Adverse Drug Reactions and Drug Allergy Adverse Drug Reactions and Drug Allergy

ADVERSE DRUG REACTIONS (ADRs) AND DRUG ALLERGY Achara Srisodsai, Ph.D. Department of Toxicology Faculty of Pharmaceutical Sciences Khon Kaen University

วัตถุประสงค์รายชั่วโมง

เพื่อให้เข้าใจ ความหมาย ของอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา

เพื่อให้เข้าใจถึง การจำแนก ประเภทของ ADRs

เพื่อให้เข้าใจถึง กลไก การเกิด ADRs ประเภทต่างๆ

เพื่อให้เข้าใจ ความหมาย ของอาการแพ้ยา

เพื่อให้เข้าใจ ลักษณะและกลไก การแพ้ยา

เพื่อให้เข้าใจถึง อาการแพ้ยา ที่เกิดขึ้น

ADRs

Definition

Classification of ADRs

Mechanisms

Drug allergy

Characteristics

Mechanisms

Clinical Manifestation

OVERVIEW

THE FIRST APPEARANCE OF THALIDOMIDE 'Thalidomide Babies'

First appeared in Germany on 1st October 1957 .

As a sedative with apparently remarkably few side effects.

Prescribing to pregnant women to help combat morning sickness .

The tests were conducted on rodents which metabolise the drug in a different way to humans .

Later tests on rabbits and monkeys produced the same horrific side effects as in humans .

Thalidomide

Towards the end of the fifties, children began to be born with shocking disabilities.

Probably the most renowned is Phocomelia , the name given to the flipper-like limbs which appeared on the children of women who took thalidomide.

Babies effected by this tragedy were given the name 'Thalidomide Babies' .

Why drugs can cause tragedy?

Compound Success Rates By Stages 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Years Discovery (2-10 Years) Preclinical Testing Laboratory and animal testing Phase I 20-80 healthy volunteers used to determine safety and dosage Phase II 100-300 patient volunteers to look for efficacy and side effects Phase III 1,000-5,000 patient volunteers used to monitor adverse reactions to long-term use FDA Review/Approval Additional post-marketing testing Compound Success Rates by Stage 5,000-10,000 screened 250 Enter preclinical testing 5 Enter clinical testing 1 Approved by the FDA Postmarketing survillence

Limitations of premarketing clinical trials

Short duration — effects that develop with chronic use or

those that have a long latency period are impossible to

detect.

Narrow population — generally do not include special groups (e.g., children, elderly), to a large degree, and are not always representative of the population that may be exposed to the drug after approval.

Adverse Reaction Drug Time Lag (yr) Pulmonary embolism Oral contraceptives 3 Myocardial infarction Oral contraceptives 5 Deaths from asthma Sympathomimetic aerosols 4 Jaundice Halothane 7 Colitis Lincomycin 6 Colitis Clindamycin 5 Aplastic anemia Phenylbutazone 6 Venning, GR. Br. Med. J. 286:365-368, 1983 Summary of time lags after U.S. marketing before adverse drug reactions were widely recognized

Narrow set of indications — those for which efficacy is being studied and do not cover actual evolving use.

Small size (generally include 3,000 to 4,000 subjects) — effects that occur rarely are very difficult to detect.

Limitations of premarketing clinical trials

Required sample size for detecting a rare adverse drug reaction Number of patients to be observed to detect Incidence of ADR 1, 2 or 3 cases of ADR 1 2 3 1 in 100 300 480 650 1 in 200 600 960 1,300 1 in 1,000 3,000 4,800 6,500 1 in 2,000 6,000 9,600 13,000 1 in 10,000 30,000 48,000 65,000

ADVERSE DRUG REACTIONS (ADRs)

WHO: Any response to a drug which is noxious and unintended , and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis , diagnosis , or therapy of disease, or for the modification of physiological functions. What is ADR?

Excluding……….

Therapeutic failures

Intentional and accidental overdose

Drug abuse

Errors in drug administration

Adverse Drug Events (ADEs) - เหตุการณ์ หรือผลการรักษาที่เลวลงหลังการใช้ยา Risk assessment of drug

- กระบวนการทางวิทยาศาสตร์ที่ใช้สืบค้นและประเมินโอกาสและผลกระทบจากการใช้ยา

ประกอบด้วยการบ่งชี้ถึงอันตราย , การประเมินความสัมพันธ์ขนาดยาที่ได้รับกับ

ผลการตอบสนอง , การประเมินโอกาสการได้รับ , การอธิบายลักษณะความเสี่ยง

Adverse Product Reaction (APR) - อาหาร , สารเสพติด , เครื่องสำอาง

Classification of Adverse Drug Reactions

Classification of Adverse Drug Reactions จำแนกตามความรุนแรงของอาการ ( Severity classification ) 1. รุนแรงน้อย (Mild) อาการไม่พึงประสงค์ ที่ไม่รุนแรงไม่ต้องการการรักษาใด ๆ 2. รุนแรงปานกลาง (Moderate) อาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดแล้วต้องมีการปรับเปลี่ยนหรือหยุดการใช้ยานั้น 3. รุนแรงมาก (Severe) อาการไม่พึงประสงค์ขั้นรุนแรงที่อาจทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิต

Serious adverse events:

เสียชีวิต ( fatal)

ภาวะวิกฤติ (life-threatening)

พิการ (disabling)

ต้องรับการรักษาในโรงพยาบาลนานขึ้น (prolongs hospitalization)

ก่อความพิการต่อทารกในครรภ์โดยกำเนิด (congenital anomaly)

จำเป็นต้องได้รับการรักษาเพื่อป้องกันผลเสียอย่างถาวร

(requires intervention)

- มั่นใจมาก (Definite) มีรายงานวิเคราะห์ยืนยันว่าเป็นสาเหตุที่แท้จริง

ตามองค์ประกอบครบถ้วนคือ

สอดคล้องกับเวลาของการบริหารยา

อาการหยุดใช้ยาอาการหายไป ( dechallenge)

อาการจะกลับเป็นซ้ำเมื่อมีการใช้ยานั้นอีก (rechallenge)

สามารถตรวจระดับยาในร่างกายได้

- น่าจะใช่ (Probable) เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นไม่สามารถสนับสนุนด้วยเกณฑ์ต่างๆคล้ายระดับมั่นใจมาก

จำแนกตามเหตุและผล ( Causality classification)

อาจจะใช่ (Possible) เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นในช่วงเวลาที่อาจ สอดคล้องกับเวลาของการบริหารยา แต่อาการแสดงออกนั้นมีความเกี่ยวพันกับภาวะโรคของผู้ป่วยเช่น อาการแทรกซ้อน

- ไม่น่าใช่ (Doubtful/ Unlikely) เป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นในช่วงเวลา ไม่สอดคล้องกับเวลาของการบริหารยา

จำแนกตามตัวอักษร

Type A (augmented/predictable)

- สามารถคาดการณ์ได้ ล่วงหน้า และมีความสัมพันธ์กับ ขนาดการใช้ยา

เช่น ภาวะความดันโลหิตต่ำจากการใช้ยาลดความดันเลือด

Type B (bizarre/unpredictable)

- ไม่สามารถคาดการณ์ได้ล่วงหน้าเนื่องจากความผิดปกติที่เกิดขึ้นไม่ความสัมพันธ์กับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา

- พบในประชากรส่วน น้อย และอาจมีความเกี่ยวข้องกับความแตกต่างทางด้าน

พันธุกรรม

3. Type C (chronic) - เกิดขึ้นภายหลังจากการใช้ยาติดต่อกันเป็นระยะเวลายาวนาน แต่สามารถคาดการณ์ล่วงหน้าได้ เช่น อาการติดยากลุ่ม Benzodiazepines 4. Type D (delayed) - เป็นการเกิดอันตรายจากการใช้ยาแบบมีระยะแฝงนาน เช่น การก่อมะเร็ง หรือ การก่อความพิการต่อทารกในครรภ์ 5. Type E (end-of-treatment) - อาการเกิดภายหลังการหยุดใช้ยา (withdrawal) อย่างกะทันหัน

Type A (augmented/predictable) reactions

Expected extensions of an individual drug’s known

pharmacologic properties and are responsible for the

bulk of ADEs encountered.

Even though their incidence and morbidity is high,

they are rarely life-threatening , although they can

produce significant disability.

Causes of Type A reactions 1. Pharmaceutical causes - Drug quantity - Drug release e.g. Osmosin ® (slow release indomethacin) GI bleeding 2. Pharmacokinetic causes - Drug absorption - Drug elimination - Drug distribution - Drug metabolism 3. Pharmacodynamic causes - Drug receptors - Homeostatic mechanisms - Disease

Drug absorption

การเพิ่มการดูดซึมยา เช่น การได้รับยา digoxin ร่วมกับ atropine ทำให้ร่างกายดูดซึม digoxin ได้มากกว่าปกติ (ADR?)

Drug distribution

Tetracycline ในเด็กเล็กมีโอกาสทำอันตรายต่อโครงสร้างของกระดูกและฟันได้มากกว่าในผู้ใหญ่

Pharmacokinetic causes

Drug excretion

การใช้ยา aspirin สามารถรบกวนการขับถ่ายพวก organic acid เช่น urate ออกจากร่างกายทางไต ผู้ป่วยจึงมีโอกาสเกิดภาวะ hyperuricemia

Drug metabolism

Paracetamol เมื่อใช้ในขนาดปกติ หรืออยู่ในรูป unchanged form จะมีโอกาสเกิดพิษได้น้อย แต่ส่วนน้อยเมื่อยาถูกเปลี่ยนแปลงโดย CYP2E1 จะเกิด toxic metabolite ที่มีพิษร้ายแรงต่อตับ

Paracetamol Metabolism Glucuronide conjugation 50-60% Sulphate conjugation 25-35% N-acetylbenzoquinoimine (NAQI) CYP 2E1 Hepatotoxicity Glutathione conjugation GSH Mercapturic acid conjugates excreted in urine 2-4% Covalently-bound paracetamol Cell macromolecule

Factors predisposing to pharmacological adverse drug reactions Factor Example Toxicity Mechanism Pharmaceutical Osmosin Gastrointestinal Release of high (slow release bleeding concentrations of indomethacin) active drug locally in GI Pharmacokinetic* Digoxin Digoxin toxicity Decreased elimination (nausea, arrhythmias) if renal function is impaired Pharmacodynamic Indomethacin Left ventricular Water and sodium failure retention Drug-drug Terfenadine TM Prolonged QT Inhibition of interaction* Erythromycin interval and metabolism of torsades de terfenadine by pointes erythromycin *Can affect absorption, distribution, metabolism, or excretion.

Ways to minimize both pharmacokinetically- and

pharmacodynamically-derived ADEs include

Understanding the pharmacology of the drug

being prescribed

Monitoring drugs with a narrow therapeutic

window

Avoiding polypharmacy whenever possible

Type B (bizarre/unpredictable) reactions

Type B reactions include idiosyncratic reactions,

immunologic or allergic reactions (e.g.anaphylaxis),

and carcinogenic/teratogenic events.

While uncommon, are often among the most

serious and potentially life-threatening of all

ADEs, and are a major cause of important

drug-induced disease.

Receptor abnormality —malignant

hyperthermia with general anesthetics

Mechanisms of Type B reaction

Autosomal dominant genetic disorder of SM

Mutation in the gene loci corresponding to

skeletal muscle ryanodine receptor (RYR1),

the calcium release channel of sarcoplasmic

reticulum.

Tachycardia, HT, severe muscle rigidity,

hyperthermia

Abnormal biological system unmasked by

drug —primaquine induced haemolysis in

patients deficient in glucose 6-phosphate

dehydrogenase

Genetic heterogeneity among affected individuals with

over 400 variants of the enzyme identified.

- The severity of the problem can vary from hemolysis even in the

absence of oxidative stress to hemolysis only on exposure

to mild to marked oxidant stress.

Abnormalities in drug metabolism

- Atypical pseudocholinesterase

ในผู้ป่วยที่ใช้ succinylcholine เกิดภาวะ prolong apnea เพราะ cholinesterase ทำงานแบบผิดปกติจึงไม่สามารถกำจัดยาออกได้ตามอัตราเร็วของคนปกติได้ Atypical ChE มี affinity ต่อ substrate ต่ำทำให้ half life นาน

- Polymorphism drug oxidation

เช่น CYP2D6 polymorphism (debrisoquine/sparteine)

CYP2C19 polymorphism (Mephenyltoin)

ตารางเปรียบเทียบ Type A และ Type B ADRs Type A Type B 1. Predictability 2. Dose-dependent 3. Incident 4. Mortality 5. Treatment 6. Pharmacological basis 7. Seriousness Yes No Yes No Common Rare No Yes Adjust dose No Yes No No Yes

Summary points

Adverse drug reactions are a common clinical problem

They are diagnosed on clinical grounds from the temporal

relation between the start and finish of drug treatment

and the onset and offset of the reaction

Pharmacological adverse reactions are generally

dose-dependent , related to the pharmacokinetic properties

of the drug, and resolve when the dose is reduced

Idiosyncratic adverse reactions are not related to the

known pharmacology of the drug , do not show any

simple dose-response relation , and resolve only when

treatment is discontinued

Vigilance by clinicians in detecting, diagnosing, and

reporting adverse reactions is important for continued

drug safety monitoring

อาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดจากการที่ยาไปกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยทำให้เพิ่มการสร้างสาร antibody มากขึ้น หรือเกิดจากการที่เซลล์เม็ดเลือดขาวมีความไวต่อการตอบสนองของยามากขึ้น Drug allergy

ลักษณะที่สำคัญของการแพ้ยา

เป็นอาการที่ไม่เคยเกิดขึ้น จากการใช้ยาชนิดนั้นในครั้งก่อน

มีระยะแฝงช่วงหนึ่ง

ขนาดน้อยหรือขนาดปกติที่ใช้เพื่อการรักษา

อาการไม่สัมพันธ์กับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา

พบในประชากรกลุ่มน้อย

อาการเกิดมีลักษณะเฉพาะ

บางรายตรวจพบ Ab หรือ T-lymphocyte

ยาที่มีโครงสร้างทางเคมีใกล้เคียงกันจะทำให้เกิดการแพ้แบบเดิม

คุณสมบัติของยาที่ทำให้เกิดการแพ้ได้บ่อย 1. มีขนาดหรือน้ำหนักโมเลกุลมาก เช่นสารชีววัตถุหรือยาที่ทำจากโปรตีน ซึ่งสามารถทำหน้าที่เป็นแอนติเจนไปกระตุ้น การทำงานของสาร antibody และทำให้เกิดอาการแพ้ได้โดยตรง 2. มี Reactive metabolite ที่ทำให้เกิดการแพ้ โดยสาร metabolite สามารถรวมตัวกับโปรตีนได้ง่ายขึ้นหรือ มีความไวต่อปฏิกิริยาทางเคมีมากขึ้น e.g. penicillin 3. มีสารที่ทำให้แพ้ที่เกิดจากการสลายตัวของยา เช่น penicillenic acid, pennicilloic acid

4. เกิด polymerization ได้ง่าย ยาเตรียมบางชนิดเกิดขบวนการ polymerization ทำให้ได้เป็นสารใหม่ที่มี โมเลกุลใหญ่มากขึ้น เช่น ampicillin 5. มี contaminants or additives ที่ทำให้เกิดการแพ้ เช่นโปรตีนที่เกิดระหว่างขบวนการผลิต benzylpenicillin สามารถรวมตัวกับ ยาได้สารเชิงซ้อน ในรูป pennicilloylated protein 6. มีโครงสร้างใกล้เคียงกับยาที่เคยแพ้มาก่อน เช่น penicillins, cephalosporins

Type I — Anaphylactic/ Immediate type (e.g., Penicillin, insulin urticaria or anaphylaxis) Type II — Cytotoxic type (e.g., drug-induced haemolytic anaemia or thrombocytopenia [reduced platelets]) Type III — Immune complex type (e.g., serum sickness-like drug reactions) Type IV — Cell-mediated or delayed hypersensitivity (e.g., neomycin contact dermatitis) กลไกของการแพ้ยา

เกิดขึ้นรวดเร็ว และรุนแรง

กลไกการเกิดจากยาทำหน้าที่เป็น Ag เข้าทำปฏิกิริยากับ IgE ที่อยู่บนผิวนอกของ mast cells และ basophils

Systemic anaphylaxis, ลมพิษ , หืดชนิดภูมิแพ้ , angioneurotic edema

Type I: Anaphylactic/Immediate type

เกิดจากการทำลายของเซลล์ของระบบเลือดเป็นส่วนใหญ่

hemolytic anemia, thrombocytopenia, granulocytopenia

Type II: Cytolytic Reactions The Fab of IgG reacts with epitopes on the host cell membrane. Phagocytes bind to the Fc portion. Phagocytes binding to the Fc portion of the IgG and discharge their lysosomes causing cell lysis.

Type III: Immune Complex Reactions

ยาจะทำปฏิกิริยากับ I gG ได้เป็นสารประกอบเชิงซ้อน immune complexes

แล้วกระตุ้นระบบ complement ทำให้เกิดการทำลายเซลล์ หรือเนื้อเยื่อ

Glomerulonephritis

IgG และ IgM ทำปฏิกิริยากับ antigen ที่จำเพาะในกระแสเลือดแล้วเกิด immune complex ไปตกตะกอนสะสมอยู่ในหลอดเลือดตามอวัยวะต่างๆในร่างกาย

จากนั้นมีการกระตุ้น complement ทำให้เม็ดเลือดขาวมาชุมนุมกันและจับกินเพื่อกำจัด antigen นั้น เม็ดเลือดขาวและ phargocyte ที่มารวมกันนั้นจะหลั่ง lysosomal enzyme ทำให้เกิดขบวนการอักเสบและทำลายเนื้อเยื่อใกล้เคียงอวัยวะนั้นๆ

ถ้าปฏิกริยาเกิดเฉพาะที่เรียกว่า arthus reaction

ถ้าเกิดกับอวัยวะต่างๆทั่วร่างกายเรียกว่า serum sickness

Type IV: Cell-Mediated Reactions

เกิดจากยาไปจับกับตัวรับเฉพาะที่อยู่บนเซลล์ หรือ มี macrophage มากิน แล้วทำให้เกิดการกระตุ้นการทำงานของ T cells

Contact dermatitis, fixed-drug eruptions

มีอาการคัน หลังจากนั้นจะมีอาการบวม อาจจะเป็นขนาดเล็กหรือขนาดใหญ่ตรงกลางแผ่นสีจะจางและไม่นูน โดยมากผื่นจะหายไปใน 24 ชั่วโมง มักเกิด จากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide Urticaria :

- กลไกการเกิดจะเหมือนกับ ลมพิษ - อาการบวมจะลึกถึงชั้นหนังแท้และชั้นไขมัน - ตำแหน่งที่เกิดมักจะอยู่บริเวณใบหน้า , หนังตา , ลิ้น อวัยวะเพศ - ไม่ค่อยพบบริเวณแขนหรือขา ผื่นมักไม่คัน - มักเกิดจากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide Angioedma

- ผื่นแดงแบนราบ ตุ่มแข็ง ตุ่มน้ำใสและตุ่มพองตรงกลางอาจเป็นตุ่มน้ำหรือเลือดออกตรงกลางเหมือนม่านตา iris หรือ target ซึ่งเป็ น ลักษณะเฉพาะของโรค - มักเกิดจากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide, barbiturate, NSAIDs, phenyltoin, allopurinol Erythema multiforme :

- เริ่มเป็นผื่นวงแดงขอบชัดเจน มีอาการปวดแสบปวดร้อน ต่อมาจะเปลี่ยนเป็นสีคล้ำ เป็นรอยดำขอบชัดเจน มักเกิดซ้ำบริเวณเดิม - มักเกิดจากยากลุ่ม tetracyclin, sulfonamide Fixed-drug eruptions :

- ผิวจะลอกออ กเ หมือนแผลถูกไฟไหม้ - มักเกิดจากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide, barbiturate, hydantoin, NSAIDs, phenyltoin, allopurinol Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) :

- นอกจากผื่นที่ผิวหนังลักษณะเหมือน erythema multiforme มักจะมีผื่นที่ตาทำให้เกิดตาแดง ปากมีแผลหลายแห่ง อ้าปากไม่ขึ้น อวัยวะเพศ มีแผลรวมทั้งทวารหนัก ทำให้ถ่ายเหลว - มักเกิดจากยากลุ่ม penicillin, sulfonamide, barbiturate, hydantoin, NSAIDs, phenyltoin, allopurinol Steven Johnson Syndrome: