Este documento resume un estudio clínico que comparó el anticoagulante oral dabigatran con warfarina para la prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular. El estudio encontró que dabigatran 150 mg dos veces al día redujo el riesgo de accidente cerebrovascular o embolismo sistémico en un 35% en comparación con warfarina, sin aumentar el riesgo de sangrado mayor. Dabigatran 110 mg dos veces al día no fue superior a warfarina para la prevención de eventos tromboemb
Nuevos conceptos y medicamentos en fibrilación auricular: Estratificación del riesgo, anticoagulantes orales y antiarrítmicos
1. Nuevos conceptos y
medicamentos en fibrilación
auricular
Andres F Buitrago S
Medicina Interna- Cardiología-Epidemiologia
Fundación Santa Fe de Bogotá
Universidad de los Andes
2. If you are
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different
results, do not
do the same
3. “Pulsus Inaequalis et Irregularis”
Lewis T. Auricular fibrilation: a common clinical condition. BMJ 1909; 2. 1528c
4. Generalidades
• Arritmia cardiaca sostenida
mas frecuente
• Mortalidad
• Hospitalización
• Disfunción cognitiva
• Calidad de vida
• Capacidad funcional
• Función ventricular izquierda
ESC Guidelines for the management of Atrial Fibrilation 2010
5. Aumento de la prevalencia con la edad
El estudio ATRIA1 El estudio Rotterdam2
20 20
Mujeres Hombres Mujeres (n=4,053) Hombres (n=2,590)
15 15
Prevalencia, %
Prevalencia, %
10 10
5 5
0 0
Edad (años) Edad (años)
1. Go et al, 2001; 2. Heeringa et al, 2006
6. Aumento de la incidencia ….
Datos del Condado de Olmsted, 20061
(suponiendo un aumento continuo en la incidencia de FA) 15.9
16 15.2
Datos del Condado de Olmsted, 20061 14.3
14 13.1
Pacientes con FA (millones)
Datos del Estudio ATRIA, 20002
11.7
12
10.2 12.1
11.7
10 8.9 11.1
10.3
7.7 9.4
8 6.7
5.9 8.4
5.1 7.5
6 6.8
6.1
5.6 5.42 5.61
4 5.1 4.78 5.16
4.34
3.80
2 2.94 3.33
2.26 2.44 2.66
2.08
0
1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030 2035 2040 2045 2050
Año
1. MiyasakaY et al, 2006;
2. 2. Go AS et al, 2001.
8. Nuevos conceptos y medicamentos
en fibrilación auricular
1. Estratificación del riesgo de tromboembolismo
sistémico (CHA2DS2VASC)
2. Nuevos anticoagulantes orales
(Dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban)
3. Control de la respuesta ventricular (RACE)
4. Nuevos antiarrítmicos (dronedarona, vernakalant)
9. Los pacientes con FA tienen un riesgo 5
veces mayor de ACV isquémico
Estudio del Corazón de Framingham (N=5,070)
60 Relación de riesgo=4.8
p<0.001
Incidencia ajustada por edad a los
2 años de ACV/1.000 individuos
50
40
30
20
10
0
Individuos Individuos
sin FA con FA
Wolf PA et al, 1991.
10. CHADS2
Ítem Puntos CHADS2 Tasa ACV (IC del 95%)*
6 18.2 (10.5–27.4)
CHF 1
5 12.5 (8.2–17.5)
Hipertensión 1
4 8.5 (6.3–11.1)
Edad
≥75 años
1 3 5.9 (4.6–7.3)
Diabetes 2 4.0 (3.1–5.1)
mellitus
1
1 2.8 (2.0–3.8)
ACV o AIT 2 0 1.9 (1.2–3.0)
Gage BF et al. JAMA 2001;285:2864–2870. *Por 100 pacientes-años sin terapia antitrombótica
Hughes M, Lip GY. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness
data. Thromb Haemost 2008;99:295–304.
Stroke in AF working group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology 2007;69:546–54.1.
11. Estratificación del riesgo CHADS2
Tasa de ACV* Terapia
Categoría del riesgo Puntaje (% por año) antitrombótica#
Baja 0 1.9 ASA
Intermedia 1 2.8 ASA o AVK
Moderada a alta ≥2 4.0–18.2 AVK
*Tasa de ACV sin terapia antitrombótica.
#De acuerdo a las guías ACC/AHA/ESC 2006 y ACCP 2008.
Fuster V et al, 2006.
12. Guías ESC 2010: CHA2DS2-VASc
Puntos asignados
Factores de riesgo CHADS2 CHA2DS2-VASc
Edad (años)
65–74 +1
≥75 +2
>75 +1
Insuficiencia cardíaca congestiva +1 +1
Hipertensión +1 +1
Diabetes mellitus +1 +1
ACV o AIT +2 +2
Enfermedad vascular* +1
Género femenino +1
Puntaje acumulativo: 0–6 Puntaje acumulativo: 0–9
*IM, enfermedad arterial periférica o placa aórtica
Lip GY et al, 2010.
13. Guías ESC 2010: CHA2DS2-VASc
Terapia antitrombótica
Categoría del riesgo Puntaje CHA2DS2-VASc recomendada
1 factor de riesgo ‘mayor’ ≥2 ACO
o ≥2 factores de riesgo
‘no-mayor clínicamente
relevantes’
1 factor de riesgo ‘‘no- 1 ACO o ASA
mayor clínicamente 75–325 mg al día
relevantes’ Preferible: ACO más que ASA
Sin factores de riesgo 0 ASA 75–325 mg al día o sin
terapia antitrombótica
Preferible: sin terapia
antitrombótica más que ASA
Camm AJ et al, 2010.
15. AVK vs placebo
Reducción del riesgo de tromboembolismo en la FA
Estudio, año Reducción del riesgo relativo (IC del 95%)
AFASAK I, 1989; 1990
SPAF I, 1991
BAATAF, 1991
CAFA, 1991
SPINAF, 1992
EAFT, 1993
Total de ensayos (n=6)
100% 50% 0 –50% –100%
A favor del AVK A favor del placebo
Hart RG et al, 2007.
16. ACTIVE W
0.05
RR=1.72 (1.24–2.37), p=0.001
Tasas acumulativas de riesgo
0.04 Riesgo acumulativo de ACV
0.03
Clopidogrel + ASA
0.02
Warfarina
0.01
0
0 0.5 1.0 1.5
Años
Connolly S et al, 2006.
17. TRATAMIENTO CON AVK
Interacciones numerosas
Respuesta impredecible
con los alimentos
Ventana terapéutica Interacciones
estrecha Limitaciones numerosas con
(Rango INR 2.0–3.0) medicamentos
Inicio y reducción de
Resistencia a la Warfarina
la acción lentos
Monitorización rutinaria Ajustes de dosis
de la coagulación frecuentes
INR = Índice internacional normalizado; AVK = antagonistas de la vitamina K.
Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137.
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.
18. INR
Ictus isquémico
ideal Hemorragia
(2,0- intracraneal
8 3,0)
0
Episodios/1000 años-
6 El efecto anticoagulante
0 de los AVK se optimiza
paciente
manteniendo las dosis
terapéuticas dentro de un
4 intervalo muy estrecho
0
2
0
0
<1,5 1,5-1,9 2,0-2.5 2,6-3,0 3,1-3 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5
Índice internacional normalizado (IIN/INR)
Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026.
19. TP INR: ESTUDIOS VS. PRÁCTICA CLÍNICA
Estudio clínico 1 Práctica Clínica 2,3
Pacientes elegibles que estan recibiendo warfarina(%)
66%
44%
38%
25%
18%
9%
<2.0 2.0–3.0 >3.0
INR
INR = Índice internacional normalizado ; TRT = tiempo dentro del rango terapéutico (INR 2.0–3.0).
1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239; *Pooled data: up to 83–71% in individualized trials.
2. Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967-973. 3. Matchar DB, et al. Am J Med 2002;113:42-51.
20. Nuevos conceptos y medicamentos
en fibrilación auricular
1. Estratificación del riesgo de tromboembolismo
sistémico (CHA2DS2VASC)
2. Nuevos anticoagulantes orales (Dabigatran,
rivaroxaban, apixaban, edoxaban)
3. Control de la respuesta ventricular (RACE)
4. Nuevos antiarrítmicos (dronedarona, vernakalant)
22. Anticoagulante oral ideal
• Eficaz
• Bajo riesgo de sangrado
• Dosis fija
• Buenas biodisponibilidad oral
• Rápido inicio de acción
• Poca interacción con medicamentos o alimentos
• Antídoto disponible
European Heart Journal (2011) 32, 1968–1976
23. Nuevos anticoagulantes
ACO Estudios Fase II Estudios Fase III
Inhibidores directos de la trombina
Dabigatrán PETRO1 RE-LY2,3
RELY-ABLE4
Inhibidores directos del Factor Xa
Rivaroxabán ROCKET AF5
J-ROCKET AF6
Apixabán ARISTOTLE7
AVERROES8
Edoxabán Seguridad Fase II ENGAGE AF-TIMI 4810
(Asia)9
1. Ezekowitz MD et al, 2007; 2. Connolly SJ et al, 2009; 3. Connolly SJ et al, 2010; 4. NCT00808067;
5. Patel MR et al, 2011; 6. Hori M. 2011; 7. Lopes RD et al, 2010; 8. Connolly SJ et al, 2011; 9. Chung N et al, 2011;
10. Ruff CT et al, 2010.
24. Dabigatran versus Warfarin in
patients with Atrial Fibrilation
RE-LY
Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation
Therapy
N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
25. RE-LY
Aleatorizado, multicéntrico
N = 18.113
CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
•ACV o AIT previo. •Valvulopatía grave.
•FEVI <40%. •ACV reciente (14 d) o severo (6 m)
•NYHA> II •Condiciones que incrementen el
•> 75 años o 65-74 años y DM / HTA / riesgo de hemorragia
enf coronaria •CL creat <30ml/min.
•Enfermedad hepática.
•Embarazo
Dabigatran Dabigatran warfarina
150 mg BID 110 BID (INR 2-3).
EFICACIA: Incidencia de ACV o embolismo sistémico
SEGURIDAD: Sangrado mayor
26. Desenlace primario de eficacia
RR 0.65 (IC 95%: 0.52–0.81)
P<0.001 (superioridad)
RRR RR 0.90 (IC 95%: 0.74–1.10)
35% P<0.001 (no inferioridad)
1.8
1.5
1.71
Tasa anual (%)
1.2 1.54
0.9
1.11
0.6
0.3
0
D150 mg BID D110 mg BID Warfarina
Eventos/n: 134 / 6,076 183 / 6,015 202 / 6,022
D = dabigatran; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; ES = embolismo sistémico.
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2010;363:1875-1876.
28. Conclusiones
• Dabigatran 110 mg bid es no inferior a warfarina para
prevención del desenlace primario con una disminución
significativa en el riesgo de sangrado mayor.
• Dabigatran 150 mg bid es superior a warfarina para
prevención del desenlace primario sin un aumento del riesgo
de sangrado mayor
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
30. Qué dicen las guías?
Dabigatran es una alternativa a la warfarina para
prevención de ACV/embolismo sistémico en pacientes
I IIa IIb III
con fibrilación auricular sin prótesis valvulares ni
valvulopatia significativa, con depuración de
creatinina mayor a 15 ml/min, sin enfermedad
hepática avanzada
2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial
Fibrillation (Update on Dabigatran). JACC Vol. 57, No. 11, 2011
31. Rivaroxaban versus Warfarin in
Nonvalvular Atrial Fibrilation
ROCKET AF
Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition
Compared with vitamin K antagonism for prevention
of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation
N Engl J Med 2011; 365: 883-891
32. ROCKET AF
Aleatorizado multicéntrico, doble ciego
N = 14,264
CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
•CHADS2 > 2 •Estenosis mitral significativa
•Valvula protesica
•Mixoma auricular o trombo en VI
•sangrado interno activo
Rivaroxaban 20 mg d warfarina (INR2-3) •Riesgo de sangrado: cx <30 d, sangrado
GI <6m, intraocular, intracraneal, espinal,
15 mg dia si ClCr en 30 a
49 ml/min discrasias sanguineas y aneurisma o
malformacion av.
•Plt <90,000
EFICACIA: Incidencia de ACV o •HTA> 180/100
embolismo sistémico •CLCR <30 mL/min
•Enfermedad hepatica
•Expectativa de vida < 2 a
SEGURIDAD: Sangrado mayor y no
•Abuso drogas < 3 años
mayor
33. Desenlace primario de eficacia
ACV o embolismo sistémico
6 RR=0.79 (0.66, 0.96) Warfarina
p<0.001 (no
inferioridad)
Cumulative event rate (%)
5
4
3
Rivaroxaban
2
1
0 Días desde la aleatorización
0 120 240 360 480 600 720 840
Población por protocolo – como tratados Patel MR et al, 2011.
34. Seguridad
Rivaroxaban Warfarina RR
(N=7,111) (N=7,125) Relación de Riesgo IC del 95%
Parámetro n (% por año) n (% por año) (IC del 95%)
Punto final de 1,475 (14.9) 1,449 (14.5) 1.03 (0.96,1.11)
seguridad principal
Sangrado mayor 395 (3.6) 386 (3.4) 1.04 (0.90,1.20)
Hemoglobina baja (≥2 305 (2.8) 254 (2.3) 1.22 (1.03,1.44)*
g/dl)
Transfusión 183 (1.6) 149 (1.3) 1.25 (1.01,1.55)*
Sangrado de órgano 91 (0.8) 133 (1.2) 0.69 (0.53,0.91)*
crítico
Hemorragia 55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 (0.47,0.93)*
intracraneal
Sangrado fatal 27 (0.2) 55 (0.5) 0.50 (0.31,0.79)*
Sangrado no mayor 1,185 (11.8) 1,151 (11.4) 1.04 (0.96,1.13)
clínicamente relevante
0.2 0.5 1 2 5
Favorece a Favorece a
rivaroxabán warfarina
Población de seguridad – análisis en tratamiento; *Estadísticamente significativo
Patel MR et al, 2011.
35. Conclusiones
Rivaroxaban una vez al día fue no inferior a
warfarina para prevenir ACV/embolismo
sistémico, sin diferencias en el sangrado mayor,
con menos sangrado intracerebral o fatal
N Engl J Med 2011; 365: 883-891
36.
37. Apixaban versus Warfarin in
Patients with Atrial Fibrilation
ARISTOTLE
Apixaban for Reduction in Stroke and
Other Thromboembolic Events in Atrial
Fibrilation study
N Engl J Med 2011; 365: 981-92
38. ARISTOTLE
Aleatorizado, multicéntrico, doble ciego
N = 18,201
CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
•> 75 años. •Estenosis mitral moderada/severa
• ACV, AIT, Emb sistémico previo •Otra condición que requiera
•FC sintomatico por 3 meses/ FeVi anticoagulación.
<40% •ACV en últimos 7 días
•DM •Aspirina a dosis > 165 mg dia
•HTA •IR (creat serica >2.5 mg/dl)
Apixaban 5mg BID Warfarina INR 2-3
EFICACIA: Incidencia de ACV o embolismo sistémico
SEGURIDAD: Sangrado mayor y no mayor
42. Conclusiones
• En pacientes con fibrilación auricular,
apixaban es superior a warfarina para prevenir
ACV o embolismo sistémico, con menos
sangrado y menor mortalidad
49. Warfarina versus nuevos anticoagulantes
• CHADS 2
• Superiores o no
• Inferior o igual
inferiores
• Ajustar la dosis
• Dosis fija
• Monitorización
• No
• Interacciones
monitorización
• Tiene antídoto
• No interacción
• Barato
• No antídoto
• Costoso
50. “In times of great danger, it is
permissible to walk with the devil
until you have crossed the bridge. ”
Proverbio Bulgaro
51. Nuevos conceptos y medicamentos
en fibrilación auricular
1. Estratificación del riesgo de tromboembolismo
sistémico (CHA2DS2VASC)
2. Nuevos anticoagulantes orales (Dabigatran,
rivaroxaban, apixaban, edoxaban)
3. Control de la respuesta ventricular (RACE)
4. Nuevos antiarrítmicos (dronedarona, vernakalant)
52. Lenient versus Strict Rate
Control in Patients with Atrial
Fibrilation
RACE II
Rate Control Efficacy in permanente Atrial
Fibrilation: a Comparison between Lenient versus
Strict Rte Control II
N Engl J Med 2011; 365: 981-92
53. Muerte cardiovascular, hospitalización por falla
cardiaca, ACV, embolismo sistémico, arritmias
que amenacen la vida
HR 0.84 (0.58–1.21)
N Engl J Med 2011; 365: 981-92
54. Qué dicen las guías?
El estricto control de la FC (<80/min en reposo o
I IIa IIb III <110/min en la caminata de 6 min) no es benéfico
comparado con una FC en reposo < 110/min en
pacientes con FA persistente y FEVI >40%, sin
síntomas atribuibles a la arritmia
2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial
Fibrillation (Update) .
JACC Vol. 57, No. 2, 2011
55. Nuevos conceptos y medicamentos
en fibrilación auricular
1. Estratificación del riesgo de tromboembolismo
sistémico (CHA2DS2VASC)
2. Nuevos anticoagulantes orales (Dabigatran,
rivaroxaban, apixaban, edoxaban)
3. Control de la respuesta ventricular (RACE)
4. Nuevos antiarrítmicos (dronedarona, vernakalant)
56. Dronedarona: ATHENA
Muerte y hospitalización cardiovascular
HR 0.76 (95% CI, 0.69 to 0.84; P<0.001)
HR 0.71 (95% CI, 0.51 to 0.98; P = 0.03)
HR 0.74 (95% CI, 0.67 to 0.82; P<0.001)
N Engl J Med. 2009;360:668 –78.
58. Qué dicen las guías?
• Dronedaron disminuye la hospitalizacion
I IIa IIb III
cardiovascular en FA paroxistica o post
cardioversion de FA persistente
• No debe administrase en pacientes FA permanente,
I IIa IIb III
falla cardiaca (NYHA III-IV, FEVI <40), historia de
AVC, enfermedad coronaria, enfermedad vascular
periférica, > 75 años (HTA, DM)
ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial
Fibrillation (Update) JACC Vol. 57, No. 2, 2011
60. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur
Heart J. 2010;31:2369–2429
61. Mecanismo de acción
Actúa selectivamente en la aurícula para prolongar la
refractariedad auricular y retrasar la conducción del
impulso dependiente de la frecuencia.
• Vernakalant actúa sobre la repolarización.
• Bloquea la corriente Ikur, la corriente de potasio
activada por acetil-colina IKACh, la corriente
transitoria de salida de potasio Ito y los canales
HERG (responsables del componente rápido de la
corriente rectificadora de potasio IKr)
• Vernakalant actúa sobre la despolarización.
• Bloquea la corriente INa
Duggan ST. Drugs 2011;71(2):237-252.
62. Vernakalant: mecanismo de acción
Aurícula Ventrículo
Corrientes principales de iones en las aurículas, Corrientes relevantes en ventrículos
menos o nada relevante en los ventrículos
Bloquea las corrientes de potasio que controlan la repolarización auricular (ITO Ikur IkAch).
El bloqueo de Ikr e Iks es 30 a 100 veces menos potente que con otros fármacos
Bloquea la corriente de entrada de sodio (INa) responsable de la despolarización.
63. Vernakalant
2ª Dosis
Dosis Inicial (si no hay conversión
tras la primera dosis)
15 min Éxito o
3mg/kg Periodo de observación 2mg/kg cambio de terapia
Comienzo 10 min 25 min 35 min
Grupo de Trabajo para el Manejo de la Fibrilación Auricular de la Sociedad Europea de Cardiología
(ESC). Rev Esp Cardiol. 2010;63(12):1483.e1-e83
64. Vernakalant: evidencia clínica
Estudios fase III
Número de pacientes
Población de estudio
(Duración de FA/AA) Diseño Vernakalant Placebo/Control
Aleatorizado, doble-ciego,
ACT I FA (3 horas-45 días) 221 115
controlado con placebo
Aleatorizado, doble-ciego,
ACT III FA o AA (3 horas-45 días) 134 (AA: N=14) 131 (AA: N=9)
controlado con placebo
Tras cirugía cardiaca Aleatorizado, doble-ciego,
ACT II 107 (AA: N=7) 54 (AA: N=4)
FA o AA (3 horas-72 horas) controlado con placebo
ACT IV FA (3 horas-45 días) Abierto 236 NA
Aleatorizado, doble-ciego,
AVRO FA (3 horas-48 horas) 116 116 (amiodarona)
controlado con amiodarona
FA: Fibrilación auricular; AA: Aleteo auricular; NA: No aplicable Roy D et al. Circulation. 2008;117:1518-1525.
Kowey PR et al. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2009;2:652-659.
Pratt CM et al. Am J Cardiol. 2010;106:1277-1283.
Stiell IG et al. Am Heart J. 2010;159:1095-1101.
Camm AJ J Am Coll Cardiol. 2011;57;313-321.
65. Vernakalant
51.0% 51.2% 50.9%
47.0%
14.0%
4.0% 3.6%
ACT I ACT III ACT II ACT IV
Vernakalant Placebo
Roy D et al. Circulation. 2008;117:1518-1525.
Kowey PR et al. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2009;2:652-659.
Pratt CM et al. Am J Cardiol. 2010;106:1277-1283.
Stiell IG et al. Am Heart J. 2010;159:1095-1101.
66. AVRO
Vernakalant (n=166)
0.6 Amiodarona (n=166)
0.4
P<0.0001 (Log-rank test)
0.2
0.0
0 5 10 15 20 25 35 50 70 90
Tiempo (minutos)
10 min 25 min 35 min
• La mediana de tiempo con
Vernakalant 24,1% 42,2% 45,7% vernakalant fue de 11 minutos.
Amiodarona 0,9% 2,6% 3,5%
Camm AJ. J Am Coll Cardiol. 2011;57;313-321.
68. Contraindicaciones
1. TAS < 100 mmHg
2. Estenosis aortica severa
3. NYHA III/IV
4. IAM (30 días)
5. Bradicardia severa, disfunción del nodo sinusal, QT 440
mseg, QRS > 140 mseg, bloqueo AV de segundo o tercer
grado en ausencia de marcapaso
6. Uso de antiarrítmicos IV (clase I o III) 4 horas antes.
69. Conclusiones
• Selectividad auricular
• ACT I, ACT III, ACT II, ACT IV, AVRO
• No en aleteo auricular
• Pacientes no quirúrgicos
– FA < 7 días
• Pacientes quirúrgicos (CABG)
– FA < 3 días Roy D et al. Circulation. 2008;117:1518-1525.
Kowey PR et al. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2009;2:652-659.
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Camm AJ J Am Coll Cardiol. 2011;57;313-321.
70. Alternativas a la medicina basada en
la evidencia
• Basada en la eminencia
• Basada en la vehemencia
• Elocuencia o elegancia
• Providencia
• Falta de confianza
• En el miedo
• La confianza
Seven alternatives to evidence based medicine, BMJ 1999;319:1618