Toxi dellarosa

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Toxi dellarosa

  1. 1. Tópicos selecionados deToxicologia OcupacionalProfessor DoutorHenrique Vicente Della RosaFaculdade de Ciências Farmacêuticas – USPToxikon Assessoria Toxicológicahdellarosa@toxikon.com.br
  2. 2. Tópicos selecionados de Toxicologia Ocupacional Princípios gerais de Toxicologia Ocupacional A importância da Toxicologia no dia a dia do Médico do Trabalho: exemplos práticos
  3. 3. Princípios gerais de Toxicologia• Relação dose/resposta• Fatores que influenciam na toxicidade• Toxicocinética• Toxicologia dos metais: Pb; Hg; Cd; As.• Toxicidade dos solventes• Gases e vapores irritantes e asfixiantes• Agrotóxicos
  4. 4. Introdução• O corpo humano possui sistemas naturais de defesa que ajudam a proteger contras muitos riscos ambientais e ocupacionais.• Esses sistemas de defesa ajudam também o organismo a curar-se quando sofre um dano e/ou fica doente.• Os riscos ocupacionais podem ser por bactérias; vírus; substâncias químicas (material particulado, líquidos, gases, vapores); ruído, temperatura, procedimentos de trabalho (fatores anti- ergonômicos)Os trabalhadores podem estar expostos a esses riscos que podem debilitar seus sistemas de defesa do organismo.
  5. 5. Riscos ocupacionais:Substâncias químicas• Material particulado• Líquidos• Gases• Vapores
  6. 6. Principais vias de introdução • Respiratória • Pele • Oral digestiva
  7. 7. Absorção Através da PeleA pele constitui-se numa importantecamada protetora do organismo.Mas....
  8. 8. • Não protege sempre contra os riscos presentes no ambiente de trabalho porque as substâncias químicas podem ser absorvidas diretamente pelo organismo através da pele saudável.• Uma vez absorvidas, as substâncias químicas através da circulação são transportadas para os órgãos alvo produzindo efeitos nocivos.
  9. 9. Pele• Vários materiais ou situações no ambiente de trabalho podem causar moléstias ou lesões.• O trabalho mecânico em que realiza fricções, pressão e outras formas de força (p. ex., trabalhadores que utilizam rebitadeiras, retiram lascas, verrumas e martelos) podem produzir calos, bolhas, lesões nos nervos, cortes, etc.
  10. 10. Pele• As centenas de novas substâncias químicas que ingressam nos ambientes de trabalho a cada ano, algumas delas podem ocasionar irritação da pele e reações alérgicas da derme.• Algumas substâncias tais como ácidos e álcalis fortes provocarão lesões na pele quase imediatamente.• Outras como ácidos e álcalis diluídos e solventes em geral, provocarão efeitos na pele só se houver contacto da pele com a substância química durante vários dias.
  11. 11. Quais substâncias pode podem danificar a pele?• Todas as formas de petróleo, entre elas o diesel, lubrificantes, combustíveis, solventes, diluentes e desengraxantes, (parafina, tricloroetileno, e os produtos derivados do petróleo);• Produtos do alcatrão da hulha, compreendidos os fenóis e os cresóis.• Algumas substâncias podem tornar a pele enrijecida, após a formação de bolhas ou produzir escamas isto é, dermatites.
  12. 12. Dermatites: sintomatologiaHabitualmente os sintomas somente aparecemquando a substância química entra em contacto coma pele e desaparecem quando o trabalhador deixa deestar em contacto com a mesma.
  13. 13. Algumas substâncias químicas que causam dermatites de contacto• Formaldeído.• Compostos de níquel.• Resinas epóxi e catalisadores utilizados na fabricação de produtos plásticos.• Agentes germicidas que levam o sabão e outros produtos de limpeza, em particular o hexaclorofeno, bitionol e as salicilanilidas halogenadas.• Cromatos.
  14. 14. Sistema Respiratório• O sistema respiratório dispõe de mecanismos muito eficazes para filtrar os poluentes normais que ocorrem no ar.• Os sistemas de filtração do nariz (pelos) e do trato respiratório superior (mucosa, cílios vibráteis) impedem que grandes partículas penetrem no organismo e atinjam os pulmões produzindo efeitos adversos à saúde.
  15. 15. Sistema Respiratório• Em geral filtra as partículas de pós de diâmetros grandes, entre as quais as fibras.• É muito difícil eliminar as partículas de diâmetros pequenos que pode atingir partes mais profundas dos pulmões e ocasionar graves problemas respiratórios locais.• Quando os pulmões estão expostos a concentrações elevadas de pós, vapores, fumos do cigarro, poluentes da atmosfera, os mecanismos de filtração podem ficar sobrecarregados e sofrer um dano.
  16. 16. Sistema Respiratório• Uma vez sofrido o dano é provável que se desenvolvam nos pulmões, diferentes bactérias,vírus etc, provocando pneumonias.• Tarefas em locais cheios de pós (mineiros de bauxita e carvão; engenhos de açúcar; de amianto; indústria química; indústria farmacêutica, etc) ⇒ maior possibilidade de contrair doenças respiratórias que outros trabalhadores em outras atividades.
  17. 17. Sistema Respiratório• Mineiros de bauxita• Mineiros de carvão• Engenhos de açúcar• Amianto• Indústria química• Indústria farmacêutica, etc Maior possibilidade de contrair doenças respiratórias que outros trabalhadores em outras atividades.
  18. 18. Gases e vapores•Irritantes o Primários o Secundários•Asfixiantes o Simples o Sistêmicos
  19. 19. • Os gases e vapores podem também penetrar no organismo através do sistema respiratório.• Efeitos locais no trato respiratório superior e nos pulmões e, outras serão absorvidos passando para a corrente sangüínea e provocar efeitos adversos nos órgãos alvo.______________________Amônia – irritante respiratório.Gás sulfídrico – irritante e depressor do SNC.
  20. 20. O organismo dispõe de vários mecanismos que podem “emitir” sinais de alarme quando ocorrem riscos: • Odor • Tosse • Irritação no narizEstes sinais de advertência apenas dirão que há um provável risco.Todavia muitas substâncias químicas não apresentam odor e assim não podemos identificar.
  21. 21. • Outras substâncias químicas só apresentam odor quando se apresentam em concentrações muito acima dos “níveis de segurança” e já podem estar provocando danos à saúde.• Alternativamente, outras não apresentam odor após determinado tempo próximo a elas, pois o nariz se habitua com o seu odor (adaptação).• Dessa forma o olfato nem sempre é um sinal de alarme confiável.
  22. 22. Aspectos Toxicológicos dos Solventes Orgânicos
  23. 23. O que é um Solvente?De interesse para a Toxicologia Ocupacional:• Liquido• Compostos Orgânicos• Dissolve outros compostos orgânicos• Lipofílicos• Habitualmente volátil• Alguns compostos em outros contextos
  24. 24. Usos Como Solvente Como algo mais• Dissolução  Combustíveis• Extração  Alimentos• Desengraxamento  Drogas de abuso• Tintas, corantes,  Bebidas pinturas, coberturas  Anticongelante• Diluição, dispersante  Explosivos• Limpeza a seco  Poluentes
  25. 25. Classes Químicas dos Solventes (1)• Hidrocarb. Alifáticos  Gasolina• Hidrocarb. Cíclicos  Ciclohexano• Hidrocarb. Aromáticos  Benzeno, tolueno• Cetonas  Ciclohexanona,• Aldeídos acetona• Álcoois  Acetaldeído• Éteres  Etanol, metanol• Ésteres  Éteres Glicólicos  Acetato de Etila
  26. 26. Classes Químicas dos Solventes (2)• Hidrocarbonetos Nitro • Etilnitrato, TNT• Alcanos Halogenados • 1,1,1-tricloretano, • tetracloreto de carbono, • clorofórmio• Alcenos Halogenados • Tricloretileno, • Cloreto de vinila • Querosene,• Misturas • “white spirit”
  27. 27. Toxicocinética dos Solventes (A)• Absorção rápida • Via inalatória (solventes voláteis, por difusão) • Via cutânea • Ingestão (incomum)• Distribuição • De acordo com o teor de lipídeos e vascularidade • Tecidos:adiposo e os ricos em lipídeos (são depósitos para armazenamento)
  28. 28. Toxicocinética dos Solventes (B)• Metabolismo • Geralmente hepático, pelo sistema MFO • Bioativação de alguns para metabólitos tóxicos• Excreção • urina, produtos conjugados • fezes, produtos conjugados • ar expirado, solventes voláteis MFO = função oxidase mista
  29. 29. Características comuns na Toxicidade dos Solventes• Efeitos dérmicos locais devido a extração dos lipídeos da derme• Efeito depressor do SNC• Efeitos Neurotóxicos• Efeitos Hepatotóxicos• Efeitos Nefrotóxicos• Risco variável de câncer
  30. 30. Efeitos Hepáticos dos Solventes (1) Hepatite química, com ↑ transaminases• indicando dano hepatocelular Esteatose (fígado gorduroso),• ocasionalmente progredindo para necrose hepática Possível cirrose (na recuperação)• Metabolismo reduzido de outros• xenobióticos
  31. 31. Efeitos Hepáticos dos Solventes (2)• Mecanismos da hepatotoxicidade  desalogenação  formação de radicais livres• Hidrocarbonetos Halogenados têm maior toxicidade • tetracloreto de carbono, clorofórmio • 1,1,1-tricloretano, tricloretileno Hidrocarbonetos não halogenados
  32. 32. Toxicidade Renal dos Solventes• Necrose tubular aguda • Exposição aguda severa • Hidrocarbonetos halogenados, glicóis, tolueno, destilados do petróleo• Glomérulonefrite • crônica, exposição crônica • a gasolina está implicada
  33. 33. Neurotoxicidade Central AgudaAtividade como um anestésico geral ou por uma inibição seletiva • Narcose • Euforia • Agitação (desinibição) • Incoordenação motora, ataxia, disartria
  34. 34. Neurotoxicidade Central Crônica Controversa, difícil atribuir“Síndrome dos Pintores” • Depressão • Desempenho psicomotor retardado • Alteração da personalidade • Diminuição da memória recenteBateria de Testes Neurocomportamentais da WHO
  35. 35. Problemas na Avaliação da Neurotoxicidade dos Solventes• Definição de casos não especifica• Índice de prevalência na reprodução• Variabilidade nos testes neurocomportamentais• Exames fisiológicos não específicos• Confundida com etanol, trauma, outros fatores• Exposições mistas
  36. 36. Neurotoxicidade Periférica e Solventes• Neuropatia axonal distal• Solventes conhecidos especificos ou suspeitos de causar NP: NP • n-hexano, metil-n-butil cetona, dissulfeto de carbono (conhecidos) • estireno, tetracloretileno (suspeitos) Apresentam-se inicialmente nas baixas extremidade
  37. 37. Neurotoxicidade Periférica e Solventes• Parestesias sensoriais precoces • Dormência • Perda da capacidade de receber estímulos dos músculos e tendões (posteriormente). Ex: reflexos no tendão de Aquiles, vibração.• Efeitos motores • Fraqueza motora • Atrofia de nervos
  38. 38. Neurotoxicidade Periférica e os SolventesEletrofisiologia • Padrão de inervação • Condução nervosa lentaDiagnostico diferencial • Outros agentes tóxicos (etanol - induz neuropatia) • Mecânica (compressão) - trauma • Deficiências nutricionais, metabólicas, hereditárias (proteínas loucas)* • Desmielinização, proteínas pré-neoplásicas (SSxs) * SSxs madprotein
  39. 39. Neurotoxicidade Periférica (produto Hexanodiona) Síndrome clássica em Mecanismos comuns do Medicina do Trabalho n-Hexano e da MnBK*• Reconhecida em 1964  Ambos metabolizados a no Japão (manufat. 2,5-hexanodiona sandal.)  Maciça morte axonal• Mais tarde: prevalente  Desenervação• Inicio rápido (meses)  Degeneração distal do• MEK poderia potenciar axônio• Controle pela  Tri-o-cresil fosfato substituição •MnBK – metil n butil cetona •MEK – metil etil cetona
  40. 40. Toxicologia Geral dos Solventes Halogenados Alifáticos• Severa hepatotoxicidade (CCl4 - CHCl3)• Nefrotoxicidade• Arritmias Cardíacas• Carcinogenicidade  alcanos: polihaletos, cloretos  alcenos: monohaletos, cloretos
  41. 41. Toxicologia especifica dos Solventes Alifáticos• Gasolina • Glomérulonefrite (?) • Aspiração ⇒ pneumonite • Teor de Pb ?• Nitratos alifáticos (inclusive o TNT)  Metemoglobina  Hipotensão  Severa hepatotoxicidade
  42. 42. Toxicologia especifica dos Solventes Halogenados Alifáticos• Tricloretileno [Ca]• Tetracloreto de Carbono, clorofórmio - [Ca]  Severa hepatotoxicidade• Diclorometano (cloreto de metileno, CH2Cl2) [Ca]  Metabolisado a CO [Ca] : carcinógeno
  43. 43. Etanol (1)• Etanol é um bom exemplo para os álcoois o → acetaldeído (CH3CHO)→ acetato (CH3COO-)• Álcool desidrogenase o cinética zero-ordem o inibida pelo disulfiram, metranidazol• Catalase (limitada pela H2O2)• Induzida pelo MEOS
  44. 44. Etanol - 2• Efeitos Adversos - numerosos  Intoxicação aguda o Embriaguez o Abuso crônico do álcool (dependência) o Síndrome alcoólica fetal  Síndrome de abstinência o Delerium tremens o Outros sintomas
  45. 45. Outros ÁlcooisMetanol  → formaldeído CH2O (pela AD) → acido fórmico CHOO- (pela aldeído desidrogenase)  Metabolismo muito lento nos primatas (a partir do formato)  Toxicidade na retina ⇒ visual ∆ ⇒ cegueira  Retardo da acidose metabólica (não da acidose láctica)  Com indicação de hemodiálise, etanol  Etanol inibe competitivamente a AD
  46. 46. Glicóis• Etileno glicol (etanodiol) → → oxalato o Cálculos de oxalato, o Nefrotoxicidade, deposição de oxalato no túbulos o Hipocalcemia (pela quelação) o Acidose com grande perda de anions o Etanol, hemodiálise• Éteres glicólicos o Toxicidade reprodutiva
  47. 47. Toxicologia específica dos Solventes Aromáticos• BTEX (benzeno, tolueno, etilbenzeno, xileno) - contaminantes comuns do solo e água.• Tolueno - potente toxicidade no SNC, desordem cognitiva crônica• Xileno - irritante das membranas mucosas, especialmente a ocular.
  48. 48. BenzenoC6H6CAS = 71-43-2PM = 78,1P.E. = 80°C
  49. 49. BenzenoESPOSIÇÃO OCUPACIONAL ESPOSIÇÃO EXTRA- OCUPACIONAL• Refinarias de petróleo • Fumo do cigarro• Petroquímicas • Poluição do tráfego• Coquerias veicular• Distribuidores de combustíveis• Síntese de outros solventes (estireno, fenol, clorobenzeno)• Industria do couro• Laboratórios químicos e biológicos
  50. 50. Metabolismo• A taxa de biotransformação do benzeno após a exposição ocupacional é superior a 50%.• A primeira reação é a conversão a benzeno-epóxido (BE), principal intermediário reativo.• O BE é sucessivamente biotransformado a metabólitos fenólicos que representam cerca de 30% da dose de benzeno absorvida (fenol - 15%; quinol - 12%; catecol - 2%; 1,2,4-benzenotriol - 2%).
  51. 51. Metabolismo• O BE reage com a glutationa e o conjugado (<1%) origina o acido S-Fenilmercaptúrico que é eliminado na urina.• O anel aromático é quimicamente estável mas cerca de 2% sofre uma abertura para formar um metabólito de estrutura linear, o ac. trans,trans mucônico.
  52. 52. Biotransformação do benzeno
  53. 53. Metabolismo: distribuição e eliminação• O benzeno é distribuído para varias partes do corpo: sangue, medula óssea, tecido adiposo e fígado• É transportado do sangue para os pulmões: eliminado• Cerca de 12% do benzeno absorvido é eliminado inalterado pelos pulmões e 1% pela urina• A meia-vida do benzeno é estimada em 9 horas, mas estes valores podem alcançar também 24 horas porque o benzeno tende a depositar-se no tecido adiposo de onde é lentamente liberado
  54. 54. Toxicidade Intoxicação aguda Intoxicação crônica• Os sintomas mais evidentes estão a cargo o Efeito tóxico mais do SNC relevante esta a cargo do sistema hematopoiético, caracterizado por uma menor produção de eritrócitos, leucócitos e plaquetas pela medula (anemia aplástica e indução de leucemia)
  55. 55. Benzeno∀ → epóxido → fenol → catecol, →→ acido t, t- mucônico• Carcinógeno não genotóxico (?)• Anemia aplástica, leucemia mielóide aguda• Muconaldeído, quinonas na medula óssea
  56. 56. Limites de Exposição TLVs/ACGIH MAK/DFG (2005) (2005)TWA = 0,5 ppm TRK = Limite deSTEL = 2,5 PPM Exposição TécnicaEfeitos críticos(base para o TLV): Câncer
  57. 57. Biomarcadores Urina Sangue Ar exalado Ác. t,t- mucônico Benzeno BenzenoÁc.S-fenilmercaptúrico (S-PMA) Benzeno
  58. 58. Limites Biológicos de Exposição (acido t,t, mucônico) ACGIH/BEI DFG/EKA ambiental urina (mg/m3) (mg/L)500 µg/g creat 2,0 1,6 3,3 2 6,5 3 13 5B = basal 19,5 7
  59. 59. Limites Biológicos de Exposição (ác. fenil mercaptúrico) ACGIH/BEI DFG/EKA ambiental urina (mg/m3) (µg/g cre)25 µg/g creat B 1,0 0,010 2,0 0,025 3,0 0.040 3,3 0,045 6,5 0,090B = basal 13 0,180 19,5 0,270
  60. 60. Limites Biológicos de Exposição (Benzeno no sangue) ACGIH/BEI DFG/BTVNão é relacionado ambiental sangue (mg/m3) (mg/L) 1 0,9 2 2,4 3 4,4 3,3 5. 6,5 14. 13. 38. BTV – Biological Tolerance Value
  61. 61. Valores de referênciaAcido S-fenilmercaptúrico urinário:< 5 µg/g creat (não fumantes)Acido trans,trans-mucônico urinário:< 0,3 mg/g creat (não fumantes)Benzeno no sangue: < 0,5 µg/L
  62. 62. Interferentes• Acido S-fenilmercaptúrico urinário O habito de fumar representa um fator aditivo.• Acido trans,trans-mucônico urinário O habito de fumar representa um fator aditivo. Metabólito do acido sórbico (aditivo alimentar).• Benzeno no sangue O hábito de fumar e contaminação ambiental.
  63. 63. TOLUENO (metilbenzeno)C7H8CAS = 108-88-3PM = 92,1P.E. = 111°C
  64. 64. EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL EXTRA-OCUPACIONAL• Petroquímicas • Produtos de limpeza• Refinarias de Petróleo • Colas
  65. 65. Metabolismoo O tolueno é absorvido através dos pulmões e mais lentamente pela peleo No organismo é encontrado primeiramente no sangueo Em seguida deposita-se no tecido adiposoo 20 % da dose absorvida é eliminado inalterado pelo trato respiratórioo 80% é biotransformado: os principais metabólitos são o ácido hipúrico, o o-cresol e o ácido benzóico.
  66. 66. Toxicidade Exposição aguda Exposição crônica • Intolerância ao álcool• Irritação dos vias aéreas superiores • Cefaléia • Distúrbios do ritmo sono-• Depressão do SNC vigília • Hepatotoxicidade (hepatomegalia) • Nefrotoxicidade
  67. 67. Limites de Exposição ACGIH (2005) DFG (2005)TLV-TWA 50 ppm MAK 50 ppm 190 mg/m3Efeitos críticos(base para o TLV):SNC
  68. 68. Biomarcadores Urina Sangue• Acido hipúrico  Tolueno• o-cresol• Tolueno
  69. 69. Limites Biológicos de Exposição (ácido hipúrico urinário) ACGIH/BEI DFG/BTV (2005) (2005) 1,6 mg/g creatinina Não é relatadoNotações: B; NeB – basalNe – não especifico
  70. 70. Limites Biológicos de Exposição (orto-cresol urinário) ACGIH/BEI DFG/BTV (2005) (2005) 0,5 mg/L 3,0 mg/LNotações: BB – basal
  71. 71. Limites Biológicos de Exposição (tolueno no sangue) ACGIH/BEI DFG/BTV (2005) (2005) 0,5 mg/L Não relatadoNotações: nenhuma
  72. 72. Valores de Referênciaácido hipúrico urinário 1,5 g/g creato-cresol urinário 30-350 µg/L.tolueno no sangue < 0,6 µg/L.tolueno urinario < 1 µg/L
  73. 73. InterferentesÁcido hipúrico urinárioA ingestão de álcool inibe a biotransformação do toluenoao ácido hipúricoo-cresol urinárioExposição ao fumo do cigarro; co-exposição com outrossolventesTolueno no sangue: não conhecidoTolueno urinario: não conhecido
  74. 74. XILENOS (dimetilbenzeno)C8H10CAS = 1330-20-7o = 95-47-6m = 108-38-3p = 106-42-3PM = 106,2P.E. = o-=144°C m-=139°C p-=137°C
  75. 75. EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL EXTRA-OCUPACIONAL• Industria de solventes  Gás de descarga da (freqüentemente em gasolina verde combinação com tolueno),• Resinas sintéticas  Fumo do cigarro,• Plastificantes  Diluentes• Borracha• Preparações farmacêuticas (vitaminas),• Laboratórios de anatomia patológica
  76. 76. METABOLISMOo As principais vias de absorção: trato respiratório e a peleo No organismo: reações semelhantes ao metabolismo do toluenoo Oxidação de um grupo metílico formando o ácido metilbenzóicoo Ácido metilbenzóico conjuga com a glicina ⇒ acido metilhipúrico ⇒ excretado na urina (95% da dose absorvida)o Pequena parte é excretada como xilenol
  77. 77. ToxicidadeToxicidade aguda Toxicidade crônica: Exposição prolongada aos460 ppm: irritação vapores:• olhos • Conjuntivite• pele (dermatite). • Irritação da pele e cavidade nasal • SNC: inicialmente excitação e depois depressão. depressão
  78. 78. Biomarcadoresácidos metilhipúrico urináriosxilenos no sanguexilenos na urina
  79. 79. Limites de Exposição ACGIH - TLVs DFGTWA 100 ppm MAK 100 ppmTLV-STEL/C 150 ppmEm concentrações superiores podemocorrer distúrbios da visão, depressão doSNC, confusão e coma.Efeitos críticos (base para o TLV):Irritação
  80. 80. Limites Biológicos de Exposição (ácidos metilhipúrico urinários)ACGIH/BEI DFG/BTV1,5 g/g creat 2000 mg/L
  81. 81. Limites Biológicos de Exposição (xilenos no sangue)ACGIH/BEI DFG/BTVNão relatado 1,5 mg/L
  82. 82. Valores de ReferênciaAc. Metilhipúricos urinários: < 1 mg/LXilenos no Sangue: < 3 µg/L InterferentesNão conhecidos
  83. 83. n-HEXANOC6H14CAS = 110-54-3PM = 86,2P.E. = 69°CP.F. = -95°C
  84. 84. Exposição OCUPACIONAL EXTRA-OCUPACIONAL No passado era utilizado• Industria de calçados em vernizes,colas e (solvente de cola) solventes.• Usado em laboratório como agente de extração na determinação do índice de refração dos minerais.
  85. 85. METABOLISMOAbsorção: • Sistema respiratório • PeleAcumulação • Tecido adiposo.
  86. 86. METABOLISMO Metabólitos do n-hexano:2-hexanol → 2,5-hexanodiol + 2-hexanona →5-hidroxi-2-hexanona → 2,5-hexanodiona +4,5-dihidroxi-2-hexanona → 4-hidroxi-2,5-hexanodiona.
  87. 87. METABOLISMO• Principal via de excreção: hexano inalterado ⇒ pulmonar ⇒ ar exalado• Principal via de excreção dos metabólitos: urinaria
  88. 88. TOXICIDADE• A exposição elevada ao hexano produz um efeito narcótico• A exposição as concentrações ocupacionais: podem causar neuropatias periféricas• Efeito neurotóxico: aumentado por uma exposição simultânea a metil etil cetona (MEK)
  89. 89. Limites de Exposição ACGIH DFGTLV-TWA 50 ppm BAT 180mg/m3Efeitos críticos (base para oTLV): o SNC o Irritação
  90. 90. Biomarcadores2,5-hexanodiona urinária
  91. 91. Interferentes• Consumo de álcool, variações metabólicas de origem genética• A metil-n-butilcetona tem entre seus metabólitos também a 2,5-hexanodiona• n-hexano urinário: não encontrado
  92. 92. Limites Biológicos de Exposição ACGIH/BEI DFG/BTV (2005) (2005)2,5-hexanodiona urinária 2,5-hexanodiona + 4,5- dihidroxi-2-hexanona 5 mg/g creat 5 mg/LNotações:o Neo Sq
  93. 93. Valores de Referência2,5-hexanodiona: < 0,5 mg/g creat.
  94. 94. Aspectos toxicológicos do As, Cd, Pb e Hg
  95. 95. ArsênicoCAS = 7440-38-2PA = 75P.E. = 613°C
  96. 96. Arsênico Exposição Exposição Ocupacional extra-ocupacional•Industria siderúrgica Consumo de frutos do•Do vidro mar com a arsenobetaína (não tóxica)•Da cerâmica Traços no ar urbano•Preparação de fármacos Na água (variações•Preparação de corantes geográficas) Fumo do cigarro.
  97. 97. Metabolismoo O As é absorvido pela via inalatória (a mais importante no âmbito ocupacional) e a gastrintestinal.o No organismo se acumula sobretudo na pele e anexos, pulmões, fígado, rins e músculos.o As tende a se ligar aos grupos SH presentes nas proteínaso As3+ pode ser oxidado a As5+ mas pode também ser metilado seja para acido monometilarsônico (MMA) como dimetilarsínico (DMA).o A principal via de excreção do As inorgânico e de seus metabólitos metilados é a urinaria.o Na urina é encontrado cerca de 20% do As inalterado, 20% de MMA e 60% de DMA, nas exposições a baixas doses de As inorgânico.
  98. 98. Toxicidade Intoxicação aguda Intoxicação crônica Ocorre em ambientes de trabalho com exposições Casos de suicídio e em baixas doses homicídio Sintomas:Sintomas: o FadigaoGastrintestinais o ProblemasoCardíaco gastrintestinaisoVascular o Melanodermia o Hiperqueratose Provoca a morte entre o Hepatomegalia que pode 30-60 minutos. evoluir para uma cirrose o Neoplasias pulmonar, hepática e cutânea.
  99. 99. Limites de Exposição ACGIH-TLV DFGTWA 0,01 mg/m3 TRK 0,1 mg/m3Trióxido de As,Pentóxido de AsAcido arseniosoAcido arsênicoArseniato de chumboArseniato de cálcio
  100. 100. Limites Biológicos de Exposição ACGIH – BEI DFG - BAT (BLV)o arsênico inorgânico + o arsênico inorgânico + metabólitos metilados metabólitos metilados 30 µg/L 50 µg/L
  101. 101. Interferentes• Consumo de água potável contaminada• Fumo do cigarro• Dieta rica em crustáceos
  102. 102. Valores de Referência Arsênico urinario: 2-25 µg/L
  103. 103. CádmioCdCAS = 7440-43-9PM = 112,41P.E. = 765°CP.F. = 320,9°C
  104. 104. Exposição OCUPACIONAL EXTRA - OCUPACIONALIndustria do zinco o Adubos com fosfatoLigas de cádmio com outros o Fumo do cigarrometais o Proximidades deBaterias níquel-cádmio fundições de material nãoLigas de solda manganês- ferroso.cádmioPigmentos de tintasEstabilizantes de plásticos
  105. 105. Metabolismo• Atividade industrial:principal via de absorção é osistema respiratório.• A dieta diária contem de 30 a 60 µg de cádmio, cujaabsorção é de 2-7%, com pico de 20% nos indivíduoscom teor de ferro limitado.• O Cd embora presente em todos os tecidos,possuem maior afinidade pelo fígado e rim, pelaelevada presença, nesses órgãos, da metalotioneína.
  106. 106. Metabolismo•No sangue o Cd é intra-eritrocitário.•O Cd é eliminado principalmente através da urina epouco pelas fezes. Meia- vida biológica•Cádmio no sangue é de um a três meses.•Cd no organismo: meia vida muito longa (10-30anos).
  107. 107. Toxicidade•O Cd liga-se a: grupos sulfidrílas das enzimas,grupos carboxílicos, grupos fosfóricos, cisteína,histidina, ácidos nucléicos.•A intoxicação por via oral: menos grave do que porvia respiratória.•Via oral:náuseas, vômito e diarréia.
  108. 108. Toxicidade•Câimbras, vertigens, dores ósseas.•Proteinúria e glicosúria.•Via respiratória: o Rinorréia o Dispnéia o Dor torácica o Edema pulmonar o Enfisema progressivo (por inibição da antitripsina) o Proteinúria o Anemia hipocrômica.
  109. 109. Limites de Exposição ACGIH – TLV DFG TWA - Cd e compostos Cd e compostos inorgânicos como Cd Não são relatados limites 0,01 mg/m3Efeitos críticos(base para o TLV): Rins
  110. 110. BiomarcadoresCádmio urinárioInterferências:Hábito de fumar, idade, alimentação.Cádmio no sangueInterferências:Hábito de fumar, idade, alimentação.
  111. 111. Biomarcadores ACGIH - BEI ACGIH – BEI Cádmio urinário Cádmio no sangue5 µg/g creat B 5 µg/L B B - basal
  112. 112. Valores de ReferênciaCádmio urinário: 0,1 - 4 µg/LCádmio no Sangue: 0,1 - 3 µg/L
  113. 113. MercúrioHgCAS = 7439-97-6PA = 200,6P.E. = 356,7°CP.F. = -38,8°C
  114. 114. Exposição OCUPACIONAL EXTRA-OCUPACIONAL• Preparações deamalgamas dentários o Água potável• Lâmpadas o Peixes• produção de aparelhoscientíficos de precisão(termômetros, barômetros,manômetros)• Plantas de produção decloro-soda.
  115. 115. Metabolismo• Na natureza: mercúrio elementar (Hg0), mercúrio inorgânico (Hg2+) e mercúrio orgânico.• O mercúrio inorgânico (Hgi): liberado na água pelas industrias; pode ser convertido a metilmercúrio pela flora bacteriana e sucessivamente concentrado em peixes, que representam a principal fonte de exposição para os indivíduos não expostos ocupacionalmente.
  116. 116. Metabolismo• No âmbito ocupacional o mercúrio é absorvido principalmente por inalação ou através da pele.• O Hg0 é eliminado nas fezes, na urina, no ar expirado e na saliva• O Hg0 atravessa a barreira hemato-encefálica e se acumula no SNC.
  117. 117. Metabolismo• O Hg2+ desnatura as proteínas do trato gastrintestinal com efeitos corrosivos.• Pode causar necrose do túbulo renal.• Em mineiros expostos simultaneamente ao mercúrio e selênio: observado um menor efeito neurotóxico. Possível formação do complexo Hg-Se efeito protetor (?)
  118. 118. Metabolismo• O mercúrio orgânico, em particular o metilmercúrio, é distribuído ao SNC, fígado, e rim.• Nas mulheres grávidas atravessa a placenta produzindo um efeito teratogênico.
  119. 119. Limites de Exposição DFG ACGIH - TLV Mercúrio metálico e Formas inorgânicas compostos inorgânicos incluindo o Hg0 como mercúrio TWA = 0,025 mg/m3 MAK = 0,1 mg/m3Efeitos críticos (base para o TLV):SNC; rins; sistema reprodutivo
  120. 120. Biomarcadores Exposição ao Hg elementar e inorgânicoMercúrio Total Inorgânico UrinárioMercúrio Total Inorgânico no Sangue
  121. 121. Limites Biológicos de Exposição (Mercúrio total inorgânico urinário) ACGIH DFGBEI 35 µg/g creat B BAT 100 µg/L
  122. 122. Limites Biológicos de Exposição (Mercúrio total inorgânico no sangue) ACGIH/BEI DFG/BAT (2005) (2005)15 µg/L B Não é relatado
  123. 123. Valores de ReferênciaMercúrio urinário: < 7 µg/L.Interferência: Consumo de peixes.Mercúrio no sangue: < 5 µg/L.Interferência: Consumo de peixes.
  124. 124. ChumboPbCAS = 7439-92-1PA = 207P.E. = 1740°CP.F. = 327,5°C
  125. 125. Exposição OCUPACIONAL EXTRA-OCUPACIONAL• Produção de baterias o Presente em tintas a base• Corantes de chumbo• Ligas metálicas o Descargas industriais o Alimento contaminado
  126. 126. ExposiçãoDimensões das partículas desempenhamum papel muito importante na absorção (1µm) através do trato respiratório
  127. 127. Metabolismoo Partículas de maiores dimensões são retidas no trato respiratório e as que são removidas podem ser em parte deglutidaso Outra via de absorção é o trato gastrintestinal e a peleo Uma vez absorvido o Pb é distribuído no plasma, fluidos extracelulares, atravessa a barreira hemato-encefálicao Acumula-se nos tecidos moles e no esqueleto
  128. 128. Metabolismo• Mais de 95% do Pb no sangue está nas hemácias ligado a hemoglobina e outras substancias• A excreção do Pb ocorre pela urina e fezes
  129. 129. Biossíntese do HEMEo Glicina + Succinil CoA ALA SINTETASE ⇒ ALA ⇒ Porfobilinogênio ⇒ Uroporfobilinogênio ⇒o Coproporfirinogênio ⇒ Protoporfirina + Ferro Ferro Quelatase ⇒ HEME.o Provoca um aumento da protoporfirina, porque estimula a protoporfirina sintetase e inibe a ferro quelatase
  130. 130. Toxicidade Intoxicação aguda Intoxicação crônica (saturnismo)• Não é observada na Pb atua nos níveis:• industria o Gastrintestinal• Ingestão acidental de o SNC compostos de Pb o Rins o Tecido muscular o Anemia normocítica o Encefalopatia o Aminoacidúria o Coproporfirinúria
  131. 131. Toxicidade• A toxicidade do Pb deve-se a sua afinidade pelas membranas celulares das mitocôndrias• Uma indicação evidente de uma futura intoxicação é o aumento das porfirinas no sangue e na urina• Entre os sintomas estão o aparecimento da orla gengival e a cólica saturnínica
  132. 132. Principais inibições enzimáticas O Pb liga-se com grupos sulfidrílas de diversas enzimasAs mais importantes são:• Acido δ -aminolevulínico desidratase (δ -ALA-D)• Ferro quelatase.
  133. 133. Limites de Exposição EUA ALEMANHA ACGIH TLV-TWA DFG - MAK 0,05 mg/m3 0,1 mg/m3Efeitos críticos (base para oTLV):SNC; sangue; rins; sistemareprodutivo ITÁLIA - (D.Lgs. 25-2-2002) 0,15 mg/m3
  134. 134. Limites Biológicos de Exposição Chumbo no sangue ACGIH - BEI* DFG/BAT 30 µg/100 ml 400 µg/L* Mulheres em idade fértil cujo Pb-S > 10 µg/100 ml: risco 300 µg/L de gerar crianças com Pb-S > 10 µg/100 ml ⇒ déficit (em mulheres< 45 anos) cognitivo Itália 60 µg/100 mL 40 µg/100 mL (mulheres em idade fértil) PCMSO - Brasil 60 µg/100 mL
  135. 135. Valores de ReferênciaChumbo no sangue:5-160 µg/L (de acordo com a zona geográfica)
  136. 136. Interferências• Idade• Fumo do cigarro• Amostras sensíveis a contaminação
  137. 137. Biomonitoramento: Introduçãoo Trata-se de uma metodologia de fundamental importância, atualmente de ampla aplicação pratica seja nas investigações transversais seja nas longitudinais, pois permite avaliar o andamento das exposições no tempo.o O biomonitoramento é também importante na pesquisa, particularmente nos estudos epidemiológicos.o Em tais investigações o valor dos biomarcadores fornece uma informação sobre a exposição e prognosticar um eventual desenvolvimento no tempo, de efeitos adversos a saúde dos expostos.
  138. 138. ConceitosBIOMONITORAMENTO: consiste na determinação de biomarcadores de exposição e biomarcadores de efeitos, nos indivíduos expostos (tecidos, secreções, ar expirado, metabólitos) aos agentes presentes no ambiente de trabalho, para avaliar a exposição e o risco a saúde comparando com referências apropriadas.MONITORAMENTO AMBIENTAL: consiste na medida, dos agentes químicos presentes na atmosfera do ambiente de trabalho para avaliar a exposição ambiental e o risco a saúde comparando com referências apropriadas.
  139. 139. Limites de Exposição Ambientais (DFG)• MAK (Máxima Concentração Tolerável): é a máxima concentração de uma substancia química (gás, vapor ou partículas aerodispersas) presente no ambiente de trabalho que não produz efeitos adversos nos trabalhadores expostos durante um período de 8 horas diárias ou 40 horas semanais. TRK (Limite de Exposição Técnico): é o nível mais baixo de concentração que pode ser obtido nas industrias com a tecnologia atual.
  140. 140. Limites de Exposição Ambientais (ACGIH)TLV-TWA (Valor limite “limiar” - média ponderada no tempo): concentração media ponderada no tempo (calculada para uma jornada de trabalho convencional de oito horas e/ou 40 horas de trabalho semanal) para as quais se acredita que quase todos os trabalhadores possam estar repetidamente expostos dia após dia sem apresentar efeitos adversos.TLV-STEL (Valor limite “limiar” - limite para um breve período (tempo) de exposição): concentração a qual se acredita que os trabalhadores possam estar expostos continuamente por um breve período de tempo sem que surjam irritações, dano crônico ou irreversível nos tecidos e redução do estado de atenção.TLV-C (Valor limite “limiar” - Ceiling): concentração que não deve ser superada durante qualquer momento da exposição da jornada de trabalho.
  141. 141. Limites biológico segundo a ACGIH e a DFG• BEI (Índice Biológico de Exposição - ACGIH): representao valor do biomarcador que é possível encontrar emamostras colhidas de trabalhadores saudáveis, expostosaos níveis de concentração do ar da ordem de grandeza doTLV-TWA.o BAT (Nível Biológico Tolerado - DFG): representa amáxima quantidade da substancia química ou de seumetabólito presente nas amostras colhidas dostrabalhadores expostos num período de 8 horas diárias ou40 horas semanais.o Os BAT são validados referindo-se aos valores do MAK.o EKA (Limite de Exposição Equivalente para SubstanciasCancerígenas - DFG): para as substancias cancerígenas osBATs foram substituídos pelo EKA. Servem para investigar a relação entre a concentração dasubstancia carcinogênica na atmosfera do ambiente de trabalho e a dos metabólitos presentes no material biológico.
  142. 142. Considerações Finais Os LBEs não se destinam a:o Determinar os efeitos nocivos a saúde ouo Diagnosticar uma patologia ocupacional Correspondem a uma avaliação biológica da exposição

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