laser, un miglioramento della funzione visiva era cor-READ-2, studio prospettico, randomizzato, multicentrico, relato a una riduzione significativa dello CRT durante i primidisegnato per confrontare ranibizumab con il trattamento 12 mesi, mentre nel secondo anno era registrata una riduzio-laser focale o griglia, da soli o in combinazione, nel tratta- ne dell’acuità visiva associata a un incremento dello spesso-mento dell’EMD15. Centoventisei pazienti erano selezionati e re retinico. Nei gruppi ranibizumab + laser (prompt e defer-assegnati a 3 gruppi; il gruppo 1, comprendente 42 pazien- red) è stata registrata una correlazione positiva tra il migliora-ti, riceveva ranibizumab 0,5 mg al baseline e a 1, 3 e 5 mesi. mento dell’acuità visiva e la riduzione del CRT durante ilIl gruppo 2, costituito da 42 pazienti, riceveva il trattamento primo anno di studio; in seguito, sia la funzione visiva sia lolaser focale/griglia al baseline e a 3 mesi (se lo spessore reti- spessore retinico hanno mostrato una sostanziale stabilizza-nico centrale era > 250 µm); il gruppo 3, formato da 42 zione dei valori. L’ipertono oculare e la progressione dellapazienti, riceveva una combinazione di ranibizumab 0,5 mg cataratta sono stati più frequentemente osservati nel gruppoe trattamento laser focale/griglia al baseline e a 3 mesi. A 6 triamcinolone + laser rispetto agli altri gruppi.mesi, il gruppo 1 mostrava un miglioramento significativo Attualmente, altri trial clinici multicentrici sono in corso didell’acuità visiva (+7,24 lettere) in confronto al gruppo 2 svolgimento (RESTORE, RIDE e RISE) per valutare l’efficacia(–0,43 lettere); il gruppo 3 non mostrava una variazione signi- e la sicurezza di ranibizumab 0,5 mg come monoterapia o inficativa in confronto ai gruppi 1 e 2 (+3,8 lettere). Una ridu- associazione con il trattamento laser retinico in pazienti affet-zione dello spessore retinico centrale del 50%, 33% e 45% ti da EMD18.era osservata nei gruppi 1, 2 e 3, rispettivamente. A oggi, non sono disponibili in letteratura studi clinici cheLo studio RESOLVE è stato concepito per valutare l’efficacia abbiano valutato l’applicazione di ranibizumab nella retino-e la sicurezza di ranibizumab 0,3 mg e 0,5 mg nel trattamen- patia diabetica proliferante.to dell’EMD associato a riduzione dell’acuità visiva16. Un Il DRCRnet ha disegnato uno studio prospettico, comparati-totale di 151 pazienti sono stati arruolati e sottoposti a tre vo, randomizzato, per valutare il ruolo di ranibizumab o deliniezioni mensili consecutive di ranibizumab 0,3 mg, 0,5 mg triamcinolone in associazione alla fotocoagulazione lasero placebo. Dopo le prime tre iniezioni, il trattamento poteva panretinica nel trattamento della RDP20.essere ripetuto in caso di persistenza dell’edema retinico;inoltre, i ricercatori potevano raddoppiare la dose di ranibizu-mab o associare il trattamento laser retinico. BevacizumabNei primi 12 mesi di follow-up, l’acuità visiva mostrava unsignificativo miglioramento associato a una riduzione dello Anticorpo ricombinante umanizzato completo attivo controspessore retinico centrale. Il gruppo placebo perdeva 1,4 let- tutte le isoforme VEGF, è attualmente approvato per il tratta-tere; i gruppi 0,3 mg e 0,5 mg, guadagnavano, rispettiva- mento del cancro colon-rettale metastatico. Le molecolemente, 11,8 e 8,8 lettere. anti-VEGF approvate per il trattamento della degenerazione
  4. 4. Anti-VEGF nel trattamento della retinopatia diabetica 85maculare senile complicata da neovasi coroideali, ranibizu- dio clinico, furono somministrate 807 iniezioni con un valoremab e pegaptanib, sono limitatamente disponibili in molti medio di 5,8 iniezioni (range 1-15) e un intervallo medio diPaesi; questa condizione ha indotto molti specialisti a utiliz- 12,2 ± 10,4 settimane.zare off-label la molecola bevacizumab e contestualmente L’efficacia di bevacizumab è stata dimostrata anche nel trat-ha consentito di esplorare il ruolo di questo anti-VEGF in tamento dell’edema maculare diabetico diffuso refrattario admolte patologie retiniche come l’edema maculare associato altri trattamenti.a occlusione venosa retinica, l’edema maculare cistoide Lo studio di Kook includeva 126 occhi affetti da EMD in partepseudofachico e l’edema maculare associato a retinopatia non responsivi a precedenti trattamenti (laser focale, tratta-diabetica. mento laser panretinico, iniezione intravitreale di triamcinolo-Gli effetti a breve termine nell’edema maculare diabetico ne, vitrectomia) e sottoposti a iniezioni intravitreali ripetute disono stati inizialmente riportati dal gruppo DRCRnet in uno bevacizumab22. Sessantasette e 59 pazienti completavanostudio randomizzato di fase II19. Centonove soggetti con lo studio a 6 e 12 mesi, rispettivamente. A 6 mesi, l’acuitàEMD e acuità compresa tra 20/32 e 20/320 erano assegna- visiva migliorava da 0,82 a 0,74 (LogMAR) e lo spessore reti-ti a 1 di 5 gruppi: a) fotocoagulazione laser retinica eseguita nico centrale si riduceva a 374 µm a 6 mesi e a 357 µm a 12al baseline, b) iniezione intravitreale di bevacizumab 1,25 mg mesi con una differenza statisticamente significativa rispettoal baseline e dopo 6 settimane, c) iniezione intravitreale di ai valori medi iniziali di 463 µm.bevacizumab 2,5 mg al baseline e dopo 6 settimane, d) inie- Gli studi di Paccola, Shimura e Soheilian hanno messo azione intravitreale di bevacizumab 1,25 mg al baseline e inie- confronto triamcinolone e bevacizumab nel trattamentozione placebo a 6 settimane, o e) iniezione intravitreale di dell’EMD23-25. In particolare, lo studio clinico randomizzato dibevacizumab 1,25 mg al baseline e fotocoagulazione laser Soheilian comparava l’iniezione intravitreale di bevacizumabretinica a 6 settimane. 1,25 mg da sola o in combinazione con triamcinolone 2 mgL’acuità visiva nei gruppi bevacizumab (gruppi b e c) mostra- vs fotocoagulazione laser come trattamento primariova un miglioramento mediano di 1-linea a 3 settimane, dell’EMD25.miglioramento successivamente mantenuto fino a 12 setti- Il gruppo bevacizumab mostrava un miglioramento significa-mane. Il gruppo sottoposto a fotocoagulazione laser perde- tivo dell’acuità visiva da 0,71 a 0,54 (LogMAR) a 6 settima-va 2 lettere a 3 settimane e una lettera a 12 settimane, ne, successivamente mantenuto a 12, 24 e 36 settimane. Irestando sostanzialmente stabile. Un trend simile era osser- pazienti sottoposti a trattamento combinato mostravano unvato considerando lo spessore retinico centrale. Confron- miglioramento significativo da 0,73 a 0,60 a 6 e 12 settima-tando la fotocoagulazione laser verso il trattamento bevaci- ne, ma perdevano il beneficio iniziale a 6 e 9 mesi. Nel grup-zumab (gruppo a vs gruppi b-d), una maggiore riduzione del po laser l’acuità visiva mostrava una stabilizzazione a 6 set-CRT era osservata nei gruppi bevacizumab a 3 settimane. timane (0,60 contro 0,55) e valori simili erano mantenuti neiInoltre, nessuna differenza significativa era osservabile tra i controlli successivi. I valori dello spessore centrale retinico sigruppi che ricevevano 1,25 o 2,5 mg o tra i gruppi che rice- riducevano significativamente in tutti i gruppi a 6 settimane,vevano il trattamento combinato e i gruppi riceventi la sola ma non nei controlli successivi; inoltre non vi erano differen-terapia intravitreale. ze significative tra i gruppi. Il ritrattamento era eseguito in 14Gli stessi risultati erano confermati da Lam e collaboratori occhi del gruppo bevacizumab, in 10 occhi del gruppo com-in uno studio con un follow-up esteso a 6 mesi20. Si confer- binato e in 3 occhi del gruppo laser. Un altro aspetto interes-mava inoltre come l’effetto dell’iniezione intravitreale rag- sante emerso da questo studio è rappresentato dalla regres-giungeva un plateau d’azione a circa 3 settimane e iniezio- sione completa o parziale dopo la prima iniezione di beva-ni aggiuntive erano necessarie per mantenere l’efficacia ini- cizumab della neovascolarizzazione retinica presente inziale. 9 pazienti al baseline.Più recentemente, Arevalo ha presentato i risultati di uno stu- Un riscontro analogo è stato ottenuto da Avery, Jorge,dio retrospettivo, multicentrico, con follow-up di 24 mesi. Lo Moradian e Huang in studi indipendenti26-29. In questi studistudio valutava 139 occhi sottoposti a iniezione intravitreale pilota, con follow-up di 12-20 settimane, l’iniezione intravi-di bevacizumab 1,25/2,5 mg21. Il trattamento poteva essere treale di bevacizumab si è dimostrata efficace nel ridurreripetuto in caso di edema maculare ricorrente associato a l’edema maculare diabetico associato a retinopatia diabeticariduzione dell’acuità visiva. A 1 mese, entrambi i gruppi proliferante e nel produrre la regressione completa o parzia-mostravano un miglioramento significativo dell’acuità visiva, le dei neovasi retinici; inoltre, era possibile evidenziare unache successivamente si manteneva fino a 24 mesi. Il gruppo regressione dei neovasi iridei e una più rapida risoluzione1,25 mg migliorava da 20/150 a 20/107 a 1 mese e a 20/75 delle emorragie vitreali associate a retinopatia diabetica pro-a 24 mesi. Nel gruppo 2,5 mg, l’acuità visiva migliorava da liferante.20/168 a 20/118 a 1 mese e a 20/114 a 24 mesi. L’esame Un altro aspetto interessante è l’impiego di bevacizumabOCT evidenziava un significativo miglioramento in termini di nell’intervento di facoemulsificazione in soggetti affetti daspessore retinico centrale in entrambi i gruppi. A 1 mese, lo EMD. Il trattamento combinato facoemulsificazione-iniezio-spessore medio si riduceva da 446 µm a 333 µm; durante ne intravitreale di bevacizumab si è dimostrato efficace nelil periodo successivo un trend simile era osservato fino a ridurre l’edema maculare diabetico e nel prevenire la24 mesi con un valore finale medio di 279,7 µm. Risultati progressione dell’edema maculare dopo estrazione disimili erano osservati nel gruppo di 2,5 mg. Durante lo stu- cataratta.
  5. 5. 86 F. Bandello et al.VEGF-Trap Conflitto di interessiVEGF-Trap (Regeneron®) è una proteina ricombinante di Nessuno.115 kDa ottenuta per fusione di due frazioni dei recettoriVEGF 1-2 e la regione Fc dell’immunoglobulina IgG. Lamolecola generata è in grado di legare tutte le isoformeVEGF con affinità più alta rispetto ad altri anti-VEGF, inclusi Bibliografiabevacizumab e ranibizumab30. 1. Caldwell RB, Bartoli M, Behzadian MA, El-Remessy AE,Inoltre, VEGF Trap-Eye ha un’emivita più lunga e lega altri Al-Shabrawey M, Platt DH et al. Vascular endothelial growth fac-membri della famiglia VEGF compresi il fattore di crescita tor and diabetic retinopathy: pathophysiological mechanismsplacentare 1 e 2, i quali hanno dimostrato un ruolo nel deter- and treatment perspectives. Diabetes Metab Res Rev 2003;19:minare un’incrementata permeabilità vascolare. Probabil- 442-55.mente, questa più alta affinità consentirà di somministrare 2. Lu M, Kuroki M, Amano S, Tolentino M, Keough K, Kim I et al.dosi ridotte mantenendo una più lunga efficacia d’azione31,32. Advanced glycation end products increase retinal vascular endothelial growth factor expression. J Clin Invest 1998;Uno studio di fase 1 disegnato per valutare sicurezza e bioat- 101:1219-24.tività di una singola iniezione di 4,0 mg di VEGF Trap-Eye in 3. Gabbay KH. The sorbitol pathway and the complications of dia-soggetti con edema maculare diabetico è stato riportato da betes. N Engl J Med 1973;288:831-6.Do e collaboratori33. 4. Gardner TW, Antonetti DA, Barber AJ, LaNoue KF, Levison SW.Nei 5 pazienti arruolati era possibile osservare, a 4 settima- Diabetic retinopathy: more than meets the eye. Surv Ophthalmolne, una riduzione significativa dello spessore retinico centra- 2002;47(suppl. 2):S253-62.le che si manteneva in 4 pazienti a 6 settimane. L’acuità visi- 5. Aiello LP, Northrup JM, Keyt BA, Takagi H, Iwamoto MA.va mostrava un miglioramento di 9 lettere a 4 settimane e Hypoxic regulation of vascular endothelial growth factor in reti-3 lettere a 6 settimane. In generale, una sola iniezione intra- nal cells. Arch Ophthalmol 1995;113:1538-44.vitreale di 4,0 mg di VEGF Trap-Eye era ben tollerata e nes- 6. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, Poltorak Z. Vascularsun evento avverso grave era riportato. endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J 1999:9-22. 7. Grant MB, Afzal A, Spoerri P Pan H, Shaw LC, Mames RN. The role of growth factors in the pathogenesis of diabetic retino-Conclusioni pathy. Expert Opin Investig Drugs 2004;13:1275-93. 8. Plate KH, Breier G, Weich HA, Risau W. Vascular endothelialLa terapia con molecole anti-VEGF apre una nuova fase nel growth factor is a potential tumour angiogenesis factor intrattamento dell’edema maculare diabetico e della retinopa- human gliomas in vivo. Nature 1992;359:845-8.tia diabetica proliferante. Il trattamento fotocoaulativo laser, 9. Shweiki D, Itin A, Soffer D, et al. Vascular endothelial growth fac-ampiamente distruttivo, potrebbe essere almeno in parte tor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angioge-sostituito dall’approccio farmacologico di semplice esecu- nesis. Nature 1992;359:843-5.zione e sostenuto da risultati incoraggianti. 10. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science andLa patogenesi multifattoriale e il decorso cronico della retino- clinical progress. Endocr Rev 2004;25:581-611.patia diabetica sembrano comunque richiedere un’analisi 11. Cunningham ET Jr, Adamis AP, Altaweel M, Aiello LP, Bresslermolto complessa. In particolare, l’approccio terapeutico NM, D’Amico DJ et al.; Macugen Diabetic Retinopathy Studydovrebbe essere specificamente definito sulla base delle Group. A phase II randomized double-masked trial of pegapta-caratteristiche della retinopatia diabetica del singolo pazien- nib, an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for dia- betic macular edema. Ophthalmology 2005;112:1747-57.te. Un miglioramento terapeutico può essere raggiunto quin-di attraverso un affinamento delle capacità diagnostiche nel 12. Gonzalez VH, Giuliari GP, Banda RM, Guel DA. Intravitreal injec- tion of pegaptanib sodium for proliferative diabetic retinopathy.tentativo di classificare in modo più preciso le sottoforme di Br J Ophthalmol 2009;93:1474-8.retinopatia diabetica. 13. Chun DW, Heier JS, Topping TM, Duker JS, Bankert JM. A pilotAl momento attuale, benché la fotocoagulazione laser study of multiple intravitreal injections of ranibizumab in patientsdebba tuttora essere considerata il trattamento di prima with center-involving clinically significant diabetic macularlinea per l’EMD clinicamente significativo e la retinopatia edema. Ophthalmology 2006;113:1706-12.diabetica proliferante, esiste ampio spazio per l’approccio 14. Nguyen QD, Tatlipinar S, Shah SM, Haller JA, Quinlan E, Sunganti-VEGF sotto forma sia di monoterapia sia di terapia J et al. Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus forcombinata. diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2006;142:961-9.Tuttavia, sono molti i punti che dovranno trovare una miglio- 15. Nguyen QD, Shah SM, Heier JS, Do DV, Lim J, Boyer D et al.;re definizione nel corso dei prossimi studi, alcuni riguardanti READ-2 Study Group. Primary end point (six months) results of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2)le caratteristiche dei differenti quadri di edema maculare dia- Study. Ophthalmology 2009;116:2175-81.e1betico, altri riguardanti le proprietà farmacologiche delle sin- 16. Wolf S, Massin P, Bandello F et al.; RESOLVE Study Group.gole molecole. Per ogni molecola anti-VEGF devono essere Safety and efficacy of ranibizumab treatment in patients withancora definiti lo schema di somministrazione più efficace, il diabetic macular edema: 12-months results of the Resolvedosaggio e le modalità di somministrazione. study. ARVO Meeting 2009. Fort Lauderdale, Florida.
  6. 6. Anti-VEGF nel trattamento della retinopatia diabetica 8717. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman MJ, alone or combined with triamcinolone versus macular photo- Aiello LP, Beck RW, Bressler NM, Bressler SB, Edwards AR et coagulation in diabetic macular edema. Ophthalmology 2009; al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or 116:1142-50. deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic 26. Avery RL, Pearlman J, Pieramici DJ, Rabena MD, Castellarin AA, macular edema. Ophthalmology 2010;117:1064-77.e35.0. Nasir MA et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treat-18. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00445003 ment of proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmology 2006;113:1695.e1-15.19. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. A phase II ran- domized clinical trial of intravitreal bevacizumab for diabetic 27. Jorge R, Costa RA, Calucci D, Cintra LP, Scott IU. Intravitreal macular edema. Ophthalmology 2007;114:1860-7. bevacizumab (Avastin) for persistent new vessels in diabetic reti- nopathy (IBEPE study). Retina 2006;26:1006-13.20. Lam DS, Lai TY, Lee VY, Chan CK, Liu DT, Mohamed S et al. Efficacy of 1.25 MG versus 2.5 MG intravitreal bevacizumab for 28. Moradian S, Ahmadieh H, Malihi M, Soheilian M, Dehghan MH, diabetic macular edema: six-month results of a randomized Azarmina M. Intravitreal bevacizumab in active progressive pro- controlled trial. Retina 2009;29:292-9. liferative diabetic retinopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008;246:1699-705.21. Arevalo JF, Sanchez JG, Wu L, Maia M, Alezzandrini AA, Brito M et al.; Pan-American Collaborative Retina Study Group. Primary 29. Huang YH, Yeh PT, Chen MS, Yang CH, Yang CM. Intravitreal intravitreal bevacizumab for diffuse diabetic macular edema: the bevacizumab and panretinal photocoagulation for proliferative Pan-American Collaborative Retina Study Group at 24 months. diabetic retinopathy associated with vitreous haemorrhage. Ophthalmology 2009;116:1488-97. Retina 2009;29:1134-40.22. Kook D, Wolf A, Kreutzer T, Neubauer A, Strauss R, Ulbig M et 30. Economides AN, Carpenter LR, Rudge JS, Wong V, Koehler- al. Long-term effect of intravitreal bevacizumab (avastin) in Stec EM, Hartnett C et al. Cytokine traps: multi-component, patients with chronic diffuse diabetic macular edema. Retina high-affinity blockers of cytokine action. Nat Med 2003;9: 2008;28:1053-60. 47-52.23. Paccola L, Costa RA, Folgosa MS, Barbosa JC, Scott IU, Jorge 31. Holash J, Davis S, Papadopoulos N, Croll SD, Ho L, Russell M R. Intravitreal triamcinolone versus bevacizumab for treatment et al. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects. of refractory diabetic macular oedema (IBEME study). Br J Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:11393-8. Ophthalmol 2008;92:76-80. 32. Stewart MW, Rosenfeld PJ. Predicted biological activity of intra-24. Shimura M, Nakazawa T, Yasuda K, Shiono T, Iida T, Sakamoto vitreal VEGF Trap. Br J Ophthalmol 2008;92:667-8. T et al. Comparative therapy evaluation of intravitreal bevacizu- 33. Do DV, Nguyen QD, Shah SM, Browning DJ, Haller JA, Chu K mab and triamcinolone acetonide on persistent diffuse diabetic et al. An exploratory study of the safety, tolerability and bioacti- macular edema. Am J Ophthalmol 2008;145:854-61. vity of a single intravitreal injection of vascular endothelial growth25. Soheilian M, Ramezani A, Obudi A, Bijanzadeh B, Salehipour M, factor Trap-Eye in patients with diabetic macular oedema. Br J Yaseri M et al. Randomized trial of intravitreal bevacizumab Ophthalmol 2009;93:144-9.

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