Tratamiento de la Artritis Reumatoide ARTRITIS REUMATOIDEA DAVID SEVILLA RODRIGUEZ SERVICIOS MEDICINA INTERNA Y REUMATOLOG...
ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad  (1) <ul><li>Definición: enfermedad crónica inflamatoria que se manifiesta primordialme...
ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad  <ul><li>Artropatía inflamatoria </li></ul><ul><ul><li>Poliarticular (>4 articulaciones...
ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad Articulación % pacientes  MCF, IFP 91 Muñecas 78 Rodillas 64 Hombros 65 Tobillos 50 Pie...
ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad <ul><li>Enfermedad extraarticular : </li></ul><ul><ul><li>Piel </li></ul></ul><ul><ul><...
ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad  <ul><li>Diagnóstico: </li></ul><ul><ul><li>Sospecha clínica. </li></ul></ul><ul><ul><l...
ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad (7) Deformidades articulares
ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad  Factores de mal pronóstico. Factor reumatoide en la sangre. Nódulos reumatoides. Mujer...
DIAGNÓSTICO <ul><li>Criterios diagnósticos (4 de los 7): </li></ul><ul><ul><li>Rigidez matutina >1h </li></ul></ul><ul><ul...
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO
Avance de la sinovitis reumatoide. En la figura se ilustran la evolución de los mecanismos patógenos y los cambios patológ...
Histología de la sinovitis reumatoide.  A.  Características típicas de la inflamación reumatoide con hiperplasia del reves...
Citoquinas en espacio sinovial
Citoquinas relacionadas con la inflamación sinovial reumatoide Choy EHS, Panayi GS.  N Engl J Med . 2001;344:907-916. © 20...
Tratamiento AR Educación Terapia física AINEs y Analgésicos Esteroides Drogas inmunosupresoras Agentes biológicos
Fármacos antirreumáticos modificadores de la evolución de la enfermedad <ul><li>DMARD - FARME fármaco que reduce o previen...
GLUCOCORTICOIDES <ul><li>Dosis bajas (aprox 7,5 mg/d) ayudan de forma eficaz al control de los síntomas. Además parecen re...
Artritis Reumatoide Mecanismo de acción del Metotrexato <ul><li>El MTX es un antagonista del Ácido Fólico </li></ul>
Artritis Reumatoide Mecanismo de acción del Metotrexato <ul><li>No está completamente entendido. Se menciona los siguiente...
Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato <ul><li>Utilizado profusamente en tratamiento de enfermedades neo...
Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato <ul><li>Tipos de intervención: </li></ul><ul><ul><li>Grupo de int...
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<ul><li>Los efectos secundarios  más relevantes son: </li></ul><ul><ul><ul><li>la toxicidad hematológica, hepática y pulmo...
Dosificación <ul><li>1 dosis / semana </li></ul><ul><ul><li>- oral en dosis única el mismo día de la semana (o como mucho ...
En escala rápida desde 10 mg/semana durante el primer mes Persiste actividad Se aumenta a 15 mg/semana el 2ºmes y a 20 mg/...
hemograma, bioquímica hemática con función renal, hepática y albúmina cada 2 meses. Leucopenia (< 4.000), trombopenia (<10...
Contraindicaciones <ul><li>Alcohol (hepatotoxicidad)  </li></ul><ul><li>Embarazo (teratógeno y abortivo). Contracepción ha...
Sulfasalazina <ul><li>Sulfasalazina : Hasta 3 gr. al día durante 3 meses.  </li></ul><ul><li>Eficacia similar al Metotrexa...
1.3- Leflunomida (Arava®)   Comprimidos 10,20 y 100 mg
<ul><li>Indicaciones  en pacientes con AR que no responden o que presentan toxicidad a MTX. Puede utilizarse como primera ...
 
<ul><li>Es eficaz sólo o en combinación </li></ul><ul><li>Dosificación : de 100 mg / día durante 3 días y luego 20 mg / dí...
Contraindicaciones <ul><ul><li>embarazo y lactancia </li></ul></ul><ul><ul><li>infecciones graves </li></ul></ul><ul><ul><...
Asociaciones <ul><li>Si estos fármacos resultan efectivos debe continuarse el tratamiento durante años, aunque ajustando l...
OTROS
Cloroquina e Hidroxicloroquina
<ul><li>Indicación : AR y Lupus Eritematoso Sistémico y Discoide. </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción : Se acumulan en l...
Absorción rápida por TGI Riñón Hígado Bazo Pulmón Ojos  Piel Orina Leche materna Retinopatías (se tiende a hidroxicloro- q...
<ul><li>Constituyen uno de los fármacos más empleados en tratamientos combinados. </li></ul><ul><li>Su acción terapéutica ...
Oro intramuscular <ul><li>Desde 1929 </li></ul><ul><li>Hasta los años noventa un pilar fundamental en la terapéutica de es...
OTROS INMUNOSUPRESORES
CICLOSPORINA Sandimmun® 50 y 250 mg  ampollas Sandimmun® 25, 50 y 100 mg cáps.
 
 
Dosis: 2.5 mg/kg/día en 2 tomas 4-8 semanas Δ0.5 mg en función de las concentraciones plasmáticas Máximo de 5 mg/kg/día Su...
Efectos adversos <ul><ul><li>náuseas, vómitos, diarrea.  </li></ul></ul><ul><ul><li>cefalea, parestesias, temblor. </li></...
AZATIOPRINA 50 mg comprimidos y viales
Dosis: 1 mg /kg /día 1 mes 0,5 mg /kg cada mes según respuesta <ul><li>Hemograma ( primer mes de tratamiento): recuento le...
CICLOFOSFAMIDA Genoxal® 1 g viales
<ul><li>Es un inmunosupresor citotóxico (agente alquilante), en general se usa para el tratamiento de la vasculitis reumat...
 
Monitorización <ul><li>Realizar un hemograma cada 2 semanas y con los cambios de dosis, luego cada 3 meses, por el riesgo ...
AGENTES BIOLÓGICOS
TNF α  ANTAGONISTAS <ul><li>Los antagonistas del TNF α , han mostrado eficacia notable en una variedad de IMIDs: Artritis ...
TNF α  ANTAGONISTAS <ul><li>Dos anticuerpos monoclonales (mAB), y un receptor soluble, los cuales se ligan a formas solubl...
TNF α  ANTAGONISTAS TNF=tumor necrosis factor; IgG1=immunoglobulin G-rich fraction  Anderson PJ.  Sem Arthritis Rheum . 20...
INFLIXIMAB <ul><li>Anticuerpo monoclonal quimérico (75% humano, 25% de ratón) frente al TNF α, con alta afinidad y especif...
ADALIMUMAB <ul><li>Anticuerpo monoclonal humano IgG1 contra TNF α. </li></ul><ul><li>In vitro:  efecto sobre la inducción ...
ETANERCEPT <ul><li>Análogo del receptor-2 (soluble) del  TNF α. </li></ul><ul><li>Inhibe la actividad proinflamatoria del ...
OTROS AGENTES BIOLÓGICOS <ul><li>Recombinante humano IL-1ra, (rHuIL-1ra)  Anakinra </li></ul><ul><li>Recombinante humano a...
Tocilizumab
Tocilizumab
IL-6 Mechanism of Action  Competitive Inhibition by Tocilizumab P  Signaling via the mIL-6R:  Restricted expression on hep...
IL-6 is Produced by Multiple Cell Types and Is Associated with Numerous Biologic Activities 1,2 P  Monocytes/ macrophages ...
Rituximab In RA
NEJM Jun 17 2004 Rituximab In RA
Papel Potencial de las células B en la inmunopatogénesis de la AR ( Dörner & Burmester, 2003; Edwards et al, 1999; Gause &...
Primary mechanism of action of Rituximab <ul><li>Binds to a protein called  CD-20  (located on the surface of B-cells) </l...
Ruderman EM and Pope RM (2006) Drug Insight: abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis Nat Clin Pract  Rheumatol...
Tener en cuenta... <ul><li>No ha sido demostrada superioridad de uno sobre otro </li></ul><ul><li>Pacientes que no respond...
<ul><li>En todos los casos debe hacerse una valoración de la respuesta terapéutica a los 3-4 meses.  </li></ul><ul><ul><ul...
CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO <ul><li>  Objetivo: remisión de la enfermedad.  </li></ul><ul><li>CRITERIOS DE RESPU...
CRITERIOS DE REMISIÓN CLÍNICA <ul><li>Sistema  EULAR  con el DAS reducido (más cómodo:  (<1,6 se considera  remisión de la...
Sistema ACR <ul><li>Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos  </li></ul><ul><li>Ausencia de cansancio  </li></ul>...
GRACIAS Los  médicos  meten drogas que no conocen, en un cuerpo que conocen todavía menos. Voltaire
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  • Figure 20.The joint fluid in rheumatoid arthritis contains proinflammatory and anti-inflammatory cytokines as well as cytokine antagonists. The dotted line separates proinflammatory cytokines (above) from anti-inflammatory cytokines and specific cytokine antagonists (below). Citoquinas shown straddling the dotted line possess both proinflammatory and anti-inflammatory properties. The synovial membrane is indicated, with T cells and macrophages invading the submembrane space. An area of proliferating pannus protrudes into the synovial space and penetrates the cartilage area.
  • TNF-  has a primary role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. TNF-  and its downstream cytokines are potent stimulators of mesenchymal cells, such as synovial fibroblasts, osteoclasts and chondrocytes that release tissue-destroying matrix metalloproteinases which ultimately lead to the erosion of bone and cartilage. Choy EHS, Panayi GS. Citoquina pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med . 2001;344:907-916.
  • 4
  • *4- en el 40% de los pacientes en los que se administre solo aparecen ac anti-ac quimericos , de forma inversamente....
  • *2-si disminucion de eficacia se puede administrar una vez a la semana.
  • Tratamiento ar

    1. 1. Tratamiento de la Artritis Reumatoide ARTRITIS REUMATOIDEA DAVID SEVILLA RODRIGUEZ SERVICIOS MEDICINA INTERNA Y REUMATOLOGIA HVLE
    2. 2. ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad (1) <ul><li>Definición: enfermedad crónica inflamatoria que se manifiesta primordialmente en la membrana sinovial de articulaciones diartrodiales originando una inflamación crónica con: </li></ul><ul><ul><li>Hiperplasia e hipertrofia de sinoviocitos </li></ul></ul><ul><ul><li>Daño estructural en el cartílago articular, hueso y ligamentos, </li></ul></ul><ul><ul><li>Opcionalmente, afectación extraarticular con implicación de diferentes órganos y sistemas. </li></ul></ul>
    3. 3. ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad <ul><li>Artropatía inflamatoria </li></ul><ul><ul><li>Poliarticular (>4 articulaciones afectadas) </li></ul></ul><ul><ul><li>Crónica (>6 semanas de duración) </li></ul></ul><ul><ul><li>Aditiva </li></ul></ul><ul><ul><li>Bilateral </li></ul></ul><ul><ul><li>Simétrica </li></ul></ul><ul><ul><li>Erosiva y deformante </li></ul></ul><ul><li>Con potencial de afectación extraarticular: piel, pulmón, corazón, vasos sanguíneos, sistema nervioso, etc </li></ul>
    4. 4. ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad Articulación % pacientes MCF, IFP 91 Muñecas 78 Rodillas 64 Hombros 65 Tobillos 50 Pies 43
    5. 5. ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad <ul><li>Enfermedad extraarticular : </li></ul><ul><ul><li>Piel </li></ul></ul><ul><ul><li>Pulmón </li></ul></ul><ul><ul><li>Corazón </li></ul></ul><ul><ul><li>Vasculitis </li></ul></ul><ul><ul><li>Sistema Nervioso </li></ul></ul><ul><ul><li>Amiloidosis </li></ul></ul><ul><ul><li>Otros. </li></ul></ul>
    6. 6. ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad <ul><li>Diagnóstico: </li></ul><ul><ul><li>Sospecha clínica. </li></ul></ul><ul><ul><li>Elevación reactantes fase aguda (VSG, PCR). </li></ul></ul><ul><ul><li>Factor reumatoide positivo (>70%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Líquido sinovial inflamatorio: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>> 2.500 leucocitos/mm3 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Amarillento, opaco, no viscoso </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No cristales </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Gram y cultivo negativos. </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>RX: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tumefacción de partes blandas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Osteoporosis yuxtaarticular </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Erosiones y pinzamiento articular. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Deformaciones (desviaciones y subluxaciones) </li></ul></ul></ul>
    7. 7. ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad (7) Deformidades articulares
    8. 8. ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad Factores de mal pronóstico. Factor reumatoide en la sangre. Nódulos reumatoides. Mujeres jóvenes. Elevado número de articulaciones inflamadas al comienzo Ascenso marcado de reactantes de fase aguda. Marcadores genéticos: antígenos HLA D/DR.
    9. 9. DIAGNÓSTICO <ul><li>Criterios diagnósticos (4 de los 7): </li></ul><ul><ul><li>Rigidez matutina >1h </li></ul></ul><ul><ul><li>Artritis de 3 ó más áreas articulares </li></ul></ul><ul><ul><li>Artritis de las articulaciones de la mano </li></ul></ul><ul><ul><li>Artritis simétrica </li></ul></ul><ul><ul><li>Nódulos reumatoides </li></ul></ul><ul><ul><li>FR sérico </li></ul></ul><ul><ul><li>Alteraciones Rx típicas: afectación articular simétrica, osteopenia yuxtaarticular, perdida de cartílago y erosiones óseas subcondrales </li></ul></ul>
    10. 10. DIAGNÓSTICO
    11. 11. DIAGNÓSTICO
    12. 12. Avance de la sinovitis reumatoide. En la figura se ilustran la evolución de los mecanismos patógenos y los cambios patológicos finales implicados en el desarrollo de la sinovitis reumatoide. Las fases propuestas para la artritis reumatoide son una fase de inicio de la inflamación inespecífica, seguida de una fase de amplificación debida a la activación de las células T, para terminar con una fase final de inflamación crónica con lesión hística. La fase inicial de inflamación inespecífica puede ser inducida por diversos estímulos, y puede durar un periodo prolongado de manera asintomática o con síntomas leves. Cuando se activan las células T de memoria por reacción a diversos péptidos presentados por las células presentadoras de antígeno en personas con predisposición genética, se amplifica la inflamación con estímulo de la producción local de factor reumatoide e incremento en la capacidad de mediación de la lesión hística. FISIOPATOLOGIA
    13. 13. Histología de la sinovitis reumatoide. A. Características típicas de la inflamación reumatoide con hiperplasia del revestimiento sinovial ( flecha ) e infiltrados mononucleares en el tejido conjuntivo bajo este revestimiento ( flecha doble ). B. Imagen a mayor aumento del infiltrado inflamatorio constituido predominantemente por linfocitos T CD4+, alrededor de las vénulas poscapilares ( flecha ). FISIOPATOLOGIA
    14. 14. Citoquinas en espacio sinovial
    15. 15. Citoquinas relacionadas con la inflamación sinovial reumatoide Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med . 2001;344:907-916. © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. <ul><li>TNF-  </li></ul><ul><li>IL-1 </li></ul><ul><li>IL-6 </li></ul><ul><li>IFN-  </li></ul><ul><li>IL-12 </li></ul><ul><li>IL-4 </li></ul><ul><li>IL-10 </li></ul><ul><li>Macrophage </li></ul><ul><li>RF </li></ul><ul><li>IL-4 </li></ul><ul><li>IL-6 </li></ul><ul><li>IL-10 </li></ul><ul><li>Plasma cell </li></ul><ul><li>B cell </li></ul><ul><li>Interferon-  </li></ul><ul><li>Th0 </li></ul><ul><li>Th2 </li></ul><ul><li>Synovium </li></ul><ul><li>OPGL </li></ul><ul><li>CD4 + T cell </li></ul><ul><li>CD69 </li></ul><ul><li>CD11 </li></ul><ul><li>CD11 </li></ul><ul><li>CD69 </li></ul><ul><li>Osteoclast </li></ul><ul><li>Fibroblast </li></ul><ul><li>Chondrocyte </li></ul><ul><li>Production of metalloproteinases and other effector molecules </li></ul><ul><li>Migration of polymorphonuclear cells </li></ul><ul><li>Erosion of bone and cartilage </li></ul>
    16. 16. Tratamiento AR Educación Terapia física AINEs y Analgésicos Esteroides Drogas inmunosupresoras Agentes biológicos
    17. 17. Fármacos antirreumáticos modificadores de la evolución de la enfermedad <ul><li>DMARD - FARME fármaco que reduce o previene el daño articular, preserva integridad articular y función </li></ul><ul><li>Metotrexato </li></ul><ul><li>Antimaláricos </li></ul><ul><li>Sulfasalazina </li></ul><ul><li>Sales de oro </li></ul><ul><li>Leflunomida </li></ul><ul><li>Azatioprina </li></ul>
    18. 18. GLUCOCORTICOIDES <ul><li>Dosis bajas (aprox 7,5 mg/d) ayudan de forma eficaz al control de los síntomas. Además parecen retrasar la progresión de las erosiones óseas. </li></ul><ul><li>Dosis altas se pueden usar para casos severos </li></ul>
    19. 19. Artritis Reumatoide Mecanismo de acción del Metotrexato <ul><li>El MTX es un antagonista del Ácido Fólico </li></ul>
    20. 20. Artritis Reumatoide Mecanismo de acción del Metotrexato <ul><li>No está completamente entendido. Se menciona los siguientes mecanismos, aún no totalmente aceptados: </li></ul><ul><li>Unión reversible con la dihidrofolato reductasa, evitandola reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato (ácido folínico), actuando en forma específica en la fase S del ciclo de división celular, inhibiendo la síntesis de ADN, ARN, timidinatos y proteínas; las células que proliferan rápidamente son afectadas más que las que crecen normalmente. </li></ul><ul><li>Inhibe la aminoimidocarboxiamido-ribonucleótido, aumentando la adenosina, una potente molécula antiinflamatoria. </li></ul><ul><li>Inhibe la metionina sintetasa, reduciendo la 5-adenil metionina, un mediador proinflamatorio. </li></ul><ul><li>Inhibe la quimiotaxis de neutrófilos, la formación de leucotrienos y las citoquinas IL-1, TNF alfa, actuando como antiinflamatorio. </li></ul><ul><li>Inmunosupresor </li></ul>
    21. 21. Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato <ul><li>Utilizado profusamente en tratamiento de enfermedades neoplásicas </li></ul><ul><li>También en Psoriasis y Artritis Psoriásica </li></ul>
    22. 22. Artritis Reumatoide Eficacia y seguridad del Metotrexato <ul><li>Tipos de intervención: </li></ul><ul><ul><li>Grupo de intervención: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>MTX (oral/parenteral), 7.5-25 mg/semana </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Grupo control: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Placebo ( ± GC) </li></ul></ul></ul><ul><li>Duración tratamiento en fase doble-ciego: </li></ul><ul><ul><li>Entre 12-18 semanas </li></ul></ul>
    23. 23. <ul><ul><li>de 1ª elección una vez que se establece el diagnóstico de AR. </li></ul></ul><ul><ul><li>Mecanismo : antagonista del ácido fólico que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa. En la AR, su mecanismo de acción permanece desconocido, pero se cree que tiene propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras. </li></ul></ul>
    24. 24. <ul><li>Los efectos secundarios más relevantes son: </li></ul><ul><ul><ul><li>la toxicidad hematológica, hepática y pulmonar (&quot;neumonitis&quot;). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Otros son: infecciones, toxicidad gastrointestinal, mucocutánea y neurológica (ácido fólico puede atenuar la toxicidad hematológica y probablemente la hepática). </li></ul></ul></ul><ul><li>Interacciones: trimetoprim-sulfametoxazol(cotrimoxazol ) </li></ul>
    25. 25. Dosificación <ul><li>1 dosis / semana </li></ul><ul><ul><li>- oral en dosis única el mismo día de la semana (o como mucho en dos dosis en el mismo día) </li></ul></ul><ul><ul><li>- IM (en este caso, las ampollas una vez abiertas sólo duran 2 semanas; el resto se desecha. Hay disponibles jeringas precargadas de 10, 15, 20 y 25 mg: Metoject®) </li></ul></ul>
    26. 26. En escala rápida desde 10 mg/semana durante el primer mes Persiste actividad Se aumenta a 15 mg/semana el 2ºmes y a 20 mg/semana el 3º mes No obtenido el objetivo Cambio de tratamiento
    27. 27. hemograma, bioquímica hemática con función renal, hepática y albúmina cada 2 meses. Leucopenia (< 4.000), trombopenia (<100.000), pancitopenia, Elevación de la tensión arterial Hipoalbuminemia mantenida se recomienda reducir la dosis o valorar otra terapia alternativa MONITORIZACIÓN
    28. 28. Contraindicaciones <ul><li>Alcohol (hepatotoxicidad) </li></ul><ul><li>Embarazo (teratógeno y abortivo). Contracepción hasta 6 meses después de interrumpir el tratamiento con MTX en la mujer y, al menos, 3, en el hombre. </li></ul><ul><li>Intervención quirúrgica suspender una semana antes y otra después para disminuir riesgo de infecciones. </li></ul><ul><li>Contraindicaciones absolutas : embarazo, alcoholismo, hepatitis B o C y cirrosis. </li></ul><ul><li>Contraindicaciones relativas : insuficiencia renal, enfermedad pulmonar crónica e infección activa. </li></ul>
    29. 29. Sulfasalazina <ul><li>Sulfasalazina : Hasta 3 gr. al día durante 3 meses. </li></ul><ul><li>Eficacia similar al Metotrexato. </li></ul><ul><li>Usada habitualmente en combinación </li></ul>
    30. 30. 1.3- Leflunomida (Arava®) Comprimidos 10,20 y 100 mg
    31. 31. <ul><li>Indicaciones en pacientes con AR que no responden o que presentan toxicidad a MTX. Puede utilizarse como primera elección. </li></ul><ul><li>Efectos secundarios : gastrointestinales, infecciones respiratorias, erupciones cutáneas y elevación de las transaminasas. Menos frecuentes son hipertensión, pérdida de peso y alopecia. No se conocen Interacciones </li></ul><ul><li>Mecanismo : Inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa impidiendo la síntesis de pirimidina. </li></ul>
    32. 33. <ul><li>Es eficaz sólo o en combinación </li></ul><ul><li>Dosificación : de 100 mg / día durante 3 días y luego 20 mg / día de forma indefinida (la dosis inicial de &quot;carga&quot; no es imprescindible aunque puede adelantar la respuesta terapéutica). </li></ul><ul><li>Se debe evitar el embarazo y realizar análisis de sangre periódicamente. </li></ul><ul><li>Se recomienda realizar una bioquímica con función hepática y hemograma cada mes los 6 primeros meses y luego cada 2 meses. Si las transaminasas se elevan 2 veces por encima de su valor normal se recomienda reducir la dosis de leflunomida a 10 mg/día, pero si persisten elevadas consultar con Reumatología. </li></ul>
    33. 34. Contraindicaciones <ul><ul><li>embarazo y lactancia </li></ul></ul><ul><ul><li>infecciones graves </li></ul></ul><ul><ul><li>hepatopatía crónica </li></ul></ul><ul><ul><li>insuficiencia renal moderada o severa. </li></ul></ul>
    34. 35. Asociaciones <ul><li>Si estos fármacos resultan efectivos debe continuarse el tratamiento durante años, aunque ajustando las dosis. </li></ul><ul><li>Si con estos fármacos en monoterapia no se consigue el objetivo terapéutico el siguiente paso es utilizar una combinación de ellos. A) MTX/HCQ </li></ul><ul><li>B) MTX/Leflunomida </li></ul><ul><li>C) MTX/HCQ/SSZ </li></ul>
    35. 36. OTROS
    36. 37. Cloroquina e Hidroxicloroquina
    37. 38. <ul><li>Indicación : AR y Lupus Eritematoso Sistémico y Discoide. </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción : Se acumulan en los lisosomas y aparato de Golgi celulares, pudiendo inhibir la acción de ciertas enzimas, implicadas en la quimiotaxis y fagocitosis. </li></ul><ul><li>En Perú está disponible: </li></ul><ul><ul><li>hidroxicloroquina </li></ul></ul><ul><ul><li>Cloroquina </li></ul></ul>
    38. 39. Absorción rápida por TGI Riñón Hígado Bazo Pulmón Ojos Piel Orina Leche materna Retinopatías (se tiende a hidroxicloro- quina) (acumulación) Fenilbutazona, fcos. hepatotóxicos, AMG, digoxina y fcos. que provoquen lesión ocular Monitorización
    39. 40. <ul><li>Constituyen uno de los fármacos más empleados en tratamientos combinados. </li></ul><ul><li>Su acción terapéutica se manifiesta al cabo de 3 a 6 meses. </li></ul><ul><li>Triple terapia: M TX/HCQ/SFS (ha demostrado su superioridad a monoterapia o a HCQ/SFS) </li></ul>
    40. 41. Oro intramuscular <ul><li>Desde 1929 </li></ul><ul><li>Hasta los años noventa un pilar fundamental en la terapéutica de esta enfermedad. </li></ul><ul><li>Actualmente: apenas se emplea como fármaco de primera elección, </li></ul>
    41. 42. OTROS INMUNOSUPRESORES
    42. 43. CICLOSPORINA Sandimmun® 50 y 250 mg ampollas Sandimmun® 25, 50 y 100 mg cáps.
    43. 46. Dosis: 2.5 mg/kg/día en 2 tomas 4-8 semanas Δ0.5 mg en función de las concentraciones plasmáticas Máximo de 5 mg/kg/día Su eficacia suele comenzar a las 8-12 semanas Función renal cada 2 semanas hasta dosis estable Tensión arterial: si > 140/90 en 2 determinaciones, disminuir un 25 % la dosis o añadir un antihipertensivo ( nifedipino) Monitorizar:
    44. 47. Efectos adversos <ul><ul><li>náuseas, vómitos, diarrea. </li></ul></ul><ul><ul><li>cefalea, parestesias, temblor. </li></ul></ul><ul><ul><li>hipertricosis e hiperplasia gingival. </li></ul></ul>
    45. 48. AZATIOPRINA 50 mg comprimidos y viales
    46. 49. Dosis: 1 mg /kg /día 1 mes 0,5 mg /kg cada mes según respuesta <ul><li>Hemograma ( primer mes de tratamiento): recuento leucocitario </li></ul><ul><li>Función renal cada 2 semanas durante 3 meses y cuando hay cambio de dosis (posteriormente cada 3 meses) </li></ul>Monitorizar: <ul><li>Posible hepatotoxicidad </li></ul>Se pueden producir mayor incidencia de infecciones virales y reacciones de hipersensibilidad. El alopurinol aumenta su toxicidad. Máximo de 2.5 mg/kg/día
    47. 50. CICLOFOSFAMIDA Genoxal® 1 g viales
    48. 51. <ul><li>Es un inmunosupresor citotóxico (agente alquilante), en general se usa para el tratamiento de la vasculitis reumatoide </li></ul><ul><ul><li>ciclos IV de 0,4-1 gr/m2 </li></ul></ul><ul><ul><li>oral a dosis 1,5-2 mg /kg /día. </li></ul></ul>Vasculitis reumatoide
    49. 53. Monitorización <ul><li>Realizar un hemograma cada 2 semanas y con los cambios de dosis, luego cada 3 meses, por el riesgo de neutropenia. </li></ul><ul><li>Sedimento cada 6 meses por cistitis hemorrágica </li></ul><ul><li>Puede producir: </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>náuseas, vómitos </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>alopecia reversible </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>amenorrea </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>infertilidad transitoria </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>trastornos linfoproliferativos </li></ul></ul></ul></ul></ul>
    50. 54. AGENTES BIOLÓGICOS
    51. 55. TNF α ANTAGONISTAS <ul><li>Los antagonistas del TNF α , han mostrado eficacia notable en una variedad de IMIDs: Artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis psoriasica, vasculitis, espondilitis anquilosante, artritis crónica juvenil. </li></ul><ul><li>Desde su primeria licencia para uso clínico en 1998, los tres antagonistas TNF α aprobados han mostrado claros beneficios en estudios controlados randomizados en miles de pacientes con enfermedades inflamatorias </li></ul>
    52. 56. TNF α ANTAGONISTAS <ul><li>Dos anticuerpos monoclonales (mAB), y un receptor soluble, los cuales se ligan a formas solubles y de transmembrana del TNF α , pueden neutralizar los efectos patológicos del TNF α , en IMIDs: </li></ul><ul><li>- INFLIXIMAB (INF) </li></ul><ul><li>- ADALIMUMAB (ADA) </li></ul><ul><li>- ETANERCEPT (ETA) </li></ul>
    53. 57. TNF α ANTAGONISTAS TNF=tumor necrosis factor; IgG1=immunoglobulin G-rich fraction Anderson PJ. Sem Arthritis Rheum . 2005;34:19-22.
    54. 58. INFLIXIMAB <ul><li>Anticuerpo monoclonal quimérico (75% humano, 25% de ratón) frente al TNF α, con alta afinidad y especificidad. </li></ul><ul><li>Dosis: (3)-5 mg/kg i.v. (0, 2, 6 semanas y cada 6-8 semanas posteriormente). </li></ul><ul><li>Usado solo o con DMARD? </li></ul><ul><li>Indicaciones: AR, Crohn, EA, Apso, y psoriasis severa en placas. </li></ul>
    55. 59. ADALIMUMAB <ul><li>Anticuerpo monoclonal humano IgG1 contra TNF α. </li></ul><ul><li>In vitro: efecto sobre la inducción de lisis celular y apoptosis. </li></ul><ul><li>Dosis: 40 mg s.c./2 sem. (o semanalmente) </li></ul><ul><li>Indicaciones: AR., A.Pso, EA, Crohn moderado a severo. </li></ul>
    56. 60. ETANERCEPT <ul><li>Análogo del receptor-2 (soluble) del TNF α. </li></ul><ul><li>Inhibe la actividad proinflamatoria del TNFα. </li></ul><ul><li>Su administración es Subcutánea </li></ul><ul><li>Dosis: 25 mg s.c./2 v/sem </li></ul><ul><li>(50 mg./semana). </li></ul><ul><li>Indicaciones: AR, A.Pso, EA, ARJ y Psoriasis moderada a severa. </li></ul>
    57. 61. OTROS AGENTES BIOLÓGICOS <ul><li>Recombinante humano IL-1ra, (rHuIL-1ra) Anakinra </li></ul><ul><li>Recombinante humano anti IL-6-receptor mAb (tocilizumab, MRA) </li></ul><ul><li>Inhibidores de Citocinas </li></ul><ul><li>Rituximab: Anticuerpo monoclonal anti-CD20, depleta células B , </li></ul><ul><li>Abatacept inhibe cel T, activa CD 80 y CD 86 </li></ul>* J Rheumatol 2005; 32:469
    58. 62. Tocilizumab
    59. 63. Tocilizumab
    60. 64. IL-6 Mechanism of Action Competitive Inhibition by Tocilizumab P Signaling via the mIL-6R: Restricted expression on hepatocytes, neutrophils, subsets of T-cells Trans-signaling via the sIL-6R: Expands the IL-6 responsiveness to all cells expressing gp130 signaling complex Signaling of IL-6 via Membrane Bound and Soluble Receptors Adapted from Rose-John S, Expert Opinion on Ther Targets 2007, Vol. 11, 613-624
    61. 65. IL-6 is Produced by Multiple Cell Types and Is Associated with Numerous Biologic Activities 1,2 P Monocytes/ macrophages T-cell activation Endothelial cells Mesenchymal cells, fibroblasts/ synoviocytes Hepatocytes Acute-phase response Hepcidin, CRP ↓ CYP450 Maturation of megakaryocytes Thrombocytosis Osteoclast activation Bone resorption B-cells Hyper-  -globulinemia Auto-antibodies (RF) Adapted from 1 Firestein GS. Nature. 2003; 423:356-361. 2 Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Disc . 2003; 2:473-488. IL-6
    62. 66. Rituximab In RA
    63. 67. NEJM Jun 17 2004 Rituximab In RA
    64. 68. Papel Potencial de las células B en la inmunopatogénesis de la AR ( Dörner & Burmester, 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek, 2001; Shaw et al, 2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges, 1986) Pérdida cartílago IL-6 B cell T cell Macrophage Dendritic cell IL-10 TNF-  TNF-  IL-10 RF Fija complemento Inflamación sinovial Daño inflamatorio TNF-  B cell IL-6 B cell Plasma cell RF RF RF RF IL-1
    65. 69. Primary mechanism of action of Rituximab <ul><li>Binds to a protein called CD-20 (located on the surface of B-cells) </li></ul><ul><li>Causes destruction of the B-cells </li></ul>
    66. 70. Ruderman EM and Pope RM (2006) Drug Insight: abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis Nat Clin Pract Rheumatol 2: 654 – 660 doi:10.1038/ ncprheum0345 The two-signal hypothesis of T-cell activation and the potential mechanism of action of abatacept in the blockade of T-cell co-stimulation
    67. 71. Tener en cuenta... <ul><li>No ha sido demostrada superioridad de uno sobre otro </li></ul><ul><li>Pacientes que no responden a uno pueden hacerlo a otro </li></ul><ul><li>Todos son más eficaces si se asocian a MTX </li></ul><ul><li>Infliximab se administra por vía intravenosa, asociado a un FAME </li></ul><ul><li>Etanercept y Adalimumab se administran por vía subcutánea, solos o asociados a un FAME </li></ul>
    68. 72. <ul><li>En todos los casos debe hacerse una valoración de la respuesta terapéutica a los 3-4 meses. </li></ul><ul><ul><ul><li>- DAS 28 < 3,2 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>- máximo 5 articulaciones tumefactas o dolorosas </li></ul></ul></ul>
    69. 73. CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO <ul><li> Objetivo: remisión de la enfermedad. </li></ul><ul><li>CRITERIOS DE RESPUESTA </li></ul><ul><li>Cambio de actividad </li></ul><ul><li>Grado de actividad actual </li></ul><ul><li>Respuesta satisfactoria : remisión completa de la enfermedad respuesta suficiente (mejoría de DAS>1,2 o alcanzar un DAS<3,2) </li></ul><ul><li>Respuesta insatisfactoria :ausencia completa de mejoría. </li></ul>
    70. 74. CRITERIOS DE REMISIÓN CLÍNICA <ul><li>Sistema EULAR con el DAS reducido (más cómodo: (<1,6 se considera remisión de la enfermedad) </li></ul><ul><li>Sistema ACR (da más información, a veces crucial, como la afectación de los pies). </li></ul>
    71. 75. Sistema ACR <ul><li>Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos </li></ul><ul><li>Ausencia de cansancio </li></ul><ul><li>Ausencia de dolor articular </li></ul><ul><li>Ausencia de dolor articular a la exploración </li></ul><ul><li>Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis </li></ul><ul><li>VSG normal La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se considera remisión completa de la enfermedad </li></ul>
    72. 76. GRACIAS Los médicos meten drogas que no conocen, en un cuerpo que conocen todavía menos. Voltaire
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