Endotelio vascular <ul><li>Ocupa un área equivalente a 6 canchas de tenis (adulto 70 Kg.) </li></ul><ul><li>Peso total  ≈ ...
Funciones del endotelio vascular   Permeabilidad Migración  células mononucleares y PMN Superficie antitrombótica  profibr...
Surgimiento del término  disfunción endotelial   Comienzos de los 70  Finales de los 70 Aceleración del proceso ateroscler...
¿ Que se define por disfunción endotelial ? Disfunción Endotelial:  Primer  cambio fenotípico de la vasculatura  expuesta ...
Factores de riesgo y consecuencias de la disfunción endotelial  Factores de riesgo tradicional   Disfunción endotelial Les...
<ul><li>Bases moleculares y mecanismos involucrados </li></ul><ul><li>en el origen de la disfunción endotelial.  </li></ul>
Disfunción endotelial  y Biología vascular.  Un vínculo indisoluble   <ul><li>Papel paracrino y endocrino del endotelio  (...
Estrés oxidativo. Un denominador común   Estrés oxidativo hipertensión  dislipidemia  diabetes  hábito de fumar  EROs ↓ NO...
Fuentes de EROs en la vasculatura p47 p40 p22 p67 Rac NOX-4 NADPH oxidasa O 2 - O 2 <ul><li>Xantina oxidasa </li></ul><ul>...
Interacción de EROs con sistemas de señalización  y consecuencias  en la vasculatura   ↑ EROs Tirosina cinasas Tirosina fo...
Oxido nítrico (NO  . ): Un mediador clave en la funcionalidad vascular   -Nitrosilación ODC -↓Ciclina/cinasa dependiente d...
Algunas características y estructura de dominios de la NOS III -Miristilación (glicina 2) -Palmitilación  (cisteína 15 y 2...
La caveola… el compartimento celular perfecto.   VEGF Ca +2 Cav-1 proteína G NOS III caveola citoesqueleto Fuerzas de fric...
Visión panorámica de la activación de NOS III ? PI3K PLC- γ AC PKC CaM Akt CaMK PKA oxigenasa CaM reductasa G2  C15  C26  ...
Disminución en la biodisponibilidad de NO  .  Principales mecanismos   Cambios en la expresión /estructura Disminución  en...
Interacción de NO  .   con EROs NO . O 2 - ONOO - 6.7 x 10 9  M -1  s  -1  CuZn SOD Mn SOD ecSOD NOS III ≈  2 x  10 9   M ...
Inhibidores endógenos:  Origen y relevancia fisiológica de argininas metiladas <ul><li>-Dimetilarginina asimétrica (ADMA) ...
Baja disponibilidad de sustrato La “paradoja” de la L-arginina .   Aparente discrepancia  entre las diferencias reportadas...
BH4. La clave en el  control de la divergencia funcional de la NOS III:  NO  .   ó  O 2 - BH4 Estabilización unión  L-argi...
Disminución de la trascripción/ Desestabilización ARNm NOS III   ARNm NOS III 3’ UTR 3’ UTR ARNm NOS III Degradación  Prot...
Polimorfismo en el gen NOS III.  Polimorfismo  Consecuencia 1.- Exón 7….. G984 ->T  Glu298 -> Asp    ↑susceptibilidad    d...
Factores de Riesgo de Disfunción Endotelial.
Factores de Riesgo de Disfunción Endotelial. Contribución etiopatogénica   dislipidemia Infección/ inflamación Déficit  es...
Hiperhomocisteinemia Homocisteína es un aminoácido sulfurado que se forma durante el metabolismo de metionina. El aumento ...
En los últimos años se ha establecido que elevaciones de homocisteína plasmática producen un importante aumento del riesgo...
Hipermocisteinemia y DE HOMOCISTEINA ↓  NO . ↑ NFkB ↓ niveles de Cav-1 ↓  expresion ecSOD ↑  VCAM ↑  Factor Tisular Auto o...
Dislipidemia y DE LOX-1 oxLDL NADPH  oxidasa ↑ O 2 _ NO . NFkB <ul><li>↑ ET-1 </li></ul><ul><li>↑ PDGF </li></ul><ul><li>↑...
Infección/inflamación y DE Infección /inflamación Enfermedad cardiovascular Disfunción endotelial C.  pneumoniae H. pylori...
Déficit estrogénico y DE Estrógeno  Ateroprotección  - Complejo de acción rápida  Receptor  α -NOS III   -Control de EROs ...
Hiperglicemia y DE Hiperglicemia ↑ PKC  ↑PAGs  ↑via  aldosa reductasa  ↑ via  hexosamina   <ul><li>↑ expresión y actividad...
Tabaquismo y DE Tabaquismo (humo de cigarrillos) ↓ actividad MnSOD ↑ expresión ET-1 ↓  niveles prostaciclina ↑ producción ...
Hipertensión y DE Hipertensión <ul><li>↑   Ang II </li></ul><ul><li>↑  NADPH oxidasa. </li></ul><ul><li>↑ xantina oxidasa....
Tabla 1. Condiciones asociadas a disfunción endotelial e intervenciones que han demostrado  mejorar la función endotelial ...
NO SE DUERMAN AMIGOS ! !!
DIAGNÓSTICO DE DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
La disfunción endotelial puede ser evaluada clínicamente a través de mediciones de vasodilatación dependiente de endotelio...
Hasta ahora la evaluación más eficaz de la función endotelial se logra a través de la respuesta vasodilatadora a un estímu...
Hasta ahora la evaluación más eficaz de la función endotelial se logra a través de la respuesta vasodilatadora a un estímu...
Entre los factores identificados como estimuladores de la función del endotelio se encuentran acetilcolina, sustancia P, s...
El cambio en el diámetro del vaso se usa como un índice de función en vasos de conductancia, mientras que cambios en el fl...
<ul><li>1. Coronariografía : para medir cambios cuantitativos en el diámetro de las arterias coronarias en respuesta a dos...
<ul><li>2. Pletismografía venosa del brazo : para evaluar aumento del flujo sanguíneo después de varias concentraciones de...
<ul><li>3. Ultrasonografía de arteria braquial : Se utiliza un método no invasivo de evaluación por medio de ultrasonograf...
<ul><li>Las mediciones se realizan en una habitación con temperatura controlada a 22°C, con el sujeto en reposo, entre las...
<ul><li>Las mediciones del diámetro arterial se obtienen a partir del análisis del registro digital de la imagen.  </li></...
TRATAMIENTO
Rojas y cols, Curr. Vasc. Pharmacol., 2006 EROS y disfuncionalidad endotelial
Biodisponibilidad de NO y mantenimiento de la  homeostasis vascular   <ul><li>Factores causales Intervención terapéutica  ...
Estrategias terapéuticas. Una aproximación multifactorial Antagonistas Receptor AT 2 Inhibidores  ECA Estatinas Miméticos ...
Antioxidantes Aumento de la vasorelajación dependiente de endotelio  Antioxidantes estructuralmente no relacionados   Vita...
Estatinas: Mucho mas que inhibidores de la  HMG-CoA reductasa   ↑  NOS III ↑ diferenciación  CE circulantes ↑ actv. enz Ti...
Inhibidores de ECA y biodisponibilidad del NO  . La efectividad de un mecanismo dual.  Inhibición ECA ↓  Angiotensina II ↑...
Antagonistas del receptor  AT 1 AT 1 AT 2 Ang II <ul><li>Vasoconstricción </li></ul><ul><li>Activación NADPH oxidasa </li>...
Miméticos de SOD.  Una opción emergente Aumento de la biodisponibilidad de NO  in vivo  e  in vitro   Complejos macrocícli...
Ejercicio físico regular.  Akt ivemos nuestra NOS III   Ejercicio físico regular  ↑  flujo sanguíneo ↑ Akt ↑ fosforliación...
Conclusiones <ul><li>Disfunción endotelial:   -Primer cambio fenotípico sistémico del endotelio    vascular sometido a fac...
Eso es todo amigo ! ! ! ! !!  ………………………. GRACIAS  !  ! !  [email_address]
 
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Disf. Endotelial Dr. Rafael R. Cruz Rmz. Fisiopatologia 2

  1. 1. Endotelio vascular <ul><li>Ocupa un área equivalente a 6 canchas de tenis (adulto 70 Kg.) </li></ul><ul><li>Peso total ≈ 3 .5 Kg. </li></ul><ul><li>Masa celular compuesta por ≈ 1 trillón de celulas endoteliales </li></ul>Su importancia no esta condicionada por factores cuantitativos sino cualitativos
  2. 2. Funciones del endotelio vascular Permeabilidad Migración células mononucleares y PMN Superficie antitrombótica profibrinolítica Adhesión células mononucleares y PMN Control crecimiento y migración CML Inhibición de la agregación plaquetaria Control vasomotor Producción y liberación de sustancias vasoactivas Transducción de fuerzas mecánicas
  3. 3. Surgimiento del término disfunción endotelial Comienzos de los 70 Finales de los 70 Aceleración del proceso aterosclerótico por remoción de la capa endotelial Endotelio morfológicamente intacto en zonas de lesiones “ Disf un ción Endotelial” Primer cambio fenotípico sistémico del endotelio vascular sometido a factores de riesgo aterotrombóticos . ?
  4. 4. ¿ Que se define por disfunción endotelial ? Disfunción Endotelial: Primer cambio fenotípico de la vasculatura expuesta a factores de riesgo aterotrombóticos ( ● ) Sentido Estrecho (*) Marcada disminución en la síntesis/biodisponibilidad de NO . Sentido Amplio Se adiciona un estado de activación del endotelio
  5. 5. Factores de riesgo y consecuencias de la disfunción endotelial Factores de riesgo tradicional Disfunción endotelial Lesión y remodelado Inflamación Vasoconstricción Trombosis vascular
  6. 6. <ul><li>Bases moleculares y mecanismos involucrados </li></ul><ul><li>en el origen de la disfunción endotelial. </li></ul>
  7. 7. Disfunción endotelial y Biología vascular. Un vínculo indisoluble <ul><li>Papel paracrino y endocrino del endotelio (ECA, PGI, NO, endotelinas etc) </li></ul><ul><li>Anormalidades vasomotoras (vasoespasmo coronario por angiografía, vasoconstricción paradójica a ACh ( * ) </li></ul><ul><li>Inflamación, aterosclerosis ( Intensa acumulación de células mononucleares en sitios de lesión, VCAM-1 como molécula prototipo contraligando VL-4) </li></ul><ul><li>Oxidación y regulación vascular ( Oxidación de LDL, producción de EROs asociada con respuestas inflamatorias en los vasos , Inactivación del NO por ROS, estatus redox intracelular y activación de NFkB. Papel protagónico de mecanismos basados en cambios redox). </li></ul><ul><li>Fisiología y Biología molecular y celular de Angiotensina II ; ( SAVE y SOLVD (IECA); Ang II inductor de estrés oxidativo y marcada actividad proinflamatoria). </li></ul>
  8. 8. Estrés oxidativo. Un denominador común Estrés oxidativo hipertensión dislipidemia diabetes hábito de fumar EROs ↓ NO . ↑ ONOO - Endotelio disfuncional O 2 - H 2 O 2 . OH
  9. 9. Fuentes de EROs en la vasculatura p47 p40 p22 p67 Rac NOX-4 NADPH oxidasa O 2 - O 2 <ul><li>Xantina oxidasa </li></ul><ul><li>Respiración mitocondrial </li></ul><ul><li>Ciclooxigenasa </li></ul><ul><li>Lipooxigenasa </li></ul><ul><li>Citocromo P450 </li></ul><ul><li>NOS III disfuncional </li></ul><ul><li>Ang II, ET-1, Trombina </li></ul><ul><li>IL-1, TNF- α </li></ul><ul><li>PDGF, IGF, EGF </li></ul><ul><li>Ocupación de LOX-1 </li></ul><ul><li>Fuerza de distensión parietal </li></ul>gp91 phox Citoesqueleto. anti-gp91 phox anti-tubulina
  10. 10. Interacción de EROs con sistemas de señalización y consecuencias en la vasculatura ↑ EROs Tirosina cinasas Tirosina fosfatasas Óxido nítrico + + + - + - Control Expresión Crecimiento celular/apoptosis Control vasomotor genes pro- vasomotor Permeabilidad inflamatorios Vascular Ca 2++ intracelular Factores Trasncripción NFkB, AP-1, STAT MAP Cinasas JNK, p38MAPK ERK1/2
  11. 11. Oxido nítrico (NO . ): Un mediador clave en la funcionalidad vascular -Nitrosilación ODC -↓Ciclina/cinasa dependiente de ciclina Regulación NFkB -Nitrosilación de IKK β -Resíntesis de IkB -Inhibición caspasas 3 y 9 -desestabilización ARNm MKP-3 (impide degradación Bcl-2) -↑ GMPc -↓Ca+2 -↓P-selectina -Conformación GPIIa/IIIb -↓expresion PAI-1 -↓TF Anti-inflamatoria Anti-apoptosis Pro-fibrinolítica Anti-plaquetaria Proliferación y migración CML NO .
  12. 12. Algunas características y estructura de dominios de la NOS III -Miristilación (glicina 2) -Palmitilación (cisteína 15 y 26) COOH NH2 Acilación Arg Zn BH4 Hemo CaM FMN FAD NADPH Oxigenasa Reductasa Flujo de electrones - Serina 1177 (Akt , regulación positiva) -Treonina 495 (PKC, regulación negativa) -Serina 114, (ERK1/2 ?) -Serina 633 (PKA, PKG, ↑ accesibilidad CaM .      <ul><li>Enzima responsable de la formación de NO en el endotelio vascular </li></ul><ul><li>1203 aa, PM 133 kDa </li></ul><ul><li>Región promotora con secuencias de unión a diversos FT. </li></ul><ul><li>Muy compleja regulación post-transcripcional </li></ul><ul><li>Formación de complejo multimolecular ( NOS osoma) </li></ul>
  13. 13. La caveola… el compartimento celular perfecto. VEGF Ca +2 Cav-1 proteína G NOS III caveola citoesqueleto Fuerzas de fricción tangencial Membrana plasmática CAT-1 Acetilcolina, Bradikinina Serotonina Sistema de reciclaje citrulina/arginina
  14. 14. Visión panorámica de la activación de NOS III ? PI3K PLC- γ AC PKC CaM Akt CaMK PKA oxigenasa CaM reductasa G2 C15 C26 NOS III CHIP Hsp90 Hsp70 NOSTRIN NOSIP NOS III Hsp90 porin Din L-arginina NO . β γ α i β γ α s PtdIns(4,5)P2 InsP3 DAG Ca 2+ ATP AMPc S1177 S635 S617 T497 Cav-1 LAI CaM S116 ? VEGF-R Estrógeno-R Esfingosina-1-P Bradicinina Fuerza de fricción tangencial citoesqueleto Cav-1 GC Signaloma “ NOSosoma” inactiva activa
  15. 15. Disminución en la biodisponibilidad de NO . Principales mecanismos Cambios en la expresión /estructura Disminución en la síntesis/actividad Cambios en la biodisponibilidad <ul><li>Desestabilización del ARNm </li></ul><ul><li>Disminución transcripción </li></ul><ul><li>Polimorfismo gen NOS III </li></ul><ul><li>Interacción del NO . con O 2 - </li></ul><ul><li>Inhibidores endógenos </li></ul><ul><li>Disponibilidad de sustrato//cofactores </li></ul>
  16. 16. Interacción de NO . con EROs NO . O 2 - ONOO - 6.7 x 10 9 M -1 s -1 CuZn SOD Mn SOD ecSOD NOS III ≈ 2 x 10 9 M -1 s -1 “ Desacoplamiento de NOS III” NADPH oxidasas H 2 O 2
  17. 17. Inhibidores endógenos: Origen y relevancia fisiológica de argininas metiladas <ul><li>-Dimetilarginina asimétrica (ADMA) (JBC 245, 1970) </li></ul>- ADMA, inhibidor competitivo de NOS III, antagoniza vasodilatación dependiente de endotelio (Lancet 339; 1992) Proteínas Proteínas portando ADMA y monometilarginina (NMA) hidrólisis ADMA y NMA libres Dimetilarginina dimetilaminohidrolasa II (DDAH) Citrulina + metilaminas Excreción renal
  18. 18. Baja disponibilidad de sustrato La “paradoja” de la L-arginina . Aparente discrepancia entre las diferencias reportadas para la concentración intracelular de L-arginina (1-2 mM) y la Km de la NOS III (2.9 µM) Teóricamente: NO se puede incrementar la síntesis de NO por L-arginina exógena Experimentalmente: SI se puede incrementar la síntesis de NO L-arginina exógena CAT-1
  19. 19. BH4. La clave en el control de la divergencia funcional de la NOS III: NO . ó O 2 - BH4 Estabilización unión L-arginina Transferencia de e - desde dominio reductasa Mantenimiento forma redox activa grupo Hemo Formación de homodímero estable BH4 BH4 exógena <ul><li>Hipercolesterolemia </li></ul><ul><li>hiperglicemia </li></ul><ul><li>hipertensión </li></ul><ul><li>inflamación </li></ul>L-arginina NO . O 2 - ONOO - NOS III _ + Oxidación BH4 “ Desacoplamiento” NOS III
  20. 20. Disminución de la trascripción/ Desestabilización ARNm NOS III ARNm NOS III 3’ UTR 3’ UTR ARNm NOS III Degradación Proteína NOS III PIDE PIDE : P roteína I nductora de D isfuncionalidad E ndotelial (50 -60 kDa) <ul><li>Disminución actividad transcripcional (Evento raro) </li></ul><ul><li>Disminución t 1/2 ARNm (El mecanismo común) </li></ul>Proteína NOS III ?
  21. 21. Polimorfismo en el gen NOS III. Polimorfismo Consecuencia 1.- Exón 7….. G984 ->T Glu298 -> Asp ↑susceptibilidad degradación 2.- Región 5’ flanquenate …. T786->C ↓síntesis NO 3.- Intrón 4….. 4-5 repeticiones en tandem de 27 bp ↓síntesis NO Asociación con espasmos coronarios, IM, hipertensión
  22. 22. Factores de Riesgo de Disfunción Endotelial.
  23. 23. Factores de Riesgo de Disfunción Endotelial. Contribución etiopatogénica dislipidemia Infección/ inflamación Déficit estrogénico Hiperglicemia Tabaquismo HTA Hiper- homocisteinemia DE
  24. 24. Hiperhomocisteinemia Homocisteína es un aminoácido sulfurado que se forma durante el metabolismo de metionina. El aumento de homocisteína plasmática se observa frecuentemente en ancianos, individuos con déficit de ácido fólico, cianocobalamina (vitamina B12) o piridoxal fosfato (vitamina B6), y en varias anormalidades enzimáticas.
  25. 25. En los últimos años se ha establecido que elevaciones de homocisteína plasmática producen un importante aumento del riesgo cardiovascular
  26. 26. Hipermocisteinemia y DE HOMOCISTEINA ↓ NO . ↑ NFkB ↓ niveles de Cav-1 ↓ expresion ecSOD ↑ VCAM ↑ Factor Tisular Auto oxidación O 2 -
  27. 27. Dislipidemia y DE LOX-1 oxLDL NADPH oxidasa ↑ O 2 _ NO . NFkB <ul><li>↑ ET-1 </li></ul><ul><li>↑ PDGF </li></ul><ul><li>↑ M CP-1 </li></ul><ul><li>↑ IL-8 </li></ul><ul><li>↑ VCAM-1 </li></ul><ul><li>↑ ICAM-1 </li></ul><ul><li>↓ Trombomodulina </li></ul>NOS III oxLDL SR-B1 src PI3K NOS III Akt HDL Treo 497 P NOS III desacoplada
  28. 28. Infección/inflamación y DE Infección /inflamación Enfermedad cardiovascular Disfunción endotelial C. pneumoniae H. pylori Enfermedad periodontal TNF- α PCR ↓ estabilidad ARNm NOS III ↓ biodisponibilidad NO . Disfunción endotelial
  29. 29. Déficit estrogénico y DE Estrógeno Ateroprotección - Complejo de acción rápida Receptor α -NOS III -Control de EROs G α i NOS III Akt MAPK P + ER- α E 2 Ca 2++ + Hsp 90 + ↓ expresión NADPH oxidasa ↑ expresión de Mn SOD y ecSOD NO . EROs
  30. 30. Hiperglicemia y DE Hiperglicemia ↑ PKC ↑PAGs ↑via aldosa reductasa ↑ via hexosamina <ul><li>↑ expresión y actividad NADPH oxidasa </li></ul><ul><li>↑ oxidación de BH4 </li></ul><ul><li>↓ estabilidad ARNm NOS III </li></ul><ul><li>↓ fosforilacion de NOS III </li></ul>EROs NO .
  31. 31. Tabaquismo y DE Tabaquismo (humo de cigarrillos) ↓ actividad MnSOD ↑ expresión ET-1 ↓ niveles prostaciclina ↑ producción EROS ↓ actividad NOS III Endotelio Disfuncional
  32. 32. Hipertensión y DE Hipertensión <ul><li>↑ Ang II </li></ul><ul><li>↑ NADPH oxidasa. </li></ul><ul><li>↑ xantina oxidasa. </li></ul><ul><li>Polimorfismo -930 </li></ul><ul><li>A/G p22(phox). </li></ul>Activación sistema renina-angiotensina ↓ Biodisponibilidad NO . Incremento de EROs <ul><li>Oxidación de BH4 </li></ul><ul><li>Desacoplamiento NOS III </li></ul><ul><li>Polimorfismo NOS III </li></ul>EROs NO .
  33. 33. Tabla 1. Condiciones asociadas a disfunción endotelial e intervenciones que han demostrado mejorar la función endotelial (modificado por referencia 9) Condiciones asociadas a disfunción endotelial Intervenciones que mejoran la función endotelial Edad avanzada Antioxidantes Historia familiar de enfermedad cardiovascular Antagonistas del calcio Sexo masculino Disminución del colesterol Alimentación de alto contenido graso Disminución de la homocisteína Colesterol elevado Embarazo fisiológico Diabetes mellitus Ejercicio físico Hipertensión arterial Estrógenos Homocisteína elevada Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina Obesidad L-arginina Tabaquismo Suspensión del hábito de fumar Deficiencia de estrógenos.  
  34. 34. NO SE DUERMAN AMIGOS ! !!
  35. 35. DIAGNÓSTICO DE DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
  36. 36. La disfunción endotelial puede ser evaluada clínicamente a través de mediciones de vasodilatación dependiente de endotelio, y también por marcadores plasmáticos como endotelina 1, factor von Willebrand, trombomodulina y moléculas de adhesión de monocitos
  37. 37. Hasta ahora la evaluación más eficaz de la función endotelial se logra a través de la respuesta vasodilatadora a un estímulo farmacológico o mecánico.
  38. 38. Hasta ahora la evaluación más eficaz de la función endotelial se logra a través de la respuesta vasodilatadora a un estímulo farmacológico o mecánico.
  39. 39. Entre los factores identificados como estimuladores de la función del endotelio se encuentran acetilcolina, sustancia P, serotonina, bradicinina y trombina, que actúan en relación a receptores de membrana adosados a sistemas de transducción de proteínas G. También el roce provocado por un aumento del flujo sanguíneo constituye un estímulo mecánico de la vasodilatación a través de liberación de óxido nítrico
  40. 40. El cambio en el diámetro del vaso se usa como un índice de función en vasos de conductancia, mientras que cambios en el flujo se utilizan como índice en vasos de resistencia. Las mediciones clínicas más comúnmente utilizadas incluyen: 1. Coronariografía 2. Pletismografía venosa del brazo. 3. Ultrasonografía de arteria braquial.
  41. 41. <ul><li>1. Coronariografía : para medir cambios cuantitativos en el diámetro de las arterias coronarias en respuesta a dosis variables de acetilcolina . </li></ul>
  42. 42. <ul><li>2. Pletismografía venosa del brazo : para evaluar aumento del flujo sanguíneo después de varias concentraciones de acetilcolina. </li></ul>
  43. 43. <ul><li>3. Ultrasonografía de arteria braquial : Se utiliza un método no invasivo de evaluación por medio de ultrasonografía de alta resolucion. </li></ul><ul><li>El examen se realiza en ayunas, evitando ingesta de comidas grasas en la noche anterior y fumar en las horas previas al examen.. </li></ul>
  44. 44. <ul><li>Las mediciones se realizan en una habitación con temperatura controlada a 22°C, con el sujeto en reposo, entre las 8:00 y las 10:00 AM. </li></ul><ul><li>El brazo no dominante del sujeto permanece extendido e inmovilizado para permitir acceso a la arteria braquial con el transductor. </li></ul>
  45. 45. <ul><li>Las mediciones del diámetro arterial se obtienen a partir del análisis del registro digital de la imagen. </li></ul><ul><li>Durante cada etapa del procedimiento se registra el pulso y presión arterial del sujeto. </li></ul>
  46. 46. TRATAMIENTO
  47. 47. Rojas y cols, Curr. Vasc. Pharmacol., 2006 EROS y disfuncionalidad endotelial
  48. 48. Biodisponibilidad de NO y mantenimiento de la homeostasis vascular <ul><li>Factores causales Intervención terapéutica </li></ul><ul><li>Inhibidores endógenos Administración de L-Arg y BH4 </li></ul><ul><li>↓ Niveles de L-Arg y BH4 Antioxidantes </li></ul><ul><li>Eliminación de NO Estatinas </li></ul><ul><li>↓ Expresión de NOS III Fármacos cardiovasculares </li></ul><ul><li>Terapia génica </li></ul><ul><li> Biodisponibilidad Biodisponibilidad </li></ul><ul><li> Reducida Mejorada </li></ul><ul><li>Enfermedades vasculares Recuperación vascular </li></ul>
  49. 49. Estrategias terapéuticas. Una aproximación multifactorial Antagonistas Receptor AT 2 Inhibidores ECA Estatinas Miméticos SOD Ejercicio físico Antioxidantes ↑ NO . /↓O 2 -
  50. 50. Antioxidantes Aumento de la vasorelajación dependiente de endotelio Antioxidantes estructuralmente no relacionados Vitamina C Probucol SOD glutatión
  51. 51. Estatinas: Mucho mas que inhibidores de la HMG-CoA reductasa ↑ NOS III ↑ diferenciación CE circulantes ↑ actv. enz Tioredoxina ↓ NADPH oxidasa ↓ Receptor ET-1 CML (ET A ) ↓ preproET-1 ARNm ↑ GTP Ciclohidrolasa I ARNm ↑ Akt ESTATINAS
  52. 52. Inhibidores de ECA y biodisponibilidad del NO . La efectividad de un mecanismo dual. Inhibición ECA ↓ Angiotensina II ↑ Bradicinina ↑ síntesis de NO ↓ síntesis de O 2 - ↑ biodisponibilidad NO .
  53. 53. Antagonistas del receptor AT 1 AT 1 AT 2 Ang II <ul><li>Vasoconstricción </li></ul><ul><li>Activación NADPH oxidasa </li></ul><ul><li>Actividad promotora de </li></ul><ul><li>crecimiento </li></ul><ul><li>Vasorelajación </li></ul><ul><li>Activación NOS III </li></ul><ul><li>Liberación BK endógena </li></ul><ul><li>Modulador del crecimiento </li></ul>Endotelio disfuncional Endotelio funcional
  54. 54. Miméticos de SOD. Una opción emergente Aumento de la biodisponibilidad de NO in vivo e in vitro Complejos macrocíclicos de Mn (II) SOD antigenicidad proteólisis inestabilidad
  55. 55. Ejercicio físico regular. Akt ivemos nuestra NOS III Ejercicio físico regular ↑ flujo sanguíneo ↑ Akt ↑ fosforliación NOS III (Ser 1177) NO . NO . NO . ↑ Fuerza de fricción tangencial célula endotelial ↑ expresión SODec; CuZn SOD CML
  56. 56. Conclusiones <ul><li>Disfunción endotelial: -Primer cambio fenotípico sistémico del endotelio vascular sometido a factores de riesgo </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>aterotrombóticos . </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Entidad compleja: -Alta variabilidad de factores etiopatogénicos </li></ul><ul><li>Principal característica: -Incremento de estrés oxidativo y la consecuente disminución de la biodisponibilidad de NO . </li></ul><ul><li> Biodisponibilidad NO: - Inactivación de NO, disminución en la actividad NOS III, cambios en la expresión y estructura. </li></ul><ul><li>Reversibilidad: - Alta potencialidad de intervención terapéutica </li></ul><ul><li>Valor pronóstico: -”Barómetro de riesgo cardiovascular”. Elemento predictor independiente de eventos cardio- y </li></ul><ul><li>cerebro-vasculares. </li></ul>
  57. 57. Eso es todo amigo ! ! ! ! !! ………………………. GRACIAS ! ! ! [email_address]

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