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  1. 1. Título original: Terapia inhalada. Teoría y práctica© 2010, Myriam Calle Rubio, Jesús Molina París, Vicente Plaza Moral, Santiago Quirce Gancedo, Joaquín Sanchís Aldás y José Luis Viejo Bañuelos.© 2010, Equalmás 5, S. L.ISBN: 978-84-96989-53-5Depósito legal: Realizado por: Luzán 5, S. A. Pasaje de la Virgen de la Alegría, 14 28027 Madrid http://www.luzan5.esReservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni trans-mitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias o las gra-baciones en cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin el permisoescrito de los titulares del copyright.
  2. 2. COMITÉ EJECUTIVOCALLE RUBIO, Myriam QUIRCE GANCEDO, SantiagoServicio de Neumología Servicio de AlergologíaHospital Universitario Clínico San Carlos. Hospital Universitario La Paz. MadridMadrid SANCHIS ALDÁS, JoaquínMOLINA PARÍS, Jesús Servicio de NeumologíaAtención Primaria Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.Centro de Salud Francia I. Fuenlabrada, Madrid BarcelonaPLAZA MORAL, Vicente VIEJO BAÑUELOS, José LuisServicio de Neumología Servicio de NeumologíaHospital de la Santa Creu i Sant Pau. Hospital General Yagüe. BurgosBarcelona
  3. 3. AUTORESCALVO CORBELLA, Eduardo MÁIZ CARRO, LuisAtención Primaria Servicio de NeumologíaCentro de Salud Universitario Pozuelo Hospital Ramón y Cajal. MadridEmisora. Madrid OLAGUIBEL RIVERA, José MaríaCIMAS HERNANDO, Juan Enrique Servicio de AlergologíaAtención Primaria Hospital Virgen del Camino. PamplonaCentro de Salud de Contrueces. Gijón PERPIÑÁ TORDERA, MiguelGARCÍA GARCÍA, María Luz Servicio de NeumologíaServicio de Pediatría Hospital Universitario La Fe. ValenciaHospital Universitario Severo Ochoa.Leganés, Madrid RODRIGO, Gustavo J. Departamento de EmergenciaGINER DONAIRE, Jordi Hospital Central de las Fuerzas Armadas.Enfermería del Servicio de Neumología Montevideo, UruguayHospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona SÁNCHEZ NIETO, Juan MiguelHERNÁNDEZ FERNÁNDEZ DE ROJAS, Dolores Servicio de NeumologíaServicio de Alergia Hospital Morales Meseguer. MurciaHospital Universitario La Fe. Valencia SERRA BATLLES, JuanIGNACIO GARCÍA, José María Servicio de NeumologíaUnidad de Neumología y Unidad Hospital General de Vic. Barcelonapara la educación del paciente asmáticoHospital Serranía de Ronda. MálagaMACIÁN GISBERT, VicenteEnfermería del Servicio de NeumologíaHospital Universitario La Fe. Valencia
  4. 4. Prólogo 91. Conceptos 11 1.1 Breve historia de la terapia inhalada 1.2 Fundamentos teóricos de los aerosoles 1.3 La pequeña vía aérea y los aerosoles. El tamaño importa 1.4 La capa terrestre de ozono y los inhaladores2. Fármacos inhalados 29 2.1 Ventajas de la vía inhalatoria para la administración de fármacos 2.2 Fármacos inhalados 2.3 Otras sustancias3. Inhaladores. Tipos y características 55 3.1 El “inhalador ideal” 3.2 Inhaladores de cartucho presurizado 3.3 Espaciadores y cámaras de inhalación 3.4 Inhaladores de polvo seco 3.5 Nebulizadores 3.6 Dispositivos para equipos de ventilación mecánica 3.7 Inhaladores para el lactante y el niño 3.8 Futuros dispositivos4. Consideraciones prácticas 121 4.1 Cumplimiento terapéutico y preferencias de los pacientes 4.2 Destreza de pacientes y profesionales en el uso de inhaladores 4.3 Inhaladores y programas de educación de enfermos 4.4 Técnicas de inhalación recomendadas y mantenimiento: cartuchos presurizados y cámaras de inhalación 4.5 Técnicas de inhalación recomendadas y mantenimiento: dispositivos de polvo 4.6 Técnicas de inhalación recomendadas y mantenimiento: nebulizadores
  5. 5. PRÓLOGO ace casi 60 años que se comercializó el primer inhalador de bolsillo. SuH aparición y el posterior desarrollo de fármacos disponibles para su administración en aerosol literalmente revolucionaron la eficacia del tratamiento de las enfermedades obstructivas bronquiales, particular- mente el asma y la EPOC. El lógico desarrollo tecnológico experimen- tado en las décadas siguientes multiplicó la aparición de nuevos dispo-sitivos con notables mejoras en relación con sus antecesores. Este amplio abanico deinhaladores hoy disponible ha permitido personalizar su prescripción en función deuna serie de variables, entre éstas las preferencias del paciente que los debe utilizar.No obstante, tal variedad ha añadido también una mayor exigencia para el facultativoque los debe prescribir, que le obliga a conocer sus características, posibles inconve-nientes y especialmente su técnica de inhalación. Por otro lado, si bien la administra-ción de fármacos mediante la vía inhalada proporciona ventajas evidentes frente a lasotras vías, también conlleva alguna contrariedad. Entre éstas, con diferencia la másimportante, es que las personas que deben utilizar este tipo de dispositivos acostum-bran a tener graves problemas en la correcta ejecución de las maniobras a efectuarpara que el fármaco alcance y se deposite en las vías aéreas inferiores. Ello obliga aefectuar un obligado esfuerzo suplementario para educarles y adiestrarlos ade-cuadamente. Múltiples estudios, nacionales e internacionales, han mostrado de formaconsistente que una gran mayoría de los pacientes que los reciben no los manejanapropiadamente. Y lo que es peor, quizá relacionado con la anterior observación, losmédicos y enfermeras que los prescribieron o supervisaron, tampoco.Con la ambición de contribuir a paliar dichas carencias nace el proyecto TERAPIA INHALADA.Se trata de una iniciativa multidisciplinar, básicamente docente, de ámbito local espa-ñol, que tiene como objetivo actualizar los conocimientos que sobre la materia tiene elprofesional sanitario de nuestro medio. Aglutina diferentes acciones complementarias,que se irán sucediendo a lo largo de los próximos meses. La primera de ellas ha sidola elaboración de la presente monografía, TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA. Ésta pre-tende ser un documento de excelencia que reúna todos los aspectos relacionados conel tema. El lector podrá apreciar, al consultar el índice de la obra, que se han con-templado muy diversos aspectos. Éstos van desde los fundamentos teóricos de losaerosoles, pasando por una breve revisión histórica y una visión de futuro de los mis-mos, hasta aspectos más prácticos relacionados con las características de los diferen-tes dispositivos, fármacos disponibles y otras importantes consideraciones educativasy de mantenimiento. En su redacción han intervenido prestigiosos expertos prove-nientes de diferentes disciplinas médicas. Éstos han destacado al final de cada capí-tulo, a modo de resumen, los aspectos que se han de considerar en la práctica clíni-ca. Próximamente, y basado en parte en dichas recomendaciones, se efectuará un -9-
  6. 6. consenso multidisciplinario entre 80 expertos españoles en patología respiratoria,que tendrá por objeto proponer un conjunto de recomendaciones clínicas relaciona-das con la terapia inhalada (CONSENSO SOBRE TERAPIA I NHALADA).Confiamos que todo este esfuerzo se derive en una mejora en la formación y actua-ción de nuestros profesionales, y en consecuencia se traduzca en una mejor utiliza-ción de los inhaladores por parte de los pacientes que a la postre les proporcione unóptimo control de su enfermedad y una mejor calidad de vida, razón de ser y princi-pal objetivo del proyecto TERAPIA INHALADA. Finalmente, agradecemos a Chiesi el patro-cinio y facilidades proporcionadas para su diseño y ejecución. Vicente Plaza Moral En representación del Comité Ejecutivo del proyecto TERAPIA INHALADA - 10 -
  7. 7. 1. CONCEPTOS1.1 BREVE HISTORIA DE LA TERAPIA INHALADA1.2 FUNDAMENTOS TEÓRICOS DE LOS AEROSOLES1.3 LA PEQUEÑA VÍA AÉREA Y LOS AEROSOLES. EL TAMAÑO IMPORTA1.4 LA CAPA TERRESTRE DE OZONO Y LOS INHALADORES
  8. 8. 1.1 BREVE HISTORIA DE LA TERAPIA INHALADA Dolores Hernández Fernández de Rojas Servicio de Alergia Hospital Universitario La Fe. Valencia La administración de fármacos por vía inhalatoria es conocida desde hace milesde años. En las antiguas civilizaciones de Egipto, China e India ya se utilizaba lainhalación de algunas plantas solanáceas como Atropa belladona, Datura stramo-nium e Hyoscyanamus muticus, ricas en atropina, escopolamina e hioscina, por susefectos relajantes de la musculatura bronquial1. Pasaron muchos siglos hasta queen 1829 Schneider y Waltz construyeron el primer instrumento generador de par-tículas acuosas en suspensión. Éste y otros instrumentos similares se emplearon enbalnearios y sanatorios de montaña para administrar agua de mar o aguas mine-rales a pacientes con problemas respiratorios. Hacia 1930 aparecen los primerosnebulizadores en los que el sistema manual de bombeo se sustituye por un chorrocontinuo de aire u oxígeno producido por un compresor de membrana accionadopor energía eléctrica. En 1956 se comercializa el primer cartucho presurizado,ideado por G. Maison, un médico cuya hija asmática solicitaba un inhalador máspequeño y manejable que los nebulizadores de entonces. A partir de aquí el desa-rrollo de instrumentos generadores de aerosoles ha sido constante, siempre con elobjetivo de obtener partículas más estables y de mejorar la penetración de éstas enlas vías respiratorias2. La utilización de las vías aéreas para la administración de medicamentos no escomplicada, sin embargo se debe tener en cuenta que la función propia del aparatorespiratorio es prevenir la entrada de elementos extraños al pulmón y eliminar aqué-llos que consigan penetrar. El éxito de la terapia inhalatoria está, por tanto, ligado aldesarrollo de mecanismos que consigan evitar este reflejo natural del organismo y ala adecuada formulación del producto en forma de aerosol3. Aunque la vía inhalatoria se ha ensayado para la absorción sistémica de princi-pios activos, dada la gran extensión de absorción y su elevada vascularización, en lamayoría de los casos se espera un efecto local de los medicamentos que se adminis-tran por inhalación en forma de aerosol. Por ello esta vía de administración se con-sidera óptima en la terapéutica de las enfermedades pulmonares como son el asma,la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la fibrosis quística. Sin embargo, cuando un fármaco se administra por vía inhalatoria en forma deaerosol, su eficacia depende de la cantidad de aerosol que llega a las vías aéreas asícomo de su distribución en ellas, además de las propiedades del fármaco. Estos fac-tores dependen a su vez de la cantidad de aerosol que se dispense, del tamaño delas partículas, de factores anatómicos y patológicos y, por supuesto, de la técnica deinhalación. De ahí que el estudio de la terapia por vía inhalatoria implique conoci- - 13 -
  9. 9. TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICAmientos básicos sobre la formulación de fármacos en forma de aerosol además deconocimientos sobre las características anatomofisiológicas de las vías respiratorias4. La utilización de la vía inhalatoria supone muchas ventajas entre las que cabe seña-lar la aplicación del fármaco directamente sobre el órgano afecto, la rapidez de suacción y la necesidad de administrar dosis mucho menores que las empleadas sistémi-camente, con la consiguiente reducción en los posibles efectos colaterales de los fár-macos y la ausencia del efecto del primer paso hepático así como de la degradación anivel gástrico. Sin embargo, la utilización de esta vía tiene también diversos inconve-nientes, entre los que cabe señalar la no disponibilidad de esta vía para todo tipo defármacos antiasmáticos, la necesidad de diseñar dispositivos que generen aerosoles deciertas características para garantizar la máxima eficacia, las dificultades técnicas a lahora de manejar este tipo de generadores y la escasez de estudios sobre la repercu-sión de los factores anatómicos y funcionales tanto en los individuos sanos como en losque padecen enfermedades del aparato respiratorio. De todos estos inconvenientes esnecesario resaltar dos problemas fundamentales: a) la dosis inhalada es difícil de esti-mar y no coincide con la dosis de aerosol generado, y b) la técnica inhalatoria es confrecuencia deficiente, especialmente en niños y ancianos, grupos de la población másafectados por los procesos patológicos con mejor respuesta a este tipo de terapéuticas.BIBLIOGRAFÍA1. Álvarez-Sala JL. Evolución de la terapéutica broncodilatadora. Jano. 1997; LII (1205): 42-55.2. Sauret J. La evolución de la terapéutica inhalatoria. En: Sauret Vallet J. To breathe or not to breathe. Historia de la terapéutica inhalatoria. Barcelona: Ancora S.A.; 1995. p. 89-134.3. Vila Jato JL. Aerosoles farmacéuticos. En: Vila Jato JL. Tecnología farmacéutica. Madrid: Editorial Síntesis S.A.; 1997. p. 273-303.4. Hernández F. de Rojas D. Principios básicos de la terapia inhalada. En: Carrillo T. Tratado de farmacoterapia en Alergología. Madrid: Luzán 5; 2002. p. 101-12. - 14 -
  10. 10. 1.2 FUNDAMENTOS TEÓRICOS DE LOS AEROSOLES Dolores Hernández Fernández de Rojas Servicio de Alergia Hospital Universitario La Fe. Valencia Los aerosoles son suspensiones de pequeñas partículas líquidas (aerosol niebla) o só-lidas (aerosol humo) en un gas. Se trata de sistemas dispersos y heterogéneos cuya ca-racterística es la inestabilidad, que se traduce en la tendencia a la separación de las fasesque lo componen. Hay que señalar que la carga, el tamaño y la dispersión de tamaños delas partículas sólidas en suspensión o líquidas en solución, así como la relación de den-sidades gas/líquido o sólido, condicionan fuertemente la estabilidad de estos sistemas. Sí el objetivo en la terapia por vía inhalatoria es que una cantidad suficiente del fár-maco, formulado en forma de aerosol, alcance un lugar concreto del árbol respiratorio,hay que conocer todos los factores dependientes del aerosol que influyen en este pro-ceso y que incluyen el tamaño de sus partículas, su movimiento, higroscopía y carga1. Un factor importante a la hora de indicar uno u otro dispositivo generador de aero-soles es su eficiencia en la producción. En los nebulizadores la eficiencia es bajadebido a las pérdidas del fármaco a lo largo del sistema. En los inhaladores puedevariar el tamaño de las partículas debido a la evaporación (por la presencia de pro-pelentes), aglomeración (partículas de polvo seco) y crecimiento higroscópico (quedepende del tamaño de la partícula, de su osmolaridad y de la humedad, que en elaparato respiratorio es del 99%). Las partículas de los aerosoles interaccionan con las moléculas de gas en las queestán suspendidas. De esta interacción depende el tipo de movimiento que tendránlas partículas, que si son pequeñas seguirán un movimiento aleatorio (browniano) ysi son de mayor tamaño se depositarán por sedimentación. Dado que existe una rela-ción entre el tamaño de la partícula de un aerosol y su densidad se utiliza habitual-mente el concepto de “diámetro aerodinámico” (diámetro de la partícula por la raízcuadrada de la densidad) para definir el tamaño de las partículas de un aerosol. Las partículas de diámetro superior a 8 µm se depositan en la orofaringe, lascomprendidas entre 5 y 8 µm en las vías aéreas de mayor diámetro, las de tamaño0,5-5 µm alcanzan las vías aéreas más pequeñas y los alvéolos. Las partículas meno-res de 0,5 µm no llegan a sedimentarse debido a su movimiento browniano, por loque se exhalan (tabla 1.2.1). Se denomina “masa respirable” al porcentaje de las par-tículas de un aerosol que son menores de 5 µm. La gravedad, la inercia, el movimiento browniano y las fuerzas electrostáticasactúan sobre las partículas de aerosol influyendo sobre su mecanismo de depósito.Así, dependiendo de las características físico-químicas de las partículas, del patrónrespiratorio, de la geometría de las vías aéreas y del flujo y otras características delaerosol, las partículas se depositarán en las vías aéreas por uno u otro mecanismo. - 15 -
  11. 11. TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA Tabla 1.2.1 Papel de los diferentes mecanismos de depósito pulmonar dependiendo del tamaño de las partículas de un aerosol Tamaño de las partículas Mecanismo de deposición > 1 µm Impactación por efecto de la inercia y la gravedad < 0,1 µm Difusión 0,1-1 µm Difusión y sedimentación Las características anatómicas del aparato respiratorio condicionan el depósito delas partículas de aerosol. Así, en las vías aéreas altas, cuya función es filtrar y humi-dificar el aire, las partículas se depositan por impactación. En la tráquea, grandesbronquios y bifurcaciones bronquiales los aerosoles también se depositan por impac-tación. En los bronquios de menor calibre las partículas se depositan por sedimenta-ción. Y en la porción más distal del aparato respiratorio, en los sacos alveolares, laspartículas se depositan bien por sedimentación o por difusión browniana. La velocidad de las partículas influye también sobre su depósito. Así, la cantidadde partículas que se depositan por impactación en las vías aéreas grandes es direc-tamente proporcional al tamaño de la partícula y a su velocidad. Sin embargo, el por-centaje de partículas que se depositan por sedimentación en las vías aéreas más dis-tales y de menor diámetro es también directamente proporcional a su tamaño, peroinversamente proporcional a su velocidad. El patrón respiratorio también es decisivo a la hora de conseguir un óptimo depó-sito de las partículas2. Al aumentar el flujo inspiratorio aumenta la impactación de laspartículas sobre las vías aéreas superiores y disminuye el tiempo de residencia de laspartículas en las vías aéreas. Por el contrario, los flujos bajos (30 l/min) favorecen lasedimentación, al alargar el tiempo de residencia de las partículas, que de este modopueden llegar a las vías aéreas pequeñas y sacos alveolares. Además, si se mantie-ne la respiración tras la inhalación, se prolonga el tiempo que permanecen las partí-culas en las vías aéreas y se facilita su depósito por la gravedad. El volumen corriente también influye en el depósito; así, con volúmenes reduci-dos la penetración del fármaco es escasa y cuando los volúmenes son grandes, puedeentrar casi todo el aerosol. Hay otros muchos factores que influyen sobre el movimiento de las partículas deaerosol en el árbol respiratorio. Cuando las partículas no son esféricas, se depositanen mayor porcentaje al rozar con las paredes de las vías aéreas. Si las partículas estáncargadas, inducen una carga de signo contrario en las paredes de las vías aéreas porlo que se atraen depositándose sobre ellas. Además, las partículas hidrosolublesaumentan su tamaño hasta cuatro veces al captar agua en las vías aéreas, donde lahumedad relativa es elevada (99,5%). De este modo, a igualdad de tamaño el depó-sito es mayor para partículas higroscópicas. Además, este crecimiento higroscópico esmás rápido para las partículas de pequeño diámetro que para las más grandes. - 16 -
  12. 12. CONCEPTOS Por último, cabe señalar que las vías aéreas disponen de mecanismos de aclaramien-to de las partículas depositadas, de modo que habitualmente se alcanza un equilibrioentre el porcentaje de depósito y el de aclaramiento del que depende el efecto final delas partículas de aerosol3. Según donde se produzca el depósito de las partículas, losmecanismos de aclaramiento difieren. Si las partículas se depositan en las vías aéreasciliadas, su aclaramiento depende del trasporte mucociliar. Si éste está alterado (comoocurre en el asma) el aclaramiento se puede ver alterado. En las regiones más distales delas vías aéreas el aclaramiento depende del sistema macrofágico-alveolar, que tiene porfunción el mantener limpias las superficies alveolares. Una vez penetran las partículas enel tejido conectivo, son aclaradas en más o menos tiempo dependiendo de su solubilidad. No todas las partículas generadas por un dispositivo tienen un tamaño homogé-neo y en general se admite que los tamaños de estas partículas tienen una distribu-ción normal. Por ello, a la hora de definir las partículas de aerosol generadas por undispositivo, se suelen emplear dos términos: la mediana del diámetro aerodinámicode la masa (MMAD), diámetro alrededor del cual la mitad de la masa de aerosol tienetamaño de partícula mayor y la otra mitad menor, y la desviación estándar geomé-trica (σg), que representa la dispersión de los diámetros de las partículas del aerosol. Si σg fuese igual a 1 todas las partículas serían de idéntico tamaño, pero esto no seajusta a la realidad; si σg es menor o igual a 1,22 hablamos de aerosoles monodis-persos y si es superior a 1,2 de aerosoles polidispersos. Habitualmente los aerosolesmonodispersos se utilizan en estudios de investigación en los que se emplean gene-radores especiales para este tipo de aerosoles. Sin embargo, hay pocos estudios sobreel depósito de aerosoles polidispersos, que muestran un patrón de depósito más cen-tral que los aerosoles monodispersos con la misma MMAD. Pero las partículas de aerosol generadas no tienen unas características estáticas,sino que su MMAD y σg varían dependiendo del instrumento generador. De este mo-do, las partículas generadas por cartuchos presurizados disminuyen de tamaño porevaporación, mientras que las generadas por inhaladores de polvo seco aumentan detamaño por aglomeración de las partículas de polvo. Posteriormente, y ya en el trac-to respiratorio, las partículas sufren también cambios de tamaño en relación con lahigroscopia, etc. De ahí el interés de conocer el tamaño de las partículas en el puntode salida del generador y el que alcanzarán en el aparato respiratorio. Como resulta evidente que el tamaño de las partículas para la aplicación de tratamien-tos tópicos respiratorios debe estar comprendido entre 0,5-5 µm, una característica intere-sante de los dispositivos generadores de aerosoles es el porcentaje de partículas generadasque tienen un diámetro menor de 5 µm, que denominamos “masa” o “fracción respirable”. Hay dos métodos para medir el tamaño de las partículas de aerosol generadas: el deimpactación en cascada, haciendo pasar el aerosol por una serie de fases con orificios dediferentes tamaños, y los métodos de dispersión de luz, diseñados inicialmente para elestudio de aerosoles monodispersos pero que actualmente se pueden aplicar también aaerosoles polidispersos. Los tamaños obtenidos por estas técnicas no son equiparables4. La eficiencia de los sistemas generadores de aerosoles en términos de cantidad departículas de aerosol que se depositan en el pulmón es muy baja. De ahí que no se pueda - 17 -
  13. 13. TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICAextrapolar la dosis inhalada a partir de la dosis dispensada por el generador, puesto quehay que considerar una serie de variables como la dosis que se queda en el generador,la dosis exhalada, el depósito extrapulmonar, la absorción sistémica, el metabolismo y laexcreción. Estos factores complican el cálculo de la relación dosis-respuesta a la hora deevaluar la eficacia y seguridad de los fármacos administrados por vía inhalatoria. La fracción inhalada de un aerosol que se deposita se denomina “fracción de depósi-to” (FD) y depende del tamaño de la partícula, del patrón respiratorio y de la anatomía delas vías aéreas5. Esta fracción se divide en dos partes: fracción extrapulmonar (faringe yvías respiratorias superiores) e intrapulmonar (vías aéreas y alveolos). Para medir la FDhay dos métodos: el del factor de atenuación y el del balance de la masa depositada. Elprimero consiste en utilizar un trazador de radiaciones gamma y medir las cuentas queemite el pulmón con una gammacámara. Por medio de la aplicación de un factor de con-versión, se convierten las cuentas en mg o unidades de fármaco dispensado. Sólo cuan-do las características aerodinámicas del trazador y del aerosol son muy diferentes es nece-sario marcar la partícula con el radioisótopo. Otra manera de calcular la dosis depositadaconsiste en medir tanto la dosis inhalada como la exhalada. La diferencia entre ambas esla dosis depositada. Para realizar estas medidas se utilizan filtros y en ocasiones tambiéntrazadores radiactivos. Esta técnica se utiliza cuando se espera que el depósito extrapul-monar sea insignificante. Se han utilizado otros métodos para medir el depósito de unaerosol, como la dispersión de la luz por medio de la técnica de balance de masa, reali-zando mediciones durante la inhalación y la exhalación. También se pueden utilizar méto-dos farmacocinéticos como es la medida de la excreción urinaria de los fármacos y, másrecientemente, la medida del fármaco en esputo, que probablemente refleja más el depó-sito en vías respiratorias centrales que la dosis total depositada en los pulmones. Para medir el depósito de partículas en las diferentes partes del pulmón se han utili-zado trazadores radiactivos. Inicialmente se consideraba que el depósito alveolar resulta-ba de restar al depósito inicial el que persiste a las 24 horas, puesto que se asume que elaclaramiento mucociliar de las partículas depositadas en el aparato traqueobronquial secompleta en 24 horas. Sin embargo, esto no es aplicable a enfermedades crónicas de lasvías respiratorias. Las nuevas tecnologías de tomografía (la tomografía computarizada deemisión de fotones –SPECT– y la tomografía de emisión de positrones –PET–) permitenaumentar la precisión en la evaluación del depósito regional.BIBLIOGRAFÍA1. ORiordan TG, Smaldone GC. Aerosols. En: Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, Bochner B, Holgate ST, Simonds FER, editores. Middletons Allergy Principles and Practice. Philadel- phia: Mosby; 2003. p. 759-74.2. Dolovich MA. Influence of inspiratory flow rate, particle size and airway caliber on aeroso- lized drug delivery to the lung. Respir Care. 2000; 45: 597-608.3. Labiris NR, Dolovich MB. Pulmonary drug delivery. Part I: physiological factors affecting the- rapeutic effectiveness of aerosolized medications. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56: 589-99.4. Mitchel JP, Nagel MW. Cascade impactors for the size characterization of aerosols from medical inhalers: their uses and limitations. J Aerosol Med. 1996; 9: S37-47.5. Kim CS. Methods of calculating lung delivery and deposition of aerosol particles. Respir Care. 2000; 45: 695-711. - 18 -
  14. 14. 1.3 LA PEQUEÑA VÍA AÉREA Y LOS AEROSOLES. EL TAMAÑO IMPORTA Juan Serra Batlles Servicio de Neumología Hospital General de Vic. Barcelona Cada vez hay más evidencias que respaldan la idea de que las vías respiratoriaspequeñas y grandes desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología del asmacon respecto a la inflamación, la remodelación y los síntomas. La contribución de lasvías respiratorias distales al fenotipo del asma tiene implicaciones en la administra-ción de medicamentos inhalados en las zonas apropiadas del pulmón, así como en elcontrol de la respuesta al tratamiento del asma. Las evidencias acumuladas confir-man que en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lainflamación crónica se distribuye de forma irregular a lo largo de las vías respirato-rias, incluyendo las más pequeñas, y el parénquima1,2. El conocimiento de este hechotiene implicaciones terapéuticas, ya que la administración de medicamentos inhala-dos que lleguen a la pequeña vía aérea supone un aspecto fundamental para conse-guir los objetivos del tratamiento. A este respecto debe destacarse el papel de lasalteraciones de las pequeñas vías aéreas en la presencia de síntomas en asmáticos oen la EPOC. Se ha demostrado que la oclusión prematura de las vías respiratorias máspequeñas es característica de pacientes con asma de control difícil, quizás debido ala inflamación no controlada3. Los estudios basados en la exploración por TAC4-6,biopsias transbronquiales7-9 y muestras de autopsias10,11 han confirmado el importan-te papel de las vías respiratorias periféricas en el asma grave o mortal. La aplicación de aerosoles con fármacos para la patología respiratoria se genera-lizó durante la década de los sesenta gracias a su gran eficacia y escasos efectosadversos; por este motivo en los últimos años las guías clínicas recomiendan esta víacomo la modalidad terapéutica fundamental para numerosas enfermedades respira-torias, ya que ofrece la posibilidad de utilizar fármacos en dosis muy pequeñas yhacerlos llegar casi exclusivamente al lugar donde van a desarrollar su acción. Se entiende por aerosol una suspensión de pequeñas partículas (de 0,001 a 100 µm)líquidas o sólidas en un volumen de un gas, y los aparatos para generar aerosoles departículas se denominan “inhaladores”. Con el inhalador clásico MDI (metered doseinhaler) únicamente del 9-10% de las partículas del fármaco administrado alcanzanel árbol bronquial. Ello se ha atribuido a dos factores: a que la velocidad de salida delas partículas es muy alta en estos cartuchos presurizados y a que el flujo turbulentopuede favorecer el depósito en la orofaringe. La respuesta clínica al fármaco inhala-do depende también de varios factores: 1) técnica de inhalación, 2) propelentes,cosolventes y diámetro del orificio de salida, 3) temperatura ambiente, 4) caracterís-ticas de la vía aérea, como el diámetro de la vía, el grosor de la capa de moco y teji-do subepitelial, y 5) propiedades mecánicas de la caja torácica. - 19 -
  15. 15. TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA Sobre cada partícula de un aerosol actúan dos fuerzas antagónicas: la gravedad,que favorece su precipitación, más otra fuerza que frena el movimiento de las partí-culas como resultado de la interacción con las moléculas de gas. Como consecuenciadel balance de ambas, cada partícula se desplaza a una velocidad que está condicio-nada por la aceleración de la gravedad, el tamaño y la densidad de la partícula, másla densidad y viscosidad del gas. De todos estos factores, el que tiene mayor influen-cia sobre el desplazamiento de la partícula es su tamaño, es decir, que el tamañoimporta y mucho12. El rango de tamaño de partículas que interesan desde el puntode vista terapéutico va desde 1 a 10 µm para que el fármaco llegue a las vías aéreaspequeñas. Las partículas dentro de este rango son lo suficientemente pequeñas paraexistir en suspensión y entrar a los pulmones, y lo suficientemente grandes paradepositarse allí portando la cantidad requerida de un agente terapéutico. El modelode aerosol ideal es el formado por partículas estables que siguen un flujo laminar yque tienen un diámetro de 0,5 a 5 µm. En estas circunstancias el depósito de las par-tículas del aerosol se realiza por sedimentación12. Si estas partículas son muy peque-ñas, el movimiento resulta difuso, por el continuo bombardeo molecular, y se deno-mina “difusión” o “movimiento browniano”. Cuando un aerosol se aplica en el árbolrespiratorio, a los modelos de movimiento de partículas descritos (sedimentación ydifusión por movimiento browniano) se añade la impactación13. Los principales condicionantes del flujo a través del árbol respiratorio son la ele-vada velocidad y los continuos cambios de dirección de la corriente gaseosa, tanto enla orofaringe como en las bifurcaciones bronquiales. Además, en la mayor parte delárbol respiratorio, el flujo es turbulento; presenta grandes e irregulares fluctuacionesen su velocidad, por lo que existe un mayor contacto de las partículas con las pare-des de la vía aérea, lo que favorece su depósito12. Como se ha comentado anteriormente, el factor que más influye en el depósito delas partículas de un aerosol es su tamaño (tabla 1.3.1). De modo general, puede con-siderarse que las partículas con un diámetro mayor de 8 µm se depositan en la oro-faringe, las de 5 a 8 µm en las grandes vías aéreas, y las de 0,5 a 5 µm en la regiónalveolar y en las pequeñas vías aéreas. Por último, las partículas de 0,3 a 0,5 µm dediámetro siguen un movimiento browniano, por lo que no se depositan y se expulsancon la espiración14. Resulta evidente que, para el tratamiento respiratorio tópico, inte-resan las partículas de 0,5 a 5 µm de diámetro. Por esta razón en ocasiones se utili-za el concepto de “masa respirable”, que es el porcentaje de la masa de un aerosolcontenida en partículas menores de 5 µm. Cuanto mayor sea la masa respirable deun aerosol, mayor es su eficacia. Otros factores que condicionan el depósito de los fármacos en las vías aéreasdependen del generador del aerosol y de las características de los pacientes. Lascaracterísticas anatómicas del paciente condicionan también la variabilidad interin-dividual en la retención pulmonar de aerosoles (tabla 1.3.1). Los generadores de aero-sol producen partículas de diferentes tamaños, lo que unido a la forma de respirar ya las peculiaridades anatómicas de cada individuo, determina que las partículas sedepositen mayoritariamente en uno u otro lugar del aparato respiratorio. Después del - 20 -
  16. 16. CONCEPTOS Tabla 1.3.1 Factores que afectan al depósito de un aerosol en el pulmón Características del aerosol • Tamaño de la partícula • Densidad de la partícula • Carga eléctrica • Higroscopicidad Características del individuo • Características físicas • Arquitectura del árbol bronquial Modo de inhalación • Volumen inspirado • Grado de insuflación pulmonar • Flujo inspiratorio • Tiempo de apneatamaño de la partícula inhalada, la mayor importancia se centra en la lentitud de lainspiración, la coordinación del disparo dentro ya de la inspiración y la ejecución deuna apnea postinhalatoria15,16. Con el inhalador clásico pMDI con partículas en suspensión, que utiliza un gas aalta presión como propelente del fármaco, generalmente CFC (clorofluorocarbonos),únicamente del 9-10% de las partículas del fármaco administrado alcanzan el árbolbronquial y una parte llega a las vías aéreas pequeñas, impactando preferentemen-te al nivel de la cuarta a sexta generación bronquial, el 80% se deposita en la orofa-ringe, un 10% alrededor del orificio del aerosol y un 1% es exhalado. El asma se caracteriza por mecanismos fisiopatológicos que conducen a la infla-mación y remodelación de las vías respiratorias en todo el árbol bronquial, lo que hallevado al desarrollo de formulaciones inhaladas extrafinas capaces de llegar tanto alas vías respiratorias grandes como a las pequeñas17. Existen nuevos aerosoles quetienen la ventaja de no utilizar como propelente el gas de los CFC, que tal como seacordó en Montreal en 1987 (ver capítulo siguiente) se deben abandonar. Entre éstosdestaca el conocido con el término Modulite®, desarrollado por Chiesi Farmacéutica.El inhalador contiene una solución con un hidrofluoroalcano como propelente (HFA134a), que además tiene la característica de liberar partículas extrafinas, lo que faci-lita su depósito en las vías aéreas pequeñas y mantiene una uniformidad en las dosisde cada pulsación, resultando altamente eficaz. Las formulaciones inhaladas extrafinas, con una mediana del diámetro aerodiná-mico de 1 µm, no sólo permiten que los fármacos alcancen las vías respiratorias pe-queñas sino que también son útiles como herramientas para la investigación de los - 21 -
  17. 17. TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICAcambios que se producen en ellas. Se ha documentado una disminución del atrapa-miento aéreo, determinada mediante la TCAR (tomografía computarizada de altaresolución), en pacientes asmáticos que recibían dipropionato de beclometasona(BDP) extrafino en comparación con pacientes que recibían BDP no extrafino18. El BDPextrafino también se ha asociado a una reducción significativa de la oclusión de lasvías respiratorias y la ausencia de cambios en la función pulmonar después de 3meses de tratamiento en comparación con el propionato de fluticasona (FP) no extra-fino19. Asimismo se ha descrito un mayor aumento de la CVF en pacientes asmáticosque recibían la combinación extrafina de BDP/formoterol (F) frente a FP/salmeterol (S)no extrafina20, debido al mejor depósito periférico de las partículas extrafinas quecaracterizan la formulación BDP/F. Puesto que la mejora de la CVF puede reflejar unareducción del atrapamiento aéreo asociada a la obstrucción de la pequeña vía aérea,este hallazgo parece indicar un depósito periférico más eficaz de las partículas extra-finas que caracterizan a la formulación BDP/F21. Podemos concluir que las formulaciones extrafinas capaces de administrar fármacosinhalados por todo el árbol bronquial (tanto en vías respiratorias grandes como peque-ñas) pueden ser eficaces sobre los parámetros funcionales y/o biológicos que midendirecta o indirectamente el atrapamiento aéreo o la oclusión de la vía respiratoria. RECOMENDACIONES Cada vez hay más evidencias que respaldan la idea de que las vías respi- ratorias pequeñas desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología del asma con respecto a la inflamación, la remodelación y los síntomas. La medicación en aerosol sigue siendo la de elección para la mayoría de las enfermedades respiratorias debido a que llega muy poca cantidad de fár- maco al órgano diana y de forma inmediata. El tamaño de la partícula es el factor más importante para la sedimentación y la difusión de los fármacos inhalados dentro del árbol bronquial. Después del tamaño de la partícula inhalada, la mayor importancia se cen- tra en la lentitud de la inspiración, la coordinación de la pulsación o “dis- paro” dentro ya de la inspiración y la ejecución de una apnea postinhala- toria. Otros factores que condicionan el depósito son el volumen de aire inhalado, la velocidad de inhalación, las características anatómicas del pa- ciente y el generador del aerosol. Los nuevos sistemas de inhalación como Modulite® liberan partículas extra- finas, lo que facilita su depósito en las vías aéreas pequeñas, mantiene una - 22 -
  18. 18. CONCEPTOS uniformidad en las dosis de cada pulsación, lo que le confiere una alta efi- cacia dentro de los inhaladores. Estas formulaciones extrafinas administran el fármaco inhalado en todo el árbol bronquial, llegando especialmente a las vías aéreas pequeñas, y son eficaces sobre los parámetros que miden directa o indirectamente el atra- pamiento aéreo o la oclusión de las vías respiratorias.BIBLIOGRAFÍA 1. Hamid Q, Song Y, Kotsimbos TC, Minshall E, Bai TR, Hegele RG, et al. Inflammation of small airway in asthma. J Allergy Vlin Immunol. 1997; 100: 44-51. 2. Tulic MK, Christodoulopoulos P, Hamid Q. Small airway inflammation in asthma. Respir Res. 2001; 2: 333-9. 3. Kraft M. The distal airways: are they important in asthma? Eur Respir J. 1999; 14: 1403-17. 4. Carr DH, Hibon S, Rubens M, Chung K. Peripheral airway obstruction on high-resolution computed tomography in chronic severe asthma. Respir Med. 1998; 92: 448-53. 5. Newman KB, Lynch DA, Newman LS, Ellegood D, Newell JD Jr. Quantitative computed tomo- graphy detects air trapping due to asthma. Chest. 1994; 106:105-9. 6. Park JW, Hong YK, Kim DK, Choe KO, Hong CS. High-resolution computed tomography in patients with bronchial asthma: correlation with clinical features, pulmonary functions and bronchial hyperresponsiveness. J Investing Allergol Clin Immunol. 1997; 7:186-92. 7. Balzar S, Wenzel SE, Chu HW. Transbronchial biopsy as a tool to evaluate small airway in asthma. Eur Respir J. 2002; 20: 254-9. 8. Boulet LP. Transbronchial biopsy as a tool to evaluate small-airway disease in asthma. Pros Eur Respir J. 2002; 20: 247-8. 9. James A, Carrol N. Transbronchial biopsy as a tool to evaluate small-airways disease in asthma. Con Eur Respir J. 2002; 20: 249-51.10. Kaft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin RJ. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154: 1505-10.11. Tashkin DP. The role of small airway inflammation in asthma. Allergy Asthma Proc. 2002; 23: 233-42.12. Prichard JN. Particle growth in the airways and the influence of airflow. En: Newman SP, Moren F, Crompton GK, editors. A new concept in inhalation therapy. Bussum: Medicom; 1987. p. 3-24.13. García Río F, Prados Sánchez C, Villamor León, Álvarez-Sala Walther R. Aerosoles, inhala- dores, nebulizadores y humidificadores. Bases teóricas y aplicaciones practices de la aero- solterapia y de la ventiloterapia. Medecine. 1997; 7: 1779-85.14. Jackson WF. Nebulised budesonide therapy in asthma. A scientific and practical rewiew. Lund: Astra Draco AB; 1995.15. Sanchis J. Broncodilatadores en aerosol. Editorial Med Clin (Barc). 1983; 81: 898-900. - 23 -
  19. 19. TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA16. Normativa sobre la utilización de fármacos inhalados. Recomendaciones SEPAR. Barcelona: Ediciones Doyma, S.A.; 1997.17. Scichilone N, Battaglia S, Olivieri D, Bellia V. The role of small airways in monitoring the response to asthma treatment: what is beyond FEV1? Allergy. 2009; 64: 1567-9.18. Vanden Burgt JA, Busse WW, Martin RJ, Szefler SJ, Donnell D. Efficacy and safety overview of a new inhaled corticosteroid, QVAR (hydrofluoroalkane-beclomethasone extrafine inha- lation aerosol), in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106: 1209-226.19. Thongngarm T, Silkoff PE, Kossack WS, Nelson HS. Hydrofluoroalkane-134ª beclometasone or clorofluorocarbon fluticasone: effect on small airways in poorly controlled asthma. J Asthma. 2005; 42: 257-263.20. Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, Vignola AM, Fabbri LM. Beclomethasone/ formoterol vs fluticaso- ne/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy. 2007; 62: 1182-8.21. Scichilone N, Battaglia S, Sorino C, Paglino G, Martino L, Nicolini G, et al. Effects on small airways of two different combination treatment for asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179: A5070. - 24 -
  20. 20. 1.4 LA CAPA TERRESTRE DE OZONO Y LOS INHALADORES Juan Serra Batlles Servicio de Neumología Hospital General de Vic. Barcelona La capa de ozono de la Tierra es un escudo que protege a nuestro planeta contralos rayos nocivos del sol. En la superficie de la Tierra, el ozono resulta perjudicial parala vida, pero en la estratosfera, a una distancia entre 15 y 50 kilómetros, forma unaverdadera capa protectora de los rayos ultravioletas provenientes del sol, ya queactúa como una pantalla que filtra dichos rayos. Ésta es indudablemente su funciónespecífica en la estratosfera, que es donde se encuentra en estado natural y es allídonde absorbe las peligrosas radiaciones ultravioletas provenientes del sol, mientrasque deja pasar la luz visible para mantener la producción de las plantas que formanla base de las cadenas alimenticias. Aunque muchos inhaladores en forma de aerosol dosificador continúan utilizandocomo propelente los clorofluorocarbonos (CFC) con la finalidad de impulsar el medi-camento desde el inhalador a los pulmones, éstos se están sustituyendo cada vez máspor dispositivos que no usan CFC. Aunque el CFC no es perjudicial para la personaque lo aspira, se sabe desde hace años que daña la capa de ozono. Hasta hace unosaños los aparatos que más utilizaban estos CFC eran los frigoríficos y los aparatos deaire acondicionado entre otros, pero actualmente se están utilizando otros productosque no llevan CFC. Aunque es poco frecuente, se ha descrito que los propelentes y aditivos de los inha-ladores pueden ocasionar ciertos efectos secundarios en algunos enfermos con hiperres-puesta bronquial. Se han descrito casos de broncoespasmo desencadenado por los CFCy crisis tusígenas en relación con las sustancias surfactantes que contienen, como es lalecitina, el sorbitol trioleato y el ácido oleico. De todas formas, estos efectos son pocofrecuentes y tienen poca relevancia. De mucha mayor trascendencia es el papel quepuedan desempeñar los inhaladores de cartucho presurizado (pMDI, del inglés pressu-rized metered dose inhaler) en el denominado “agujero de ozono” de la atmósfera. Fue en 1974 que Molina y Rowland lanzaron la hipótesis de que los CFC despren-didos a la atmósfera por los sistemas de refrigeración, de aire acondicionado y por losdiversos tipos de aerosoles, tenían una considerable acción destructiva sobre la capade ozono que envuelve la Tierra. Esta hipótesis se vio reforzada en 1987 por la obser-vación de Farman et al. de la existencia de un “agujero de ozono” en el Antártico rela-cionado con el descenso en casi un 50% de dicha capa en comparación con las medi-ciones realizadas en 19701. El ozono (O3) se forma por la disociación, estimulada por los rayos ultravioleta so-lares, del O2 molecular en múltiples átomos. El O libre se combina con el O2 en unproceso continuo y equilibrado de formación y destrucción. Los radicales libres del - 25 -
  21. 21. TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICAcloro (Cl) liberados por los CFC ejercen un poderoso efecto deletéreo sobre el ozono,de tal manera que un solo átomo de Cl puede destruir 100.000 moléculas de O3.Además, los CFC circulantes por la atmósfera tienen una considerable estabilidad. Seha calculado que su vida media oscilaría entre 29 y 205 años. El ozono actúa como un escudo protector frente a los rayos ultravioleta solares,habiéndose estimado que por cada 1% de depleción de O3 de la atmósfera se incre-menta entre 1-3% la cantidad de rayos ultravioleta que llega a la superficie terres-tre, lo que podría significar un incremento en la incidencia de cánceres cutáneos, enespecial el melanoma, y una funesta escasez de alimentos vegetales. Por si no fuerasuficiente, los CFC, junto con el CO2, metano y otros gases procedentes de fábricas,motores de coches y calefacciones, son responsables del denominado “efecto inver-nadero”, cuyas consecuencias climáticas son imprevisibles. En la depleción del manto protector de ozono podrían estar implicados, ademásde los CFC, el tetracloruro de carbono, el metil-cloroformo y los bromuros proceden-tes de otros usos industriales. De todas formas, tampoco hay que tener un excesivosentido de culpabilidad al recetar un pMDI, puesto que del aproximadamente millónde toneladas anuales de CFC producidas en todo el mundo, a los aerosoles con finesterapéuticos les corresponden 5.000, lo que representa el 0,5%, y de éstas tan sóloel 8% a los pMDI, distribuyéndose el resto en aerosoles anticonceptivos, anestésicos,analgésicos, descongestionantes nasales, dermatológicos, etc. Como consecuencia directa de estos hechos, en 1978 algunos países decidieronreducir paulatinamente la producción de CFC (freones) para usos industriales y susti-tuirlos por otros compuestos libres de cloro. El convenio firmado en Viena en 1985 y enseptiembre de 1987 por los representantes de 27 países reunidos en Montreal acordóuna reducción del 50% para 1999. En junio de 1990 los firmantes del protocolo deMontreal decidieron finalmente eliminar por completo los CFC en el año 20002. Estos acuerdos suponen un cambio profundo de estrategia, y, aunque ya se están en-sayando aerosoles de uso médico con propelentes sin efecto sobre la capa de ozono(FC22, FC11, FC152a), todavía no ha sido evaluada su toxicidad por completo. Por tanto, en el momento actual los métodos alternativos para evitar el problemade los CFC lo constituyen el sistema de inhalación de polvo seco y la utilización dehidrofluoroalcanos como propelente. En este sentido, el nuevo sistema Modulite®que laboratorios Chiesi lanzó al mercado se presenta en forma de solución con undispositivo HFA-pMDI, que además permite la salida del pMDI de partículas de pe-queño tamaño a menos velocidad, con la ventaja de que se consigue mayor depósi-to a nivel pulmonar, pues gracias a su velocidad no impacta tanto en las vías aére-as altas, llegando aproximadamente el 50% del producto inhalado a las vías aéreasde mediano y pequeño calibre. - 26 -
  22. 22. CONCEPTOS RECOMENDACIONES Evitar en lo posible los inhaladores que contengan CFC y escoger los que cum- plan con el Protocolo de Montreal 1987, como son los de polvo seco, sea en unidosis o multidosis, o los nuevos inhaladores con hidrofluoroalcanos (HFA). Hay que tener consciencia de que la capa de ozono es de gran importan- cia para la vida, tal como se concibe actualmente. No obstante, los inhala- dores que se utilizan para el tratamiento de las enfermedades respiratorias representan una pequeña parte de los CFC que se lanzan a la atmósfera y son poco relevantes.BIBLIOGRAFÍA1. Sauret Valet J. La historia de la terapéutica inhalada. Barcelona: Ancora SA; 1995. p. 122-3.2. Burgos F. Terapia inhalada sin educación, un fracaso anunciado. Arch Bronconeumol. 2002; 38: 297-9. - 27 -
  23. 23. 2. FÁRMACOS INHALADOS2.1 VENTAJAS DE LA VÍA INHALATORIA PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS2.2 FÁRMACOS INHALADOS2.3 OTRAS SUSTANCIAS
  24. 24. 2.1 VENTAJAS DE LA VÍA INHALATORIA PARA LA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS José María Olaguibel Rivera Servicio de Alergología Hospital Virgen del Camino. Pamplona La vía de administración de un fármaco va a condicionar parámetros tan importan-tes en terapéutica como la propia eficacia, la rapidez de acción o los efectos adversos. Laadministración de fármacos por vía inhalatoria se puede considerar, por una parte, comouna vía tópica, potenciando por tanto una acción local, directa, selectiva y rápida, peropor otra parte, debido a su gran superficie y a su intensa vascularización, se conviertetambién en un punto muy eficiente para la administración sistémica de fármacos1. En el caso de las enfermedades de las vías respiratorias como el asma o la EPOCla vía inhalatoria se ha convertido en la vía más adecuada para la administración defármacos, buscando fundamentalmente los efectos locales óptimos2. Sus ventajasprincipales son las siguientes3: • La administración se realiza directamente a la vía respiratoria y, por tanto, son necesarias dosis considerablemente menores. • Podemos conseguir concentraciones de fármaco elevadas en la vía aérea. • Se reducen notablemente los efectos adversos. • El inicio de la acción del fármaco es, en muchos casos, como por ejemplo el de los broncodilatadores betaagonistas, mucho más rápido que con la administra- ción oral. • Comparado con la administración sistémica no produce dolor y es, en general, bien aceptada. • Algunos fármacos sólo son activos cuando se administran en aerosol. Sin embargo, no todo son ventajas, pues la administración de fármacos por estavía también supone bastantes inconvenientes, entre los que destacan los siguientes3: • En primer lugar, y desde el punto de vista farmacológico, quizá la más importan- te es la inconsistencia de la dosis. La dosis que emite el dispositivo (dosis emiti- da) es menor, dependiendo del tipo de dispositivo, que la dosis nominal, es decir, la que indica el fabricante y que figura en el etiquetado (label claim, para los anglosajones). Esa diferencia entre la dosis nominal y la dosis emitida refle- ja las pérdidas en los componentes del propio dispositivo o en los sistemas de inhalación que se le añadan, como las cámaras. Conviene recordar que, en ge- neral, pues existen excepciones, en Europa y Canadá la dosis nominal es la que figura en el etiquetado del fármaco, mientras que en Estados Unidos es la emi- tida. Además, sólo la fracción respirable de la dosis emitida, es decir, la que se - 31 -
  25. 25. TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA aerosoliza en partículas de un tamaño inferior a 4,7 µm, es la que, como se co- menta en otras secciones, tiene oportunidad de alcanzar su objetivo. Por último, las características demográficas como la edad, o clínicas, como la gravedad del proceso, influencian notablemente esta dosis efectiva4. • Se debe entrenar minuciosa y regularmente en la técnica de inhalación que re- quiera el correspondiente dispositivo, pues su uso adecuado se olvida con el tiem- po. No todos los dispositivos pueden ser utilizados correctamente por todos los pa- cientes y las circunstancias cambiantes de un paciente determinado pueden hacer cambiar la elección del dispositivo. Por tanto, los profesionales deben también tener un conocimiento adecuado para poder prescribirlos. La profusa proliferación de dispositivos disponibles en el mercado viene a complicar este punto. • Algunos pacientes, por razones culturales, de preferencias o de otra índole, rechazan el uso de los mismos. • Su utilización requiere también mayor dedicación en tiempo por parte del paciente. • En general, ocupan más espacio a la hora de su transporte, especialmente algu- nos como las cámaras espaciadoras o los nebulizadores. Todo lo descrito hasta el momento se ha referido al tratamiento de enfermedadesde las vías respiratorias. Sin embargo, el uso de la vía inhalatoria para el tratamien-to de enfermedades sistémicas está siendo objeto de una intensa investigación en lasúltimas décadas. Fármacos como la insulina, la calcitonina, vasodilatadores o analgé-sicos han demostrado ser eficaces cuando se administran por esta vía. En efecto, lasuperficie pulmonar es muy amplia y se calcula entre 80 y 140 metros en la zonaalveolar. Otra ventaja es su enorme vascularización. El pulmón, en condiciones dereposo, es perfundido por un volumen de sangre de 5 litros por minuto. Además, ladistancia desde la superficie hasta el lecho capilar es pequeña, oscilando entre 30-40 micras en el tracto bronquial y 0,2-1 micra en la zona alveolar. Todo ello favore-ce una elevada absorción del fármaco. Por último, con respecto a la vía oral, la absor-ción se realiza directamente a la circulación sistémica, sin estar afectada, por tanto,por el efecto de primer paso hepático, que juega un papel importante en esta vía. Lavía oral, además, puede presentar problemas importantes de absorción y de metabo-lización del propio fármaco, si bien es cierto que existe cierto metabolismo en el pul-món de algunas drogas. Estos mecanismos son completamente distintos que los deltracto gastroinestinal y es, por tanto, una vía atractiva para la administración de pép-tidos, proteínas y macromoléculas5,6. En general, la biodisponibilidad del fármacoadministrado por la vía inhalada es muy elevada, sobre todo si conseguimos que elfármaco inhalado se deposite en esta zona alveolar. Modificando sus condiciones fisi-coquímicas como pH, carga electrostática o solubilidad, bien modificando la molécu-la o bien mediante el uso de moléculas transportadoras, conjugados o nanopartícu-las, podremos modificar la absorción del fármaco y conseguir efectos de liberaciónretardada y sostenida eliminando la necesidad de la administración del fármacovarias veces al día y los picos de alta concentración potencialmente tóxicos los cua-les se producen inmediatamente tras la administración del bolo de aerosol7. - 32 -
  26. 26. FÁRMACOS INHALADOS RECOMENDACIONES La vía inhalatoria es la vía de elección para el tratamiento de las enferme- dades de las vías respiratorias como el asma. La vía inhalatoria consigue una mayor eficacia con dosis muy inferiores a las necesarias para la administración por vía sistémica, con el consiguien- te decremento paralelo de efectos secundarios. Tanto médicos como otros profesionales de la salud deben comprender el funcionamiento y la forma correcta de uso junto con las características específicas de los distintos sistemas de inhalación que prescriben. Todas las ventajas de la vía inhalatoria desaparecen si el paciente no es adiestrado o no realiza correctamente la técnica de inhalación.BIBLIOGRAFÍA1. Uchenna Agu R, Ikechukwu Ugwoke M, Armand M, Kinget R, Verbeke N. The lung as a route for systemic delivery of therapeutic proteins and peptides. Respiratory Research. 2001; 2: 198-209.2. Patton JS, Byron PR. Inhaling medicines: delivering drugs to the body through the lungs. Nat Rev Drug Discov. 2007; 6: 67-74.3. Labiris NR, Dolovich MB. Pulmonary drug delivery. Part I: physiological factors affecting the- rapeutic effectiveness of aerosolized medications. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56: 588-99.4. Labiris NR, Dolovich MB. Pulmonary drug delivery. Part II: the role of inhalant delivery devi- ces and drug formulations in therapeutic effectiveness of aerosolized medications. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56: 600-12.5. Henning A, Hein S, Schneider M, Bur M, Lehr CM. Pulmonary Drug Delivery: Medicines for Inhalation. Handb Exp Pharmacol. 2009; 197: 171-92.6. Laube BL. The expanding role of aerosols in systemic drug delivery, gene therapy, and vac- cination. Respir Care. 2005; 50: 1161-76.7. Mansour HM, Rhee YS, Wu X. Nanomedicine in pulmonary delivery. Int J Nanomedicine. 2009; 4: 299-319. - 33 -
  27. 27. 2.2 FÁRMACOS INHALADOS Luis Máiz Carro Servicio de Neumología Hospital Ramón y Cajal. Madrid2.2.1. β2-ADRENÉRGICOS Y ANTICOLINÉRGICOS Los fármacos broncodilatadores aumentan el calibre de la luz bronquial al relajar elmúsculo liso de la vía aérea. Existen dos clases de broncodilatadores inhalados: los ago-nistas β2-adrenérgicos y los anticolinérgicos (también denominados “antimuscarínicos”).2.2.1.1. β2-adrenérgicos El término “simpaticomimético” o “agonista adrenérgico” se utiliza, en general,para denominar aquellos fármacos que provocan respuestas fisiológicas similares alas que produce la estimulación de las fibras adrenérgicas postganglionares. Sedistinguen, según la duración de acción, los β2-adrenérgicos de acción corta y losβ2-adrenérgicos de acción prolongada.2.2.1.1.1. β2-adrenérgicos de acción corta Los agonistas β2-adrenérgicos de acción corta (salbutamol, terbutalina y fenote-rol) se utilizan a demanda para intentar lograr un control rápido de los síntomas, perosu efecto dura pocas horas. El fenoterol es el que menos se utiliza de los tres, debi-do a que es menos selectivo que salbutamol y terbutalina, por lo que tiene más car-diotoxicidad. Su utilización se ha relacionado con un riesgo mayor de muerte porasma. Son fármacos hidrófilos y permanecen exclusivamente en la fase acuosa querodea la membrana, lo que permite una difusión rápida al receptor, pero permane-ciendo poco tiempo en la membrana. Esto explica el inicio rápido de acción y el pocotiempo que dura su acción broncodilatadora. Pueden prescribirse a través de diversas vías. La inhalada es, en principio, lamejor, por su eficacia y amplio margen terapéutico. La vía oral se utiliza sólo cuandola inhalatoria plantea dificultades. Administrados por vía inhalada, su acción comien-za a los 2-3 minutos, producen una marcada broncodilatación a los 15 minutos, conun efecto máximo a los 60-90 minutos, persistiendo de 3 a 6 horas. Existen presen-taciones con inhalador presurizado, en polvo seco y para nebulización. En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y con sínto-mas ocasionales, el tratamiento con broncodilatadores de acción corta reduce lossíntomas y mejora la tolerancia al esfuerzo. En pacientes con síntomas de asma, yen cualquiera de los escalones terapéuticos, se recomienda utilizar un agonista β2- - 34 -
  28. 28. FÁRMACOS INHALADOSadrenérgico de acción corta a demanda (de elección) o un anticolinérgico inhalado(bromuro de ipratropio) para el alivio rápido de los mismos (recomendación A). Losagonistas β2-adrenérgicos de acción corta inhalados administrados 10-15 minutosantes del ejercicio son los medicamentos de elección para prevenir la broncocons-tricción inducida por el mismo.2.2.1.1.2 Agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada Los agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada (salmeterol y formoterol) tie-nen una gran selectividad por los receptores β2 y mantienen la broncodilatacióndurante 12 horas tras una inhalación. Estos fármacos han tenido gran impacto en eltratamiento de enfermedades respiratorias, tales como la EPOC y el asma. Los agonistas β2 de acción prolongada tienen diferente estructura molecular. El quese descubrió primero fue el salmeterol, derivado del salbutamol pero más lipófilo. Alser muy lipófilo, la mayor parte del fármaco pasa rápidamente la bicapa lipídica. Desdeallí difunde lentamente al receptor, lo que explicaría tanto el inicio lento de accióncomo la duración prolongada de su efecto broncodilatador. El formoterol tiene mayorpotencia que el salmeterol. Es moderadamente lipofílico, por lo que penetra en la bica-pa lipídica, donde es retenido, pero también permanece cantidad suficiente del fárma-co en la fase acuosa, produciéndose una respuesta inmediata al unirse al receptor. Lamoderada lipofilia de este fármaco le permite atravesar la membrana plasmática y serretenido por la misma. Desde esta bicapa lipídica la molécula difunde lentamente paraactivar el receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Además, queda suficien-te fármaco disponible en la biofase acuosa para lograr una interacción inmediata conel sitio activo del receptor, lo que justificaría su rápido comienzo de acción. Ambos fármacos (salmeterol y formoterol) producen efectos adversos dosis-dependien-te. Estudios in vitro reflejan que el formoterol posee una eficacia mayor que el salmeterolen la relajación de la musculatura lisa bronquial1. Sin embargo, a pesar de estos estudios,in vivo no se han apreciado diferencias clínicas relevantes entre estos dos agentes, excep-to la mayor rapidez de acción del formoterol. A las dosis utilizadas habitualmente, tanto elformoterol como el salmeterol tienen un efecto broncodilatador y broncoprotector muysimilar. También tienen un nivel de tolerancia similar sobre su efecto protector2. Posiblemente, la única diferencia farmacológica que tiene relevancia clínica es elcomienzo de acción de ambos fármacos: unos 3 minutos para el formoterol y unos 10-20 minutos para el salmeterol3. Por ello, algunos investigadores proponen que, a lahora de hablar de agonistas adrenérgicos de acción prolongada, se distinga entreaquellos que tienen un inicio rápido (formoterol) y aquellos que tienen un inicio lento(salmeterol). Esta postura ha sido avalada al comprobarse que, tras la broncoconstric-ción inducida por metacolina, el tiempo necesario para recuperar el FEV1 es pareci-do si se emplea formoterol o salbutamol (7,2 minutos y 6,5 minutos, respectivamen-te) y el doble si se emplea salmeterol (14,1 minutos). Es probable que la relajación del músculo liso de las vías aéreas no sea el únicoefecto clínico relevante de los agonistas adrenérgicos en general y de los de acción - 35 -
  29. 29. TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICAprolongada en particular. En estudios in vitro se ha demostrado que estos agentespueden, además, inhibir la proliferación de las células musculares lisas del tracto res-piratorio; disminuir la adherencia, acúmulo y activación de los neutrófilos; inducir laapoptosis en el neutrófilo; mejorar la actividad contráctil en el diafragma y los mús-culos intercostales; favorecer el aclaramiento mucociliar y proteger el epitelio de lavía aérea frente a determinados microorganismos como P. aeruginosa y H. influen-zae4. Lo que no está todavía claro es si estos efectos tienen un significado real parael paciente con enfermedad obstructiva de la vía aérea. El margen de seguridad de ambos fármacos es razonablemente grande. El perfilfarmacológico de formoterol permitiría utilizarlo en el asma no sólo como terapia demantenimiento, sino también como medicación a demanda. Se ha demostrado enestudios in vitro que la utilización de agonistas β2 puede ocasionar la desensibilizacióndel receptor y una reducción en su capacidad de respuesta a los mismos. Se distin-guen dos formas de desensibilización: la taquifilaxia, que se origina tras una exposi-ción a corto plazo, y la tolerancia, que se produce con el uso continuado del fármaco5. Recientemente se ha comercializado en algunos países el indacaterol, que es unagonista β2 de acción prolongada creado para el tratamiento de la EPOC. Tiene uninicio rápido de acción (mayor que el salmeterol) y un efecto sostenido, por lo quepuede administrarse cada 24 horas. Su presentación es en polvo seco. En pacientes con EPOC y síntomas permanentes los broncodilatadores de acciónprolongada permiten un control mayor de los síntomas, mejoran tanto la calidad devida como la función pulmonar y reducen el número de exacerbaciones. En el asma,los broncodilatadores de acción prolongada no deben emplearse como terapia demantenimiento sin ir acompañados conjuntamente de un tratamiento antiinflamatorio.2.2.1.2. Anticolinérgicos Los anticolinérgicos son un grupo de fármacos utilizados desde hace 25 años parael tratamiento de la obstrucción bronquial, sobre todo en pacientes diagnosticados deEPOC. Reducen la hipersecreción de moco de las vías aéreas, inhiben la broncocons-tricción refleja colinérgica y atenúan el tono vagal de la vía aérea, que constituye elprincipal componente reversible de esta enfermedad. El sistema parasimpático es el principal regulador del tono bronquial. La activi-dad del sistema parasimpático produce la contracción del músculo liso y libera mocodentro de las vías aéreas. Estas acciones están mediadas por los receptores musca-rínicos y nicotínicos, ambos presentes en el tejido bronquial. Hay tres tipos dereceptores muscarínicos en el árbol bronquial: M1, M2 y M3. La medicación aeroso-lizada anticolinérgica se dirige principalmente frente a los receptores muscarínicos,de ahí el nombre de “antimuscarínicos”, con el que también se les conoce a estosfármacos. La estimulación de los receptores M1 y M3 produce el efecto broncocons-trictor. Por el contrario, la estimulación de los receptores M2 inhibe la liberación deacetilcolina, protegiendo contra la broncoconstricción. Por ello, el anticolinérgicoideal sería el que inhibiera los receptores M1 y M3 y escasamente los M2. - 36 -
  30. 30. FÁRMACOS INHALADOS2.2.1.2.1. Anticolinérgicos de acción corta La atropina fue el primero de estos agentes utilizado en la clínica, pero sus efectosindeseables (fundamentalmente cardiovasculares) y la aparición de los primeros simpa-ticomiméticos hicieron que pronto dejara de utilizarse. Años después la introducción demodificaciones en su molécula dio origen al desarrollo de los anticolinérgicos derivadosdel amonio cuaternario: el bromuro de oxitropio y el bromuro de ipratropio. Ambosposeen propiedades farmacológicas similares a la atropina, aunque como tienen unaabsorción sistémica muy pequeña cuando se administran por vía inhalada consiguenefectos óptimos sobre el tracto respiratorio sin producir apenas secundarismos no dese-ados. Los dos únicos anticolinérgicos comercializados en la actualidad en Europa yEstados Unidos son el bromuro de ipratropio y el bromuro de tiotropio. El bromuro de ipratropio posee una capacidad de fijación a los receptores mayorque la atropina y una acción entre un 30% y un 50% más duradera. Se utiliza por víainhalada y la broncodilatación aparece aproximadamente a los 5 minutos, con unvalor máximo a 30-60 minutos, manteniéndose su eficacia de 3-6 horas después desu inhalación. Existe en presentaciones para nebulización, inhalador de dosis presu-rizada y polvo seco. La acción está mediada por la inhibición de los tres subtipos dereceptores M. Más que tener un impacto sobre la historia natural de la enfermedad,los beneficios del bromuro de ipratropio se reducen a la mejoría de la función pulmo-nar y de la sintomatología en la EPOC6. También se ha demostrado la efectividad delipratropio en las exacerbaciones asmáticas, especialmente en aquellos pacientes conuna mala respuesta inicial al tratamiento con β2-adrenérgicos.2.2.1.2.2. Anticolinérgicos de acción prolongada En el año 2002 se introdujo el tiotropio en la práctica clínica en Europa y en el2004 en Estados Unidos. Este anticolinérgico posee una potencia muy superior alipratropio y una selectividad cinética única, lo que hace que pueda mantener la bron-codilatación durante 24 horas, por lo que se conoce como “anticolinérgico de acciónprolongada”. Se administra únicamente en polvo seco. Se une a los tres subtipos de receptores M. Tiene una afinidad prolongada por losreceptores M1 y M3 (14,6 y 34 horas respectivamente) y se disocia rápidamente de losreceptores M2 (aproximadamente a las 4 horas). Los ensayos clínicos a largo plazo hanconfirmado que la administración por vía inhalada de tiotropio, una vez al día, resultasegura y aporta a los pacientes con EPOC una broncodilatación más sostenida, dismi-nuye el número de exacerbaciones y mejora la disnea y la calidad de vida7,8. Además,tiotropio reduce la hiperinsuflación pulmonar, mejora la tolerancia al ejercicio y mejo-ra la saturación arterial de oxígeno nocturna en pacientes con EPOC9. Su administra-ción en una sola dosis al día facilita el cumplimiento del tratamiento. La investigacióndel tiotropio en asma y en otras enfermedades diferentes de la EPOC es muy escasa. Los efectos secundarios más frecuentes de los anticolinérgicos son: boca seca (6-16% de los pacientes), retención urinaria (3%), náuseas (3%), estreñimiento (< 10%) - 37 -
  31. 31. TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICAy cefalea (3%). También se han publicado casos de taquicardia y fibrilación auricular.Deben utilizarse con precaución en pacientes con hiperplasia prostática y en aque-llos con glaucoma de ángulo abierto.2.2.2. GLUCOCORTICOIDES Y COMBINACIONES2.2.2.1. Glucocorticoides Los glucocorticoides, hormonas producidas en la corteza suprarrenal, se descu-brieron en 1855. Sus derivados sintéticos, también conocidos como “esteroides” o“corticosteroides”, se utilizan en muchas enfermedades inflamatorias debido a sugran potencia antiinflamatoria e inmunosupresora. Los corticosteroides inhaladostienen una gran actividad antiinflamatoria local, reduciendo la inflamación de lamucosa, con pocos efectos sistémicos debido a que se inactivan rápidamente en elhígado. Habitualmente su efecto no comienza a notarse hasta los 3-7 días despuésde su administración. En la actualidad existen los siguientes corticosteroides por víainhalatoria: dipropionato de beclometasona, budesónida, fluticasona, flunisolida,furoato de mometasona, acetónido de triamcinolona y ciclesonida. Los corticosteroides inhalados disminuyen la inflamación y la respuesta inmuni-taria específica gracias a que aumentan la producción de proteínas antiinflamatoriasy disminuyen la síntesis de las proteínas proinflamatorias. Su administración mante-nida en el tiempo reduce el número de células inflamatorias activadas en las vías res-piratorias y, como consecuencia de ello, disminuyen la hiperrespuesta bronquial. Elcorticoide inhalado ideal es aquel que tiene gran actividad local con mínimos efectossistémicos. Dependiendo de la farmacocinética, cada corticosteroide puede producirmás o menos efectos sistémicos, dependiendo de su grado de inactivación en el trac-to gastrointestinal y de su metabolismo hepático. Estos fármacos presentan una granafinidad por la albúmina plasmática y, además, suelen tener una rápida aclaracióntras su absorción. Los factores que determinan la biodisponibilidad pulmonar de losesteroides inhalados son: la dosis diaria, la frecuencia de administración, la duracióndel tratamiento y el sistema de administración. Los glucocorticoides inhalados sonlipofílicos y, tras depositarse en el pulmón, pasan rápidamente al espacio intracelu-lar, uniéndose al receptor citosólico y ejerciendo su función.2.2.2.1.1. Uso clínico Aunque los corticosteroides inhalados se utilizan en gran número de enfermeda-des respiratorias, es en el asma y en la EPOC donde han demostrado su mayor efica-cia. La variabilidad de la respuesta a los corticosteroides inhalados en el asma esmultifactorial, dependiendo, entre otros, de factores genéticos y ambientales. Seacepta que los esteroides inhalados están indicados en el tratamiento del asma levepersistente, ya que reducen el número de reagudizaciones y el uso de broncodilata- - 38 -
  32. 32. FÁRMACOS INHALADOSdores. En el asma moderado y grave disminuyen la intensidad de los síntomas asícomo las dosis de esteroides orales necesarios para el buen control de la enferme-dad. La dosis requerida para el control de la enfermedad es de 2 a 4 veces mayor quela requerida sólo para controlar los síntomas. La mejoría de la función pulmonar seproduce unas 6-8 semanas después del inicio del tratamiento10. Para proteger alpaciente del asma inducida por el ejercicio se deben haber utilizado al menos duran-te 4 semanas. Siempre debe emplearse la mínima dosis necesaria para el control totaldel asma. Actualmente se tiende a añadir un β2-adrenérgico de acción prolongada alos corticosteroides, empleados a dosis bajas o medias, antes de subir la dosis de losmismos. En general, suelen administrarse cada 12 horas. Las alteraciones histológicas de carácter inflamatorio propias de la EPOC justifi-can el posible papel de los corticosteroides en el tratamiento de esta enfermedad. Loscorticosteroides inhalados son eficaces en la EPOC estable en los siguientes supues-tos: enfermos sintomáticos con una respuesta favorable a una prueba terapéutica concorticosteroides orales o inhalados, enfermos con una prueba broncodilatadora signi-ficativamente positiva y pacientes con una EPOC moderada y grave que desarrollendos o más exacerbaciones al año que requieran corticosteroides orales o antibióticos.La guía GOLD (the Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease) especifica laconveniencia de utilizar el corticoide inhalado y el broncodilatador en el mismo dis-positivo siempre que sea necesario asociarlos. El tratamiento con glucocorticoides inhalados en la EPOC moderada y grave redu-ce el número de exacerbaciones, produce un leve incremento del FEV1 y mejora lacalidad de vida. Sin embargo, la respuesta no es uniforme y no existe ningún crite-rio absoluto que permita distinguir a los enfermos que van a experimentar una mejo-ría con estos compuestos. Aunque algunos estudios señalan un efecto favorable delos glucocorticoides inhalados sobre la mortalidad, un estudio multicéntrico y contro-lado no lo ha demostrado. Siguen sin estar determinadas claramente las dosis nece-sarias en la EPOC, aunque se han encontrado buenos resultados con budesónida, adosis de 400 µg/12 h, o con fluticasona, a dosis de 500 µg/12 h (250 µg/12 h enEstados Unidos). En cualquier caso, el mantenimiento de la corticoterapia inhaladarequiere una evaluación periódica objetiva del enfermo. Por otro lado, no hay eviden-cia de que el tratamiento con corticosteroides inhalados sea útil en el tratamiento delas agudizaciones de la EPOC. Los glucocorticoides inhalados constituyen el trata-miento más efectivo de mantenimiento para el asma persistente, tanto para contro-lar los síntomas diarios como para disminuir el riesgo de exacerbaciones11.2.2.2.1.2. Efectos secundarios En general, a las dosis terapéuticas habituales, los efectos secundarios son pocosignificativos. Aun así, en algunos estudios se ha demostrado que estos medicamen-tos tienen actividad sistémica, incluso empleados a dosis bajas. Entre los potencialesefectos adversos cabe destacar: - 39 -
  33. 33. TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA • Efectos a corto plazo: tos, disfonía, candidiasis orofaríngea, inhibición de la secre- ción de ACTH, de la formación ósea y de la secreción de hormonas sexuales. • Efectos a medio plazo: supresión del eje hipotálamo-hipofisario, reducción de la velocidad de crecimiento lineal, síndrome de Cushing, aumento de peso, hiper- glucemia, hipocaliemia, adelgazamiento cutáneo, glaucoma y psicosis. • Efectos a largo plazo: insuficiencia adrenal, retraso del crecimiento, osteoporo- sis y cataratas12.2.2.2.2. Combinaciones Los mecanismos que explicarían el efecto aditivo y quizá sinérgico de los bronco-dilatadores de acción prolongada y los glucocorticoides inhalados en el asma no estánsuficientemente aclarados. Una posible explicación es que pudieran actuar de formacomplementaria. Sin embargo, esto no explicaría por qué los β2-adrenérgicos deacción corta no tienen este mismo efecto aditivo. El empleo de la terapia combinadaen asma está justificado teóricamente por los mecanismos de acción complementariosde sus componentes ya que, por una parte, los glucocorticoides inhalados aumentanla síntesis de receptores y contrarrestan el efecto de “desensibilización” de los mismos,con lo que se elimina la posibilidad de que los pacientes no respondan a la adminis-tración de un β2 de acción inmediata y, por otra, los agonistas β2 ceban los recepto-res de corticosteroides, con lo que, gracias a la terapia combinada, es posible conse-guir el mismo efecto antiinflamatorio con una dosis menor de corticoide inhalado. Las combinaciones que existen en el mercado son la de formoterol con budesóni-da, la de salmeterol con fluticasona y la de dipropionato de beclometasona (con par-tículas extrafinas) con formoterol. Numerosos estudios han puesto de manifiesto queen el asma persistente un número significativo de pacientes no está controlado condosis bajas o moderadas de glucocorticoides inhalados. En estos pacientes debe valo-rarse en beneficio clínico que pude suponer aumentar la dosis con el riesgo relativa-mente mayor de causar efectos adversos. Una opción terapéutica alternativa consisteen añadir otra medicación de fondo para controlar el asma, como son los β2 agonistasde acción prolongada, sin necesidad de subir las dosis de esteroides inhalados, comose ha demostrado en varias investigaciones13. La utilización de esta modalidad de tra-tamiento combinado se ha simplificado por los preparados existentes en el mercadoque contienen broncodilatadores de acción prolongada y glucocorticoides inhaladosen el mismo dispositivo, bien en forma de polvo seco o de cartucho presurizado. Losestudios clínicos con estas combinaciones confirman que al menos son tan eficacescomo sus componentes administrados concomitantemente en dispositivos de inhala-ción separados e incluso más eficaces por una acción sinérgica14. Además, estos estu-dios corroboran la superioridad clínica de la terapia combinada respecto a la monote-rapia con broncodilatadores de acción prolongada o glucocorticoides inhalados. Unaventaja adicional de estos dispositivos es que evita la utilización de broncodilatadoresen monoterapia, no indicado en el asma persistente. Además, al reducir el número deinhalaciones necesarias mejora el cumplimiento terapéutico por parte del paciente. - 40 -
  34. 34. FÁRMACOS INHALADOS Hay tres estrategias para emplear la terapia combinada en el asma: estrategia de“dosis fija”, estrategia de “dosis ajustable” y estrategia con “inhalador único”. Laestrategia de dosis fija se refiere a la utilización de una dosis más o menos constan-te de la terapia de mantenimiento, valorando periódicamente el grado de control dela enfermedad, procediendo a un aumento o disminución de la dosis del corticoide eninhalación15. La estrategia de dosis ajustable se basa en las recomendaciones de lasguías internacionales de tratamiento del asma, que aconsejan educar a los pacientespara que puedan modificar las dosis de la medicación de mantenimiento para lograro mantener el control siguiendo las instrucciones del médico16. Se realiza con el dis-positivo que combina formoterol/budesónida. La estrategia con inhalador único (de-nominada “SMART”) se utiliza con la combinación de formoterol/budesónida comoterapia tanto de mantenimiento como a demanda. Es beneficiosa, pues permite unbuen control del asma con una dosis menor de glucocorticoides inhalados17. En la EPOC, los glucocorticoides inhalados asociados a los agonistas β2 de acciónprolongada tienen un efecto clínico aún mayor sobre la función pulmonar, los sínto-mas y las exacerbaciones. La combinación de glucocorticoides inhalados con ago-nistas β2 de acción prolongada está indicada en los pacientes con EPOC grave, enaquellos que presentan más de una exacerbación anual y cuando su retirada produ-ce deterioro clínico.2.2.3. ANTIBIÓTICOS INHALADOS La mayor efectividad del tratamiento antibiótico inhalado se ha demostrado enpacientes con fibrosis quística (FQ) con una infección bronquial crónica por Pseudo-monas aeruginosa empleando la solución de tobramicina para nebulización18. Eneste grupo de pacientes, la administración crónica de la solución de tobramicina paranebulización disminuye la densidad bacteriana en las vías aéreas, el número de exa-cerbaciones e ingresos hospitalarios, aumenta la función pulmonar y mejora la cali-dad de vida del paciente. El tratamiento antibiótico inhalado también está indicado en pacientes con FQ concolonización bronquial inicial por P. aeruginosa. En los pacientes con bronquiectasiasno debidas a FQ, aunque no hay estudios al respecto, algunos grupos de expertosrecomiendan emplear las mismas pautas de tratamiento que se emplean en lospacientes con FQ19.2.2.3.1. Tipos de antibióticos y duración del tratamiento La elección del tipo de antibiótico depende del microorganismo causante de lainfección bronquial crónica y de sus sensibilidades antibióticas. Por ello, se debenrealizar periódicamente cultivos bacterianos de esputo en los pacientes con bron-quiectasias. Sólo existen tres antibióticos aprobados para su utilización para nebuli-zación, ambos para pacientes con FQ e infección bronquial crónica por P. aerugino- - 41 -
  35. 35. TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICAsa, la solución de tobramicina para nebulizador18, el colistimetato de sodio y la solu-ción de aztreonam para inhalación20. Se están investigando otros antibióticos nebulizados, también para pacientes conFQ e infección broncopulmonar crónica por P. aeruginosa, como ceftazidima, imipenem,ciprofloxacino, levofloxacino, tobramicina con fosfomicina y amikacina liposomal.Pronto estarán disponibles en el mercado antibióticos inhalados en polvo seco (tobra-micina y, posiblemente, colistimetato de sodio) que facilitarán el cumplimiento del tra-tamiento por parte de los pacientes. Excepcionalmente, se han empleado otros antibió-ticos por vía nebulizada para controlar la infección por otros microorganismosdiferentes a P. aeruginosa, pero no hay estudios amplios y concluyentes al respecto yson casos referidos en la literatura médica en forma de cartas al director o notas clíni-cas21,22. En los pacientes en los que, por cualquier causa, no pueda administrarse latobramicina o el colistimetato de sodio, que son los antibióticos de primera elecciónpara la infección bronquial crónica por P. aeruginosa, puede considerarse el uso de laspreparaciones endovenosas, tales como tobramicina, gentamicina, ceftazidima, etc.,que deben ser lo más isotónicas posibles. Aunque hay pocos estudios que demuestrensu eficacia y seguridad, se han usado durante décadas en pacientes con FQ, con bue-nos resultados y muy pocos efectos adversos reportados. Dado que la solución detobramicina para nebulizador se administra en periodos intermitentes de 28 días, hayque valorar si los pacientes con una infección bronquial de difícil control puedenrequerir otro antibiótico, oral o inhalado, durante los periodos de descanso, lo que sueleser frecuente, especialmente en los pacientes con una afectación pulmonar más grave. La pauta y el tiempo de administración (habitualmente meses o años) dependendel control de la infección, que se basa principalmente en la obtención y el manteni-miento de un esputo lo más mucoso posible y en la disminución de las agudizaciones.Cabe destacar que, tal y como ocurre en otras patologías como la EPOC, el FEV1 nodebe ser el único parámetro para medir la respuesta a un tratamiento determinado.Además de la purulencia del esputo y del número de exacerbaciones, otros paráme-tros, tales como el número de días de hospitalización, el número de días de consumode antibióticos intravenosos u orales o la calidad de vida del paciente, pueden serigual o más válidos que el FEV1 para ratificar la eficacia o no de un tratamiento deter-minado en las infecciones broncopulmonares crónicas. El tratamiento debería suspen-derse si no ha sido efectivo o los efectos secundarios son inaceptables. Si el tratamien-to ha sido eficaz y bien tolerado podría mantenerse durante años o bien valorar suretirada, reintroduciéndolo de nuevo si hay un empeoramiento del paciente.2.2.3.2. Efectos adversos e inconvenientes de los antibióticos inhalados En general, los antibióticos nebulizados se toleran bien. Los efectos secundariossuelen ser locales (mal sabor de boca, tos, disnea, broncoespasmo, dolor de gargan-ta...), con frecuencia transitorios y pocas veces obligan a la retirada del fármaco. Lacausa más frecuente de la suspensión del tratamiento es el broncoespasmo, que nosuele ser grave nunca. El broncoespasmo es más frecuente (10-20% de los pacien- - 42 -
  36. 36. FÁRMACOS INHALADOStes) en los pacientes con bronquiectasias no secundarias a FQ, pero no se sabe el por-qué de esta diferencia entre estos dos grupos tan heterogéneos de pacientes. A prio-ri no se sabe qué pacientes van a tolerar la inhalación y cuáles no. En todo caso,siempre es recomendable premedicar al paciente con un broncodilatador de acciónrápida unos minutos antes de iniciar la nebulización del antibiótico e inhalar la pri-mera dosis en el medio sanitario. Excepcionalmente, los antibióticos nebulizadospueden empeorar una hemoptisis recurrente crónica, provocar una hemoptisis ame-nazante o causar reacciones alérgicas. Aunque la toxicidad sistémica es prácticamen-te inexistente, ya que la cantidad de fármaco que se absorbe a nivel sistémico es muypequeña, los aminoglucósidos deberían evitarse (o controlar estrechamente la fun-ción renal y auditiva) en pacientes con hipoacusia o insuficiencia renal. La administración prolongada de un antibiótico puede favorecer la selección demicroorganismos resistentes o la aparición de otros nuevos en el tracto respiratorio.Esta resistencia bacteriana a los antibióticos en aerosol es tiempo-dependiente y amenudo disminuye o desaparece meses después de suspender el tratamiento.Aunque quizá sea posible disminuir el riesgo de las resistencias rotando/cambiandolos antibióticos nebulizados, la seguridad y eficacia de esta estrategia no se ha estu-diado para este tipo de terapia. Otros inconvenientes de la nebulización son: eltiempo que se tarda en la preparación, la limpieza de los aparatos y la realizaciónde las nebulizaciones (especialmente si las soluciones son viscosas, como ocurre conlos antibióticos), lo que reduce el cumplimiento por parte de los pacientes. Ademásdebe tenerse en cuenta la posibilidad de la contaminación ambiental, del pacientey del equipo de nebulización.2.2.4. OTROS FÁRMACOS INHALADOS Exceptuando la DNasa, el suero salino hipertónico y los ya mencionados bronco-dilatadores y glucocorticoides inhalados, muchos de los fármacos que se utilizan porvía inhalada se emplean sin haberse estudiado en ensayos clínicos rigurosos, por loque no queda clara su eficacia y seguridad y no se contempla su empleo por vía inha-lada en su ficha técnica. Dentro de este apartado podríamos considerar la anfoterici-na B, algunos mucolíticos, el iloprost, las cromonas, la ciclosporina inhalada (para elrechazo crónico de los pacientes trasplantados de pulmón) y la pentamidina (en lainfección pulmonar por Pneumocystis jiroveci).2.2.4.1. Anfotericina B La anfotericina B es un antifúngico con actividad frente a Cryptococcus neofor-mans, Candida albicans, Aspergillus fumigatus y otras especies fúngicas. El principalproblema de este fármaco es su toxicidad renal y neurológica. Se ha estudiado lanebulización de la forma liposomal en diferentes poblaciones, pero no hay datosdeterminantes sobre su eficacia, seguridad y forma de administración23. - 43 -
  37. 37. TERAPIA INHALADA. TEORÍA Y PRÁCTICA2.2.4.2. Mucolíticos Entre los mucolíticos destacan la DNasa y el suero salino hipertónico. Otros como eldenufusol y el Moli1901 están todavía en fase de estudio. La DNasa reduce la viscoelas-ticidad del esputo. En varios estudios se ha demostrado que la DNasa aumenta de mane-ra significativa el FEV1 en pacientes con FQ cuando se compara con placebo24, conbuena tolerancia. En algunos estudios también se ha demostrado que disminuye elnúmero de exacerbaciones y el atrapamiento aéreo. Su efectividad y seguridad no se hademostrado en pacientes con bronquiectasias no secundarias a FQ. Se recomienda elempleo crónico de DNasa en los pacientes con FQ mayores de 6 años de edad con elobjetivo de mejorar la función pulmonar y disminuir el número de exacerbaciones25. De todos los mucolíticos inhalados, el que probablemente haya demostrado máseficacia es el suero salino hipertónico (al 7%) nebulizado. El aumento de la concen-tración de sal en la luz bronquial hidrata el moco viscoso, mejora el aclaramiento pul-monar y mejora la función pulmonar26. En un estudio aleatorizado, controlado conplacebo, en pacientes con FQ, durante 48 semanas, el FEV1 y la FVC se incrementa-ron entre un 3,2% y 2,8% respectivamente, cuando se comparó con un grupo con-trol. Los efectos secundarios más importantes son el broncoespasmo y la tos, efectosque disminuyen de manera muy significativa con las preparaciones que contienensuero salino hipertónico con ácido hialurónico. Se recomienda el empleo crónico desuero salino hipertónico en los pacientes con FQ mayores de 6 años de edad con elobjetivo de mejorar la función pulmonar y disminuir el número de exacerbaciones25.Aunque no hay estudios consistentes en pacientes con bronquiectasias no asociadasa la FQ, es una terapia muy prometedora en el campo de las bronquiectasias.2.2.4.3. Iloprost El iloprost es un análogo de las prostaciclinas. Tiene propiedades vasodilatadoras,antiagregantes plaquetarias y antiproliferativas a través de la vía del adenosinmonofos-fato cíclico. El tratamiento con iloprost demostró que, cuando se utiliza por vía inhalada,mejora los síntomas, la capacidad de ejercicio, la clase funcional, la hemodinámica pul-monar y la calidad de vida de los pacientes con hipertensión pulmonar27. Fue aproba-do por las agencias reguladoras en 2004 para pacientes en clases funcionales III y IVde la New York Heart Association. Su ventaja principal radica en que el fármaco se libe-ra directamente en el pulmón, lo que minimiza los efectos secundarios y evita la nece-sidad de catéteres para su utilización por vía endovenosa. Su principal inconvenienteradica en que, dada su corta vida media, es necesario que el paciente efectúe entre 6 y9 inhalaciones al día. Habitualmente se utiliza en combinación con fármacos orales.2.2.4.4. Cromonas Aunque inicialmente los fármacos de este grupo se conocieron como simplesestabilizadores de la membrana del mastocito, actualmente la mayoría de los exper- - 44 -

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