Your SlideShare is downloading. ×
Cystická fibróza a trombofilní mutace
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×
Saving this for later? Get the SlideShare app to save on your phone or tablet. Read anywhere, anytime – even offline.
Text the download link to your phone
Standard text messaging rates apply

Cystická fibróza a trombofilní mutace

1,116
views

Published on

Přednáška Cystická fibróza a trombofilní mutace, kterou jsem přednesl v rámci povinně volitelného předmětu Reprodukční medicína a reprodukční genetika na 2. lékařské fakultě UK v Praze dne 21. dubna …

Přednáška Cystická fibróza a trombofilní mutace, kterou jsem přednesl v rámci povinně volitelného předmětu Reprodukční medicína a reprodukční genetika na 2. lékařské fakultě UK v Praze dne 21. dubna 2011.

Published in: Health & Medicine

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
1,116
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide

Transcript

  • 1. Molekulární genetika v reprodukční medicíně Cystická fibróza Trombofilní mutace MUDr. Marek Turnovec 21. dubna 2011 Přednáška pro povinně volitelný předmět: Reprodukční medicína a reprodukční genetika 2. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha
  • 2. Vztah genotyp × fenotyp fenotyp genotyp prostředí
  • 3. Geny vs. prostředí Monogenní onemocnění Multifaktoriální onemocnění Infekční onemocnění
  • 4. Cystická fibróza
    • závažné onemocnění, s projevy především v respiračním a gastrointestinálním systému
    • 5. autosomálně recesivní dědičnost
    • 6. nejčastější z „rare diseases“
    • 7. příčinou jsou mutace v genu CFTR
    • 8. v současné době přes 1800 mutací a variant (viz www.genet.sickkids.on.ca)
  • 9. Historie I Typické příznaky popisované již ve středověku: „ Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmekt, er ist verhext und muss bald sterbe“ „ Woe is the child who tastes salty from a kiss on the brow, for he is cursed, and soon must die...“ (18. století)
  • 10. Historie II
    • 19. století – Carl von Rokitanski – mekoniová peritonitida
    • 11. 1905 – Karl Landsteiner – mekoniový ileus
    • 12. 1936 – Guido Fanconi – vztah bronchiektázií, céliakie a cystické fibrózy pankreatu
  • 13. Historie III
    • 1938 – Dorothy Andersen – „cystická fibróza pankreatu“, pankreatická substituce
    • 14. 1952 – Paul di Sant' Agnese – nerovnováha elektrolytů v potu
    • 15. 1988 – Tsui, Riordan, Collins, et al. – F508del
    • 16. 1989 – Tsui, Kerem, Riordan, Rommens et al. – sekvence a klonování genu CFTR
  • 17. Gen CFTR a jeho produkt 7 chromosom, q31.2 116 907 253-117 095 955 bp ≈ 189 kb 24 exonů cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
  • 18. Protein CFTR
    • iontový kanál pro chloridové anionty a thiokyanatan (=rhodanid)
    • 19. buňky epitelu – především v plicích, játrech, slinivce, reprodukčním ústrojí a potních žlázách
    • 20. kanál je závislý na ATP, reguluje i další kanály (např. ENaC)
    • 21. narušení rovnováhy elektrolytů (Cl – , Na + ) a vody v cytoplasmě a lumen žláz
  • 22. Typy mutací genu CFTR
  • 23. „ Anyone who reviews the literature on CF and isn't confused, is confused.“ Efraim Racker, 1985
  • 24. Incidence
    • „učebnicová“ incidence v ČR – 1:2736 , tzn. každý 26. je přenašečem
    • 25. díky prenatální diagnostice se incidence v ČR v posledních letech snižuje
    • 26. v rámci Evropy nejvyšší incidence v Irsku
    • 27. hispánská populace 1:9000, asijská populace 1:32000, afroameričani 1:15000
  • 28. Dědičnost
  • 29. Mutace genu CFTR
    • F508del – nejčastější(v ČR asi 70 %)
    • 30. rozdíly i v rámci Evropy
    • 31. ČR: CFTRdele2,3(21kb), G551D, N1303K, G542X, 2143delT
    • 32. mutace specifické pro jednotlivá etnika:
      • „slovanské“ mutace: CFTRdele2,3(21kb), 2143delT, 4374+1 G>A
      • 33. „keltská“ mutace: G551D
      • 34. Anglosasové: R117H, I507del
      • 35. středomoří: N1303K
  • 36. Abnormální funkce proteinu CFTR
    • vazký hlen -> dýchací cesty, GIT, reprodukční systém
    • 37. závažné infekce dýchacího systému
    • 38. insuficience pankreatu -> neprospívání, průjmy, CF asociovaný diabetes, cysty
    • 39. diagnóza:
      • klinické příznaky, potní test
      • 40. novorozenecký screening CF
      • 41. molekulárně-genetické potvrzení dvou závažných mutací genu CFTR
  • 42. Zdroj: Wikipedia
  • 43. Fertilita u mužů s CF
    • 97-98 % mužů s CF je neplodných
    • 44. congenital bilateral absence of vas deference (CBAVD) – u typických i atypických forem CF
    • 45. diagnostika: andrologické vyšetření, spermiogram, MG vyšetření
    • 46. řešení: metody ART (získání spermií – TESE, MESE, umělá inseminace, IVF, ICSI a embryotransfer)
  • 47. Fertilita u žen s CF
    • zvýšená viskozita cervikálního hlenu
    • 48. nepravidelný menstruační cyklus, amenorrhea
    • 49. řešení: metody ART (umělá inseminace), zlepšení stavu výživy, adekvátní terapie komplikací CF
  • 50. Prekoncepční péče
    • v případě nosičství mutace pro CF je nutné vyšetřit partnera
    • 51. v případě, že jsou oba partneři nosiči -> prenatální či preimplantační diagnostika
    • 52. obvykle se vyšetřují i další příbuzní pro odhalení přenašečství a eventuální další péči
  • 53. Prenatální diagnostika
    • odběr choriových klků (CVS)
      • 12.-14. týden
      • 54. karyotyp
      • 55. molekulárně-genetické vyšetření genu CFTR
      • 56. riziko kontaminace mateřskými buňkami (konfirmace s kultivovanými buňkami)
    • amniocentéza (AMC)
      • 16.-23. týden
      • 57. karyotyp
      • 58. molekulárně-genetické vyšetření genu CFTR
    • riziko výkonu 0,5-1 %
  • 59. Preimplantační diagnostika (PGD)
    • u párů s rizikem větším než 25 %
    • 60. IVF/ICSI
    • 61. odběr blastoméry / polárního tělíska
    • 62. určení genotypu
      • haplotypová analýza
      • 63. přímá MG diagnostika
      • 64. WGA + NGS
    • embryotransfer / kryoprezervace
  • 65. Trombofilní mutace
  • 66. Definice
    • Trombofilie = hyperkoagulační stav
      • sklon k vývoji trombózy
      • 67. nerovnováha mezi koagulačními a antikoagulačními mechanizmy
      • 68. narušená fibrinolýza
      • 69. incidence závisí na věku: 1:1000 – 1:100 000
    • Trombóza
      • vytvoření krevní sraženiny (trombu) v cévě
  • 70. Příčiny trombózy – Virchowova trias
    • hyperkoagulace
    • 71. hemodynamické změny (venostáza, turbulence)
    • 72. dysfunkce endotelu
    zdroj: Wikimedia Commons
  • 73. Typy trombózy
    • Venózní trombóza
      • venostáze
      • 74. hyperkoagulace
    • Arteriální trombóza
      • dysfunkce endotelu (ateroskleróza)
  • 75. Rizikové faktory Získané Dědičné
  • 76. Získané rizikové faktory
    • trauma, operace, imobilizace, infekce
    • 77. hormonální antikoncepce (HAK) a substituce (HRT)
    • 78. kouření, věk
    • 79. renální insuficience, srdeční choroby, maligní onemocnění
    • 80. těhotenství, šestinedělí (puerperium)
    • 81. antifosfolipidové protilátky (SLE, lymfomy)
    • 82. APC (activated protein C) rezistence
    • 83. hyperhomocysteinémie
  • 84. Hereditární rizikové faktory
    • Deficit antitrombinu 3
    • 85. Rezistence aktivovaného faktoru V k APC (Leiden, Cambridge...)
    • 86. Varianty faktoru II (protrombin)
    • 87. Hyperhomocysteinémie (varianty MTHFR )
    • 88. Deficit proteinu C , proteinu S či dalších antikoagulačních faktorů
  • 89. Komplikace v těhotenství
    • H luboká ž ilní t rombóza (HŽT) -> plicní embolie
    • 90. Opakované těhotenské ztráty (především ve II. a III. trimestru)
    • 91. IUGR – I ntra u terine g rowth r etardation
    • 92. Preeklampsie/eklampsie
    • 93. HELLP syndrom ( he molytic anemia, elevated l iver enzymes, l ow p latelet)
    • 94. Trombóza placenty -> neadekvátní perfuze -> abrupce či infarkt placenty
  • 95. Zdroj: Wikipedia
  • 96. Faktor V
    • FVa je kofaktorem FXa při přeměně protrombinu na trombin
    • 97. Gen F5 lokalizován na chromozomu 1 (1q23)
    • 98. Varianty (13):
      • FV Leiden – nejznámnější
      • 99. FV Cambridge, FV Hong Kong...
    Zdroj: RCSB – Protein Databanka
  • 100. FV Leiden
    • Arg506Gln, R506Q, G1691A
    • 101. Mutace v místě, kde je faktor V štěpen aktivovaným proteinem C -> 10 × pomalejší inaktivace FVa
    • 102. Zvýšená aPC rezistence (v 90-95 %)
    • 103. Prevalence: asi 5 % kavkazská populace, nižší v hispánské a vzácná v asijské populaci
    • 104. U 20 % pacientů s HŽT
    • 105. Poprvé popsáno: Bertina et al. 1994, Nizozemí
  • 106. FV Leiden - důsledky
    • heterozygoti: 5-10 × vyšší riziko HŽT
    • 107. homozygoti: 50-100 × vyšší riziko HŽT
    • 108. nižší krevní ztráty při porodu (Lindqvist et al. 1998) či poranění
  • 109. Factor II - protrombin
    • protrombin -> trombin
    • 110. 11p11-11p12, G20210A
    • 111. zvýšená syntéza trombinu (>130 %)
    • 112. incidence: 2 % kavkazské populace (etnické rozdíly)
    • 113. 6 % pacientů s HŽT
    • 114. 2-3 × riziko HŽT
  • 115. MTHFR
    • m etylene t etra h ydro f olát r eduktáza
    • 116. gen lokalizován na 11p36.3-11p36.4
    • 117. více mutací/polymorfismů (>10)
    • 118. nejčastější: C677T, A1298C
    • 119. C677T -> termolabilní forma enzymu -> nižší aktivita enzymu (homozygoti 30 %, heterozygoti 65 %) -> zvýšená hladina homocysteinu
    • 120. prevalence C677T v české populaci:
      • heterozygoti: 40 %, homozygoti: 15 % (jinde v Evropě asi 7.5 %)
  • 121. Hyperhomocysteinémie
    • koncentrace homocysteinu nad 18,5 mmol/L
    • 122. poškození endotelu
    • 123. zvýšené riziko HŽT
      • 18,5-20 mmol/L -> 2.5 ×
      • 124. >20 mmol/L -> 4 ×
    • zvýšené riziko aterosklerózy (koronární arterie, CNS)
    • 125. karcinogeneze
    • 126. NTD
  • 127.
      Deficit proteinu C
    • Venózní trombózy, habituální potrácení
    • 128. Hereditární
      • vzácný (1:5000 ?)
      • 129. v homozygotní formě: purpura fulminans u novorozenců – krvácení, sepse, nekróza, DIC (disseminated intravascular coagulation)
    • Získaný
      • autoimunitní – protilátky proti proteinu C
  • 130. Doporučení v graviditě
    • Důkladná osobní anamnéza (HŽT, tromboembolismus)
    • 131. Důkladná gynekologicko-porodnícká anamnéza – důraz na průběh předchozích těhotenství a jejich komplikace
    • 132. Rodinná anamnéza
    • 133. Zvýšená hodnota PAPP-A
    • 134. Ověření všech rizikových faktorů (ale ne testování všech žen)
    • 135. Dle výsledků: observace , profylaxe
  • 136. Indikace genetického testování
    • Osobní anamnéza
      • opakované těhotenské ztráty (habituální potrácení)
      • 137. hluboká žilní trombóza
      • 138. tromboembolismus
    • Rodinná anamnéza
      • opakované těhotenské ztráty
      • 139. záchyt trombofilních mutací
  • 140. Profylaxe
    • FV, FII
      • prevence HŽT v rizikových situacích (operace, imobilizace)
      • 141. kontraindikace HAK či HRT
      • 142. acidum acetylsalycilicum před plánovaným otěhotněním a v I. trimestru (max. 70 mg/den), LMWH od 20. týdne, po porodu PAK
      • 143. u symptomatických pacientů celoživotní antikoagulační terapie
    • MTHFR
      • Acidum folicum, vitamíny B (hlavně B12) – alespoň v I. trimestru – také prevence NTD
  • 144. Ne za vším je genetika...