RRC 2011 : Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive

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  • Les résultats sont éloquents : - Objectif principal atteint : supériorité de la survie globale en faveur du bras avec trastuzumab (13,8 versus 11,1 mois), avec une réduction du risque de 26 % (HR = 0,74 ; IC 95 : 0,60-0,91 ; p = 0,0046). Chez les patients FISH+ ou IHC 2+/3+, la différence était encore plus marquée : 16 mois versus 11,8 mois (HR = 0,65 ; IC 95 : 0,51-0,83) ; - Objectifs secondaires : Augmentation de la survie sans progression : 6,7 mois versus 5,5 mois (HR : 0,71 ; IC 95 : 0,59-0,85 ; p = 0,0002) ; Augmentation du taux de réponse : 47,3 % versus 34,5 % (p = 0,0017) ; Pas d’augmentation significative de la toxicité, hormis une augmentation asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche chez les patients sous trastuzumab. Après le cancer du sein, il s’agit de la deuxième localisation tumorale pour laquelle le trastuzumab apporte un bénéfice significatif. C’est une incontestable ouverture vers de nouveaux défis, de nouveaux schémas d’associations, et de nouveaux espoirs pour améliorer le pronostic de nos patients atteints de cancer de l’estomac.
  • RRC 2011 : Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive

    1. 2. "Essais cliniques et Innovations thérapeutiques : les conditions du succès" (Table ronde) Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive   Professeur Philippe Rougier Oncologie Digestive, HEGP, APHP UVSQ, faculté Iles de France Ouest
    2. 3. Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive : les bases <ul><li>Les cancers digestifs sont comme tous les cancers le résultat de mutation génétiques. </li></ul><ul><li>Ces mutations peuvent survenir soit au niveau des gènes activateurs soit au niveau des gènes suppresseurs </li></ul><ul><li>Elles peuvent influer sur la sensibilité des tumeurs aux différents traitements et doivent être prises en compte dans les essais cliniques </li></ul>
    3. 4. Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive : les exemples <ul><li>Les cancers gastriques qui surexpriment HER2 (15%) bénéficient de l’ajout du trastuzumab (Herceptine) . </li></ul><ul><li>Les tumeurs stromales (GIST) ont souvent une mutation du gène cKIT et sont sensible au GLIVEC mais leur sensibilité dépend du type de mutations: elle est forte en cas de mutation de l’exon 11 et faible en cas de mutation de l’exon 9. </li></ul><ul><li>Les adénocarcinomes colorectaux ont des sensibilités différentes selon les mécanismes de cancérogénèse et les mutations du gène KRAS. </li></ul>
    4. 5. Cancer Gastrique (CG) & expression de HER2 <ul><li>HER2 est exprimé dans les CG avancé/metastatique </li></ul><ul><li>Son inhibition par trastuzumab combiné à une chimiothérapie associant capécitabine/5-FU & sel de platine a été évaluée. </li></ul><ul><li>son expression est recherchée par </li></ul><ul><ul><li>Immunohistochimie (+++) </li></ul></ul><ul><ul><li>ou par FISH (positive) </li></ul></ul><ul><ul><li>Elle est hétérogène </li></ul></ul><ul><ul><li>Et retrouvée positive chez # 16% </li></ul></ul>GC, gastric cancer; GEJ, gastro-oesophageal junction Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive Score 6.5
    5. 6. 28/11/11 Mois 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 FU/cap + cisplat n= 290 FU/cap + cisplat + trastuzumab n= 294 Événements RR = 0,74 (IC: 0,60-0,91) p = 0,0046 Van Cutsem E et al., ASCO 2009 13,8 mois 11,1 mois IHC3+ ou 2+FISH+ : 11,8 mois vs 16 mois Objectif principal survie globale ( 10 mois => 13 mois) 5FU ou capé-CDDP + trastuzumab vs 5FU ou capé-CDDP phase III ToGA IHC 3+ et/ou FISH+ Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive 0,0
    6. 7. Influence des mutations de l’exon 11 sur la réponse au Glivec Les tumeurs stromales (GIST) Cell membrane Exon 9, dup., Exon 11,  550-580
    7. 8. <ul><li>Adénocarcinomes colorectaux </li></ul><ul><ul><li>Phénotype MSI (instabilité microsatellite ou dMMR: defective mismatch repair), observé dans 15% des cas traduit une mutation sur les chromosomes 2 ou 3 d’un gène (hMLH1, hMSH2, hMSH6 …) et confère un meilleur pronostic mais une moindre sensibilité au 5FU </li></ul></ul><ul><ul><li>Le géne KRAS , muté dans 40% des cas confère une absence de réponse aux traitements par anti EGFR </li></ul></ul>Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive
    8. 9. Recepteur de l’EGF (EGFR): R activation => dimérisation MAPK MEK transcription Genique progression cycle Cell. PI3-K PTEN AKT STAT R K R K proliferation/ maturation survie/anti-apoptose angiogénèse invasion/ metastases DNA myc Myc cyclin D1 Cyclin D1 Jun Fos P P Voie de signalisation Intra cellulaire RAS Voie très impliquée dans les cancer colorectuax RAS RAF SOS GRB2 pY pY pY
    9. 10. Inhibiteurs du recepteur de l’EGF (EGFR) MAPK MEK transcription Genique progression cycle Cell. PI3-K PTEN AKT STAT R K R K proliferation/ maturation survie/anti-apoptose angiogénèse invasion/ metastases DNA myc Myc cyclin D1 Cyclin D1 Jun Fos P P Les Ac monoclonaux Cetuximab panitumumab Anti TK RAS RAF SOS GRB2 pY pY pY
    10. 11. statut KRAS et efficacité du cetuximab *Cetux cetuximab ; **panit panitumumab ; RO = réponses objectives cancer colorectaux Références Schéma étude Nb. patients (muté/sauvage) Réponses Obj KRAS Muté KRAS Sauvage Liévre et al. JCO 2008 Cetux ± irinotecan ± CT 114 (36/78) 0 43.6 % Benvenuti et al. Cancer Res 2007 Panit. ou cetux ± CTx 48 (16/32) 6 31 % De Roock et al. Ann Oncol 2008 Cetux ± irinotecan 113 (46/67) 0 40 % Finocchiaro.. ASCO 2007 Cetux ± CTx 81 (32/49) 6 27 % Di Fiore et al. Br J Cancer 2007 Cetux + CTx 59 (16/43) 0 28 % Khambata-Ford et al. JCO 2007 Cetux 80 (30/50) 0 10 %
    11. 12. KRAS sauvage n =348 KRAS muté n=192 Log Rank p :0.017 Log Rank p :0.47 CRYSTAL: Statut KRAS et SSP KRAS sauvage HR=0.68 mSSP CETUXIMAB +Folfiri: 9.9 mois Folfiri: 8.7 mois Progression-free time (months) 0 Kaplan-Meier Estimate A:CETUXIMAB+FOLFIRI B:FOLFIRI KRAS mt HR=1.07 : mSSP CETUXIMAB +Folfiri: 7.6 mois Folfiri: 8.1 mois Progression-free time (months) Kaplan-Meier Estimate0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 10 12 0 2 4 6 10 12 A:CETUXIMAB+FOLFIRI B:FOLFIRI PFS 1an: 25% vs 43 % E. Van Cutsem ….P Rougier, ASCO 2008, A 2 Survie sans progression (SPP) Survie sans progression (SPP) Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI alone KRAS muté n =348 cancer colorectaux 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0.5 1.0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.6 0.7 0.8 0.9
    12. 13. Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive : conclusions <ul><li>Les biomarqueurs influent les réponses aux traitements et doivent donc être caractérisés au même titre que les facteurs cliniques (EG, age, comorbidités), l’extension tumorale (type et nombre de sites etc), les signes biologiques (LDH, GB, PA, ACE…), la différentiation tumorale. </li></ul><ul><li>Leur recherche est une part importante de l’activité de recherche clinique. </li></ul><ul><li>Leur caractérisation impose une méthodologie rigoureuse pour le recueil des données et leur interprètation (analyses univariées et multivariées…) </li></ul>

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