1. Síndromes Linfoproliferativos
Dr. Mauricio Soto Vásquez
Jefe Unidad de Paciente Crítico -Nueva Imperial
mauricioa.soto@redsalud.gov.cl
2. Lecturas Recomendadas
• Townsend W, Linch D.
Hodgkin’s lymphoma in
adults. Lancet 2012; 380:
836–47.
• Shankland KR, Armitage
JO, Hancock BW. Non-
Hodgkin lymphoma.
Lancet 2012; 380: 848–57.
3. Caso Clínico Nº 1
Paciente femenino de 22 años, se presenta para evaluación de masa
cervical de 6 semanas de evolución, de crecimiento lento, indolora.
Dirigidamente sin fiebre, sin baja de peso, sin sudoración.
Al examen físico destaca palidez de piel y mucosas, con 2
adenopatías cervicales posteriores de 2 cms. de diámetro cada una,
fijas a planos profundos, no dolorosas. Sin visceromegalias.
Sin otros hallazgos al examen segmentario.
¿Cómo reconocer una adenopatía maligna?
4. Definiciones
Aumento de volumen de un
ganglio linfático por sobre 1
centímetro, pesquisado
clínicamente o a través de
imágenes.
•ADENOPATÍA
•PROCESO
LINFOPROLIFERATIVO
•LINFOMA
•LEUCEMIAS
LINFÁTICAS
Sólo el 1%
de las adenopatías resulta
ser neoplásica.
5. Definiciones
Tumor sólido del tejido
linfoide, de comportamiento
biológico maligno (capacidad
de invadir otros órganos), con
gran diversidad de formas
clínicas e histológicas.
•ADENOPATÍA
•PROCESO
LINFOPROLIFERATIVO
•LINFOMA
•LEUCEMIAS
LINFÁTICAS
6. Definiciones
Presencia en médula ósea y en
sangre circulante de linfocitos
con características malignas
(inmaduros, de proliferación
descontroloada, con
capacidad de invadir otros
órganos).
•ADENOPATÍA
•PROCESO
LINFOPROLIFERATIVO
•LINFOMA
•LEUCEMIAS
LINFÁTICAS
7. Relación entre Procesos
Linfoproliferativos
LEUCEMIA
Células Tumorales en
Sangre Periférica
LINFOMA
Tumor Sólido de Órgano
Linfático
8. Relación entre Procesos
Linfoproliferativos
Linfoma primario que luego presenta células leucémicas en sangre
LEUCEMIA
Células Tumorales en
Sangre Periférica
Linfoma “Leucemizado”
LINFOMA
Tumor Sólido de Órgano
Linfático
Linfoma Linfocítico de células B pequeñas
= Leucemia Linfocítica Crónica
Linfoma Linfoblástico
= Leucemia Linfoblástica Aguda
9. Adenopatías: Señales de Alarma
Síntomas “B”
Sugerentes de diseminación hematógena.
Fiebre.
Baja de peso no intencionada
mayor a un 10% del basal.
Sudoración nocturna.
10. Adenopatías: Señales de Alarma
OTROS SÍNTOMAS Y SIGNOS ORIENTADORES A MALIGNIDAD:
• Duración mayor a un mes.
• Tamaño mayor de 1 centímetro.
• Ausencia de foco inflamatorio en territorios tributarios.
• Ausencia de signos inflamatorios locales.
• Adherencia a planos profundos.
• Presencia de citopenias no explicables por otros procesos.
• Elevación de la Lactato Deshidrogenasa.
• Hipercalcemia.
11. Caso Clínico Nº 1
Paciente femenino de 22 años, se presenta para evaluación de masa
cervical de 6 semanas de evolución, de crecimiento lento, indolora.
Dirigidamente sin fiebre, sin baja de peso, sin sudoración.
Al examen físico destaca palidez de piel y mucosas, con 2
adenopatías cervicales posteriores de 2 cms. de diámetro cada una,
fijas a planos profundos, no dolorosas. Sin visceromegalias.
Sin otros hallazgos al examen segmentario.
¿Cómo reconocer una adenopatía maligna?
12. Caso Clínico Nº 1
Análisis Resultado Valor Normal
Glóbulos Blancos 2500 x mm3 4000 - 11000 x mm3
Hemoglobina 9 gr/dL 12 - 14 gr/dL
Plaquetas 100.000 x mm3 150.000 - 450.000 x mm3
Velocidad de Sedimentación 89 mm/hr <10 mm/hr
Creatinina 0.7 mg/dL 0.6 - 1.2 mg/dL
Lactato Deshidrogenasa 800 UI/L < 110 UI/L
β2-Microglobulina 5.3 mg/dL < 3 mg/dL
Sospecha diagnóstica: Linfoma
13. ¿Cuál es el estudio confirmatorio más
adecuado ante la sospecha de Linfoma?
a) Tomografía axial computada de Tórax,
Abdomen y Pelvis
b) Tomografía por emisión de positrones (PET)
c) Biopsia por punción aspirativa
d) Biopsia incisional
e) Biopsia excisional
14. ¿Cuál es el estudio confirmatorio más
adecuado ante la sospecha de Linfoma?
En condiciones ideales, para hacer el
diagnóstico de linfoma se requiere de
examinar la morfología del ganglio, ya que a
la histología convencional las células no son
distintas a las normales.
!
Técnicas de inmunohistoquímica y citometría
de flujo pueden ayudar a determinar el
diagnóstico en casos en los cuales es inviable
la resección completa del ganglio afectado
(por ejemplo, ganglios retroperitoneales).
15. Síndromes Linfoproliferativos
Enfermedad de
Hodgkin
Linfomas no
Hodgkin
Linfomas de
células T
10% 80% 10%
Pileri SA., et al. From the R.E.A.L. Classification to the upcoming WHO scheme: a step toward universal
categorization of lymphoma entities? Ann Oncol. 1998 Jun;9(6):607-12.
16. Etapificación de los Linfomas
• TOMOGRAFÍA AXIAL COMPUTADA
• Evaluación topográfica de la presencia de adenopatías,
generalmente se requiere de evaluación de tórax,
abdomen y pelvis.
• PET - SCAN (TOMOGRAFÍA DE EMISIÓN DE POSITRONES)
• Se evalúa la captación de glucosa marcada (18F-fluoro-deoxi-
glucosa), la cual estaría aumentada en tejido
neoplásico. Puede combinarse con imágenes de TAC o
RNM para mejor identificación de las estructuras.
• MIELOGRAMA Y BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA
20. Linfoma de Hodgkin
• Tipo específico de
linfoma, con presencia
de células gigantes de
Reed-Stemberg.
• Tiene un peak de
incidencia bimodal: más
común entre los 15 y los
34 años; y luego entre
los 55 y los 70 años.
Thomas Hodgkin (1798 - 1866)
22. Linfoma de Hodgkin
Con tratamiento, tiene una tasa
de remisión sostenida de 80%.
Sin tratamiento, tiene una
sobrevida a 5 años menor a 5%.
Los pacientes con Linfoma de Hodgkin generalmente se
presentan con una enfermedad limitada a nivel local que
progresa de una manera ordenada de un grupo de ganglios
linfáticos a una región adyacente.
23. Asociación al virus de Epstein-Barr
La presencia del virus Epstein
Barr se ha encontrado mediante
Reacción de Polimerasa en
Cadena en los tejidos afectados.
!
Presentaría características de
replicación monoclonal.
!
Se considera que contribuye al
desarrollo del linfoma de
Hodgkin, pero no está claro que
tenga una relación causa-efecto
directa.
Flavell KJ, Murray PG. Hodgkin's disease and the Epstein-Barr
virus. Mol Pathol. 2000 October; 53(5): 262–269.
24. Subtipos de Linfoma de Hodgkin
TIPO PREVALENCIA ASOCIACIÓN A VIRUS
EPSTEIN-BARR CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
FORMAS CLÁSICAS
ESCLEROSIS
NODULAR 60 - 80% 10 - 40% Diagnosticado por masa mediastínica en el
80% de los casos, mejor pronóstico que
otros subtipos.
MIXTA 15 - 30% 75% Adenopatías periféricas y abdominales
CELULARIDAD
comunes, infiltración esplénica en 30%. Más
comúnmente asociado a infección por VIH.
RICO EN
LINFOCITOS 5% 10-40% Adultos mayores, frecuente con adenopatías
periféricas y abdominales. Raro en
mediastino.
DEPLECIÓN
LINFOCITARIA <1% 75% Forma más infrecuente, más prevalente en
países con alta incidencia de VIH.
Frecuentemente diagnóstico en fase avanzada.
FORMA EMERGENTE
PREDOMINANCIA DE
LINFOCITOS NODULARES 5% Sin Asociación
75% de los pacientes se presentan en etapa
precoz, riesgo de transformación a Linfoma
no Hodgkin agresivo.
26. Virus Epstein – Barr
• Linfoma de Burkitt Africano.
• Linfoma Extranodal T-NK (Tipo Nasal).
• Granulomatosis Linfomatoide.
• Linfomas Post – Transplante.
• Linfoma Agresivo relacionado a HIV.
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
• Linfoma Difuso de Células B Grandes.
• Linfoma de Burkitt.
• Linfoma Primario del Sistema Nervioso Central.
Virus Linfotropo Células T - Tipo 1
• Linfoma / Leucemia de Células T del Adulto.
Virus Herpes Humano 8
• Linfoma de derrame primario (Células B).
• Enfermedad de Castleman.
Virus Hepatitis C
• Linfoma Linfoplasmático (Macroglobulinemia de Waldenström).
• Linfoma Nodal de Zona Marginal de Células B.
• Linfoma Esplénico de Zona Marginal (Linfoma esplénico con linfocitos vellosos).
Helicobacter pylori
• Linfoma MALT Gástrico.
Campylobacter jejuni
• Enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (MALT intestino delgado).
27. Clasificación de Ann Arbor
I Una sola cadena linfática o un órgano extraganglionar (excepto hígado o médula
ósea).
II Dos o más cadenas linfáticas al mismo lado del diafragma o un sitio extranodal
más sus ganglios regionales.
III Ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma.
IV Compromiso hepático, médula ósea o dos órganos extra ganglionares.
Catalogación complementaria
A Sín síntomas adicionales.
B Baja de peso > 10% en 6 meses; fiebre > 38.º o sudoración nocturna en 1 mes.
E Compromiso extraganglionar (excepto hígado y médula ósea)
30. Linfomas no Hodgkin
• Grupo muy heterogéneo de múltiples trastornos
linfoproliferativos, con grandes diferencias a nivel
clínico, de comprotamiento biológico, histológico y de
pronóstico a largo plazo.
• En USA, se estiman 66.360 casos nuevos anuales, con
19.320 muertes secundarias a ellos.
• Existen más de 40 tipos distintos (y contando!)
31. Linfomas No Hodgkin
Indolentes
• Linfoma Folicular (B-cell)
• Leucemia Linfocítica Crónica / Linfoma
Linfocítico Pequeño (B-cell, raro T-cell)
• Linfoma Linfoplasmacítico /
Macroglobulinemia de Waldenström (B-cell)
• Linfoma Extranodal de Zona Marginal
(MALT)
• Linfoma Nodal de Zona Marginal
(Linfoma monocitoide B-cell)
• Linfoma Esplénico de Zona Marginal /
Linfoma Esplénico con linfocitos vellosos
(B-cell)
• Micosis Fungoides / Sindrome de Sèzary
(T-cell)
Linfomas No Hodgkin
Agresivos
• Linfoma de Difuso Células B Grandes
• Linfoma Extra-nodal (NK-T-cell)
• Granulomatosis Linfomatoide (B-cell)
• Linfoma Angio-Inmunoblástico (T-cell)
• Linfoma Periférico (T-cell)
• Linfoma Subcutáneo Paniculitis-like (T-cell )
• Linfoma Hepatoesplénico (T-cell)
• Linfoma de Tipo Enteropatía (T-cell )
• Linfoma Intravascular de Células Grandes (B-cell)
• Linfoma de Burkitt
• Linfoma Linfoblástico (Precursor B- or T-cell )
• Linfoma Primario de SNC (B-cell)
• Linfoma / Leucemia de Células T del Adulto (HTLV1+)
• Linfoma de Células del Manto
• Linfoma Asociado a VIH (B-cell)
• Linfoma Primario de Derrame (usualmente HIV+) (B-cell)
Pequeño (B-cell, raro T-cell)
• Linfoma Linfoplasmacítico / Macroglobulinemia de
Waldenström (B-cell)
32.
33. Linfomas no Hodgkin Indolentes
• Diagnosticados en general
sobre los 40 años.
• Fases asintomáticas muy
prolongadas.
• Lenta progresión, estables en
el tiempo.
• Diagnóstico en etapas tardías.
•Algunos ejemplos de linfoma
indolente:
• Incurable, pero se comportan
•Linfoma folicular*
como una enfermedad
•Linfoma asociado a mucosas
crónica, con múltiples
(MALT)
remisiones y recaídas.
•Linfoma de zona marginal
34. Linfomas no Hodgkin Agresivos
• Diagnosticados en cualquier
grupo etario, incluyendo niños
y adultos jóvenes.
• De rápida replicación, rápida
progresión.
• Diagnóstico más precoz que
en linfomas indolentes.
•Algunos ejemplos de linfomas
agresivos:
• Dada su rápida replicación son
potencialmente curables con
quimioterapia, pero pueden
ser mortales en corto tiempo.
•Linfoma difuso de células B
grandes*
•Linfoma de Burkitt
•Linfoma de células del manto
35. Diagnosticado con
LINFOMA NO HODGKIN.
Declarado libre de
enfermedad tras
quimioterapia.
Recurrió 2 meses
post tratamiento.
Fallece 18 meses
después del
diagnóstico.
36. Ganador de
Wreslemania I (1985)
Gobernador de
Illinois 1987 - 1991
Sobreviviente de Linfoma de Células T
diagnosticado en 1995
38. Linfoma Folicular
Prototipo del Linfoma Indolente
!
20% de los Linfomas no Hodgkin
70% de los Linfomas Indolentes
Pacientes mayores de 50 años, asintomáticos pese a enfermedad
diseminada al diagnóstico, frecuentemente en múltiples grupos
ganglionares, bazo e hígado.
!
Hasta un 30% puede experimentar remisión espontánea incluso en
Etapa IV.
Gribben JG. How I treat indolent lymphoma? Blood. 2007;109:4617-4626.
39. Linfoma Folicular
Sobrevida media de pacientes con
linfoma folicular avanzado es 10 a
14 años.
!
La tasa de recidiva es constante
en el tiempo, incluso en pacientes
con respuesta completa a
tratamiento.
!
Ninguna combinación de
tratamientos ha logrado ser
curativa.
Objetivos de tratamiento para
Linfomas Indolentes:
• Mantener calidad de vida
• Vigilancia para iniciar
tratamiento una vez el paciente
se vuelve sintomático.
40. Cuándo no tratar un Linfoma Folicular:
Criterios del Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires
Si se cumplen TODOS los siguientes criterios:
!
Diámetro Máximo < 7 cm.
< 3 nodos.
Sin síntomas sistémicos.
Bazo < 16 cm (medido por tomografía axial computada).
Sin derrames evidentes.
Sin riesgo de síntomas compresivos locales.
Sin células linfomatosas circulantes.
Sin compromiso de médula ósea.
!
* Con el fin de no someter de forma innecesaria a los pacientes a múltiples
esquemas de Quimioterapia
41. Pronóstico del Linfoma Folicular: “FLIPI”
The Follicular Lymphoma International Prognostic Index
Un (1) punto por cada criterio:
Edad mayor de 60 años
Etapa Ann Arbor III/IV
Hb < 12 g/L
LDH sobre límite normal
> 4 sitios nodales afectados.
42.
43. Linfoma de Zona Marginal de Células B
Forma Esplénica Forma Extranodal
Linfoma de Tejido Linfoide Asociado a
Mucosas (MALT)
44. Linfoma de Zona Marginal de Células B
Forma Esplénica
• Esplenomegalia masiva y
compromiso de médula ósea,
usualmente sin adenopatías.
• La esplenectomía puede
resultar en remisión
prolongada.
• Puede estar asociado a
infección por virus Hepatitis C,
si se trata puede alcanzarse la
remisión.
45. Linfoma de Zona Marginal de Células B
Forma Extranodal: Linfoma MALT
• Tracto gastrointestinal, tiroides,
pulmón, mama, órbita, o piel.
• Muchos pacientes con linfoma
MALT tienen historia de
enfermedad autoinmune o
infección por Helycobacter
pylori (estómago) ó
Campylobacter (Intestino
delgado).
• La mayoría se presenta en
estadío I ó II.
46. Linfomas MALT Gastrointestinales:
Tratamiento con Antibióticos
El tratamiento del H. pylori puede resolver la mayoría de
los casos gástricos (50% después de 3 meses y 75%
después de 12 meses de observación)
!
!
El linfoma MALT del intestino delgado, también conocido
como immunoproliferative small intestinal disease (IPSID)
ó enfermedad de cadenas pesadas, ocurre especialmente
en hombres jóvenes, mayor en medio-oriente, y responde a
antibióticos (erradicación de Campylobacter jejuni).
49. Linfoma Difuso de Células B Grandes
Linfomas de rápido crecimiento, los pacientes tienen sobrevidas
cortas sin tratamiento.
!
Sin embargo, los linfomas agresivos responden a quimioterapia de
mejor manera que los linfomas indolentes, pudiendo resultar en
remisión sostenida en un 50%.
50. Linfoma Difuso de Células B Grandes
El más común de los linfomas
agresivos: 31% de todos los
Linfomas no Hodgkin,
caracterizado por células de
gran tamaño, al menos del
tamaño de un macrófago.
!
Pacientes se presentan con
masas de crecimiento rápido,
sintomáticos, con presencia de
síntomas B en 30% a 40%.
Ojo: Puede presentarse en
otros órganos (por
ejemplo en estómago).
Michallet, A.S., Coiffier, B. 2009. Recent developments in the treatment of aggressive non-Hodgkin
lymphoma. Blood Rev. 23:11-23.
51.
52. Linfoma de Células del Manto
Representa entre un 6% y un 10% de todos los linfomas.
!
Caracterizado por la expresión de marcadores CD5+, CD20+, sobre-expresión de
la proteína Ciclina D1 y presencia de Mantle B Cells [t(11:14)].
!
Habitualmente con mala respuesta a quimioterapia, considerado incurable en
fases avanzadas. Sobrevida promedio 3 a 5 años.
Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell
lymphoma. Blood 2008;111:558-565.
53.
54. Linfoma de Burkitt
Linfoma extremadamente agresivo, de inicio explosivo.
VARIEDAD AFRICANA
(ENDÉMICA)
!
Enfermedad pediátrica de la mandíbula
y huesos faciales.
!
Contienen elementos genómicos del
virus Epstein–Barr.
VARIEDAD OCCIDENTAL
!
Masas gastrointestinales rápidamente
progresivas, con lactato deshidrogenasa
muy elevada.
!
Potencialmente curable con quimioterapia
intensiva.
Requiere profilaxis rutinaria de SNC.
56. A
driamicina® (Hidroxidaunorrubicina)
leomicina
inblastina
acarbazina
ituximab
iclofosfamida
idroxidaunorrubicina
ncovin® (Vincristina)
rednisona
V B
D
RCHOP
61. Cheson, B et al. Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 2008;359:613-26.
62. Maloney DG. Anti-CD20 Antibody Therapy for B-Cell Lymphomas.N Engl J Med 2012; 366 : 2008-2016.
63. Posibles objetivos para terapia
molecular en Linfomas de Células B
CD – 23
CD – 22
CD – 20
CD – 80
“Death Receptor”
CD – 74
HLA – DR
Inmunoglobulina de
Superficie
CD – 19
CD – 5
CD – 37 CD – 40 CD – 52
Adaptado de: Cheson, B et al. Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 2008;359:613-26.
64. Anticuerpos Monoclonales: Rituximab
!
Rituximab (Rituxan®, Mabthera®) es un anticuerpo
monoclonal contra la molécula CD20, la cual está presente
en todas las células linfomatosas indolentes de linfocitos
B, ha sido un avance terapéutico mayor tanto como agente
único como en combinación con otras drogas citotóxicas.
!
Versiones radio-marcadas de este anticuerpo con Iodo-131
y con Ytrio-90 también muestran actividad citotóxica, pero
no logran prevenir las recurrencias de los linfomas
indolentes.
