Adverse Drug Reactions and Drug Allergy 	 Adverse Drug Reactions and Drug Allergy
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×
 

Like this? Share it with your network

Share

Adverse Drug Reactions and Drug Allergy Adverse Drug Reactions and Drug Allergy

on

  • 6,521 views

 

Statistics

Views

Total Views
6,521
Views on SlideShare
6,500
Embed Views
21

Actions

Likes
2
Downloads
241
Comments
2

1 Embed 21

http://www.slideshare.net 21

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Microsoft PowerPoint

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
  • ADR
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
  • excellent
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

Adverse Drug Reactions and Drug Allergy Adverse Drug Reactions and Drug Allergy Presentation Transcript

  • 1. ADVERSE DRUG REACTIONS (ADRs) AND DRUG ALLERGY Achara Srisodsai, Ph.D. Department of Toxicology Faculty of Pharmaceutical Sciences Khon Kaen University
  • 2. วัตถุประสงค์รายชั่วโมง
    • เพื่อให้เข้าใจ ความหมาย ของอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา
    • เพื่อให้เข้าใจถึง การจำแนก ประเภทของ ADRs
    • เพื่อให้เข้าใจถึง กลไก การเกิด ADRs ประเภทต่างๆ
    • เพื่อให้เข้าใจ ความหมาย ของอาการแพ้ยา
    • เพื่อให้เข้าใจ ลักษณะและกลไก การแพ้ยา
    • เพื่อให้เข้าใจถึง อาการแพ้ยา ที่เกิดขึ้น
  • 3.
    • ADRs
    • Definition
    • Classification of ADRs
    • Mechanisms
    • Drug allergy
    • Characteristics
    • Mechanisms
    • Clinical Manifestation
    OVERVIEW
  • 4. THE FIRST APPEARANCE OF THALIDOMIDE 'Thalidomide Babies'
  • 5.  
  • 6.
    • First appeared in Germany on 1st October 1957 .
    • As a sedative with apparently remarkably few side effects.
    • Prescribing to pregnant women to help combat morning sickness .
    • The tests were conducted on rodents which metabolise the drug in a different way to humans .
    • Later tests on rabbits and monkeys produced the same horrific side effects as in humans .
    Thalidomide
  • 7.
    • Towards the end of the fifties, children began to be born with shocking disabilities.
    • Probably the most renowned is Phocomelia , the name given to the flipper-like limbs which appeared on the children of women who took thalidomide.
    • Babies effected by this tragedy were given the name 'Thalidomide Babies' .
  • 8. Why drugs can cause tragedy?
  • 9. Compound Success Rates By Stages 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Years Discovery (2-10 Years) Preclinical Testing Laboratory and animal testing Phase I 20-80 healthy volunteers used to determine safety and dosage Phase II 100-300 patient volunteers to look for efficacy and side effects Phase III 1,000-5,000 patient volunteers used to monitor adverse reactions to long-term use FDA Review/Approval Additional post-marketing testing Compound Success Rates by Stage 5,000-10,000 screened 250 Enter preclinical testing 5 Enter clinical testing 1 Approved by the FDA Postmarketing survillence
  • 10. Limitations of premarketing clinical trials
    • Short duration — effects that develop with chronic use or
    • those that have a long latency period are impossible to
    • detect.
    • Narrow population — generally do not include special groups (e.g., children, elderly), to a large degree, and are not always representative of the population that may be exposed to the drug after approval.
  • 11. Adverse Reaction Drug Time Lag (yr) Pulmonary embolism Oral contraceptives 3 Myocardial infarction Oral contraceptives 5 Deaths from asthma Sympathomimetic aerosols 4 Jaundice Halothane 7 Colitis Lincomycin 6 Colitis Clindamycin 5 Aplastic anemia Phenylbutazone 6 Venning, GR. Br. Med. J. 286:365-368, 1983 Summary of time lags after U.S. marketing before adverse drug reactions were widely recognized
  • 12.
    • Narrow set of indications — those for which efficacy is being studied and do not cover actual evolving use.
    • Small size (generally include 3,000 to 4,000 subjects) — effects that occur rarely are very difficult to detect.
    Limitations of premarketing clinical trials
  • 13. Required sample size for detecting a rare adverse drug reaction Number of patients to be observed to detect Incidence of ADR 1, 2 or 3 cases of ADR 1 2 3 1 in 100 300 480 650 1 in 200 600 960 1,300 1 in 1,000 3,000 4,800 6,500 1 in 2,000 6,000 9,600 13,000 1 in 10,000 30,000 48,000 65,000
  • 14. ADVERSE DRUG REACTIONS (ADRs)
  • 15. WHO: Any response to a drug which is noxious and unintended , and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis , diagnosis , or therapy of disease, or for the modification of physiological functions. What is ADR?
  • 16.
    • Excluding……….
    • Therapeutic failures
    • Intentional and accidental overdose
    • Drug abuse
    • Errors in drug administration
  • 17. Adverse Drug Events (ADEs) - เหตุการณ์ หรือผลการรักษาที่เลวลงหลังการใช้ยา Risk assessment of drug
    • - กระบวนการทางวิทยาศาสตร์ที่ใช้สืบค้นและประเมินโอกาสและผลกระทบจากการใช้ยา
    • ประกอบด้วยการบ่งชี้ถึงอันตราย , การประเมินความสัมพันธ์ขนาดยาที่ได้รับกับ
    • ผลการตอบสนอง , การประเมินโอกาสการได้รับ , การอธิบายลักษณะความเสี่ยง
    Adverse Product Reaction (APR) - อาหาร , สารเสพติด , เครื่องสำอาง
  • 18. Classification of Adverse Drug Reactions
  • 19. Classification of Adverse Drug Reactions จำแนกตามความรุนแรงของอาการ ( Severity classification ) 1. รุนแรงน้อย (Mild) อาการไม่พึงประสงค์ ที่ไม่รุนแรงไม่ต้องการการรักษาใด ๆ 2. รุนแรงปานกลาง (Moderate) อาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดแล้วต้องมีการปรับเปลี่ยนหรือหยุดการใช้ยานั้น 3. รุนแรงมาก (Severe) อาการไม่พึงประสงค์ขั้นรุนแรงที่อาจทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิต
  • 20.
    • Serious adverse events:
    • เสียชีวิต ( fatal)
    • ภาวะวิกฤติ (life-threatening)
    • พิการ (disabling)
    • ต้องรับการรักษาในโรงพยาบาลนานขึ้น (prolongs hospitalization)
    • ก่อความพิการต่อทารกในครรภ์โดยกำเนิด (congenital anomaly)
    • จำเป็นต้องได้รับการรักษาเพื่อป้องกันผลเสียอย่างถาวร
    • (requires intervention)
  • 21.
    •     - มั่นใจมาก (Definite) มีรายงานวิเคราะห์ยืนยันว่าเป็นสาเหตุที่แท้จริง
    • ตามองค์ประกอบครบถ้วนคือ
    • สอดคล้องกับเวลาของการบริหารยา
    • อาการหยุดใช้ยาอาการหายไป ( dechallenge)
    • อาการจะกลับเป็นซ้ำเมื่อมีการใช้ยานั้นอีก (rechallenge)
    • สามารถตรวจระดับยาในร่างกายได้
    •    - น่าจะใช่ (Probable) เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นไม่สามารถสนับสนุนด้วยเกณฑ์ต่างๆคล้ายระดับมั่นใจมาก
        จำแนกตามเหตุและผล ( Causality classification)
  • 22.
    • อาจจะใช่ (Possible) เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นในช่วงเวลาที่อาจ สอดคล้องกับเวลาของการบริหารยา แต่อาการแสดงออกนั้นมีความเกี่ยวพันกับภาวะโรคของผู้ป่วยเช่น อาการแทรกซ้อน
    • - ไม่น่าใช่ (Doubtful/ Unlikely) เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นในช่วงเวลา ไม่สอดคล้องกับเวลาของการบริหารยา
  • 23. จำแนกตามตัวอักษร
    • Type A (augmented/predictable)
    • - สามารถคาดการณ์ได้ ล่วงหน้า และมีความสัมพันธ์กับ ขนาดการใช้ยา
    • เช่น ภาวะความดันโลหิตต่ำจากการใช้ยาลดความดันเลือด
    • Type B (bizarre/unpredictable)
    • - ไม่สามารถคาดการณ์ได้ล่วงหน้าเนื่องจากความผิดปกติที่เกิดขึ้นไม่ความสัมพันธ์กับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา
    • - พบในประชากรส่วน น้อย และอาจมีความเกี่ยวข้องกับความแตกต่างทางด้าน
    • พันธุกรรม
  • 24. 3. Type C (chronic) - เกิดขึ้นภายหลังจากการใช้ยาติดต่อกันเป็นระยะเวลายาวนาน แต่สามารถคาดการณ์ล่วงหน้าได้ เช่น อาการติดยากลุ่ม Benzodiazepines 4. Type D (delayed) - เป็นการเกิดอันตรายจากการใช้ยาแบบมีระยะแฝงนาน เช่น การก่อมะเร็ง หรือ การก่อความพิการต่อทารกในครรภ์ 5. Type E (end-of-treatment) - อาการเกิดภายหลังการหยุดใช้ยา (withdrawal) อย่างกะทันหัน
  • 25.
    • Type A (augmented/predictable) reactions
    • Expected extensions of an individual drug’s known
    • pharmacologic properties and are responsible for the
    • bulk of ADEs encountered.
    • Even though their incidence and morbidity is high,
    • they are rarely life-threatening , although they can
    • produce significant disability.
  • 26. Causes of Type A reactions 1. Pharmaceutical causes - Drug quantity - Drug release e.g. Osmosin ® (slow release indomethacin) GI bleeding 2. Pharmacokinetic causes - Drug absorption - Drug elimination - Drug distribution - Drug metabolism 3. Pharmacodynamic causes - Drug receptors - Homeostatic mechanisms - Disease
  • 27.
    • Drug absorption
    • การเพิ่มการดูดซึมยา เช่น การได้รับยา digoxin ร่วมกับ atropine ทำให้ร่างกายดูดซึม digoxin ได้มากกว่าปกติ (ADR?)
    • Drug distribution
    • Tetracycline ในเด็กเล็กมีโอกาสทำอันตรายต่อโครงสร้างของกระดูกและฟันได้มากกว่าในผู้ใหญ่
    Pharmacokinetic causes
  • 28.
    • Drug excretion
    • การใช้ยา aspirin สามารถรบกวนการขับถ่ายพวก organic acid เช่น urate ออกจากร่างกายทางไต ผู้ป่วยจึงมีโอกาสเกิดภาวะ hyperuricemia
    • Drug metabolism
    • Paracetamol เมื่อใช้ในขนาดปกติ หรืออยู่ในรูป unchanged form จะมีโอกาสเกิดพิษได้น้อย แต่ส่วนน้อยเมื่อยาถูกเปลี่ยนแปลงโดย CYP2E1 จะเกิด toxic metabolite ที่มีพิษร้ายแรงต่อตับ
  • 29. Paracetamol Metabolism Glucuronide conjugation 50-60% Sulphate conjugation 25-35% N-acetylbenzoquinoimine (NAQI) CYP 2E1 Hepatotoxicity Glutathione conjugation GSH Mercapturic acid conjugates excreted in urine 2-4% Covalently-bound paracetamol Cell macromolecule
  • 30. Factors predisposing to pharmacological adverse drug reactions Factor Example Toxicity Mechanism Pharmaceutical Osmosin Gastrointestinal Release of high (slow release bleeding concentrations of indomethacin) active drug locally in GI Pharmacokinetic* Digoxin Digoxin toxicity Decreased elimination (nausea, arrhythmias) if renal function is impaired Pharmacodynamic Indomethacin Left ventricular Water and sodium failure retention Drug-drug Terfenadine TM Prolonged QT Inhibition of interaction* Erythromycin interval and metabolism of torsades de terfenadine by pointes erythromycin *Can affect absorption, distribution, metabolism, or excretion.
  • 31.
    • Ways to minimize both pharmacokinetically- and
    • pharmacodynamically-derived ADEs include
    • Understanding the pharmacology of the drug
    • being prescribed
    • Monitoring drugs with a narrow therapeutic
    • window
    • Avoiding polypharmacy whenever possible
  • 32.
    • Type B (bizarre/unpredictable) reactions
    • Type B reactions include idiosyncratic reactions,
    • immunologic or allergic reactions (e.g.anaphylaxis),
    • and carcinogenic/teratogenic events.
    • While uncommon, are often among the most
    • serious and potentially life-threatening of all
    • ADEs, and are a major cause of important
    • drug-induced disease.
  • 33.
    • Receptor abnormality —malignant
    • hyperthermia with general anesthetics
    Mechanisms of Type B reaction
    • Autosomal dominant genetic disorder of SM
    • Mutation in the gene loci corresponding to
    • skeletal muscle ryanodine receptor (RYR1),
    • the calcium release channel of sarcoplasmic
    • reticulum.
    • Tachycardia, HT, severe muscle rigidity,
    • hyperthermia
  • 34.
    • Abnormal biological system unmasked by
    • drug —primaquine induced haemolysis in
    • patients deficient in glucose 6-phosphate
    • dehydrogenase
  • 35.
    • Genetic heterogeneity among affected individuals with
    • over 400 variants of the enzyme identified.
    • - The severity of the problem can vary from hemolysis even in the
    • absence of oxidative stress to hemolysis only on exposure
    • to mild to marked oxidant stress.
  • 36.
    • Abnormalities in drug metabolism
    • - Atypical pseudocholinesterase
    • ในผู้ป่วยที่ใช้ succinylcholine เกิดภาวะ prolong apnea เพราะ cholinesterase ทำงานแบบผิดปกติจึงไม่สามารถกำจัดยาออกได้ตามอัตราเร็วของคนปกติได้ Atypical ChE มี affinity ต่อ substrate ต่ำทำให้ half life นาน
    • - Polymorphism drug oxidation
    • เช่น CYP2D6 polymorphism (debrisoquine/sparteine)
    • CYP2C19 polymorphism (Mephenyltoin)
  • 37.  
  • 38. ตารางเปรียบเทียบ Type A และ Type B ADRs Type A Type B 1. Predictability 2. Dose-dependent 3. Incident 4. Mortality 5. Treatment 6. Pharmacological basis 7. Seriousness Yes No Yes No Common Rare No Yes Adjust dose No Yes No No Yes
  • 39.
    • Summary points
    • Adverse drug reactions are a common clinical problem
    • They are diagnosed on clinical grounds from the temporal
    • relation between the start and finish of drug treatment
    • and the onset and offset of the reaction
    • Pharmacological adverse reactions are generally
    • dose-dependent , related to the pharmacokinetic properties
    • of the drug, and resolve when the dose is reduced
  • 40.
    • Idiosyncratic adverse reactions are not related to the
    • known pharmacology of the drug , do not show any
    • simple dose-response relation , and resolve only when
    • treatment is discontinued
    • Vigilance by clinicians in detecting, diagnosing, and
    • reporting adverse reactions is important for continued
    • drug safety monitoring
  • 41. อาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดจากการที่ยาไปกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยทำให้เพิ่มการสร้างสาร antibody มากขึ้น หรือเกิดจากการที่เซลล์เม็ดเลือดขาวมีความไวต่อการตอบสนองของยามากขึ้น Drug allergy
  • 42. ลักษณะที่สำคัญของการแพ้ยา
    • เป็นอาการที่ไม่เคยเกิดขึ้น จากการใช้ยาชนิดนั้นในครั้งก่อน
    • มีระยะแฝงช่วงหนึ่ง
    • ขนาดน้อยหรือขนาดปกติที่ใช้เพื่อการรักษา
    • อาการไม่สัมพันธ์กับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา
    • พบในประชากรกลุ่มน้อย
    • อาการเกิดมีลักษณะเฉพาะ
    • บางรายตรวจพบ Ab หรือ T-lymphocyte
    • ยาที่มีโครงสร้างทางเคมีใกล้เคียงกันจะทำให้เกิดการแพ้แบบเดิม
  • 43. คุณสมบัติของยาที่ทำให้เกิดการแพ้ได้บ่อย 1. มีขนาดหรือน้ำหนักโมเลกุลมาก เช่นสารชีววัตถุหรือยาที่ทำจากโปรตีน ซึ่งสามารถทำหน้าที่เป็นแอนติเจนไปกระตุ้น การทำงานของสาร antibody และทำให้เกิดอาการแพ้ได้โดยตรง 2. มี Reactive metabolite ที่ทำให้เกิดการแพ้ โดยสาร metabolite สามารถรวมตัวกับโปรตีนได้ง่ายขึ้นหรือ มีความไวต่อปฏิกิริยาทางเคมีมากขึ้น e.g. penicillin 3. มีสารที่ทำให้แพ้ที่เกิดจากการสลายตัวของยา เช่น penicillenic acid, pennicilloic acid
  • 44. 4. เกิด polymerization ได้ง่าย ยาเตรียมบางชนิดเกิดขบวนการ polymerization ทำให้ได้เป็นสารใหม่ที่มี โมเลกุลใหญ่มากขึ้น เช่น ampicillin 5. มี contaminants or additives ที่ทำให้เกิดการแพ้ เช่นโปรตีนที่เกิดระหว่างขบวนการผลิต benzylpenicillin สามารถรวมตัวกับ ยาได้สารเชิงซ้อน ในรูป pennicilloylated protein 6. มีโครงสร้างใกล้เคียงกับยาที่เคยแพ้มาก่อน เช่น penicillins, cephalosporins
  • 45. Type I — Anaphylactic/ Immediate type (e.g., Penicillin, insulin urticaria or anaphylaxis) Type II — Cytotoxic type (e.g., drug-induced haemolytic anaemia or thrombocytopenia [reduced platelets]) Type III — Immune complex type (e.g., serum sickness-like drug reactions) Type IV — Cell-mediated or delayed hypersensitivity (e.g., neomycin contact dermatitis) กลไกของการแพ้ยา
  • 46.
    • เกิดขึ้นรวดเร็ว และรุนแรง
    • กลไกการเกิดจากยาทำหน้าที่เป็น Ag เข้าทำปฏิกิริยากับ IgE ที่อยู่บนผิวนอกของ mast cells และ basophils
    • Systemic anaphylaxis, ลมพิษ , หืดชนิดภูมิแพ้ , angioneurotic edema
    Type I: Anaphylactic/Immediate type
  • 47.
    • เกิดจากการทำลายของเซลล์ของระบบเลือดเป็นส่วนใหญ่
    • hemolytic anemia, thrombocytopenia, granulocytopenia
    Type II: Cytolytic Reactions The Fab of IgG reacts with epitopes on the host cell membrane. Phagocytes bind to the Fc portion. Phagocytes binding to the Fc portion of the IgG and discharge their lysosomes causing cell lysis.
  • 48.
    • Type III: Immune Complex Reactions
    • ยาจะทำปฏิกิริยากับ I gG ได้เป็นสารประกอบเชิงซ้อน immune complexes
    • แล้วกระตุ้นระบบ complement ทำให้เกิดการทำลายเซลล์ หรือเนื้อเยื่อ
    • Glomerulonephritis
  • 49. IgG และ IgM ทำปฏิกิริยากับ antigen ที่จำเพาะในกระแสเลือดแล้วเกิด immune complex ไปตกตะกอนสะสมอยู่ในหลอดเลือดตามอวัยวะต่างๆในร่างกาย
  • 50.
    • จากนั้นมีการกระตุ้น complement ทำให้เม็ดเลือดขาวมาชุมนุมกันและจับกินเพื่อกำจัด antigen นั้น เม็ดเลือดขาวและ phargocyte ที่มารวมกันนั้นจะหลั่ง lysosomal enzyme ทำให้เกิดขบวนการอักเสบและทำลายเนื้อเยื่อใกล้เคียงอวัยวะนั้นๆ
    • ถ้าปฏิกริยาเกิดเฉพาะที่เรียกว่า arthus reaction
    • ถ้าเกิดกับอวัยวะต่างๆทั่วร่างกายเรียกว่า serum sickness
  • 51.
    • Type IV: Cell-Mediated Reactions
    • เกิดจากยาไปจับกับตัวรับเฉพาะที่อยู่บนเซลล์ หรือ มี macrophage มากิน แล้วทำให้เกิดการกระตุ้นการทำงานของ T cells
    • Contact dermatitis, fixed-drug eruptions
  • 52. มีอาการคัน หลังจากนั้นจะมีอาการบวม อาจจะเป็นขนาดเล็กหรือขนาดใหญ่ตรงกลางแผ่นสีจะจางและไม่นูน โดยมากผื่นจะหายไปใน 24 ชั่วโมง มักเกิด จากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide Urticaria :
  • 53. - กลไกการเกิดจะเหมือนกับ ลมพิษ - อาการบวมจะลึกถึงชั้นหนังแท้และชั้นไขมัน - ตำแหน่งที่เกิดมักจะอยู่บริเวณใบหน้า , หนังตา , ลิ้น อวัยวะเพศ - ไม่ค่อยพบบริเวณแขนหรือขา ผื่นมักไม่คัน - มักเกิดจากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide Angioedma
  • 54. - ผื่นแดงแบนราบ ตุ่มแข็ง ตุ่มน้ำใสและตุ่มพองตรงกลางอาจเป็นตุ่มน้ำหรือเลือดออกตรงกลางเหมือนม่านตา iris หรือ target ซึ่งเป็ น ลักษณะเฉพาะของโรค - มักเกิดจากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide, barbiturate, NSAIDs, phenyltoin, allopurinol Erythema multiforme :
  • 55. - เริ่มเป็นผื่นวงแดงขอบชัดเจน มีอาการปวดแสบปวดร้อน ต่อมาจะเปลี่ยนเป็นสีคล้ำ เป็นรอยดำขอบชัดเจน มักเกิดซ้ำบริเวณเดิม - มักเกิดจากยากลุ่ม tetracyclin, sulfonamide Fixed-drug eruptions :
  • 56. - ผิวจะลอกออ กเ หมือนแผลถูกไฟไหม้ - มักเกิดจากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide, barbiturate, hydantoin, NSAIDs, phenyltoin, allopurinol Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) :
  • 57. - นอกจากผื่นที่ผิวหนังลักษณะเหมือน erythema multiforme มักจะมีผื่นที่ตาทำให้เกิดตาแดง ปากมีแผลหลายแห่ง อ้าปากไม่ขึ้น อวัยวะเพศ มีแผลรวมทั้งทวารหนัก ทำให้ถ่ายเหลว - มักเกิดจากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide, barbiturate, hydantoin, NSAIDs, phenyltoin, allopurinol Steven Johnson Syndrome:
  • 58.
    • เอกสารอ่านเพิ่มเติม
    • สาระพิษวิทยา : จากพื้นฐานสู่ข้างเตียงผู้ป่วย
    • www.who.int
    • www.fda.gov/medwatch
  • 59. THE END