Patogenesi del diabete tipo 2 - di Vincenzo Ostilio Palmieri
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Patogenesi del diabete tipo 2 - di Vincenzo Ostilio Palmieri

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Patogenesi del diabete tipo 2 - di Vincenzo Ostilio Palmieri. 14 giugno 2012. Corso di formazione "valore nutrizionale e salutistico di prodotti agroalimentari” - Università degli studi di Bari.

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Patogenesi del diabete tipo 2 - di Vincenzo Ostilio Palmieri Patogenesi del diabete tipo 2 - di Vincenzo Ostilio Palmieri Presentation Transcript

  • PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 2Insulinoresistenza deficit β-cellulare DIABETE TIPO 2
  • INSULIN RESISTANCE: THE ORIGIN OFSEVERAL ABNORMALITIES IN TYPE 2 DIABETES AND THE METABOLIC SYNDROME Hypertension Thrombophilia Hyperglycemia Dyslipidemia Hyperuricemia INSULIN RESISTANCE INSULIN RESISTANCE INSULIN RESISTANCE
  • COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETEMicroangiopatia - retinopatia ---> cecità - nefropatia ---> insufficienza renaleMacroangiopatia - infarto, ictus, vasculopatia arti inferiori e carotidi, gangrena e amputazioni, etc.Neuropatia - sensitiva (dolori e perdita di sensibilità) - motoria (paralisi, atrofia muscolare) - autonomica (alterato assorbimento nutrienti, ipotensione ortostatica, aritmie, morte improvvisa, piede diabetico, etc.)
  • TERAPIA FARMACOLOGICA DEL DIABETE • Insulina* • Ipoglicemizzanti orali – stimolanti la secrezione insulinica* – sensibilizzanti all’azione insulinica – interferenti con l’assorbimento intestinale dei carboidrati*: possono causare ipoglicemia
  • Esercizio fisico nel diabete - implicazioni -• Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla malattia (prevenzione, terapia, complicanze)• Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico legate al diabete, all’insulinoresistenza e alla terapia• Rischi legati alle complicanze già presenti Problematiche specifiche dell’anziano
  • GlucosioLattato Corpi chetonici
  • Contributo percentuale dei diversi substrati come fonte energetica durante esercizio fisico Glicogeno100 muscolare FFA ematici7550 Glucosio ematico25 0 1 2 3 4 oreglicogeno captazione di  captazione glucosio glucosio + FFA  captazione FFA
  • ↓ ↓000 ↓ NORMALE ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ 8 12 16 20 24
  • Principali ormoni coinvolti nell’omeostasi glicemica GlucagoneCatecolamine Insulina Cortisolo GHiperglicemia ipoglicemia
  • REGOLAZIONE INSULINICA DELLUTILIZZO DI GLUCOSIO-Tessuti insulinodipendenti (muscolo, grasso, fegato): tessuti di deposito, possono utilizzare glucosio solo in presenza di insulina-T essuti non insulinodipendenti (sistema nervoso, globuli rossi): tessuti vitali, utilizzano glucosio anche in assenza di insulina
  • REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA Ormoni controinsulari Insulina + _ SANGUE + _ MUSCOLO/ TESS. ADIP.FEGATO Glucosio SNC/GR
  • REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA Ormoni controinsulari Insulina + _ SANGUE + _ MUSCOLO/ TESS. ADIP.FEGATO Glucosio SNC/GR INTESTINO
  • Principali risposte ormonali all’esercizio fisicoAumentano: Si riduce:Glucagone InsulinaCatecolamineCortisoloGH ipoglicemiaiperglicemia
  • REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA DURANTE ESERCIZIO FISICO Ormoni controinsulari Insulina + _ + _ TESSUTI SANGUE INSULINODIP.FEGATO Glucosio MUSCOLO CHE LAVORA SNC/GR
  • FATTORI CHE AUMENTANO LA CAPTAZIONE MUSCOLARE DI GLUCOSIO DURANTE ESERCIZIO- Aumento del flusso sanguigno ai muscoli in attività- Apertura dei capillari con aumento del letto vascolare- Reclutamento di trasportatori del glucosio (GLUT-4)
  • Effetto dell’insulina e della contrazione sui GLUT-4 Insulin Exercise • • •• Glucose • • •••• • • • •• • • • paracrine • Plasma membrane IRS-1 Autocrine (no adenosine?) PI3-kinase ? Rab4 • • • • contraction • • • • • • MAPK/JNKp38 ?GLUT4 Vesicles Chronic adaptations? calcium Transverse tubule Sarcoplasmatic reticulum
  • Curve dose-risposta fra concentrazione di glucosioTrasporto (nmol/g min) e trasporto del glucosio nel muscolo in vitro 400 contrazioni+insulina 300 riposo+insulina (10mU/ml) contrazioni (48/min) 200 100 riposo 0 citocalasina B 0 10 20 30 glucosio (mmol/l) (da Nesher et al, 1985)
  • EFFETTI DELLA CONTRAZIONE SUL TRASPORTO DEL GLUCOSIO NEL MUSCOLOAumentato Attivazione Traslocazione rapporto Kinasi AMP- GLUT4AMP/ATP dipendente
  • Principali risposte ormonali all’esercizio fisicoAumentano: Si riduce:Glucagone InsulinaCatecolamineCortisoloGH ipoglicemiaiperglicemia
  • Regolazione endocrina della mobilizzazione delle riserve energeticheCatecolamine GH Glucagone Cortisolo T. adiposo Fegato Muscolo glicogenolisi chetogenesi Lipolisi neoglucogenesi Proteolisi↑acidi grassi ↑chetoni ↑glucosio ↑aminoacidi GH Produzione ATP Sintesi proteica
  • Ruolo degli ormoni controinsulari nell’adattamento all’esercizio fisicoEffetti emodinamici• aumento gettata cardiaca• ridistribuzione del flusso sanguignoEffetti metabolici• aumento glicogenolisi muscolare• aumento produzione epatica di glucosio• aumento lipolisi e chetogenesi• riduzione utilizzazione del glucosioEffetti ventilatori• broncodilatazione• aumento frequenza respiratoria
  • Significato della riduzione dell’insulinemia nell’adattamento all’esercizio fisico• favorisce l’effetto di stimolo degli ormoni controinsulari su produzione epatica di glucosio e lipolisi • modula l’effetto iperglicemizzante degli ormoni controinsulari • riduce la captazione di glucosio nei muscoli non impegnati nella contrazione • non impedisce l’aumento della captazione di glucosio nel muscolo in attività
  • Effetti acuti dell’esercizio fisico sulla produzione e utilizzazione di glucosio• Aumento utilizzazione muscolare di glucosio, malgrado la riduzione dei livelli di insulina (aumento sensibilità periferica all’insulina)• Aumento produzione epatica di glucosio (glicogenolisi + neoglucogenesi), a bilanciare l’aumentato consumo e garantire l’apporto del substrato per muscolo e SNC • Graduale sostituzione del glucosio con gli acidi grassi come substrato energetico muscolare• Nell’esercizio protratto riduzione progressiva della glicemia
  • DIABETE MELLITOTipo 1 : carenza assoluta di insulina - esordio in genere in età giovane - peso in genere normaleTipo 2 : carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza) - esordio in genere in età adulta/senile - spesso associato a obesità
  • DIABETE MELLITOTipo 1 : carenza assoluta di insulina - esordio in genere in età giovane - peso in genere normaleTipo 2 : carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza) - esordio in genere in età adulta/senile - spesso associato a obesità
  • Il soggetto con diabete tipo 1 può fare attività fisica?
  • Steve Redgrave 5 volte oro olimpico(1984,1988,1992,1996,2000) Diabete tipo 1
  • E’ utile che il soggetto con diabete tipo 1 faccia attività fisica?
  • Effetti dell’esercizio fisico su insulinemia e glicemia nel diabete tipo 1 riposo insulinemia (mU/l) esercizio glicemia (mmol/l) .insulina/colazione insulina/colazione . . esercizio esercizio16 1212 9 8 6 4 3 0 0 0 40 80 1 20 160 0 40 80 120 160 minuti minuti (Ronnemaa e Koivisto, 1988)
  • Mortalità a 7 anni in pazienti diabetici di tipo 1 (n=548) 25 suddivisi in quintili di attività fisica 20 p=0.001 15% 10 5 0 1 2 3 4 5 Quintili di attività fisica (Moy et al, 1993)
  • REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA Ormoni controinsulari Insulina + _ SANGUE + _ MUSCOLO/ TESS. ADIP.FEGATO Glucosio SNC/GR Insulina esogena
  • Principali fattori che influenzano la risposta glicemica all’esercizio nel diabete tipo 1 • terapia insulinica – tipo di insulina e dose – distanza di tempo dalla somministrazione – sito di iniezione (evitare arto esercitato) • controllo metabolico del momento • alimentazione prima e durante l’esercizio • intensità e durata esercizio • temperatura esterna
  • Andamento dell’insulinemia durante esercizio nel diabete insulino-trattato iperinsulinemiainsulinemia normoinsulinemia (stabile) soggetto non diabetico ipoinsulinemia durata esercizio
  • Inconvenienti di un deficit di insulina durante esercizio fisico• ridotta captazione di glucosio nel muscolo che lavora, con scadimento della performance• mancato bilanciamento effetto iperglicemiz- zante degli ormoni controinsulari, con aumento della glicemia• eccessiva mobilizzazione di acidi grassi, con aumentata sintesi chetoacidi e rischio acidosi
  • Inconvenienti di un eccesso di insulina durante esercizio fisico• aumento captazione di glucosio indotto dalla attività muscolare, con rischio di ipoglicemia (che persiste anche dopo l’esercizio)• inibizione mobilizzazione acidi grassi, con ridotta disponibilità di substrati energetici alternativi al glucosio
  • Principali fattori determinanti il tipo di risposta della glicemia all’esercizio in pazienti con diabete tipo 1• Riduzione della glicemia - iperinsulinemia relativa - esercizio protratto (>30-60 min) o intenso - distanza dal pasto > 3h/mancanza di spuntini• Glicemia stabile - esercizio di breve durata - insulinemia e alimentazione adeguate• Aumento della glicemia - ipoinsulinemia - esercizio estenuante - eccesso di carboidrati prima/durante esercizio
  • Esercizio fisico e diabete tipo 1 Principi fondamentali da seguire• Avere una buona conoscenza della malattia e degli effetti dell’esercizio• Intensificare l’autocontrollo in occasione dell’esercizio per prevenire effetti metabolici sfavorevoli e per saggiare la risposta individuale allo sforzo e ai provvedimenti adottati• Assumere supplementi di carboidrati nel corso dell’esercizio in caso di sforzo protratto o di sintomi di ipoglicemia• Sottoporsi a controlli medici regolari• Rendere nota la malattia ad un compagno/allenatore• Evitare sport particolari (roccia, immersione subacquea)
  • Attività fisica e diabete Adattamento della terapia- Ridurre la dose di insulina precedente edeventualmente successiva all’esercizio fisico, tenendo presente il valore della glicemia- Se la riduzione non è possibile, prevedere un aumentato consumo di glucosio e compensarlo, se necessario, con aumentata introduzione di carboidrati- Sperimentare le reazioni individuali all’esercizio fisico e verificare la risposta ai vari aggiustamenti adottati
  • Attività fisica nel diabete insulino-trattato - automonitoraggio -• controllare le urine prima (chetonuria e glicosuria)• controllare la glicemia prima (se possibile durante) e dopo
  • Attività fisica e diabete tipo 1 Norme pratiche generali- controllare la glicemia e la chetonuria prima di iniziare l’esercizio fisico • con chetonuria: NO ESERCIZIO FISICO • con glicemia non elevata: INGERIRE CHO- Attenzione all’ipoglicemia durante e dopo: al primo segno di malessere assumerebevande zuccherate o caramelle
  • Esercizio fisico programmato nel diabete insulino-trattato1.Ridurre la dose di insulina pronta precedente2.Iniziare l’attività fisica 1-2 ore dopo il pasto3.Iniettare l’insulina in zone non interessate dall’attività fisica4.Nelle ore successive assumere un supplemento di carboidrati, se necessario (misurare glicemia)
  • Esercizio fisico non programmato nel diabete insulino-trattato1. Se la glicemia è vicina alla norma, ingerire CHO subito e quindi ogni 20-30 minuti2. Se la glicemia e sopra la norma, iniziare l’esercizio e assumere CHO dopo 20-30 minuti3. Se l’esercizio fisico è intenso e protratto, ridurre la dose insulinica successiva e/o aumentare l’apporto di CHO
  • DIABETE MELLITOTipo 1 : carenza assoluta di insulina - esordio in genere in età giovane - peso in genere normaleTipo 2 : carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza) - esordio in genere in età adulta/senile - spesso associato a obesità
  • Esercizio fisico nel diabete tipo 2 - elementi da tenere presenti -• Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla malattia (prevenzione, terapia) e sui fattori di rischio CV spesso associati• Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico legate al diabete e all’insulinoresistenza• Rischi legati alle complicanze già presenti Problematiche specifiche dell’anziano
  • PREVALENZA DEL DIABETE IN RAPPORTO ALL’ ETA’ 20 Mirano Study (20-59 anni – con OGTT) Brunico Study (40-80 anni – con OGTT) 15 Vicenza Study (tutte le età) Verona Study (tutte le età)% 10 5 0 ≤9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 70 anni
  • Effetti di una singola seduta di esercizio sulla omeostasi glucidica• Aumento dell’utilizzazione del glucosio• Aumentata sensibilità all’insulina per la captazione del glucosioGli effetti possono persistere per diverse oredopo la cessazione dell’esercizio
  • Modificazioni della glicemia e dell’insulinemia durante esercizio fisico prolungato in pazienti con diabete tipo 28 Glicemia (mmol/l) 25 Insulinemia (mU/l)7 206 diabetici diabetici 155 104 controlli controlli3 5 -15 0 30 60 90 120 150 180 -15 0 60 120 180 minuti minuti (Devlin et al, 1987)
  • Effetti metabolici a lungo termine dell’esercizio fisico aerobico• Aumentodella sensibilità insulinica aumento massa magra aumento capillarizzazione muscolare aumento trasportatori di glucosio nel muscolo aumento attività glicogeno-sintasi• Modificazioni anti-aterogene del profilo lipidico aumento colesterolo HDL riduzione trigliceridi riduzione colesterolo LDL (specie LDL piccole dense)
  • Peculiarità del diabete tipo 2 in relazione all’esercizio fisico• L’esercizio ha effetti benefici sui meccanismi patogenetici della malattia e sui fattori di rischio cardiovascolare associati al diabete: è uno strumento di cura.• Non vi è ipoinsulinemia assoluta: difficilmente l’esercizio può precipitare uno scompenso metabolico.• L’eventuale iperinsulinemia è in genere conseguenza dell’insulinoresistenza e si riduce con il miglioramento della sensibilità insulinica (non è così se farmaco-indotta)
  • CRITERI DIAGNOSTICI DEL DIABETE MELLITO E DELLE ALTRE CATEGORIE DI ALTERATA REGOLAZIONE GLICEMICA Concentrazione di glucosio nel plasma venoso (mg/dl)Diabete mellito Digiuno ≥126 Digiuno <126 ma 2-h OGTT ≥200Ridotta tolleranza glucidica Digiuno<126 e 2-h OGTT 140-199Alterata glicemia a digiuno Digiuno 110-125 (prescinde da OGTT)Normalità Digiuno <110 e 2-h OGTT<140
  • Cambiamenti nel peso e nell’attività fisica in 3234 soggetti con IGTassegnati a un programma intensivo di modifica dello stile di vita*, metformina o placebo peso (kg) Attività fisica (MET.h / settimana)4 8 Stile di vita2 Placebo 60-2 4 Metformina-4 Metformina 2-6 Stile di vita Placebo-8 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 anni anni* dieta ipocalorica ipolipidica (obiettivo: calo ponderale≥7%) + attività fisica moderata ≥150 min/settimana Diabetes Prevention Program, NEJM 2002
  • Effetto della modifica dello stile di vita o della terapia con metformina sulla comparsa di diabete tipo 2 in 3234 soggetti con IGT 40 Placebo p<0.001 30 Metformina Stile di vita (%) 20 10 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 anni Diabetes Prevention Program, NEJM 2002
  • Correlazione tra controllo glicemico, durata del diabete e retinopatia diabetica(Adattata da : The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 44:968, 1995) Tasso di progressione della retinopatia 24 Media HbA1c = 11% 10% 20 9% 16 12 8% 8 7% 4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Durata del follow-up (anni)
  • UKPDS - GLUCOSE CONTROL STUDY AGGREGATE CLINICAL ENDPOINTS Relative risk & 95%CI RR p CI 0.3 1 1.8Any diabetes-related endpoint 0.88 0.029 •Diabetes-related deaths 0.90 0.34 •All-cause mortality 0.94 0.44 •Myocardial infarction 0.84 0.052 •Stroke 1.11 0.52 •Microvascular 0.75 0.0099 • Favours Favours intensive conventional
  • PREVALENZA DI DISORDINI METABOLICI NEL DIABETE TIPO 2 (Verona NIDDM Complications Study, n=1780) 80% 60 40 20 0 Sovrappeso Adiposità Ipertensione Dislipidemia e obesità centrale arteriosa
  • SINDROME METABOLICA E ATEROSCLEROSIobesità iperglicemia dislipidemia ipertensionecentrale ATEROSCLEROSI flogosi disfunzione stress endoteliale trombofilia cronica ossidativo
  • RISCHIO E FATTORI DI RISCHIO PER MALATTIECARDIOVASCOLARI IN MASCHI DIABETICI DI ETA’ >40 anni (Framingham Study, 1979) 60 Probabilità di CHD in 8 anni (%) 50 46 % 40 33 % 30 2% nei non-diabetici senza fattori di rischio 20 32 % non 8% diabetici 10 3% 0 Fumo - - - + P.A. sistolica 135 195 195 195 Colesterolo 185 185 336 336
  • Perché consigliare l’attività fisica al soggetto diabetico?• Migliora il controllo glicemico• Migliora il profilo cardiovascolare• Riduce l’incidenza delle complicanze croniche• Migliora l’aspettativa di vita• Migliora il senso di benessere psico-fisico
  • Effetti favorevoli dell’esercizio fisico sui fattori di rischio cardiovascolare nel diabete tipo 2• Riduzione glicemia• Aumento sensibilità insulinica• Riduzione colesterolo LDL e trigliceridi• Aumento colesterolo HDL• Riduzione tessuto adiposo, specie viscerale• Riduzione fattori pro-coagulanti• Controllo dell’ipertensione (lieve) Riduzione mortalità cardiovascolare
  • OBIETTIVI TERAPEUTICI per la riduzione del rischio cardiovascolare nel diabete mellito di tipo 2• Riduzione di peso corporeo e obesità viscerale• HbA1c < 7.0 %• Colesterolemia LDL < 100 mg/dl• Colesterolemia HDL > 40 mg/dl• Trigliceridemia < 150 mg/dl• Pressione arteriosa < 135/85 mmHg• Sospensione del fumo• Attività fisica ( > 10 MET)
  • Effetti del training sul metabolismo energetico• Aumento dell’ossidazione dei lipidi• Diminuzione relativa dell’utilizzazione del glucosio• Minore produzione di acido lattico
  • Attività fisica raccomandata nel diabete tipo 2Intensità 40-60% VO2maxDurata 30 – 60 minuti/sedutaFrequenza Almeno 3-4 volte alla settimana (preferibilmente tutti i giorni)Tipologia Aerobica
  • Attività consigliate (Sports di tipo aerobico) • Podismo • Marcia • Ciclismo • Ginnastica • Nuoto • Sci di fondo • Canoa • DanzaAttività isometrica solo se supervisionata da persone esperte
  • CONTRIBUTO DEL GLUCOSIO E DEGLI FFA COME FONTE ENERGETICA IN RAPPORTO ALLA INTENSITA’ DELL’ ESERCIZIO GLUCOSE glucosio acidiFFA grassi 60Ra Glucosio e FFA (µmol·kg-1·min-1) 50 40 30 20 10 0 % VO2 max 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 da Brooks e Trimmer, J Appl Physiol 80: 1073, 1996
  • Rischi connessi con l’esercizio fisico nel diabete tipo 2Aggravamento complicanze cronichesevere (retinopatia, piede diabetico)Evento cardiovascolare acuto • cardiopatia ischemica (silente!) • neuropatia autonomica
  • PERCENTUALE DI SOGGETTI DIABETICI CHEHANNO RAGGIUNTO IL LIVELLO RACCOMANDATO DI ATTIVITA’ FISICA E STIME DI ATTIVITA’ MEDIADOPO 2 ANNI DI ATTIVITA’ EDUCATIVA INTENSIVA Intervento Controllo p<0.01 80 30 60 20 40 20 10 0 % >10 MET-h/week 0 MET-h/week Di Loreto et al, 2003
  • Modificazioni osservate in base al livello di attività fisica raggiunto (MET) 0 1-10 11-20 21-30 31-40 > 40Peso Kg + 0.8 + 0.6 + 0.1 - 2.2 - 3.0 - 3.2Circonf. vita cm + 1.0 + 1.0 - 0.9 - 3.8 - 5.5 - 7.1HbA1c % + 0.03 - 0.06 - 0.44 - 0.88 - 1.11 - 1.19PA max mmHg - 1.8 - 1.5 - 6.4 - 5.5 - 6.6 - 9.2PA min mmHg - 4.6 - 2.4 - 2.9 - 4.8 - 5.3 - 7.1Col. tot mg/dl - 3.8 - 5.6 - 10.2 - 10.7 - 7.4 - 10.9Col. LDL mg/dl - 4.5 - 7.1 - 3.4 - 5.3 - 6.3 - 7.7Col. HDL mg/dl + 0.1 + 1.1 + 2.9 + 5.6 + 10.4 + 6.3TG mg/dl + 3.4 + 2.1 - 48.2 - 55.2 - 57.4 - 68.4CHD % + 0.1 - 0.3 - 2.6 - 3.7 - 4.8 - 4.3 p<0.05 Di Loreto et al, Diabetes Care 2005
  • Massimo carico di lavoro permesso nei diabeticiSenza complicanze • Fino alla stanchezzaCon complicanze (clinicamente significative) • I parametri cardiovascolari e metabolici devono restare negli intervalli di normalità
  • Position Statement 2004 American Diabetes Association Exercise and Diabetes• A graded exercise test may be helpful if apatient…..is at high risk for underlying cardiovasculardisease, based on one of the following criteria: - age > 35 years - etc…..• In patients planning to partecipate in low-intensityforms of physical activity (<60% of max heart rate),such as walking, the physician should use clinicaljudgment id deciding whether to recommend anexercise stress test.
  • Esercizio fisico e diabete tipo 2 Precauzioni generali da adottare• Preferire attività aerobiche, regolari e non superiori al 50-60% della VO2 max• Sottoporsi a visita medica preliminare• Effettuare autocontrollo glicemico in caso di terapia farmacologica con insulina o sulfoniluree
  • Interazione fra sulfoniluree ed esercizio sull’omeostasi glucidica nel diabete Dopo assunzione di sulfonilurea (S) Dopo 60’ di esercizio al cicloergometro (E) Esercizio + sulfonilurea (E+S)11 Glicemia (mmol/l) 80 Insulina (pmol/l)10  70    9        60 S   8  50   E+S      E    7 S 40     E E+S6 Glibenclamide 30 Glibenclamide  * esercizio 20 * esercizio0 0 -60 0 70 130 190 -60 0 70 130 190 minuti minuti (Larsen et al, Diabetes Care 1999)
  • Concentrazioni plasmatiche di FFA in 8 pazienti studiati in 3 occasioni:dopo sulfonilurea (S), dopo esercizio fisico (E) e dopo esercizio fisicocombinato con sulfonilurea (E+S) 0.7  0.6 *  0.5 FFA (mmol/l) *  *E 0.4 *    *  * E+S 0.3   * S 0.2 Glibenclamide * 0.1 * esercizio 0.0 -60 0 70 130 190 minuti (Larsen et al, Diabetes Care 1999)
  • Attività fisica nella cura del diabete tipo 2 Indagini preliminariValutare la presenza e la gravità di:1.Retinopatia2.Nefropatia3. Coronaropatia (forme silenti!) e macroangiopatia4.Neuropatia somatica5.Neuropatia autonomica
  • Position Statement - American Diabetes Association, 2004 Esercizio fisico e diabete Raccomandazioni in presenza di retinopatiaRetinopatia non proliferante moderata-severa: • evitare attività che possono incrementare marcatamente la pressione arteriosaRetinopatia proliferante: • evitare qualsiasi attività strenua o che comporti una manovra di Valsalva, colpi o scuotimenti bruschi
  • Position Statement - American Diabetes Association, 2004 Esercizio fisico e diabeteRaccomandazioni in presenza di neuropatia perifericaIn caso di perdita della sensibilità al monofilamento: • evitare attività che possono facilitare lesioni al piede (jogging, step, cammino prolungato, etc) • favorire nuoto, bicicletta, esercizi agli arti superiori, etc
  • Il problema della neuropatia autonomica• Altera il compenso emodinamico allo sforzo• Espone il paziente ad un elevato rischio cardiovascolare e di lesioni al piede• Non consente di utilizzare la frequenza cardiaca come indice di intensità dello sforzo• Comporta una ridotta capacità di contrastare e percepire l’ipoglicemia• Può provocare problemi digestivi con incoordinazione temporale fra effetto dei farmaci e assorbimento dei nutrienti Opportuno non far superare livelli di attività fisica percepiti come sforzo moderato
  • Position Statement of the American Diabetes Association, 2004 Esercizio fisico e diabete Raccomandazioni in presenza di neuropatia autonomica• Considerare scintigrafia con tallio per valutare la perfusione miocardica• Monitorare attentamente la risposta pressoria allo sforzo • evitare attività strenue o in ambienti caldi o freddi, porre attenzione all’idratazione
  • Position Statement of the American Diabetes Association, 2004 Esercizio fisico e diabete Raccomandazioni in presenza di nefropatia• porre attenzione al controllo pressorio
  • Captazione di ossigeno durante esercizio al cicloergometro nel diabete tipo 2 non complicato VO2 max ∆VO2/ ∆ lavoro 35 12 * 30ml x kg x min 9 ml x kg x min 25 * 20 6 15 10 3 5 0 0 controlli magri sedentari controlli obesi sedentari diabetici tipo 2 obesi sedentari Regensteiner et al, 1998
  • Risposte all’esercizio submassimale nel diabete tipo 2 non complicato Lattacidemia VO2/ VO2 max 5 * * 4 controlli diabetici tipo 2 90 diabetici tipo 2 obesimmol/l % 3 controlli obesi 60 controlli magri 2 30 1 controlli magri 0 0 20 w 30 w 80 w 20 w 30 w 80 w Regensteiner et al, 1998
  • Frazione di eiezione del ventricolo sinistro in diabetici tipo 2 a riposo e durante handgrip 70 * Controlli 60 T2DM 50 40 30 20 10 0 Resting Handgrip Scognamiglio et al, 2004* p<0.01 vs controlli
  • Adiposità e VO2 max in soggetti magri normoglicemici con familiarità di 1° grado per diabete tipo 2 Sensibilità BMI Adiposità VO2 max insulinica viscerale 12 30 80 * 70 *IMGU (mg/kg FFM x min) 60 9 60 ml/kg FFM x min 50 * 20 40 Kg/m2 cm2 6 40 30 10 20 3 20 10 0 0 0 0 controlli familiari di diabetici Nyholm et al, 2004
  • insulinoresistenza riduzione attività fisica diabete tipo 2
  • Modificazioni della VO2 max dopo 3 mesi di training nel diabete tipo 2 (3 h/w 70-85% max) 35 30 * 25ml x kg x min 20 15 10 5 0 controlli magri controlli obesi diabetici Base Dopo training* p<0.05 vs altri gruppi Brandemburg et al, 1999
  • Type 2 diabetes• "Moderate weight training programs that utilize light weights and high repetitions can be used for maintaining or enhancing upper-body strength in nearly all patients with diabetes.“ American Diabetes association• "It is recommended that resistance training at least 2 days per week should be included as part of a well-rounded exercise program for persons with type 2 diabetes whenever possible. A minimum of 8–10 exercises involving the major muscle groups should be performed with a minimum of one set of 10–15 repetitions to near fatigue. Increased intensity of exercise, additional sets, or combinations of volume and intensity may produce greater benefits and may be appropriate for certain individuals.“ American College of Sport Medicine
  • Elderly• "High-resistance exercise using weights may be acceptable for young individuals with diabetes, but not for older individuals or those with long-standing diabetes." American Diabetes association• "Because sarcopenia and muscle weakness may be an almost universal characteristic of advancing age, strategies for preserving or increasing muscle mass in the older adult should be implemented.... Strength training, in addition to its positive effects on insulin action, bone density, energy metabolism, and functional status, is also an important way to increase levels of physical activity in the elderly." American College of Sport Medicine
  • Attività fisica nella cura del diabete tipo 2 Norme generaliL’attività fisica è uno strumento di cura eva fortemente incentivataL’attività fisica intensa non è necessaria;anche le passeggiate, effettuate conregolarità, comportano vantaggi metaboliciL’attività fisica va comunque consigliata equantificata singolarmente
  • Principali effetti degli ormoni tiroidei sul metabolismo intermedio + + Pentosi Glucosio Glicogeno + + + Lattato/Piruvato + + +Trigliceridi FFA Acetil CoA Aminoacidi Proteine + + CO2 + H2O
  • Azioni metaboliche generali degli ormoni tiroidei-aumento consumo di O2 e substrati-aumento produzione e utilizzo ATP-aumento produzione caloreaumento fabbisogno energeticoaumento dispersione di caloreaumento lavoro cardiaco a riposo
  • Ormoni tiroidei ed esercizio fisicoGli ormoni tiroidei controllano la produzione dienergia e numerosi aspetti della fisiologiadell’unità neuromuscolare (modulazione sintesiproteine contrattili, regolazione flussi ionicitransmembrana).L’esercizio fisico sembra esercitare modesteinfluenze sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.
  • Azioni degli ormoni tiroidei a livello muscolare• regolazione sintesi catene pesanti miosina aumento isoenzima alfa e riduzione isoenzima beta (prevalenza fibre tipo II, ad elevata attività ATP-asica ed efficienza contrattile)• aumento Ca-ATPasi (potenziamento uptake del calcio nel reticolo sarco-plasmatico con aumento contrattilità)• aumento Na/K-ATPasi (aumento efflusso cellulare di sodio con potenziamento contrazione e aumento consumo O2 e termogenesi)
  • AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI SUL CUORE• Dirette – regolazione geni specifici – regolazione canali del calcio• Indirette – sensibilizzazione alle catecolamine – vasodilatazione periferica – aumento volemia
  • Principali geni modulati direttamentedagli ormoni tiroidei nei cardiomiociti• Isoforma alfa della catena pesante della miosina• Ca2+ATPasi del reticolo sarcoplasmatico• Adrenorecettore β1
  • Effetti emodinamici degli ormoni tiroidei rilassamentomuscolatura liscia T3 ↑ sintesi Ca2+ ATPasi reticolo sarcoplasmatico vasale az. cronotropa ↑ termogenesi ↑ contrattilità ↑ rilassamento miocardica diastolico ↑ espressione adrenorecettori β1 ↑ volemia e massa eritrocitaria ↑ sensibilità alle catecolamine ↑ gettata↓ resistenze vascolari cardiaca ↓ pressione ↑ pressione diastolica sistolica
  • Effects of thyroid hormones on cardiac contractility (evaluated by the preejection period) 140 P<0.0001Preejection period (ms) 110 80 50 Hyperthyroid Subclin. Control Subclin. Hypothyroid Hyperthyroid Hypothryroid Kahaly and Dillmann, Endocr Rev 2005
  • Prevalenza alterazioni funzione tiroidea Femmine MaschiIpertiroidismo 2 0.2Ipotiroidismo 6 0.8
  • Effetti avversi delle disfunzioni tiroidee sull’apparato osteo-muscolareRidotta tolleranza allo sforzoOsteoporosi (ipertiroidismo)Miopatia (ipotiroidismo)
  • Manifestazioni cliniche dell’ipotiroidismo correlate all’attività fisicaDebolezza, asteniaDispnea da sforzoIntolleranza all’esercizio fisicoPseudoipertrofia muscolare
  • Cause di ridotta efficienza muscolare nell’ipotiroidismo• ridotta riserva cardio-vascolare riduzione VO2 max riduzione gittata cardiaca aumento lattato• alterazioni metaboliche riduzione capacità di ossidazione substrati• ridotta riserva polmonare• alterata distribuzione flusso sanguigno• miopatia
  • Meccanismi di ridotta efficienza muscolare nell’ipotiroidismoaumento fibre lente (tipo I)alterata funzione ossidativa mitocondrialeriduzione ATPriduzione fosfocreatinadiminuzione pH intracellulareprecoce esaurimento glicogeno
  • Manifestazioni clinichecardiovascolari dell’ipertiroidismo - tachicardia sinusale - ipertensione sistolica - aritmie sopraventricolari - dispnea da sforzo
  • SEGNI E SINTOMI DA ECCESSO DI CATECOLAMINE E DI ORMONI TIROIDEI Stato Reversibilità con Ipertiroidismo iperadrenergico β-bloccoFrequenza cardiaca SIGettata cardiaca SIPressione arteriosa variabile differenziale SIResistenze vascolari variabile SIContrattilità cardiaca NOMetabolismo basale NORetrazione papebrale SI SI SILabilità emotiva, ansietà SI SI SIForza muscolare SI
  • CONSEGUENZE FUNZIONALI DELLIPERTIROIDISMO Aumento di: - velocità flusso sanguigno - output cardiaco a riposo Diminuzione di: - efficienza utilizzo O 2 - soglia anaerobica - riserva contrattile - capacità di lavoro
  • Manifestazioni cliniche dell’ipertiroidismo correlate all’attività fisica- tachicardia a riposo- ridotta tolleranza allo sforzo- debolezza muscolare (specie muscoli prossimali ed estensori)- riduzione masse muscolari
  • Meccanismi di ridotta efficienza muscolare nell’ipertiroidismo- aumento frequenza cardiaca a riposo- aumento gettata cardiaca a riposo- aumento frequenza respiratoria e ventilazione- aumento contrattilità del muscolo- aumento consumo ossigeno (non coordinato con contraz.)- ridotta efficienza estrazione e consumo ossigeno- aumento tendenza all’ipoglicemia nell’esercizio protratto
  • Parametri emodinamici nell’ipertiroidismo prima e dopo terapia Frequenza Indice cardiaco p<0.005 p<0.05 p<0.05 n.s.140 100 120 60 80 riposo esercizio riposo esercizio 8 7 6 5 4 3 2 p<0.05 b/min p<0.05 prima p<0.05 l/min x m2 p<0.05 dopo terapia Indice di gettata sistolica 55 Frazione di eiezione n.s. 50 % 45 n.s. p<0.005 40 p<0.005 35 riposo esercizio 50 3555 45 40 riposo esercizio n.s. ml/ m2 p<0.05 n.s. n.s. Machill e Scholz, 1994
  • Rate-pressure product (top), as a parameter of cardiac work,and work load at maximal exercise (bottom) in hyperthyroidism n.s. Rate Pressure Product 3200 (bpm x mmHg) 2800 2400 Hyperthyroid Control 2000 100 Work load (watt) 140 180 p=0.0001 Modified from Kahaly et al, Chest 1996
  • Ipertiroidismo “subclinico”Quadro biochimico caratterizzato dalivelli soppressi di TSH con ormonitiroidei all’interno dell’intervallo diriferimento
  • LEFT VENTRICULAR EJECTION FRACTION AT REST AND DURING EXERCISE IN PATIENTS RECEIVING TSH-SUPPRESSIVE THERAPY rest exercise 80% 70 ** 60 ** 50 40 30 20 10 0 CONTROLS L-T4**p<0.01 Biondi et al, JCEM 1996
  • EXERCISE CAPACITY IN SUBJECTS GIVEN TSH-SUPPRESSIVE L-T4 THERAPY Controls L-T4 Max workload Maximal exercise150 (watts) 12 duration (min)120 990 ** ** 660 330 0 0 **p<0.01 Biondi et al, JCEM 1996
  • ALTERAZIONI NELLA CAPACITA’ DI ESERCIZIO DURANTE TERAPIA TSH-SOPPRESSIVA Controlli (n=9) L-T4 (n=9)Carico dI lavoro max (watt) 117 + 12 102 + 14 *VO2 basale (ml/kg min) 3.9 + 0.5 4.2 + 1.2VO2 max (m/kg min) 22 + 3 17 + 3 **∆ VO2 / ∆ Watt 10.4 + 2.3 8.2 + 2.6 *Soglia anaerobica (% VO2 max) 56 + 7 46 + 8 * * p<0.05; ** p<0.01 Mercuro et al, JCEM 2000