Bases Moleculares, bioquímicas e celulares das doenças genéticas
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    Bases Moleculares, bioquímicas e celulares das doenças genéticas Bases Moleculares, bioquímicas e celulares das doenças genéticas Presentation Transcript

    • Bases Moleculares, bioquímicas e celulares das doenças genéticas
      Maykon Pablo Aguiar Fenelon
      Emanoel Jefferson Aguiar Fenelon
      Paulo Aguiar de Albuquerque Júnior
      Maykon P A Fenelon
    • Doenças devido a diferença de classes de proteínas
      • Doenças envolvendo Enzimas;
      • Defeitos das Proteínas Receptoras;
      • Defeito de transporte
      Maykon P A Fenelon
    • Maykon P A Fenelon
    • Proteínas de manutenção, especiais e doenças genéticas
      • As proteínas podem ser:
      • Uma proteína com um papel de manutenção na maioria das células pode estar presente em um nível mais alto em alguns tecidos nos quais tem uma função mais especializada.
      Maykon P A Fenelon
    • Relação entre o sitio de expressão de proteína e o sítio da doença
      Mutação de proteína histoespecíficas:
      exercem função única contribuindo para individualidade da célula
      maioria das vezes produz doença restritaàquele tecido, embora possam ocorrer manifestações secundariasem outros tecidos.
      Alguns casos não podemos prever a relação entre o sítio em que a proteína é expressa e o sítio de alteração patológica em uma doença genética.
      Exemplo: Fenilcetonúria: ocorre no fígado, mas a patologia no cerebro.
      Maykon P A Fenelon
    • Mutação em proteínas estruturais
      Raramente causam alterações patológicas em todo o corpo.
      Exceção: mutações de genes essenciais para todos os tecidos (actina e DNA polimerase), são na maioria dos casos incompatíveis com a vida.
      Freqüentemente limitada a um ou poucos tecidos
      Duas razões:
      Exemplo: doença de Tay – Sachs
      Neurodegeneração fatal, mas os outros tipos de cels ficam ilesas;
      Relação entre o sitio de expressão de proteína e o sítio da doença
      Maykon P A Fenelon
    • Doenças envolvendo enzimas
      Maykon P A Fenelon
    • Correlação entre Genótipo e Fenótipo na doença genética
      3 tipos de variação genética
      Heterogeneidade alélica
      Heterogeneidade de locus
      Efeitos dos genes modificadores
      Maykon P A Fenelon
      • A heterogeneidade genética deve-se de modo mais comum à presença de alelos múltiplos em um locus, uma situação chamada heterogeneidade alélica.
      • As conseqüências bioquímicas e clinicas de uma mutação específica em uma proteína são frequentemente imprevisíveis.
      Heterogeneidade alélica
      Maykon P A Fenelon
    • Maykon P A Fenelon
    • Heterogeneidade de locus
      A hetereogeneidade genética também surge da associação de mais de um locus com uma condição clínica específica, uma situação chamada heterogeneidade de locus.
      Exemplo: Hiperfenilalaninemia(mutação em qualquer um dos 5 genes)
      Maykon P A Fenelon
    • Genes modificadores
      Tal variação fenotípica pode, a principio, ser atribuída a fatores ambientais ou à ação de outros genes, chamados de genes modificadores.
      Poucos genes modificadores foram identificados para distúrbios monogênicos humanos.
      Os genes modificadores apenas raramente serão alelos causadores de doença em outros loci.
      Ex.: Paciente com fibrose cistica homozigotos, apresentando dnç pulmonar altamente varaiáveldevido em parte a ação de um gene modificador
      Maykon P A Fenelon
    • DOENÇAS ENZIMATICAS
      ENZIMAS SÃO CATALISADORES BIOLÓGICOS QUE MEDEIAM COM GRANDE EFICIÊNCIA A TRANSFORMAÇÃO DE SUBSTRATO EM PRODUTOS;
      O GENOMA HUMANO POSSUI MAIS DE 5.000 GENES QUE CODIFICAM ENZIMAS, POR ISSO NÃO É SURPREENDENTE QUE EXISTAM VARIAS DÊFICIENCIAS EM ENZIMAS HUMANAS;
      Maykon P A Fenelon
    • AMINOACIDOPATIAS
      É o acumulo de aminoácido no organismo tornando-os tóxicos;
      • HIPERFENILALANINANEMIAS:
      • Deficiência da fenilalanina hidroxilase ou fenilcetonúria
      Mais comum em heterozigotos compostos
      Maykon P A Fenelon
    • Maykon P A Fenelon
      Codifica o PAH
    • VIAS BIOQUIMICAS
      Maykon P A Fenelon
    • Maykon P A Fenelon
    • FENILCETONURIA (PKU)
      CLÁSSICA:
      Chamada de epítome dos erros inatos do metabolismo.
      É um distúrbio autossômico recessivo do catabolismo da fenilalanina resultante de mutações do gene codificador (PHA).
      Menos de 1% de fenilalanina hidroxilase em funcionamento
      Caracterizada pelo acumulo de fenilalanina nos líquidos corporais até tornarem-se tóxicos.
      Fenilalanina > 20 mg/dl no plasma
      Prejudica o desenvolvimento do sistema nervoso Central inicio da infância e o funcionamento do cérebro maduro.
      Pequena quantidade de Fenilalanina é metabolizada por vias alternativas, produzindo quantidades crescentes de ácido fenilpirúvico(nome da doença) e outros metabólitos secretados na urina;
      Maykon P A Fenelon
    • FENILCETONURIA
      SINTOMAS:
      Atraso do desenvolvimento psicomotor.
      Hiperatividade
      Convulsões
      Tremores
      Microcefalia
      Retardo mental
      Maykon P A Fenelon
    • Triagem Neonatal
      • TESTE DO PEZINHO
      Triagem é justificada: 1/2900 nascidos vivos
      Quanto mais precoce o diagnostico menor serão os danos causados.
      O teste é realizado poucos dias após o nascimento
      Uma gota de sangue é obtida por punção do calcanhar, e colocada em um papel filtro. Depois enviada a um laboratório central onde é medido o níveis plasmáticos de fenilalanina e razão entre os níveis fenilalanina e tirosina.
      FENILCETONURIA
      Maykon P A Fenelon
    • FENILCETONURIA
      TRATAMENTO:
      A BASE DE DIETA DE ALIMENTOS POBRES EM PROTEINA, MENOS QUE 5%.
      ADMINISTRAÇÃO DE BH4 ORAL
      O atraso de 4 semanas do tratamento acarretam efeitos profundos no desenvolvimento intelectual;
      Maykon P A Fenelon
    • FENILCETONURIA
      LEVE OU VARIANTE:
      Pacientes com tolerância intermediaria a fenilalanina entre a PKU clássica e a não-PKU
      A quantidade de enzima fenilalanina hidroxilasefuncionante varia de 1 a 3%.
      Concentração de fenilalanina no plasma de 10 a 20 mg/dl.
      HIPERFENILALANANINEMIAS NÃO- PKU
      atividade enzimática acima de 3% e concentração de fenilalanina no plasma inferior a 4 mg/dl.
      Pode até ser benigna (aumentos pequeno) e danifica menos o cerebro.
      Maykon P A Fenelon
    • HIPERFENILALANINEMIAS
      • Defeitos moleculares no gene da fenilalanina Hidroxiase
      • Devido ao alto grau de heterogenidade alélica no locus, a maioria dos pacientes PKU é um heterozigoto composto(apresentam 2 diferentes alelos causadores da doença)
      • Defeitos no metabolismo da Tetraidrobiopterina
      A hiperfenilalaninemia é resultante de um defeito genético em qualquer um dos diferentes genes envolvidos na formação ou reciclagem do co-fator de PAH, BH4. (1 a 3%)
      Estes pacientes foram reconhecidos porque apesar da administração bem-sucedida de uma dieta pobre em fenilalanina eles apresentaram problemas neurológicos devido a necessidade do cofator BH4 para outras duas enzimas,tirosina hidroxilase e triptofanohidroxilase.
      Maykon P A Fenelon
    • HIPERFENILALANINEMIAS
      TRATAMENTO:
      INGESTÃO ORAL DE ALTAS DOSES DE BH4
      Normalizar neurotransmissores do cérebro:
      L-DOPA ( administrar tirosina hidroxilase)
      5-HIDROXITRIPTOFANO ( administrar triptofanohidroxilase)
      Maykon P A Fenelon
    • ATENÇÃO
      É importante distinguir os pacientes com defeitos no metabolismo de bh4 de pacientes com mutações na enzima fenilalanina hidroxilase devido a diferenças no tratamento.
      Maykon P A Fenelon
    • Maykon P A Fenelon
    • FENILCETONÚRIA MATERNA
      O tratamento de homozigotos permitem que esses levem uma vida independente e tenham perspectivas quase que normais quanto a paternidade e maternidade.
      Mulheres com PKU que desejam engravidar devem começar a dieta pobre em fenilalanina antes da concepção devido o efeito altamente teratogênico dos níveis elevados de fenilalanina (retardo mental, microcefalia, malformações, principalmente do coração).
      Maykon P A Fenelon
    • Maykon P A Fenelon
    • DOENÇAS DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO
      Causadas por defeitos genéticos nas enzimas hidrolíticas do lisossomo levando ao acumulo de substratos dentro dos mesmos. Resulta em disfunção celular e posteriormente em morte celular.
      Sintomas:
      Aumento da massa dos tecidos e órgãos acometidos
      No entanto, ocorre neurodegeneraçãoqnd o cérebro é acometido;
      Tratamento:
      Terapia de reposição enzimática.
      Maykon P A Fenelon
    • DOENÇA DE TAY-SACHS
      Causada pela deficiência acentuada da enzima hexosaminidase A (hex A) acarretando o aumento do lipidiogangliosideo (GM2) gerando impacto clinico quase exclusivamente no cerebro (sítio predominante de síntese de gangliosídeo GM2.
      Sintomas:
      Crianças normais de 3 a 6 meses.
      Não a tratamento levando a morte até o 5 ano de vida.
      Surdez
      Cegueira
      Atrofia muscular
      Incapacidade de engolir
      Doença mais comum em judeus.
      Maykon P A Fenelon
    • Maykon P A Fenelon
    • Mucopolissacaridoses
      • As mucopolissacaridoses são um grupo heterogêneo de doenças de armazenamento no qual os mucopolissacarídeos(GAGs) acumulam-se nos lisossomos em conseqüência de uma deficiência em uma das enzimas necessárias à sua degradação;
      • As GAGs não-degradadas apresentam-se na urina, onde podem ser detectadas por testes de triagem;
      • As duas primeiras mucopolissacaridoses reconhecidas foram a síndrome de Hunter (recessiva ligada ao X) e a síndrome de Hurler(mais grave e autossômica recessiva), sendo que as 2 doenças acomentem proteínas diferentes;
      • As crianças afetadas são mentalmente retardadas, têm anomalias esqueléticas e baixa estatura;
      Maykon P A Fenelon
      • síndrome de Hurler
      • Deve-se a uma grave deficiência de alfa-L-iduronidase;
      • -A diferença no padrão de herança das síndromes autossômicas de Hurler e ligada ao X de Hunter indica que são decorrentes de mutações em genes diferentes;
      • Sendo que essas 2 doenças afetam proteínas diferentes;
      • A habilidade de uma célula em captar do meio extracelular a enzima lisossômica na qual é deficiente é um mecanismo pelo qual o transplante de células normais para pacientes com doenças de armazenamento lisossômico pode permitir a correção dos defeitos bioquímicos no resto do corpo;
      • -Um exemplo são bons resultados obtidos na síndrome de Hurler, a partir do transplante de medula óssea;
      Maykon P A Fenelon
      • Síndrome de Sanfilippo
      Ilustra a ampla heterogeneidade de locus subjacente a um fenótipo clínico relativamente homogêneo.
      Uma de suas características clínicas é que anomalias intelectuais e comportamentais são evidentes bem antes das mudanças físicas, que tendem a ser brandas;
      Esta síndrome pode resultar de uma dentre quatro deficiências enzimáticas;
      Maykon P A Fenelon
    • Análise de complementação de doenças genéticas humanas
      A demonstração de que o genoma de um mutante pode corrigir o defeito bioquímico de outro mutante é chamada de complementação genetica;
      Se a correção mútua de um fenótipo ocorre em um teste de complementação, os defeitos genéticos são ditos complementares, os genes afetados devem ser diferentes e ocorreu complementação intergênica;
      Testes de complementação em heterocárions deram resultados positivos mesmo sendo conhecidas mutações em dois grupos de células que afetam o mesmo gene. Neste caso, a complementação é dita como sendo intragência;
      Maykon P A Fenelon
    • Como as proteínas vão para o seu local correto?
      Muitas proteínas tem tal resposta na primeira sequência de AA que as direcionam para sua residência
      Já outras proteínas, são localizadas com base nas modificações pós-transfusionais;
      Hidrolases ácidas
      Maykon P A Fenelon
    • Doença da Célula I
      -Na doença da célula I, muitas das hidrolases ácidas normalmente presentes nos lisossomos são encontradas em excesso nos líquidos corpóreos, embora seus níveis celulares estejam gravemente diminuídos;
      -Esta situação incomum surge porque as hidrolases lisossômicas nestes pacientes são anormais devido a uma modificação pós-traducional;
      -Na doença da célula I, há um defeito na enzima que transfere um grupo fosfato para as unidades manose;
      Maykon P A Fenelon
    • Doença da Célula I
      -O fato de muitas enzimas serem afetadas é compatível com a diversidade de anomalias clínicas;
      -O distúrbio tem uma gama de efeitos fenotípicos, que envolvem características faciais, alterações esqueléticas, grave retardo de crescimento e retardo mental. Sendo que as crianças afetadas sobrevivem de 5 à 7 anos;
      Maykon P A Fenelon
    • Mutações que impedem a ligação de co-fatores do metabolismo
      Algumas enzimas só adquirem atividade biológica apenas depois que se associam a co-fatores;
      São conhecidas mutações que interferem na síntese, transporte, ligação ou remoção de uma proteína.
      De todos os distúrbios genéticos, estes estão entre os que mais respondem à terapia bioquímica específica, pois frequentemente o co-fator é uma vitamina hidrossolúvel e pode ser dada em grandes quantidades;
      Maykon P A Fenelon
    • Homocistinúria decorrente de deficiência de cistationinasintase
      Foi uma das primeiras aminoacidopatias a ser reconhecida;
      É uma doença autossômica recessiva;
      As principais características clínicas incluem o luxação do cristalino, retardo mental, osteoporose, ossos longos e tromboembolismo de veias e artérias;
      Acredita-se que o acúmulo de homocisteína seja o fator central da maior parte, senão de toda, a patologia;
      A administração de grande qt de piridoxina(precursor vitamínico do cofator), geralmente melhora a alteração bioqui e a doneça clínica
      Em muitos pacientes, a afinidade da enzima mutante pelo piridoxal fosfato( co-fator da enzima) é reduzida, o que indica que a conformação alterada da proteína impede a ligação do co-fator;
      Maykon P A Fenelon
    • Distúrbios decorrentes de anomalias do metabolismo de co-fatores
      Há tipos de homocistinúria que resultam de vários defeitos secundários em outra enzima, a metioninasintase, que remetila a homocisteína para formar metionina;
      O co-fator da metioninasintase, a metilcobalamina, é o produto de uma série complexa de eventos bioquímicos. Tal co-fator é importante na ação da metioninasintase.
      Vários distúrbios de transporte ou metabolismo da vitamina B12 reduzem a disponibilidade de metilcobalamina, e dessa forma, prejudicam a atividade da metioninasintase;
      Manifestações clínicas: anemia megaloblástica, atrasos e falhas no desenvolvimento.
      Estas condições em geral são parcial ou completamente tratáveis com altas doses de vitamina B12.
      Sendo todas autossômicas recessivas;
      Maykon P A Fenelon
    • Deficiência de alfa1-antitripsina: deficiência de um inibidor de protease
      A deficiência de alfa1-AT é uma importante condição autossômica recessiva que leva à doença pulmonar obstrutiva crônica e à cirrose hepática;
      O locus alfa1-AT, no cromossomo 14, expressa-se principalmente no fígado, que secreta alfa1-AT no plasma;
      Seu principal papel fisiológico é se ligar e inibir a elastase, principalmente aquelas liberadas pelos neutrófilos nas vias respiratórias;
      A deficiência de alfa1-AT afeta 60mil pessoas só nos EUA;
      A mutação no alelo Z diminui a taxa de inibição de elastase pela alfa1-AT;
      Maykon P A Fenelon
    • Defeitos nas proteínas receptoras
      Maykon P A Fenelon
    • Hipercolesteromia familial
      Hiperlipidemia genética
      Pertence ao grupo de distúrbios metabólico (hiperlipoproteinemias)
      Elevadas [ ] plasmáticas de lipídios (colesterol, triglicérides ou ambos) e lipoproteínas plasmáticas específicas.
      Mutações nos receptores de LDL
      Aumenta o risco de infarto do miocárdio e é caracterizado pela elevação de colesterol plasmático transportado pelo LDL.
      Maykon P A Fenelon
    • Hipercolesteromia familial
      Mutação no receptor de LDL
      Tanto os indivíduos homozigotos e heterozigotos desenvolvem a doença cardíacas prematuras resultante da formação de ateromas, xantomas e arcos córneas.
      Herança autossômica semi-dominante.
      Homozigotos : manifesta-se mais cedo do que em heterozigoto.
      Mais de 700 mutações diferentes no gene receptor da LDL
      Representa a causa mais comum de hipercolesterolemia familial
      Maykon P A Fenelon
    • Fibrose cística
      Defeitos de transporte
      Maykon P A Fenelon
    • Fibrose Cistica
      É uma doença genética autossômica recessiva causada por um distúrbio nas secreções de algumas glândulas, nomeadamente as glândulas exócrinas (glândulas produtoras de muco).
      O cromossoma afetado é o cromossoma 7, sendo este responsável pela produção de uma proteína que vai regular a passagem de cloro e de sódio pelas membranas celulares.
      Maykon P A Fenelon
    • Fenótipos da Fibrose Cistica
      Os pulmões e o pâncreas exócrino são os principais orgãos afetados pela doença.
      Caracteriza pelo aumento das concentrações de Na e Cl no suor.
      A doença pulmonar obstrutiva crônica desenvolve-se como um resultado de secreções espessas e infecções recorrentes ,e as deficiências de enzimas pancreáticas(lipase,tripsina,quimotripsina impedem a digestão normal.
      Maykon P A Fenelon
    • Fibrose Cistica
      Diagnóstico
      Achados pancreáticos e pulmonares e nível elevado de cloreto de suor (mais de 60 mEq/l).
      Tratamento pulmonar prolonga a vida e a reposição das enzimas pancreáticas facilitam a digestão
      Morte resulta de insuficiência pulmonar e infecções
      50% dos pacientes sobrevivem até os 33 anos
      5 a 10% apresentam com as funções exócrinas do pâncreas residual – suficientes pancreáticos.
      Tem uma prognostico melhor que os insuficiente pancreaticos.
      Maykon P A Fenelon
    • Fibrose Cística
      Outros fenótipos
      Obstrução pós natal do trato intestinal inferior – 10 a 20% dos neonatos com FC
      Trato genital também é afetado
      Homens: + 95% são inferteis (sem canal deferente) ABCCD=ausência bilateral do canal deferente;
      Mulheres: redução da fertilidade
      Algumas pessoas com pancreatite crônica idiopática possuem mutações no gene CFTR, sem outras manifestações clínicas
      Maykon P A Fenelon
    • Fibrose Cística
      Gene de CF e a proteína CFTR
      Gene CFTR localizado no cromossomo 7q31  região codificante com 27 éxons que codifica uma proteína integrante de membrana
      Proteína CTFR é o polipeptídio codificado
      Sua seqüência primária indica que ela pertence à família ABC de proteínas de transporte
      Maykon P A Fenelon
    • Fibrose Cística
      Defeitos Fisiopatológicos
      Transporte anormal de eletrólitos através das membranas epiteliais apicais aumentando os níveis de Na+ e Cl-
      Essa alteração leva a doença no pulmão, pâncreas, intestino, árvore hepática e trato genital masculino.
      Mais elucidada nas glândulas sudoríparas – perda da função CFTR faz com que o Cl- não seja reabsorvido no ducto da gl sudorípara, levando a redução do gradiente eletroquímico que direciona a entrada de Na+ pela membrana apical.
      Aumento da [] de Na e Cl no suor
      Maykon P A Fenelon
    • Fibrose Cística
      Mutações no Polipeptídeo
      Primeira mutação de FC identificada foi a deleção de uma fenilalanina na posição 508 na primeira ligação de ATP ( 70% dos casos de FC nas populações caucasianas)
      Principalmente, ocorre a substituição de sentido trocado, poucos são rearranjos genômicos
      Maykon P A Fenelon
    • Fibrose Cística
      Mecanismos de disfunções protéicas
      Classe I – defeito na produção da proteína(EX.: RNA instáveis)
      Classe II – processamento protéico defeituoso decorrente de um dobramento incorreto da proteína
      Classe III – ocorrência de mutações causadores de FC que impedem a regulação da proteína
      Classe IV – condução defeituosa do cloreto
      Classe V – reduzem o nº de transcritos de CFTR
      Classe VI – As proteínas são sintetizadas normalmente mas instáveis na superfície celular.
      Maykon P A Fenelon
    • Já, FC ñ-clássica apresentam heterogenicidade de locus
      Se a mutação do CFRT ñ tá presente teve-se considera a mutação do gene SCNN1;
      Análise clínica e genética do pac com FC:
      O genótipo CFRT permite prever a função pancreática exócrina;
      O genótipo CFTR ñ nos permite prever a gravidade da doença pulmonar
      Fibrose Cística
      Maykon P A Fenelon
    • Fibrose Cística
      Genética molecular e o tratamento da fibrose cística
      O tratamento da FC é dirigido para o controle da infecção pulmonar e a melhoria nutricional
      Melhor conhecimento da patogenia molecular pode possibilitar o planejamento de intervenções farmacológicas que iriam corrigir diretamente o fenótipo bioquímico
      Terapia de transferência gênica pode ser possível na FC mas existem varias dificuldades.
      Maykon P A Fenelon