Simposium Ferrer    Ámsterdam, 24 de septiembre de 2011             Hacia   un tratamientomás personalizado       de la EPOC
Simposium Ferrer    Ámsterdam, 24 de septiembre de 2011             Hacia   un tratamientomás personalizado       de la EPOC
© 2012	Ferrer GrupoEdita:	 EdikaMed S.L		       Josep Tarradellas, 52 - 08029 BarcelonaISBN: 978-84-7877--710-5Impreso por...
1. INTRODUCCIÓN              1                                                             2. PRESENTACIÓN              3	...
INTRODUCCIÓN   La enfermedad pulmonar obstructiva crónica   (EPOC) se caracteriza por su heterogeneidad     y los diferent...
PRESENTACIÓN                                                                    Juan Ruiz Manzano                         ...
PONENCIA | 1                                                           Controversias en torno al uso                      ...
Diapositiva 1tienen asma, en lo que denominamos "síndrome                  Un relevante trabajo realizado por Alberto Papi...
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Diapositiva 3   «Con 75 μg, la respuesta media de la mitad de           Dahl señaló que quizá pueda plantearse quela pobla...
Diapositiva 4con tiotropio a las 12 semanas, con mayor reducción            También con indacaterol se consiguió una bronc...
terol, en pacientes con EPOC de moderada a grave»,La combinación de broncodilatadores de                     aseguró el pr...
PONENCIA | 3                                                                           Indacaterol                        ...
bién se aplica a los agonistas beta-2-adrenérgicos.  A medida que aumenta la gravedad                                     ...
Miravitlles subrayó también que, a diferencia delasma, el mayor problema en el manejo de la EPOC                   La pers...
ducción de agudizaciones, aunque fuera sólo tres  El broncodilatador de acción                          meses, con una rev...
Lee y colaboradores (81) en diferentes grupos depacientes, aquellos con el denominado por los                             ...
DEBATE                                                                         Moderador                                  ...
cambian totalmente el fenotipo del paciente, por lo      cuando se administran a altas dosis. «No es común,que, cuando se ...
función pulmonar alterada, en prácticamente todoses mejor administrar dos. El debate ahora es concuál empezar, pero dispon...
BIBLIOGRAFÍA1.	 Bousquet et al. Prioritised research agenda for prevention         16.	Ernst et al. Inhaled corticosteroid...
tructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium.        57.	 Waschki et al. Physical activity is the strongest p...
77.	 Kardos et al. Impact of salmeterol/fluticasone propionate      80.	O’Donnell et al. Canadian Thoracic Society recomme...
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Hacia un tratamiento mas personalizado de la EPOC

  1. 1. Simposium Ferrer Ámsterdam, 24 de septiembre de 2011 Hacia un tratamientomás personalizado de la EPOC
  2. 2. Simposium Ferrer Ámsterdam, 24 de septiembre de 2011 Hacia un tratamientomás personalizado de la EPOC
  3. 3. © 2012 Ferrer GrupoEdita: EdikaMed S.L Josep Tarradellas, 52 - 08029 BarcelonaISBN: 978-84-7877--710-5Impreso por: COMGRAFIC, S.A.Depósito legal: B. 7.486-2012Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de los titu-lares del Copyright, la reproducción (parcial o total), distribución, comuni-cación pública o transformación de esta obra, salvo excepción prevista porla ley. Diríjase a EdikaMed, S.L. (www.edikamed.com; 93 454 96 00) o aCEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos, www.conlicencia.com;91 702 19 70 / 93 272 04 45) si necesita fotocopiar o escanear fragmen-tos de esta obra.
  4. 4. 1. INTRODUCCIÓN 1 2. PRESENTACIÓN 3 Juan Ruiz Manzano (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona) 3. PONENCIAS 5 Controversias en torno al uso de corticoides en EPOC 5 Peter Barnes (National Heart and Lung Institute. Imperial College, Londres, Reino Unido) Indacaterol. Desarrollo clínico 11 Ronald Dahl (Aarhus University Hospital, Dinamarca) Indacaterol en el tratamiento de la EPOC 15 Marc Miravitlles (IDIBAPS. Hospital Clínic, Barcelona) 4. DEBATE 21 Moderador: Juan Ruiz Manzano (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona) 5. BIBLIOGRAFÍA 24
  5. 5. INTRODUCCIÓN La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por su heterogeneidad y los diferentes fenotipos que presentan los pacientes. Por estos motivos, se impone la personalización de los tratamientos con el objetivo de conseguir broncodilatación y mejorar la calidad de vida de los enfermos,reduciendo la mortalidad y las complicaciones. Estos relevantes aspectos fueron abordados en el simposium «Hacia un tratamiento más personalizado de la EPOC», organizado por Laboratorios Ferrer y celebrado en Ámsterdam el día 24 de septiembre de 2011, donde se presentó la nueva opción terapéutica en esta patología, –el broncodilatador de larga duración INDACATEROL–, comercializado en España con el nombre de Oslif® Breezhaler®. 1
  6. 6. PRESENTACIÓN Juan Ruiz Manzano Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona El profesor Ruiz Manzano comenzó el acto agrade- ciendo su presencia a todos los asistentes, neumólo- gos y otros especialistas implicados en la atención alLas novedades en el tratamiento paciente con EPOC, así como a los Laboratorios Ferrerde la EPOC se centran en por la organización de la reunión científica.conseguir una broncodilatación A continuación, inició su disertación sobre las noveda-eficaz, para mejorar la calidad de des en el tratamiento de la EPOC, centradas en un nuevovida de los pacientes y reducir la enfoque, cuyo objetivo principal es conseguir una bronco-mortalidad y las complicaciones dilatación eficaz, porque así se mejora la calidad de vidade la enfermedad de los pacientes y se reduce la mortalidad y las complica- ciones: «Para conseguir estos objetivos (1), generalmente utilizamos las guías de práctica clínica, que se publicanLa EPOC es una enfermedad y actualizan constantemente y que están realizadas porheterogénea, teniendo en cuenta expertos, como la excelente Guía EPOC 2009 Separ-Alatlos diferentes fenotipos que van (2), la reciente actualización del ACP (3) o la GesEPOCa marcar la línea de actuación (4). Todas estas guías se basan, fundamentalmente, enterapéutica el tratamiento escalonado, con volumen espiratorio máxi- mo en el primer segundo (FEV1 en sus siglas en inglés) y síntomas como parámetros guías. Pero estas guías, curio- samente, no cuentan con la adecuada implementación y cumplimentación: la mayoría de los pacientes están sien- do tratados, pero sin utilizar las guías (5)». En su opinión, las guías de tratamiento escalonado deben revisarse, ya que la EPOC es una enfermedad he- terogénea, que afecta «de muchas maneras a nuestros pacientes, porque no todos son iguales. Hay que tener en cuenta los diferentes fenotipos que van a marcar la línea de actuación terapéutica (6)». 3
  7. 7. PONENCIA | 1 Controversias en torno al uso de corticoides en EPOC Peter Barnes National Heart and Lung Institute. Imperial College, Londres, Reino Unido El profesor Peter Barnes comenzó su intervención enfermedades se caracterizan por el aumento deagradeciendo la invitación a participar en el simposio. la expresión de múltiples genes inflamatorios, queSu disertación se centró en el uso de corticosteroides están regulados por factores de transcripción proin-en EPOC, un tema que reconoció que es «controverti- flamatorios, como el factor nuclear kappa beta (NF-do» debido a que «la mayoría de gente utiliza los corti- kB) (diapositiva 1). «De hecho, NF-kB está activadocoides inhalados de forma incorrecta». de manera similar en asma y EPOC: pero, mientras La inflamación del tracto respiratorio tiene un el asma puede controlarse fácilmente y de manerapapel relevante, tanto en el asma como en la EPOC, habitual con dosis bajas de corticosteroides inhala-«pero sabemos que el tipo de inflamación en estas dos –porque es una enfermedad sensible a estosenfermedades es distinto, por las diferentes célu- fármacos–, la EPOC no responde habitualmentelas inflamatorias y mediadores de inflamación que ni siquiera a dosis altas de corticosteroides, por loparticipan». A nivel molecular, se sabe que ambas que es una enfermedad resistente a ellos», recordó. Según su criterio, la paradoja es comprender cómo pueden obtenerse unas respuestas tan di- ferentes a los corticosteroides cuando la base El asma puede controlarse fácilmente molecular de estas enfermedades es la misma. y de manera habitual con dosis bajas «Sabemos que un tratamiento de prueba basado de corticosteroides inhalados –porque en corticosteroides orales es una manera muy útil es una enfermedad sensible a estos de diagnosticar el asma, particularmente en los fármacos–, la EPOC, sin embargo, no pacientes de los que no estamos seguros de su responde habitualmente ni siquiera a diagnóstico: esperamos ver una mejora de la fun- dosis altas de corticosteroides, por lo ción pulmonar y los síntomas a las dos semanas, que es una enfermedad resistente a aproximadamente. Pero al probarlo en pacientes ellos con EPOC, no responden. Y, si lo hacen, es porque 5
  8. 8. Diapositiva 1tienen asma, en lo que denominamos "síndrome Un relevante trabajo realizado por Alberto Papioverlap" ("síndrome de solapamiento"), que ronda en Italia (7) se centró en la búsqueda de estos pa-el 10% de los pacientes. Por supuesto que este gru- cientes «reversibles» de EPOC, definidos por unapo de pacientes puede beneficiarse de los corticos- mejora mayor del 50% del FEV1 tras administrarlesteroides inhalados», apuntó. broncodilatadores. Los resultados demostraron que los pacientes «reversibles» difieren de los «no rever-Diferencias entre asma y EPOC sibles» por tener un nivel de óxido nítrico exhalado más alto y por tener también un número más alto El asma es una enfermedad de inflamación eosi- de eosinófilos en el esputo. «De este modo, estosnofílica. Fisiológicamente se caracteriza por la hiper- pacientes, al tener más altos los niveles de óxidoreactividad bronquial, que produce los síntomas y nítrico exhalado y eosinófilos, tienen las caracterís-por ser una enfermedad que responde a los corti- ticas de la inflamación asmática. Por lo que estoscosteroides. Por su parte, la EPOC se debe, predo- pacientes "reversibles" tienen ambas enfermeda-minantemente, a un tipo de inflamación de tipo neu- des a la vez», recalcó.trofílico, sin hiperreactividad bronquial ni respuesta Pero, si se toma la mayoría de pacientes dea los corticosteroides. «Pero este grupo del 10% de EPOC, éstos no muestran respuesta a corticoste-pacientes con EPOC que responden a corticosteroi- roides. Un trabajo en el que participó el ponentedes tienen síndrome overlap y son los que podrían en 1997 (8) buscaba la respuesta inflamatoria enbeneficiarse de los corticosteroides», reiteró. pacientes con EPOC, observándose un aumento en el número de macrófagos y neutrófilos en el espu- to. Pero, aun tras una alta dosis de corticosteroides orales, no se consiguió ninguna reducción en ningu- La EPOC se debe, na de las células inflamatorias. predominantemente, a un tipo de Los corticosteroides inhalados han sido muy uti- inflamación de tipo neutrofílico, lizados en el tratamiento de la EPOC, especialmen- sin hiperreactividad bronquial ni te para reducir las exacerbaciones. Otro trabajo rea- respuesta a los corticosteroides lizado en Italia (9) en este sentido, el primer ensayo6
  9. 9. clínico controlado con corticosteroides inhaladosy su efecto en exacerbaciones, no mostró efecto Se tiende a utilizar dosis altasde este grupo de fármacos en las exacerbaciones, de corticoides inhalados, con elexcepto en las severas, en las que se presentó un consiguiente riesgo de efectosligero efecto estadísticamente significativo en un secundarios, como osteoporosisanálisis post hoc. «La cuestión es si esto es clíni- y fracturas, además de cataratas,camente relevante y creo que la respuesta es que infecciones pulmonares y agravarno», afirmó. patologías como diabetes, Los corticosteroides inhalados han sido utilizados hipertensión o úlcera pépticapor la mayoría de los médicos que tratan la EPOC,porque muchos estudios muestran una ligera reduc- Sabemos que casi todos losción en las exacerbaciones, con una disminución en efectos de salmeterol/fluticasonael número de ingresos hospitalarios. Pero se ve el en EPOC son a través demismo tipo de reducción utilizando broncodilatado-res de larga duración, como tiotropio, «sin ningún salmeterol, un betaagonistaefecto antiinflamatorio, por lo que sabemos, y con-sigue una reducción similar en las exacerbaciones». realizado muchos otros estudios y una revisión siste- Los datos del estudio INSPIRE (Investigando mática de más de 13.000 pacientes con EPOC queNuevos Estándares para la Profilaxis en la Reduc- han recibido corticoides inhalados ha mostrado queción de Exacerbaciones), que comparó tiotropio con no hay ningún efecto a la hora de reducir la progresiónsalmeterol/fluticasona (10) mostraron que no hay de la enfermedad (11). El motivo es que los corticoi-ninguna diferencia entre ambas opciones terapéu- des inhalados fracasan en la supresión de la inflama-ticas en la reducción de las exacerbaciones. «Sa- ción», recordó.bemos que casi todos los efectos de salmeterol/ El estudio TORCH (Towards a Revolution in COPDfluticasona en EPOC son a través de salmeterol, un Health, Hacia una revolución en la EPOC) incluyóbetaagonista», recordó el ponente. Tampoco hay un alrededor de 6.000 pacientes con EPOC que fue-efecto aditivo en la reducción de exacerbaciones ron seguidos durante un periodo de tres años (12).en EPOC con un antagonista muscarínico de larga El criterio principal de valoración (endpoint) fueduración y un corticosteroide inhalado, por lo que la mortalidad y, como señaló el profesor Barnes,la elección del fármaco que se utilice para prevenir «lamentablemente ninguno de los tratamientos lalas exacerbaciones debe basarse en la seguridad a redujo significativamente, aunque salmeterol/fluti-largo plazo de estos medicamentos. casona tuvo un efecto más significativo con una p de 0,52 no estadísticamente significativa, pero queLos corticosteroides inhalados muestra claramente una tendencia de reducciónno reducen la progresión de la mortalidad». En este ensayo, la rama flutica- sona alcanzó los niveles más altos de mortalidad,de la enfermedad aunque, de nuevo, de manera no estadísticamente «Como la EPOC es una enfermedad inflamatoria, significativa. En total, se han realizado 9 estudiosmucha gente cree que los corticoides inhalados de- observando la mortalidad (11) o cuentan con datosberían funcionar como tratamiento al reducir la infla- que permiten analizarla y no hay ninguna prueba demación, lo que a su vez reduciría la progresión de la que los corticoides la reduzcan en EPOC.enfermedad. Los resultados de los cuatro primeros «En asma sabemos que, cuando los pacientesestudios relativamente grandes que observaron si los no están controlados con dosis bajas de corticoi-corticosteroides inhalados reducían la progresión de des inhalados, podemos aumentar la dosis parala enfermedad, medida por la disminución del FEV1 conseguir un mejor control, aunque debe recono-en tres años, fueron completamente negativos, se cerse que esta mejora es moderada (13). No hayanalicen como se analicen. Desde entonces se han un solo estudio en la literatura científica que haya 7
  10. 10. pertensión o úlcera péptica. También los principales La inflamación del tracto respiratorio estudios han mostrado un nuevo riesgo de estos tiene un papel relevante, tanto en el fármacos que no se ve en el asma: desarrollar infec- asma como en la EPOC, pero el tipo de ciones pulmonares, incluyendo neumonía y tubercu- inflamación en estas enfermedades losis, significativamente más altas en pacientes con es distinto, por las diferentes células EPOC y dosis altas de corticosteroides», advirtió. inflamatorias y mediadores de inflamación que participan Efectos secundarios de corticosteroides en EPOC Una revisión sistemática de más de Los datos de la revisión Cochrane ya citada (11) 13.000 pacientes con EPOC que han muestran que los efectos secundarios de los corti- recibido corticoides inhalados ha costeroides inhalados en EPOC en 47 estudios y mostrado que no hay ningún efecto a 13.139 pacientes mostraron un aumento en la can- la hora de reducir la progresión de la didiasis orofaríngea y la ronquera, pero no un efecto enfermedad significativo en las fracturas o la densidad mineral ósea. El experto, sin embargo, destacó que estos es- tudios tenían una duración de tres años «y probable- Los corticosteroides inhalados mente es preciso un periodo más largo antes de que están indicados en pacientes con empiecen a observarse estos cambios en el hueso, enfermedad grave, un FEV1 < 50% y que suceden muy despacio. También se observó un exacerbaciones frecuentes aumento del riesgo de número de cataratas (14), pero, para evaluar de manera clara el daño que se hace con el uso de corticosteroides inhalados, estámostrado una mejora en la EPOC al aumentar la claro que son necesarios estudios a largo plazo y ob-dosis de corticoides inhalados. Y la razón es que no servar cuándo se producen estos cambios».hay respuesta», recalcó el experto. Los datos del estudio TORCH, tanto en las ramas Por este motivo, los médicos han tendido a utili- fluticasona como en salmeterol/fluticasona, mos-zar dosis altas de corticosteroides inhalados, «que traron un aumento de la incidencia de la neumoníaes una manera paradójica de tratar la enfermedad: (12). «Estas neumonías fueron diagnosticadas poren la práctica mayoría de pacientes con EPOC en los médicos, por lo que hubo gente que pensó queEuropa han sido tratados con las dosis máximas re- quizá no eran reales, porque no fueron confirmadascomendadas». Estas dosis máximas tienen un alto por placas de tórax. Pero análisis subsiguientes conriesgo de efectos secundarios de la absorción sis- rayos X confirmaron los resultados», explicó. Tam-témica de los fármacos, principalmente a través de bién numerosos estudios han corroborado los re-los pulmones, con alto riesgo de osteoporosis y frac- sultados de TORCH, como muestra otra revisión Co-turas. Este hecho se amplifica porque los pacientes chrane (15), donde se observa un riesgo evidenteancianos con EPOC tienen movilidad limitada, están de neumonía al recibir el tratamiento, con un riesgomalnutridos y fuman. «Todos estos factores, a su relativo (odds ratio) de 1,62.vez, son factores de riesgo de la EPOC y ahora sabe- Otro estudio de casos y controles realizado enmos que la enfermedad, por sí misma, debido a su Canadá (16) con 175.906 pacientes con EPOCcomponente inflamatorio sistémico, causa también identificados por rayos X registró 23.942 hospitali-osteoporosis. Por lo que añadir corticosteroides in- zaciones por neumonía. «De nuevo hubo un riesgohalados a dosis altas es un mecanismo añadido de significativo y marcado de desarrollar neumonía enreducir el hueso. Y también sabemos que aumentan los pacientes que recibieron corticosteroides inha-tanto el riesgo de causar cataratas como comorbi- lados. También se registró un aumento del riesgolidades que son muy comunes en el paciente con de morir de neumonía en los pacientes tratadosEPOC y que pueden empeorar, como diabetes, hi- con fluticasona», subrayó el ponente.8
  11. 11. «En mi departamento estamos muy interesados En la EPOC existe un estrésen investigar por qué los corticosteroides fracasan oxidativo que inactiva el procesoen el tratamiento de la EPOC. Sabemos, como he antiinflamatorio de los corticoides,comentado, que la enfermedad tiene genes de in- creando resistencia a estos fármacosflamación activados, lo que lleva a un aumento dela expresión de las proteínas inflamatorias, comoTNF-α e IL-8. Ambas están aumentadas en el espu- Los corticosteroides no tienen unto de los pacientes (8). Y la manera en que los cor- efecto significativo en la inflamaciónticosteroides suprimen la inflamación es inhibiendo ni tampoco en la progresión delos genes que activan dicha inflamación, pero esto la enfermedad, con una discretano sucede en los pacientes con EPOC, incluso con reducción de las exacerbacionesdosis máximas. Esto nos ha llevado a preguntarnos gravessi hay algún mecanismo activo de resistencia a loscorticosteroides e impide que inhiban estas proteí-nas inflamatorias», teorizó. ción de histonas y lleva a la supresión de la inflama- Este mecanismo se ha observado hasta en célu- ción. Esto es exactamente lo que sucede cuando selas simples: si se toman los macrófagos alveolares administran corticosteroides a los pacientes asmá-de pacientes sanos, se ve que producen un media- ticos. Pero, por desgracia, en EPOC, el estrés oxida-dor de inflamación llamado MIP-1α (17), que queda tivo inactiva la HDAC2 de una forma marcada (18).marcadamente suprimido in vitro por la dexameta- De este modo, sin HDAC2 los corticosteroides nosona, que también se utiliza a nivel clínico en una pueden inhibir más los genes inflamatorios, lo queconcentración de aproximadamente 10–8 M. «La se traduce en una resistencia completa a estos fár-dosis terapéutica de dexametasona es extremada- macos. Y, lo que es peor, normalmente este HDAC2mente efectiva para inhibir esta proteína inflamato- inhibiría los genes inflamatorios, pero, al final delria, mientras que en los macrófagos de los pacientes proceso, la enzima está totalmente inactivada. Porcon EPOC esta misma concentración no es efectiva. este motivo, todos los genes inflamatorios que estánY lo mismo sucede si se miden otras proteínas infla- activados no podrán dejar de estarlo, lo que significamatorias, como IL-8 y MMP-9, que son normalmente que la inflamación empeora y crece. Ahora sabemosinhibidas por los corticosteroides, pero esto no suce- cómo realiza este proceso el estrés oxidativo, con lade con los pacientes con EPOC», repitió. activación de la enzima PI3K-δ, que podemos inhibir con fármacos que ya hemos utilizado en la práctica clínica, como dosis bajas de teofilina y nortriptilina,Amplificación y resistencia un antiguo antidepresivo tricíclico. Ambos fármacosa los corticosteroides pueden revertir la resistencia a corticosteroides en Para el experto, el motivo se basa en los episo- EPOC», detalló (diapositiva 2).dios inflamatorios: en EPOC, el paciente fuma, lo Por lo tanto, cuando se trata de un paciente conque causa un estrés oxidativo, que activa el NF-kB, EPOC, se le deben administrar corticosteroides inha-que a su vez, activa sus propios genes inflamatorios lados para el control del asma asociada «porque es-a través de la acetilación de histonas. Este proceso tas enfermedades pueden coexistir en un porcentajelleva a la activación de genes inflamatorios como de pacientes que ronda el 10%» Los corticosteroidesIL-8 y MMP-9. De este modo, al administrar un cor- no tienen un efecto significativo en la inflamación niticosteroide al paciente, el fármaco combina con tampoco en la progresión de la enfermedad, con unaun receptor glucocorticoide que se dirige al núcleo discreta reducción de las exacerbaciones graves.para encontrar genes de inflamación activados. Existe un alto riesgo de eventos adversos sistémicos, «Estos receptores son altamente específicos. Son en especial diabetes y aumento del riesgo de infec-como imanes moleculares para una enzima llamada ción pulmonar, incluyendo neumonía y tuberculosis.HDAC2, ya que atraen a esta molécula a los genes También debe tenerse en cuenta que son medica-de inflamación activados, lo que revierte la acetila- mentos «relativamente caros». 9
  12. 12. Diapositiva 2 Según el criterio del ponente, los corticosteroi- FEV1 ni en la mortalidad, y el discreto descenso endes inhalados están indicados para pacientes con el número de exacerbaciones «parece que se debeenfermedad grave, un FEV1 < 50% y exacerbaciones a la mala interpretación de los ensayos». Este hechofrecuentes (> 2 al año) «porque es en estos pacien- explica por qué, en los ensayos con corticosteroides,tes en los que hay cierto beneficio». Sin embargo, los pacientes son secuenciados al grupo placebo y,a pesar de que este grupo de pacientes supone al abandonar la rama del fármaco, se sienten peor.menos del 10% del total de pacientes con EPOC, «Y, si se toman pacientes naïve para corticosteroideslos corticosteroides inhalados en altas dosis se uti- inhalados, la evidencia confirma que no muestranlizan en el 80% de los pacientes diagnosticados de ninguna reducción en el número de exacerbaciones,EPOC, «al menos en el Reino Unido. Creo que esta por lo que esta reducción debe considerarse frutopráctica está totalmente equivocada». del mal diseño de los ensayos clínicos», lamentó. Barnes apuntó en este sentido que el uso de los Por último, el profesor Barnes recordó que lacorticosteroides inhalados en altas dosis para EPOC administración a altas dosis del fármaco aumenta«debe reducirse significativamente en el futuro». el número de neumonías y otros efectos secunda-Entre las preguntas a plantearse destaca si podrán rios de manera progresiva «según los vamos estu-desarrollarse corticosteroides más efectivos. «Creo diando». «En el futuro, tendremos que restringir elque sí podremos, con fármacos como teofilina y nor- uso de corticosteroides inhalados a pacientes muytriptilina», opinó. Su intervención terminó reiterando seleccionados porque son tratamientos potencial-que, aproximadamente, el 80% de los pacientes mente peligrosos. Esto implica muchos cambiosdiagnosticados de EPOC en Reino Unido reciben cor- en la práctica clínica actual. Lamentablemente,ticosteroides inhalados o combinaciones, cuando, muchos laboratorios farmacéuticos han promovi-según las recomendaciones de las GOLD, deberían do el uso de los corticosteroides inhalados a dosisser apenas el 10%. altas: esto va en detrimento de nuestros pacientes «Como he comentado varias veces, los corticoste- y, lo que pienso que es más deprimente, muchosroides no tienen efectos antiinflamatorios en EPOC, líderes académicos también apoyan su uso. Creoni in vitro ni in vivo, y este dato está confirmado en que es algo totalmente equivocado: tenemos quemuchos ensayos clínicos», recalcó. Debe tenerse en hacer lo mejor para nuestros pacientes. Y lo mejorcuenta también que las altas dosis de corticosteroi- que podemos hacer es no tratarlos con corticoste-des inhalados no tienen efecto en el descenso del roides inhalados», sentenció.10
  13. 13. PONENCIA | 2 Indacaterol Desarrollo clínico Ronald Dahl Aarhus University Hospital, Dinamarca El profesor Ronald Dahl comenzó su interven- como salbutamol, ipratropio y otros betaagonistas yción agradeciendo la invitación de Laboratorios Fe- antimuscarínicos que tienen un efecto corto y agudorrer a participar en la sesión científica, recordando en la disnea (21-27), en la duración del ejercicio (19,que centraría su ponencia en indacaterol, un nuevo 20) «y quizá en la calidad de vida» (12, 19-32). «Lafármaco beta-2-agonista de actuación ultraprolon- aparición de los broncodilatadores de larga duracióngada, broncodilatador de 24 horas de duración, de- salmeterol y formoterol en nuestra práctica clínicanominado Oslif® en España. «Habitualmente seña- fue claramente una mejora, pero no ofrecían loslamos que la EPOC es una enfermedad irreversible mismos resultados clínicos. Hay algo en ellos que to-comparada con asma, que es reversible. Y es cierto davía debemos comprender, porque tiotropio, un fár-que tiene componentes irreversibles, como el enfi- maco antimuscarínico de 24 horas, se ha mostradosema, la destrucción alveolar o fibrosis en las vías superior al resto de tratamientos, incluso a bronco-aéreas pequeñas y grandes (19-20). Sin embargo, dilatadores agonistas beta-2-adrenérgicos dos vecestambién tenemos áreas en el pulmón y las vías aé- al día, y actualmente es un fármaco de referencia enreas en las que la patología es, en cierto sentido, el tratamiento de calidad de la EPOC, como los cor-similar a la del asma porque hay acumulación de ticosteroides inhalados lo son en el asma», recalcó.mucosidad, hipertrofia de músculo liso y bronco- Cuando se dispone de un nuevo fármaco comoconstricción e infiltración inflamatoria en la mucosa indacaterol, un nuevo broncodilatador, debe esta-de la vía aérea (19-20), que aumentan el empeora- blecerse la dosis, el perfil de seguridad y si existenmiento de la EPOC y son componentes parcialmen- determinados fenotipos de asma que responden.te reversibles», destacó. Un resumen de diferentes estudios (diapositiva 3) Se ha observado que, cuando se prolonga la ac- muestra que, al incrementar la dosis a partir deción de un broncodilatador, los resultados clínicos 75 μg al día, la respuesta media de FEV1 24 horasson mejores que con fármacos de acción más corta. después de la última dosis permite una mejor bron-Como recordó, este efecto se ha visto con fármacos codilatación en distintos grupos y poblaciones. 11
  14. 14. Diapositiva 3 «Con 75 μg, la respuesta media de la mitad de Dahl señaló que quizá pueda plantearse quela población no alcanza las cifras esperadas o la se presente taquifilaxia a este efecto a lo largo delbroncodilatación máxima, mientras que con 150 μg tiempo, pero no se ha registrado la «pérdida della respuesta es máxima en la mayoría de pacien- efecto» en un seguimiento de 52 semanas, segúntes. Por eso se ha elegido esa cantidad en Europa, datos del estudio B2335S7SE.mientras que en EE.UU. se han elegido 75 μg por Los datos de mortalidad muestran seguridad,preocupaciones relativas a la posible seguridad de con independencia del rango de dosis de indaca-dosis superiores, pese a que no hay evidencia. Es terol utilizado.algo especulativo», indicó. En cuanto a la respuesta En su opinión, una de las preguntas por contestarpredicha, la mejora de 120 ml FEV1 se produce con es si debe utilizarse indacaterol como fármaco de pri-la dosis de 75 μg de indacaterol. mera línea para el tratamiento de la EPOC o si debe utilizarse tiotropio o si bien hay que utilizar la combi- nación de ambos. «Tenemos que disponer de informa- Con 75 μg, la respuesta media ción sobre la relación de estos fármacos y, para ello, de la mitad de la población no existen tres trabajos enmascarados ("ciegos") que han alcanza las cifras esperadas o la comparado los efectos de tiotropio: Inhance (32), In- broncodilatación máxima, mientras time (33) e Intensity (34)», enumeró. que con 150 μg la respuesta es El estudio Intensity comparó de manera directa máxima en la mayoría de pacientes durante 12 semanas, indacaterol 150 μg y tiotropio 18 μg, en EPOC (35). Los pacientes tenían una me- Los datos de mortalidad muestran dia de edad de 63 años, la mitad aproximadamente seguridad, con independencia era fumador y el FEV1 tras un broncodilatador era de del rango de dosis de indacaterol 1,52 l aproximadamente (35). Los resultados mos- utilizado traron una broncodilatación, medida por FEV1 valle, prácticamente idéntica en ambas ramas, de 1,44 l El estudio intensity muestra para los pacientes que recibieron indacaterol, y de como indacaterol frente a tiotropio 1,43 en los que recibieron tiotropio, con un cambio presenta una mayor mejora de la medio del FEV1 valle desde el nivel basal de 70 y 80 ml, disnea y de la calidad de vida del respectivamente (35). paciente Sí se observaron cambios en la mejora de los sín- tomas de la disnea en la rama indacaterol comparada12
  15. 15. Diapositiva 4con tiotropio a las 12 semanas, con mayor reducción También con indacaterol se consiguió una bronco-en la puntuación del Índice de Transición de Disnea dilatación clínicamente significativa desde el primer(TDI por sus siglas en inglés) y en el número de pacien- día, con independencia de la edad (38).tes que alcanzaron la mejora significativa de disnea El perfil de seguridad a tres meses, en los pacien-(35) tras recibir indacaterol (diapositiva 4). «Desde el tes que recibieron corticosteroides inhalados, mues-punto de vista subjetivo, se produjo esta mejora. Pero tra que indacaterol funciona con independencia detambién se produjo con la medición de la respuesta la administración de estos fármacos. En cuanto a losclínica global mediante el Cuestionario Respiratorio efectos secundarios, fueron similares en todos los gru-St. George (SGRQ por sus siglas en inglés) de calidad pos y con independencia de la edad, excepto la tos,de vida a favor de indacaterol (35)», destacó. ligeramente superior en la rama de indacaterol (38). El estudio Intime, de dos semanas de duración, Pese a que todavía no se ha realizado un estudiocontó con periodos de lavado de 14 días observan- sobre las exacerbaciones, el análisis conjunto de ob-do diferentes dosis de indacaterol, tiotropio y pla- servación de los ensayos muestra una reducción sig-cebo (34). Los resultados mostraron que tanto in- nificativa de las tasas de exacerbaciones, alrededordacaterol 150 μg como 300 μg proporcionaron una del 5% en todas las ramas (39).broncodilatación superior comparada con tiotropio Además, indacaterol proporcionó una broncodilata-18 μg y placebo (34). ción clínicamente significativa en la semana 12 com- parada con placebo, independientemente de la reversi-Eficacia y seguridad de indacaterol bilidad del FEV1 a un SABA (short-acting beta-agonist) oy sus comparadores a un SAMA (short-acting muscarinic antagonist), según Los datos de los análisis conjuntos de diferentes sea el perfil del paciente con EPOC (40-41).resultados clínicos de eficacia y seguridad en estu- «Estas mejoras en la disnea se mantienen en losdios con indacaterol y comparadores mostraron la estudios durante más de seis meses (42): las dosinfluencia de la edad o del uso de corticoides (36) en dosis de indacaterol son mejores que salmeterol,la respuesta al tratamiento. Se registraron diferencias formoterol y tiotropio, y lo mismo sucede en el meta-significativas entre los pacientes que recibieron corti- análisis al analizar la calidad de vida (42)», resumió.costeroides inhalados y entre los que no los recibieronen las ramas de tiotropio y formoterol, mientras que Perfil de seguridad de indacaterolindacaterol proporcionó broncodilatación clínicamen-te significativa en el día 1 comparado con placebo, En cuanto a la seguridad (43), «el intervalo QTccon independencia del uso de corticosteroides (37). se ha investigado con detalle, tanto en los pacientes 13
  16. 16. terol, en pacientes con EPOC de moderada a grave»,La combinación de broncodilatadores de aseguró el profesor Dahl.diferentes clases farmacológicas puede Las guías de práctica clínica recomiendan en la ac-mejorar la eficacia y disminuir el riesgo tualidad la adición de un segundo broncodilatador alde efectos secundarios comparados tratamiento de la EPOC moderada para optimizar elcon el aumento de dosis de un único beneficio sintomático de los pacientes (45). De hecho,broncodilatador la combinación de broncodilatadores de diferentes clase farmacológicas puede mejorar la eficacia y dis-Los estudios INTRUST 1 y 2 comparan minuir el riesgo de efectos secundarios comparadosla eficacia de indacaterol con tiotropio con el aumento de dosis de un único broncodilatadorfrente a tiotropio solo y demuestran (45) y diferentes expertos han indicado la utilidad deque la combinación aumenta el FEV1 la asociación de broncodilatadores de acción prolon-en 70-80 ml frente a tiotropio solo, gada, un beta2 más un muscarínico, si la obstruccióndisminuyendo los efectos secundarios, de las vías aéreas se agrava (46).eliminando los efectos cardiovasculares Los estudios INTRUST 1 e INTRUST 2 han abor-y mejorando la calidad de vida dado esta cuestión, comparando la eficacia en la broncodilatación de indacaterol y tiotropio frente a tiotropio solo. La combinación mejoró significativa-que recibieron el fármaco como en la rama placebo, mente la broncodilatación, aumentando el FEV1 vallesin encontrarse prolongación de este intervalo ni nin- en 70-80 ml, comparado con la monoterapia (47)guna otra influencia en la presión arterial o en el pul- (diapositiva 5). Otro estudio con un nuevo fármacoso. Tampoco aparecieron eventos cardiovasculares antimuscarínico, denominado QVA149 (una combi-como angina». Entre el 17-20% de los pacientes que nación de indacaterol y NVA 237), ha demostradorecibieron indacaterol, experimentaron una tos seca que proporciona broncodilatación añadida, compa-esporádica en los 15 segundos siguientes a recibir rado con indacaterol 300 y 600 μg, mejorando lael fármaco por inhalación (44). No está relacionada calidad de vida (47), sin diferencias significativas encon una broncoconstricción, y es bien tolerada, sin la frecuencia cardiaca media en 24 horas versusnecesidad de interrumpir el tratamiento. placebo o indacaterol (48). «Estos fármacos han de- «El fármaco ha mostrado tener un perfil acepta- mostrado ser muy seguros al combinar estos dosble de seguridad. La incidencia total y el patrón de mecanismos betaagonistas y antimuscarínicos, sineventos adversos son similares a placebo y a los efectos cardiovasculares (49), por lo que podríancomparadores activos tiotropio, salmeterol y formo- ser el futuro», pronosticó. Diapositiva 514
  17. 17. PONENCIA | 3 Indacaterol en el tratamiento de la EPOC Marc Miravitlles IDIBAPS. Hospital Clínic, Barcelona En la intervención del doctor Marc Miravitlles se la capacidad inspiratoria, una hiperinsuflación quedestacó el enfoque diferente del tratamiento de la reduce la tolerancia al esfuerzo y que se traduce enEPOC que detallaría en su ponencia «y que pretende- la clínica en una disnea al esfuerzo (50). Estos fac-mos que nos lleve a centrarnos más en los pacien- tores están correlacionados de forma muy estrecha»,tes, yendo más allá de la función pulmonar, y a elegir precisó.el mejor tratamiento que podamos administrarle a En su opinión, la hiperinsuflación es el elementocada individuo». que mejor explica la falta de actividad de los pa- «En el fondo, los pacientes con EPOC se quejan de cientes, como demostró un trabajo de García-Río ysufrir disnea, que les impide realizar las actividades colaboradores (51). En este proceso existe tambiénde la vida diaria. Esta disnea está relacionada con la un factor cardiaco: al ser el tórax una caja relati-obstrucción, que a su vez causa una disminución de vamente inextensible e ir creciendo los pulmones, éstos irán ocupando el volumen del corazón (52) tal y como han cuantificado varios estudios (53). De este modo, al disminuir la capacidad inspiratoria, disminuye en paralelo la función cardiaca de forma significativa. A medida que aumenta el Las investigaciones en este campo también han atrapamiento aéreo aumenta la demostrado que existe una relación muy estrecha destrucción pulmonar, se agrava entre diferentes parámetros cardiacos, gasto cardia- el enfisema y el corazón funciona co y enfisema cuantificado por escáner, de manera peor que, a medida que aumenta el atrapamiento aéreo, aumenta la destrucción pulmonar, se agrava el en- fisema y el corazón funciona peor (54). Estudios re- 15
  18. 18. bién se aplica a los agonistas beta-2-adrenérgicos. A medida que aumenta la gravedad De hecho, indacaterol, al tener una duración de de la EPOC, el paciente reduce su acción superior a las 24 horas, logra mantener la actividad física y, por tanto, tiene más función pulmonar al máximo durante más tiempo riesgo de ingreso (60)», recalcó. Otro de los objetivos es comenzar el tratamiento antes, pese a que señaló que no se puede comen- Se deberá conseguir la máxima zar en estadios I de la EPOC «entre otros motivos broncodilatación en los pacientes y porque, no los conocemos y no los diagnosticamos, alcanzar así la mayor desinsuflación aunque disponemos de estudios (61) que indican y mejorar al máximo los parámetros que ya en esa fase se consigue mejorar la toleran- clínicos cia al ejercicio con broncodilatadores». En pacientes más graves, el estudio TORCH (12) Indacaterol, con una duración de –el trabajo de referencia en el campo de la morta- acción superior a 24 h mantiene la lidad– mostró que los pacientes que recibieron un función pulmonar al máximo durante corticoide inhalado (en ese caso, fluticasona), no más tiempo, lo que mejora los tenían menor mortalidad que los de la rama place- parámetros clínicos en general bo. «De hecho, incluso alguno más murió durante el estudio en la rama fluticasona», recordó. Pero, al analizar las cuatro ramas del estudio divididas Indacaterol ha demostrado en función de si tomaban o no la combinación, los superioridad broncodilatadora frente que recibieron salmeterol tuvieron casi un 20% a salmeterol, formoterol y, en algunos menos de mortalidad, una cifra estadísticamente estudios, frente a tiotropio significativa, mientras que la mortalidad fue exac- tamente la misma en los que recibieron fluticasonacientes han confirmado este hecho (55), de forma sola o acompañada respecto a los que no la toma-que cuando el corazón funciona peor, disminuye la ban (62).tolerancia al ejercicio. «Al final, a medida que aumenta la gravedad de Mejora de la supervivenciala EPOC, el paciente se mueve menos. Y estos pa-cientes que tienen una actividad física reducida, Los resultados de otro gran estudio en EPOC (63)tienen más riesgo de ingresar (56, 57)», recordó. mostraron que añadir un broncodilatador de largaOtro parámetro a tener en cuenta es el número de duración permite mejorar la supervivencia, pese ahoras dedicadas a ver televisión: a medida que és- que los pacientes estaban, en su mayoría, recibien-tas aumentan, disminuye significativamente la su- do tratamiento con otros fármacos. «Por tanto, elpervivencia de los pacientes (58). «El atrapamiento impacto de la broncodilatación sostenida sobre latambién está correlacionado con la supervivencia supervivencia es consistente», destacó el experto.(59), por lo que tenemos que liberar esta obstruc- Según su criterio, con otros broncodilatadoresción y mejorar toda la dinámica respiratoria y car- de larga duración como indacaterol «son espera-diaca, y así los pacientes quizá apaguen el televisor bles resultados similares, ya que han demostradoy se muevan más», expuso. superioridad frente a salmeterol en broncodilata- Una de las estrategias para lograrlo pasa por el ción (64) y frente a formoterol en el mismo aspectouso de broncodilatadores de larga duración, que (65) e, incluso no inferioridad frente a tiotropio (34).permiten un efecto permanente sin que oscile la Y, en algunos estudios, mejor broncodilatación queobstrucción. «La experiencia nos dice que, a mayor la conseguida con tiotropio, que es el estándar y elduración de acción de un broncodilatador, mejores mejor broncodilatador con el que contábamos has-parámetros clínicos en general. Y este efecto tam- ta la actualidad».16
  19. 19. Miravitlles subrayó también que, a diferencia delasma, el mayor problema en el manejo de la EPOC La personalización, a mi juicio, consistees, en muchos casos, que se desconoce el objetivo. en las medidas adicionales a la«En el asma, queremos que el paciente tenga una administración de broncodilatadoresfunción pulmonar normal y no tenga síntomas ni y en este campo juega un papelagudizaciones. En la EPOC, por definición, siempre importante el concepto de lostendrá obstrucción y es muy difícil saber en cada fenotipos, que son aquellos atributospaciente concreto hasta dónde ajustar y mejorar el de la enfermedad –y no del enfermo–tratamiento: es posible administrarle un broncodi- que tengan significado clínicolatador de larga duración y que mejore, y pensarque ya está tratado, pero no se sabe qué ocurriría sise le administra otro broncodilatador de una familia cepto que podía entrar en conflicto con la corrientedistinta», reconoció. de administrar broncodilatadores a todos los pacien- La literatura científica señala que, al asociar bron- tes. «La personalización, a mi juicio, consiste en lascodilatadores de familias diferentes, se consigue un medidas adicionales a la administración de bron-efecto aditivo, tal y como se ha visto en estudios con codilatadores y en este campo juega un papel im-tiotropio y formoterol (66), en ensayos con tiotropio portante el concepto de los fenotipos (68), que sony salmeterol y, tal como mostró el profesor Dahl, en aquellos atributos de la enfermedad –y no del enfer-trabajos con tiotropio e indacaterol. mo– que tengan significado clínico, porque podemos «Los resultados de indacaterol, junto con un anti- encontrar muchas variantes en la EPOC, pero, si nocolinérgico administrado una vez al día como glico- podemos demostrar diferencias en el pronóstico nipirronio, muestran cifras de broncodilatación mayo- hay diferencias en cuanto a respuesta al tratamien-res a las registradas hasta ahora con cualquier otro to, no deja de ser un ejercicio intelectual sin ningunabroncodilatador o cualquier otra combinación (48). aplicación en la práctica», opinó.Por tanto, en el futuro tendremos que ser probable- Tal y como comentó el profesor Ruiz Manzano, esmente más ambiciosos para conseguir la máxima un hecho sabido que la EPOC es una enfermedadbroncodilatación en nuestros pacientes, que permi- muy heterogénea (69), por lo que es preciso siste-ta una mayor desinsuflación y mejorar así al máximo matizar y llegar a consensos, agrupando a los pa-sus parámetros clínicos», propuso. cientes. Un conjunto de pacientes destacado es el Además de los datos de ensayos clínicos, son de los agudizadores (70), ya que los que agudizanmuy útiles las cifras de trabajos de pacientes que no más tienen un peor pronóstico (71). Además, debecumplen los criterios de inclusión. Un trabajo realiza- tenerse en cuenta que también los pacientes con undo por Almagro y colaboradores (67) siguió en dos diagnóstico más leve pueden tener agudizacionesperiodos distintos a los pacientes dados de alta en frecuentes (72).un hospital tras una agudización de la EPOC. De este Por otro lado, los agudizadores acostumbran amodo, los pacientes dados de alta en 2003-2004 tener más patología bronquial (demostrada por es-vivían más que los de 1996-1997, pese a estar tra- cáner) y más hipersecreción crónica (73). En unatados por el mismo grupo en el mismo hospital e in- revisión reciente realizada por el propio Miravitlles,gresados por la misma patología. Los motivos de la la tos y la producción de esputo fueron algunos demejora en el manejo de la enfermedad se centran, los factores que más se asociaban con el riesgo desegún Miravitlles, en la utilización de uno o varios agudizaciones (74).broncodilatadores de larga duración. «En este aspecto juegan un papel importante los fenotipos, porque disponemos de un fármaco queImportancia de los fenotipos reduce las agudizaciones, pero sólo en los pacientes que tienen bronquitis crónica y no en los que tienen Uno de los aspectos a debate en la actualidad es enfisema (75). Por tanto, después de tratar a unla manera de personalizar los tratamientos, un con- paciente con broncodilatadores, si continúa tenien- 17
  20. 20. ducción de agudizaciones, aunque fuera sólo tres El broncodilatador de acción meses, con una reversibilidad media de FEV1 del prolongada es la base del tratamiento 15%, es decir, dos veces más que el estudio de Kar- para mejorar el pronóstico de los dos y cuatro veces más que la población incluida pacientes y la calidad de vida en TORCH. La explicación es que estos pacientes son distintos, estamos comparando resultados de ensayos clínicos en poblaciones con fenotipos dife- Los fenotipos, enfisematoso/ rentes», argumentó. hiperinsuflador, agudizador y mixto Como ejemplo, recordó un fenotipo procedente con asma son la base de GESEPOC y de un trabajo de Papi y colaboradores ya mostrado determinarán el tratamiento en función por el profesor Barnes (7), diferente al fenotipo estu- de los síntomas predominantes diado en el estudio TORCH. En este caso, el fenotipo reversible se caracteriza por tener más inflamación eosinofílica, más óxido nítrico exhalado «y proviene La inflamación no se vuelve de aquellas personas jóvenes que tienen asma en corticosensible cuando se cruza un estudio basal». dintel de función pulmonar. Se trata de administrar a los pacientes con corticoides según su fenotipo y no Fenotipo diferente según la función pulmonar Un estudio epidemiológico europeo de De Marco y colaboradores (79) siguió a adultos jóvenes du- rante diez años. «Algunos tenían asma, empezarondo agudizaciones y bronquitis crónica, por fenotipo a fumar y desarrollaron EPOC. Y su enfermedad espodemos dirigir un tratamiento antiinflamatorio», ex- distinta a la que desarrollaban los fumadores quepuso. El otro ejemplo, ya mostrado por el profesor nunca habían tenido asma: esta EPOC tenía másBarnes, es el de los pacientes con asma y EPOC co- hiperrespuesta bronquial, sensibilización IgE, con-existentes, el denominado «síndrome overlap» (76). centraciones más altas de IgE total, eran pacientes «Este síndrome puede ser fácilmente caracteri- más sibilantes y con más rinitis alérgica. Represen-zado repasando los ensayos clínicos, como TORCH ta un fenotipo distinto, el fenotipo mixto overlap»,(12), en que los corticoides inhalados, según el advirtió.editorial de NEJM que acompañó su publicación, El fenotipo overlap fue recogido por primera vezfueron los «grandes perdedores», mientras que los en la normativa canadiense de 2007 (80), que se-broncodilatadores fueron los «grandes ganadores». ñalaba que puede estar justificada la introducciónPero esta población de pacientes tenía una rever- temprana de los corticoides inhalados junto a unsibilidad media de FEV1 del 3,7% y, de hecho, un betaagonista de acción prolongada en aquellosbroncodilatador positivo era criterio de exclusión en pacientes con EPOC con componente asmáticoel ensayo», apuntó. que suponen «aproximadamente» el 10% de los Un estudio alemán publicado de manera simultá- pacientes, como nos comentaba Peter Barnes,nea (77) mostró que, al añadir fluticasona/salmete- «aunque no se sabe con seguridad».rol, curiosamente, se reducían las agudizaciones. Al «El criterio para introducir un corticoide no tieneanalizar la población del trabajo, se comprobó que que ser la función pulmonar. La inflamación no sela reversibilidad media de FEV1 era del 7%, práctica- vuelve corticosensible cuando se cruza un dintel demente el doble que TORCH. función pulmonar. Por determinantes de tipo gené- «Los investigadores que tuvimos la suerte de tico o lo es o no lo es. Si lo es, hay que tratarlo comoparticipar en el trabajo de Welte y colaboradores tal porque es un paciente con componente asmáti-(78), en el que se añadía budesonida/formoterol co. Y, si no lo es, no se le tratará», argumentó. Ena tiotropio, observamos una muy importante re- este sentido, en un trabajo realizado en Corea por18
  21. 21. Lee y colaboradores (81) en diferentes grupos depacientes, aquellos con el denominado por los Tras el diagnóstico de la EPOC, se debeautores «enfisema dominante» no presentaron caracterizar el fenotipo del pacienteninguna respuesta al corticoide inhalado en mejo- con herramientas sencillas, como laría de la función pulmonar. «Por tanto, se trata de anamnesis y con las exploracionesadministrar corticoides a los pacientes según su complementarias iniciales habitualesfenotipo y no según la función pulmonar», reiteró (espirometría, prueba broncodilatadora,el experto. placa de tórax y analítica). Así Para acabar su intervención, mostró un trabajo identificaremos los tres fenotiposjaponés (82) que ha sistematizado a los pacientes fundamentalesen tres fenotipos «que creo que ilustran muy bienla realidad de la EPOC»: con una función pulmonarsimilar, la difusión del CO es completamente dife- La base del tratamiento va a serrente en los distintos grupos y también la imagen siempre el broncodilatador de acciónobtenida con escáner. La respuesta al tratamiento prolongada, es la piedra angular deltambién es diferente, con grupos con más y menos tratamiento que cambia el pronósticoeosinófilos en el esputo «y que responden, en fun- de los pacientes y va a mejorar sución de ello, mejor o peor al betaagonista o a los calidad de vidacorticoides» (83). «Estos tres fenotipos –enfisematoso/hiperinsu-flador, agudizador y mixto con asma– y que tienenrelevancia clínica, impacto y diferente respuesta al broncodilatadores a demanda. «La base del trata-tratamiento, son la base de la nueva guía española miento va a ser siempre el broncodilatador de ac-de la EPOC, GESEPOC (4). En ella, el tratamiento ción prolongada, es la piedra angular del tratamien-broncodilatador queda situado de la siguiente for- to que cambia el pronóstico de los pacientes y va ama: tras el diagnóstico de la EPOC, se debe carac- mejorar su calidad de vida», subrayó. Tras estudiarterizar el fenotipo del paciente con herramientas las diferentes comorbilidades de los pacientes, tie-sencillas, como la anamnesis y con las exploracio- ne un papel imprescindible el tratamiento persona-nes complementarias iniciales habituales como lizado y los diferentes fenotipos.espirometría, prueba broncodilatadora, placa de «Creo que ésta es la línea que debe seguir eltórax y analítica. Sólo con esto, en muchos casos, tratamiento de la EPOC, porque mientras tenga enidentificaremos los tres fenotipos fundamentales», sus siglas la O de «obstrucción», debe tratarse estaresumió. obstrucción con broncodilatación y, a partir de aquí, A la hora del tratamiento existen una bases para dar el tratamiento a medida a los diferentes feno-todos los pacientes: el abandono del tabaco, la tipos en función de sus síntomas predominantes»,práctica de actividad física habitual, vacunación y concluyó. 19
  22. 22. DEBATE Moderador Juan Ruiz Manzano Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona Tras las presentaciones de los tres ponentes, el doctor Ruiz Manzano abrió el turno de preguntas. LaEn España, el 70-80% de primera cuestión fue propuesta por el propio doctorpacientes usan corticoides Miravitlles, acerca de la corriente cada vez más ge-inhalados, aunque, en muchos neralizada que pone en duda el tratamiento antiin-casos, no hay garantías de su flamatorio que se utiliza en EPOC. «Los datos queeficacia ha presentado el profesor Barnes son extrapolables a España, donde aproximadamente un 70-80% de pacientes están usando corticoides inhalados, aun-Las guías de práctica clínica que, en muchos casos, no hay garantías de su efica-señalan que los corticosteroides cia», afirmó. En su opinión, resulta paradójico quedeben utilizarse «en unos pocos se precisen numerosos requisitos para administrarcasos con exacerbaciones antibióticos durante cinco días, mientras que paraextremadamente frecuentes» los corticoides inhalados se inicia la administración de por vida a dosis altas en pacientes ancianos po- limedicados «sin la evidencia de que vaya a supo-La retirada de los corticoides ner ningún beneficio y con los efectos secundariosinhalados en los pacientes en que descritos». El profesor Dahl coincidió con esta opi-no están recomendados debe ser nión, recordando que las guías de práctica clínicasiempre gradual señalan que los corticosteroides deben utilizarse «en unos pocos casos con exacerbaciones extrema- damente frecuentes». «Estos fármacos parece que 21
  23. 23. cambian totalmente el fenotipo del paciente, por lo cuando se administran a altas dosis. «No es común,que, cuando se retiran, empeoran los síntomas», pero es un riesgo que no necesitas tener, porque noaseguró. Sin embargo, el profesor Barnes señaló es necesario usar corticoides. Lo que me sorprendeque este hecho depende de cómo se midan los sín- es que no veamos más problemas con los corticoi-tomas y recordó que la retirada de los corticoides des inhalados, por ejemplo en los pacientes coninhalados debe ser gradual. asma. De alguna manera los corticoides inhalados El doctor Ruiz Manzano preguntó sobre los efec- no parecen reactivar la tuberculosis como te imagi-tos secundarios y si la tuberculosis, que se asocia nas que harían o como hacen los corticoides orales.al uso de corticoides orales, está causada según Pero creo que los pacientes de EPOC son quizá másdatos de la evidencia científica por los corticoides susceptibles a estas infecciones, porque tienen dis-inhalados. El profesor Barnes recalcó que sí existen, minuida la inmunidad innata», argumentó. Detección de pacientes overlap El doctor Miravitlles recibió la siguiente pregun- mientos que se incorporan al arsenal terapéutico yta, relacionada con la práctica clínica y la posibi- retirar los que no funcionan y dejar claro al pacientelidad de detectar el porcentaje del 10-15% de pa- que determinado tratamiento puede ser interrumpi-cientes overlap citados en las ponencias. ¿Podrían do si no ofrece los resultados esperados. Además,detectarse mediante la realización de un estudio de recordó que la presencia de eosinófilos es un signoóxido nítrico en aire inspirado y en esputo para com- de que el paciente puede responder a determina-probar si hay eosinofilia en todos los pacientes? El dos tratamientos.experto contestó que «idealmente», la respuesta es El doctor Ruiz Manzano recalcó que el esquemaafirmativa. «Creemos que la EPOC se ha complica- terapéutico basado en GESEPOC presentado por eldo, pero afortunadamente tenemos más fármacos doctor Miravitlles «va a ser muy útil para el manejodisponibles, lo que nos obliga a ser mucho más cui- de nuestros pacientes». A diferencia de las tenden-dadosos con el diagnóstico y con la caracterización cias actuales basadas en terapia combinada, sede los pacientes.» En su opinión, ha dejado de ser comienza el tratamiento con monoterapia. ¿Es esteuna enfermedad en la que se trata a todos los pa- abordaje correcto al inicio y en el mantenimiento?cientes del mismo modo, con un único tratamiento. ¿Y con qué fármaco? El doctor Miravitlles reiteró que«Si no los diagnosticamos bien, podemos proporcio- la clave es que no se conoce el máximo beneficionarles tratamientos a los que no van a responder», que puede lograr un paciente: «Sabemos que va aadvirtió. Respecto a la pregunta, opinó que el es- mejorar con un broncodilatador y ahora vemos quetudio de la eosinofilia debe implementarse «pese dos ofrecen más mejora que uno. En pacientes cona que no va a ser fácil». Por su parte, el profesor enfermedad leve, si se diagnostican pronto, proba-Dahl señaló que siempre deben evaluarse los trata- blemente uno es suficiente. Pero en los que tienen22
  24. 24. función pulmonar alterada, en prácticamente todoses mejor administrar dos. El debate ahora es concuál empezar, pero disponemos de dos broncodila- Los pacientes con EPOC puedentadores excelentes de dos familias diferentes y la beneficiarse al máximo de la terapiamayoría de pacientes se van a beneficiar al máximo broncodilatadora combinadade combinar los dos», aseguró. Por su parte, el pro-fesor Dahl recordó que la EPOC se caracteriza por sucronicidad «y porque los pacientes nunca van a me-jorar hacia la normalidad». Otro aspecto relevante esque no se sabe cuándo se ha llegado al máximo que de la pared de la vía aérea parece crucial para lase puede lograr «y por eso debemos probar distintos activación de las células y los mediadores, por lotratamientos, aunque la mayoría de los pacientes se que la inflamación, especialmente en el epitelio,van a beneficiar de la combinación, que dependerá aumenta las interleucinas y TNF-α y, de hecho, au-básicamente del precio». menta la susceptibilidad de infecciones virales en Desde la audiencia, se preguntó al doctor Mira- la célula. Hay otros aspectos de esta broncodilata-vitlles del cambio de teoría de la inflamación a nivel ción mantenida estable y prolongada.»bronquial y sistémico en la EPOC a la broncodilata- Por último, se preguntó al doctor Miravitlles so-ción. «Algunos de los autores que realizaron estos bre la idoneidad de indicar corticoides inhalados enestudios centrados en inflamación sistémica los pacientes con fenotipo hiperreactivo con indepen-repitieron y obtuvieron resultados diferentes, por dencia de FEV1. El experto respondió que no existenlo que ha quedado en entredicho. Nadie duda de estudios en pacientes con EPOC leve que demues-que hay inflamación bronquial y pulmonar, y que los tren la bondad de los corticoides inhalados sea cualpacientes con EPOC tienen niveles más altos de in- sea su fenotipo. «Otra cosa es que se interprete queflamación sistémica que personas sanas. ¿Pueden estos pacientes sean en realidad asmáticos fuma-influir algunos de los tratamientos en este campo? dores. En función del experto, puede diagnosticar-¿Y, si lo hace, se influye en la historia natural de la se como paciente de EPOC hiperreactivo o comoenfermedad? Los resultados de TORCH han contri- asmático fumador, por lo que recibirá corticoidesbuido a cambiar esta idea, porque se esperaba que precozmente. En cambio, si se considera que tieneun corticosteroide inhalado haría algo más que el EPOC, no recibirá corticoides hasta que tenga unplacebo. De hecho no ha sido así», recalcó. Como FEV1 por debajo de 50% si tiene agudizaciones fre-recordó el profesor Dahl, los broncodilatadores tie- cuentes. Y creo que así le haremos un flaco favor,nen efectos, especialmente los de muy larga dura- porque es mejor que sea tratado como asmático.ción tanto en asma como en EPOC. «La estabilidad Pero es una cuestión de juicio clínico», concluyó. 23
  25. 25. BIBLIOGRAFÍA1. Bousquet et al. Prioritised research agenda for prevention 16. Ernst et al. Inhaled corticosteroid use in chronic obstruc- and control of chronic respiratory diseases. Eur Respir J. tive pulmonary disease and the risk of hospitalization for 2010 Nov; 36(5):995-1001. pneumonia: Am J Respir Crit Care Med. 2007 Jul 15;176(2):2. Guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de la 162-6. enfermedad pulmonar obstructiva crónica. SEPAR-ALAT; 17. Culpitt et al. Effect of theophyline on induced sputum infla- 2009. www.separ.es mmatory indices and neutrophil chemotaxis in chronic obs-3. Qaseern et al. Diagnosis and management of stable chronic tructive pulmonary disease: Am J Respir Crit Care Med. 2002; obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline 165:1371-6. update from the American College of Physicians, American 18. Ito et al. 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