Avances en cancer de mama

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Articulo sobre los ultimos avances de cancer de mama

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Avances en cancer de mama

  1. 1. CÁNCER DE MAMA AVANCES EN DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO E INVESTIGACIÓN J. DÍAZ-FAES A. RUIBAL Editores
  2. 2. CÁNCER DE MAMA: AVANCES EN DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO E INVESTIGACIÓN José Díaz-Faes Álvaro Ruibal Editores
  3. 3. © de la edición: Fundación de Estudios Mastológicos ISBN: 84-934578-3-3 Depósito Legal: LE-1335-2006 Printed in Spain - Impreso en España Diseño e impresión: RSP Sistemas Gráficos, S.A. (León) No está permitida la reproducción total o parcial de esta obra, ni su tratamiento informático, ni la trans- misión por cualquier medio y forma, sin el permiso previo y por escrito del titular del Copyright. Quedan reservados todos los derechos, incluido el de venta, alquiler, préstamo o cualquier otra forma de cesión del uso de este ejemplar.
  4. 4. Carlos Vázquez Juan M. San Román Armando Tejerina Manuel Sánchez del Río José L. Calleja Manuel Jove Carmen Moriyón Julia Giménez Fundación de Estudios Mastológicos — FEMA — Fundación de Estudios Mastológicos C/ Andrés Mellado, 72 28015 Madrid (España) www.fundacionestudiosmastologicos.es Y la colaboración de los restantes miembros de la
  5. 5. 7 Autores invitados Daniel Allemand Jefe de la Unidad de Ginecología y Patología Mamaria del Hospital Fernández Consultor de Patología Mamaria del Hospital Francés Co-Investigador de los Ensayos Internacionales TARGET / ATAC Buenos Aires (Argentina) Tomás Álvarez Gago Profesor Titular y Jefe de Sección de Anatomía Patológica Hospital Clínico Universitario Valladolid Javier Benítez Director del Programa de Genética del Cáncer Humano Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Madrid Felipe Calvo Manuel Jefe del Departamento de Oncología Hospital General Universitario Gregorio Marañón Madrid Ángel Carracedo Catedrático de Medicina Legal Director de la Fundación Gallega de Medicina Genómica Santiago de Compostela Antonio Casado Médico Adjunto del Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico Universitario San Carlos Madrid Nicolás Díaz-Chico Director del Instituto Canario de Investigación del Cáncer Catedrático de Fisiología Humana Universidad de Las Palmas de Gran Canaria Las Palmas de Gran Canaria
  6. 6. 8 José Díaz-Faes Clínica privada de Mastología Presidente de la Fundación de Estudios Mastológicos León Miguel González Barcia FEA del Servicio de Farmacia Hospitalaria Hospital de Conxo. Complejo Hospitalario Universitario Facultad de Farmacia Santiago de Compostela Fernando González-Palacios Jefe del Servicio de Anatomía Patológica Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid Ana Lluch Jefe del Servicio de Oncología y Hematología Hospital Clínico Universitario Valencia Carlos López-Otín Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular Director del Instituto Universitario de Oncología Facultad de Medicina de la Universidad de Oviedo Oviedo Nicolás Olea Catedrático de Radiología y Medicina Física Hospital Clínico Universitario S. Cecilio Facultad de Medicina. Universidad de Granada Granada Ana Osorio Grupo de Genética Humana Programa de Genética del Cáncer Humano Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Madrid Álvaro Ruibal Jefe del Servicio de Medicina Nuclear Hospital Clínico Universitario Profesor de Medicina Nuclear. Facultad de Medicina Santiago de Compostela Manuel Sánchez del Río Jefe de Equipo de Ginecología Hospital Universitario Río Hortega Valladolid
  7. 7. 9 Aída Sánchez Salmón Médico Adjunto del Servicio de Medicina Nuclear Hospital Clínico Universitario Santiago de Compostela Juan Manuel San Román Jefe del Servicio de cirugía de Cuello y Mama Fundación Jiménez Díaz Madrid Armando Tejerina Director del Centro de Patología de la Mama Presidente de la Fundación Tejerina Madrid Miguel Urioste Unidad de Cáncer Familiar Programa de Genética del Cáncer Humano Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Madrid Carlos Vázquez Jefe del Servicio de Cirugía Presidente de la Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria Instituto Valenciano de Oncología –IVO– Valencia Sergi Vidal Sicart Especialista Senior del Servicio de Medicina Nuclear Hospital Clínico Universitario Barcelona Fernando Vidal Vanaclocha Catedrático de Histología y Biología Celular Facultad de Medicina y Odontología Universidad del País Vasco Bilbao
  8. 8. 11 Contenido Prólogo. JOSÉ DÍAZ-FAES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 1. Susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama. JAVIER BENÍTEZ Y ANA OSORIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2. Consejo genético en el cáncer de mama. MIGUEL URIOSTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 3. Proteasas en el cáncer de mama. MARÍA LLAMAZARES, ALICIA R. FLOJERAS, SANTIAGO CAL Y CARLOS LÓPEZ-OTÍN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 4. El proceso de la metastatización. FERNANDO VIDAL VANACLOCHA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 5. Dependencia hormonal en el cáncer de mama. NICOLÁS DÍAZ-CHICO Y JUAN C. DÍAZ-CHICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 6. Terapia hormonal sustitutiva y cáncer de mama. MANUEL SÁNCHEZ DEL RÍO E IGNACIO GONZÁLEZ BLANCO . . . . . . . . 99 7. Carcinoma intraductal de la mama. Aspectos anatomo-patológicos. TOMÁS ÁLVAREZ GAGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 8. Diagnóstico por la imagen del carcinoma intraductal. ARMANDO TEJERINA, FRANCISCO RABADÁN, ALFONSO ESCALONILLA, RAFAEL LUCAS Y ANTONIO TEJERINA . . . . 125 9. Tratamiento del carcinoma intraductal de la mama. JOSÉ DÍAZ-FAES Y CARLOS VÁZQUEZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 10. Farmacogenética del cáncer de mama. PABLO RAÑA, Mª JESÚS LAMAS Y ÁNGEL CARRACEDO . . . . . . . . . . . . 149 11. Aspectos biológicos de los cánceres de mama hormonoindependientes. ÁLVARO RUIBAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 12. El patólogo frente al estudio del ganglio centinela. J. FERNANDO GONZÁLEZ-PALACIOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
  9. 9. 12 13. Medicina nuclear y ganglio centinela. SERGI VIDAL SICART . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 14. El papel de la cirugía en el estudio del ganglio centinela. JUAN M. SAN ROMÁN Y JOSÉ DÍAZ-FAES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205 15. Bases biológicas y farmacológicas del dolor óseo metastático. ISORA VIDAL, IRIA UHÍA Y MIGUEL GONZÁLEZ BARCIA . . . . . . . . . . . . 223 16. Irradiación parcial de la mama en el cáncer de mama. FELIPE CALVO Y FCO. JAVIER SERRANO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245 17. Nuevas terapias en el cáncer de mama. TERESA SANPEDRO, JOSÉ A. GARCÍA SÁENZ Y ANTONIO CASADO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255 18. Avances en el diagnóstico por la imagen. ARMANDO TEJERINA, FRANCISCO RABADÁN, ALFONSO ESCALONILLA Y ANTONIO TEJERINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273 19. La tomografía por emisión de positrones (PET) en el cáncer de mama. AÍDA SÁNCHEZ SALMÓN Y ÁLVARO RUIBAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 20. Quimioprevencion del cáncer de mama. ANA LLUCH, ISABEL CHIRIVELLA Y AMELIA INSA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 21. La cirugía en la prevención del cáncer de mama. JOSÉ DÍAZ-FAES Y CARLOS VÁZQUEZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313 22. Xenoestrógenos y cáncer de mama. NICOLÁS OLEA Y MARIANA FERNÁNDEZ CABRERA . . . . . . . . . . . . . . . . . 319 23. Inhibidores de la aromatasa en el tratamiento del cáncer de mama. DANIEL ALLEMAND . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 24. Microarrays en el cáncer de mama. ANA OSORIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
  10. 10. 13 Prólogo ¿Existe algún libro editado recientemente en castellano sobre novedades en cáncer de mama? La respuesta es muy sencilla. Se escriben cada vez menos libros médicos porque, cuando ven la luz, su contenido ha quedado anticuado. Es tan profusa la bibliografía que cada semana ofrecen las numerosísimas publi- caciones médicas a las que se accede a través de la comunica- ción electrónica, que nadie se aventura a editar un libro que seguramente va a quedar obsoleto antes de salir de la impren- ta. Sin embargo, la comunicación en papel de los avances que experimenta la ciencia médica requiere ser plasmada en docu- mentos escritos que sean depositarios de los avances a los que se llega cada día. Ésta es la filosofía de “Cáncer de Mama: avan- ces en diagnóstico, tratamiento e investigación”. Los miembros de la Fundación de Estudios Mastológicos –FEMA–, animados por el talante científico de Álvaro Ruibal, decidimos convocar a un grupo de profesionales del más alto nivel en Mastología, para tratar de reunir, en un mínimo espa- cio de tiempo, una serie de trabajos que reflejasen lo más inte- resante y actual en este campo de la Medicina. Nuestra ambi- ción es haberlo logrado. Los originales fueron entregados para su edición hace diez meses; en ese tiempo hemos logrado que vean la luz. Algunos autores hubieran deseado hacer correccio- nes cuando el libro ya estaba en la imprenta. Sabemos que algu- nos capítulos se beneficiarían de alguna última aportación. Todo lo que está es válido; algunas cosas que faltan los harían aun más actuales. El cáncer de mama, como decía el inolvidable Jean-Maurice Spitalier, no distingue de razas, ni de edad, ni de sexo; desco- noce ideologías; afecta a pobres y a ricos: es una enfermedad
  11. 11. 14 verdaderamente democrática. En los últimos años, se ha con- vertido en la principal causa de muerte en la mujer, en la mayor parte de los países industrializados. En Europa, va a padecerlo una de cada nueve mujeres a lo largo de su vida y la tendencia sigue en alza. A pesar de todo, el médico debe adoptar una visión optimis- ta de este enorme problema socio-sanitario. Es preferible no padecer un cáncer, pero su localización en la mama es preferi- ble que en otros órganos; es mejor contraer la enfermedad en el año en el que vivimos que hace tan solo diez años. Y es mejor padecerlo en un país con una buena infraestructura sanitaria que en uno que carezca de ella. Se puede padecer un cáncer de mama en el 2006 y pensar firmemente en su curación. Los avances en el diagnóstico por la imagen han experimen- tado un desarrollo espectacular en los últimos años: la mamo- grafía digital, está desplazando a la analógica, con beneficios en la manipulación, almacenamiento y transmisión de la imagen; el diagnóstico por computadora es ya una realidad. La resonancia magnética es, en cada vez más casos, una ayuda inestimable para la mamografía. Con estos medios, el diagnóstico temprano, lo que constituye la prevención secundaria, logra ya descubrir alrededor del cincuenta por ciento de lesiones no palpables; de ellas, más de la mitad, lo costituyen cánceres no invasores que se curan en más del noventa y cinco por ciento de los casos. Se investiga en hallar el análisis biológico que permita descubrir la enfermedad justo en sus inicios; los estudios en marcha son muy prometedores. La cirugía ha experimentado una regresión evidente. Hasta hace pocos años debíamos justificar un tratamiento conserva- dor; ahora, debemos justificar una mastectomía. El último avance ha sido la sistematización del estudio del ganglio centi- nela. Hoy, debemos justificar también una linfadenectomía axi- lar. La radioterapia en el cáncer de mama es cada vez más preci- sa y mejor tolerada y, en los próximos años, la adaptación de nuevas tecnologías, va a permitir menores dosis de radiación en el mínimo espacio de tiempo, lo cual va a redundar en una mayor calidad de vida para las pacientes. Los tratamientos sistémicos son cada vez menos tóxicos y más específicos. En el campo de la hormonoterapia, el tamoxi- feno, un medicamento que ha demostrado una enorme eficacia en el tratamiento y en la prevención, comienza a ser sustituido por los inhibidores de la aromatasa, que se demuestran tan efi- caces como él y presentan menos efectos secundarios. La qui- mioterapia, utiliza ya en la clínica diaria anticuerpos monoclo-
  12. 12. 15 nales contra algunos tipos de tumores sensibles a ellos y están en avanzado estado de investigación nuevas dianas terapéuti- cas que irán sustituyendo paulatinamente a los citostáticos que han venido empleándose hasta ahora. La investigación está evolucionando con firme decisión. Cada vez conocemos mejor los aspectos genéticos de la enfer- medad; el substrato molecular en el que comienzan las altera- ciones que van a conducir al desarrollo y establecimiento de la misma. Cuando logremos reparar en sus inicios el daño celular inducido por acontecimientos biológicos hasta ahora no bien conocidos en su gran complejidad, el cáncer de mama habrá conocido su final. Tenemos la firme convicción de que esta enfermedad se convertirá en el primer carcinoma sólido que va a ser curado. José Díaz-Faes Presidente de la Fundación de Estudios Mastológicos
  13. 13. Genes de susceptibilidad implicados en el cáncer de mama y ovario hereditario Javier Benítez, Ana Osorio Programa de Genética del Cáncer Humano Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Madrid CONTENIDOS: • Introducción • Criterios de selección • Penetrancia de las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 • Prevalencia de las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 • Los genes BRCA son supresores de tumores • Estructura y función de los genes BRCA • Diagnóstico genético • Características inmunohistoquímicas y citogenéticas de los tumores hereditarios • Los genes BRCAX • Conclusiones 1
  14. 14. INTRODUCCIÓN Se ha cumplido una década desde la iden- tificación y clonación de los dos genes conocidos de susceptibilidad al cáncer de mama y ovario; BRCA1, localizado en el cromosoma 17 (17q21) 1 y BRCA2 en el cro- mosoma 13 (13q12) 2. Durante estos años se han ido desechando muchos temores referentes a las implicaciones éticas y sociales que podía suponer el estudio genético de las mujeres de riesgo, se ha obtenido un amplio conocimiento acerca de las características y función de estos genes y se sigue trabajando intensamente para poder aplicar estos conocimientos a la prevención del cáncer en las familias por- tadoras de alteraciones en los genes BRCA1 ó BRCA2. Aunque en un 95% de los casos, el cán- cer en general y el de mama en particular, se presenta de forma “aparentemente esporádica” y a una edad superior a los 55 años, hay alrededor de un 5% de casos, en los que el cáncer de mama aparece en varios miembros de una familia a lo largo de varias generaciones (Figura 1). A este grupo lo conocemos como cáncer familiar y el origen de esta susceptibilidad hereda- da reside frecuentemente en la mutación de uno de los dos genes identificados hasta el momento, BRCA1 o BRCA2. La presen- cia de estas mutaciones es suficiente para que los individuos portadores presenten una susceptibilidad muy alta para desarro- llar cáncer de mama y otros tumores rela- cionados, como cáncer de ovario o prósta- ta. Esto da lugar a un patrón en el que el GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 19
  15. 15. cáncer aparece como un carácter que se hereda de forma autosómica dominante. Además, se observan otras características, como la aparición del tumor a edades tem- pranas o la presencia de bilateralidad en caso de que el cáncer afecte a órganos pares. Inicialmente se pensó que estos dos genes explicarían casi el 100% de los casos de cáncer de mama y/u ovario familiar; además BRCA1 estaría más implicado en las familias que presentan cáncer de mama y ovario, mientras que BRCA2 se asociaría con la aparición de cáncer de mama en varones. Este porcentaje fue muy sobrees- timado, debido al sesgo que existió en un primer momento a la hora de seleccionar familias para la búsqueda de los genes, ya que estas familias tenían una gran carga de casos de cáncer que no se corresponde con lo que habitualmente se puede ver en las consultas de genética. De los numerosos estudios epidemiológicos que se han reali- zado durante estos años en distintas pobla- ciones, incluyendo la española 3, 4, se ha concluido que tan sólo un 30% de casos de cáncer de mama u ovario hereditario son atribuibles a mutaciones en estos dos genes, una cifra que se ajusta más a la rea- 20 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA lidad. El 70% restante no se explican por mutaciones en estos dos genes, y una de las principales líneas de investigación en este campo es la búsqueda de otros genes que puedan explicar al menos parte de ese amplio porcentaje de casos. En estos años son varios los genes que se han valorado como potenciales respon- sables de los casos de cáncer de mama hereditario no asociados a BRCA1/2, algu- nos ejemplos son PTEN, P53, STK11 o ATM. Sin embargo, todos ellos se asocian a síndromes de cáncer hereditario más com- plejos, en los que puede aparecer el cáncer de mama, pero ninguno de ellos se puede considerar como un nuevo gen BRCA. La identificación de nuevos genes de suscep- tibilidad es muy importante para ofrecer un mejor y más acertado consejo genético a estas familias. CRITERIOS DE SELECCIÓN El análisis genético de BRCA1 y BRCA2 es laborioso y complejo, ya que son genes grandes y pocas las familias en las que finalmente se identifica una mutación. Por ello es necesario realizar una selección Figura 1 Familia portadora de mutación germinal en el gen BRCA1.
  16. 16. GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 21 muy precisa de aquellas que se pueden considerar realmente de alto riesgo y en las que está indicado el estudio. Aunque los criterios pueden ser ligeramente variables, en general se contempla una de las siguientes opciones: 1. Familias en las que hay al menos tres mujeres con cáncer de mama y/u ovario y al menos una de ellas diag- nosticada antes de los 50 años. 2. Familias en las que hay dos mujeres con cáncer de mama, al menos una diagnosticada antes de los 50 años y al menos un caso de aparición de un segundo tumor (cáncer de mama con- tralateral, cáncer de ovario, etc.). 3. Familias en las que hay al menos una mujer y un varón afectados de cáncer de mama. 4. Familiares de un probandus portador de mutación en BRCA1 ó BRCA2. 5. Mujeres con cáncer de mama/ovario con o sin antecedentes, pero de ori- gen judío. En todos estos casos está recomendado el estudio completo de los genes BRCA1 y BRCA2 ya que las probabilidades de encontrar mutación es alta. En España, en el primer caso, la probabilidad oscila entre un 15% (3 afectadas) hasta un 25% (5 ó más afectadas). El porcentaje sube a más de un 50% de probabilidades de encontrar una mutación en BRCA1 cuando aparecen casos de cáncer de mama y ovario en la familia y similar para BRCA2 en el caso de que haya varones afectados. En el caso de mujeres con antecedentes judíos, no pode- mos hablar de porcentajes concretos, sino de la existencia de tres mutaciones especí- ficas, dos en BRCA1 (185delAG y 5382insC) y una en BRCA2 (6174delT) que presentan una frecuencia muy alta en la población judía Ashkenazi 5 y que son res- ponsables de la mayoría de los casos de cáncer de mama hereditario presentes en esta población. La alta frecuencia de estas mutaciones es debida a un “efecto funda- dor”, por el cual en una población geográ- fica o culturalmente aislada, en la que exis- te un alto índice de endogamia, una altera- ción genética aparece y se expande. En estos casos excepcionales, el estudio gené- tico se simplifica enormemente, ya que no es necesario estudiar los genes enteros sino las mutaciones específicas de la población. Los criterios de selección de familias no son inflexibles y deben adaptarse a cada caso concreto. Así, en el caso de familias con un reducido número de mujeres en dos o tres generaciones, o mayoritaria- mente formada por varones, la presencia de tan sólo dos casos de cáncer de mama puede llegar a considerarse de alto riesgo. Se intenta buscar una guía lo más precisa posible, que nos permita seleccionar de forma óptima aquellas familias que son candidatas a estudio. Existen programas, como el BRCAPro (http://astor.som. jhmi.edu/BayesMendel/brcapro.html) que, en base a los datos clínicos de la fami- lia, calculan la probabilidad de que la misma esté asociada a una mutación en BRCA1 ó BRCA2. En este sentido, la Sociedad Americana de Oncología sugiere que solo en aquellas familias con posibili- dad superior al 10% de encontrar muta- ción estaría indicado el estudio, mientras que en Inglaterra lo tienen establecido en el 15%. Otro factor que puede hacer inclinar la balanza a la hora de plantear el hacer o no un estudio genético son los marcado- res inmunohistoquímicos en el tejido tumoral. Varios estudios han puesto de manifiesto que los tumores de mama hereditarios tienen un patrón inmunohis- toquímico diferente según su origen genético (BRCA1, BRCA2 ó BRCAX) 6. Por ejemplo, los tumores BRCA1 son en su mayoría de alto grado y receptores hormonales (RE) negativos; por ello una mujer de menos de 40 años con cáncer de mama, con antecedentes familiares y (RE) negativos en el tumor tiene una alta pro-
  17. 17. babilidad de ser portadora de una muta- ción germinal en BRCA1. Asimismo, en el 95% de los cánceres de mama heredita- rios, la expresión del oncogen HER2 es negativa y no presenta nunca amplifica- ción del mismo; por ello una mujer joven con antecedentes familiares pero que en el tumor tiene (RE) positivos y también es positivo para HER2, no sería candidata a estudio dado que la probabilidad de ser portadora de mutación en BRCA1 ó BRCA2 es menor del 5%. PENETRANCIA DE LAS MUTACIONES EN LOS GENES BRCA1/2 La persona que es portadora de una muta- ción germinal en BRCA1 ó BRCA2, tiene un riesgo alto de desarrollar un cáncer, pero este riesgo, al que en lenguaje genéti- co hemos convenido en llamar penetran- cia, no es del 100%. La penetrancia de estas mutaciones es variable y depende del tipo de mutación y de la población analizada 7. En general, podemos hablar de un riesgo para desarrollar cáncer de mama a lo largo de la vida que puede variar entre 45 y 80% para portadoras de mutaciones en BRCA1 ó BRCA2. Para cáncer de ovario el riesgo oscila entre el 20-40% y 10-20% para porta- doras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2, respectivamente. Por otra parte, cada uno de los genes se asocia con un pequeño incremento en el riesgo para desarrollar otro tipo de tumores, como cáncer de mama en varones, cáncer de próstata o cáncer de páncreas, en el caso de BRCA2. Las curvas de riesgo son además depen- dientes de la edad, en el caso de BRCA1 el riesgo crecería notablemente hasta los 50 años (mas del 60-70% de los casos) entran- do después la curva en una meseta, mien- tras que para BRCA2, el porcentaje de mujeres con tumores a los 50 años sería del 40%, experimentando una subida expo- nencial a partir de esa edad. Tener una esti- 22 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA mación exacta de la penetrancia es de gran importancia a la hora de valorar medidas terapéuticas a tomar cuando se detecta una mutación; la edad puede ser crítica en el momento de decidir la estrategia a seguir, hacia una cirugía profiláctica o hacia una vigilancia periódica. Los estudios de penetrancia son objeto de discusión, ya que las cifras dependen de la población analizada y de la forma de seleccionar los casos con mutación. El método ideal sería recoger una cohorte de portadores sanos, en los que se hiciera un seguimiento durante un período de al menos 10 años y se estableciera la tasa de aparición de tumores 8. La realidad es que los distintos estudios de penetrancia que se han realizado hasta el momento varían. Desde realizar un cribado genético en mujeres con cáncer de mama no seleccio- nadas o incluso mujeres de la población general y una vez identificadas las porta- doras de mutación valorar su historia familiar, a enfocarlo directamente a fami- lias de alto riesgo ya seleccionadas. En el primer caso, la dificultad reside en obtener un número suficiente de mujeres portado- ras y en el segundo en que el riesgo se puede sobreestimar, ya que se parte de familias seleccionadas que presentan de entrada un alto número de casos de cáncer de mama. Además de estas diferencias en cuanto al método de estimación, la penetrancia variable es un fenómeno de interés en el que intervienen al menos tres factores conocidos: - El tipo y localización de la mutación dentro del gen, que hace que los efectos sobre la proteína final puedan ser más o menos severos. Hay mutaciones que van a provocar un truncamiento total de la pro- teína, otras que van a afectar a la estabili- dad del ARN, otras que van a modificar ligeramente el producto proteico final, etc. - Factores exógenos. Muchos son los factores que pueden acelerar o retrasar el
  18. 18. GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 23 desarrollo de un tumor. Los más significa- tivos y confirmados en el caso de los BRCAs, son los anticonceptivos orales tomados durante 5 años, que pueden redu- cir el riesgo de cáncer de ovario hasta el 50%, aunque sus efectos sobre el cáncer de mama son contradictorios. Los embarazos son un factor de riesgo en las mujeres por- tadoras de BRCAs al contrario de lo que ocurre en la población general. Esto se debe a que los BRCAs son genes que inter- vienen en la reparación del ADN y cuando están alterados disminuye su función pro- vocando un mayor acúmulo de daño gené- tico 9. En los embarazos aumenta la prolife- ración celular en mama, útero, ovario etc., produciéndose un mayor incremento del daño celular con la consiguiente repercu- sión. La exposición a rayos X es otro importante factor de riesgo. Se calcula que aquellas mujeres que han recibido al menos 5 placas de rayos y son portadoras de mutación en BRCA, tienen un riesgo tres veces superior al de aquellas mujeres con mutación que no han recibido radia- ción. Este riesgo es especialmente notable en las mujeres menores de 20 años, que llega a ser 5 veces superior. - Genes modificadores. Los genes modificadores son aquellos que pueden alterar el efecto de un gen de alta suscep- tibilidad como BRCA1 ó BRCA2. En este caso los estudios son complicados ya que se requiere un elevado número de fami- lias portadoras de mutación, con varios miembros estudiados y controlados. En los últimos años han aparecido diferentes trabajos que sugieren que determinados genes podrían modificar el riesgo para el desarrollo de cáncer de mama o de ova- rio. No obstante, solo un gen, RAD51 ha sido validado en diferentes estudios, encontrándose una mayor probabilidad de desarrollar cáncer de mama en los portadores de mutación BRCA2 que, ade- más, portan un polimorfismo en el gen RAD51 10-12. Recientemente, se ha sugerido que el gen P53 podría modificar la edad de apari- ción del primer tumor en las portadoras de mutación en BRCA2, ya que se ha observa- do que aquellos pacientes que presentan dos polimorfismos de P53 combinados en un haplotipo determinado tienen una pro- babilidad mayor de desarrollar cáncer antes de los 35 años. PREVALENCIA DE LAS MUTACIONES EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2 Se estima que una de cada 1.150 a 650 muje- res de la población general, en los distintos países, son portadoras de mutación en BRCA1 ó BRCA2. En nuestro país, aunque no disponemos de datos sobre prevalencia, se puede estimar que una de cada 500 mujeres puede ser portadora de alteración en alguno de los dos genes, teniendo en cuenta que solo el 25% de las familias con cáncer de mama y ovario de alto riesgo, son portadoras de mutación. Esto significa que alrededor de 40.000 mujeres van a tener una mutación de las que poco más del 10% ha sido identificado. La prevalen- cia de mutaciones es mayor en la pobla- ción judía Ashkenazi (2,5% en la población general) y algo parecido ocurre en la población islandesa, en la que existe una sola mutación en BRCA2, 999delT, que es responsable de la mayoría de los casos de cáncer de mama/ovario hereditario. Otras poblaciones con mutaciones fundadoras son la holandesa, finlandesa o alemana, en las que también existen mutaciones muy frecuentes. En el caso de la población espa- ñola no existe una mutación fundadora aunque sí nueve mutaciones recurrentes, cinco en BRCA1 y cuatro en BRCA2, que se presentan en aproximadamente la mitad de nuestras familias con mutación 13. Una de las mutaciones más frecuentes en nues- tra población es la mutación 185delAG en BRCA1, una de las mutaciones de pobla-
  19. 19. ción judía. La presencia de esta mutación en la población española indica que su ori- gen es anterior a la separación de los judíos Ashkenazi de los Sefardíes, que son los que se establecieron en España durante el siglo III d.C. 3. Otras mutaciones recurrentes de nuestro país son exclusivas de determina- das zonas geográficas, como la mutación 330A>G en BRCA1 que aparece solamente en la población gallega 14. Estos hallazgos, facilitan en ocasiones los estudios genéti- cos, ya que antes de empezar el estudio completo de los genes se puede realizar un estudio preliminar con estas mutaciones más recurrentes. LOS GENES BRCA SON SUPRESORES DE TUMORES BRCA1 y BRCA2, como la mayoría de los genes implicados en síndromes de cáncer hereditario, pertenecen al grupo de los genes supresores de tumores. Clásicamente, se considera que este tipo de genes codifica paraproteínas que regulan negativamente el ciclo celular, bien inhibiendo el creci- miento o promoviendo la muerte celular. De esta forma, si algún mecanismo muta- cional provoca una pérdida de función de los mismos en una célula determinada, ésta podría sufrir una proliferación descontrola- da y adquirir un fenotipo tumoral. En los últimos años se ha descrito un nuevo grupo de genes supresores cuya función es el mantenimiento de la integridad genómica. Estos genes, si bien no promueven la inicia- ción del tumor directamente, provocan un incremento de mutaciones en otros genes que sí controlan directamente el ciclo. Parece que los genes BRCA pertenecen e este segundo grupo. El modelo de actuación de los genes supresores de tumores fue descrito por Knudson en 1971 15 y se ha mantenido hasta la actualidad. Según este modelo, las dos copias del gen supresor deben estar 24 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA inactivadas para que éste pierda totalmen- te su función. En los casos de cáncer fami- liar, una de las mutaciones se encuentra en línea germinal y se transmite de genera- ción en generación, confiriendo a los por- tadores una susceptibilidad a padecer el cáncer que se hereda de forma autosómica dominante. La segunda copia se altera en el ámbito somático y es entonces cuando se produce el tumor. En los casos de cáncer esporádico, las dos mutaciones ocurrirían en una misma célula. El hecho de que se tengan que alterar las dos copias del gen para que se produzca el tumor, explicaría muchas de las caracterís- ticas de los cánceres hereditarios, indepen- Figura 2 Modelo de actuación de los Genes Supresores de Tumores. El hijo hereda de su madre una copia mutada del gen, que se encontrará de manera constitucional en todas sus células; la copia "sana" heredada del padre, es suficiente para mantener la función. En la célula tumoral se produce una pérdida de heterozigosidad que conlleva una inactivación total del gen.
  20. 20. GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 25 dientemente del órgano afectado, ya que una persona podría ser portadora del gen mutado pero, si no ocurre la segunda mutación, no desarrollaría la enfermedad. Por otro lado, explicaría la bilateralidad del tumor que presentan muchas mujeres en el caso del cáncer de mama y el mayor riesgo de otros cánceres, ya que al tener desde el nacimiento la mutación presente, es más fácil que se produzca la segunda mutación en la otra mama, en los ovarios, o en algún otro órgano susceptible al desa- rrollo tumoral. Los estudios realizados en el tumor para analizar los mecanismos genéticos de esa segunda mutación, han mostrado que en el 90% de los casos el fenómeno se produce como consecuencia de una pérdida alélica del gen BRCA, total o parcial. En un pequeño grupo, el meca- nismo de inactivación se produce por fenó- menos epigenéticos (metilación) y el resto se debería a una mutación genética del segundo alelo. No se sabe por qué la alteración de los genes BRCA1/2 provoca específicamente tumores de mama y ovario, ya que la fun- ción de estos genes parece ser mucho más ubicua, pero se podría afirmar que los fac- tores hormonales y la división celular juga- rían un papel importante. El papel de los estrógenos como factor de riesgo es indu- dable en los casos de cáncer de mama here- ditario. El 80% de los casos se manifiestan antes de los 50 años, especialmente en las portadoras de BRCA1, decayendo la inci- dencia a partir de esa edad, cuando los estrógenos disminuyen. Finalmente, se ha podido constatar que los anticonceptivos orales tomados durante 5 años y la ooforec- tomía profiláctica, reducen la incidencia de cáncer de ovario y mama, respectivamente. Con respecto a la división celular, ésta se hace más frecuente en determinados perío- dos de la mujer, en la juventud, embarazos o menstruaciones y no hay que olvidar que en cada división celular se producen erro- res que deben ser reparados por genes como BRCA1 y BRCA2. Si éstos no funcio- nan a la perfección, se acumula el daño genético incrementando las probabilidades de que se produzca una segunda mutación. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS GENES BRCA Los BRCA son genes que presentan muchas semejanzas desde el punto de vista genético, a pesar de no tener evoluti- vamente nada en común. BRCA1 consta de 24 exones que codifican para una proteína de 1.863 aminoácidos (aa), mientras que BRCA2 tiene el doble de tamaño, con 27 exones que dan lugar a una proteína de 3.418 aa. Ambos tienen un exón central, el exón 11, que representa la mitad del tama- ño de todo el gen. Desde el punto de vista proteico, BRCA1 y 2 presentan varios dominios de unión con diferentes proteí- nas como ATM, RAD51 y P53, que han lle- vado a clarificar muchas de sus funciones, entre las cuales destaca la de reparación del ADN. Las funciones de ambos genes han ido conociéndose a lo largo de estos años y hoy sabemos que BRCA1 es uno de los genes más activos que se conocen. Participa en diversos procesos tan vitales para la célula como son la trascripción de genes, la remodelación de la cromatina, la señalización del daño genético, la parada del ciclo celular, cuando existe daño gené- tico y varios de los mecanismos de repara- ción del ADN, entre los que cabría destacar el de reparación de roturas de ADN de cadena doble, mediante recombinación entre cromosomas homólogos. Es en este último mecanismo en el que BRCA2 tiene también un papel fundamental y muy específico, ya que es el encargado de reclu- tar y transportar a RAD51 al sitio donde se ha producido el daño genético, para que realice el intercambio de material genético necesario para la reparación.
  21. 21. Recientemente se ha descrito una nueva función de BRCA1 en la replicación del ADN, ampliando con ello el espectro de sus funciones 16. Quizá uno de los puntos de mayor interés en los últimos años radi- ca en la relación entre BRCA2 y los genes de la Anemia de Fanconi (AF). La AF es una enfermedad genética, recesiva, que afecta a los niños y que se caracteriza por una severa anemia congénita que en algu- nos casos puede llegar a desembocar en una leucemia. Se conocen hasta el momen- to 8 genes diferentes implicados en dicha enfermedad. Estos genes participan tam- bién en la reparación del ADN y su defec- to conduce a la clínica mencionada y a un daño severo del ADN que se visualiza en forma de roturas cromosómicas. Los genes FANCA, C, D1, D2, E, F, G y L, se encuen- tran formando un complejo que es activa- do por ATM cuando se produce un daño en el ADN. Esa activación provoca que FANCL ubiquitine a la forma FANCD2, que junto con otros genes contribuirá a for- 26 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA mar el foco de reparación del ADN en el núcleo con BRCA2, RAD51 y el resto del complejo. Lo que se ha podido demostrar es que una de las formas de AF, la D1, es en realidad el gen BRCA2 17. Cuando BRCA2 se encuentra constitucionalmente mutado en sus dos copias, da lugar a una nueva forma de AF en la que, además de tener la típica clínica de Fanconi, las mujeres con una sola copia mutada tendrán un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario. DIAGNÓSTICO GENÉTICO Los BRCA son genes de gran tamaño que, en general, carecen de regiones calientes donde se puedan acumular las mutacio- nes. En la base de datos del Breast Cancer Linkage Consortium (http://research.- nhgri.nih.gov/bic/), se han registrado más de 1.000 mutaciones diferentes para cada uno de los genes, además de otros tantos polimorfismos y variantes de significado incierto. Por ese motivo, el estudio de los genes es largo y complejo requiriendo semanas su completo análisis. Son varias y diferentes las técnicas que se utilizan para obtener un rápido y eficaz análisis aunque éstas van a depender de la infraestructura y características de los laboratorios. La secuenciación es una excelente tecnología con una altísima sensibilidad ya que prác- ticamente identifica el 100% de las muta- ciones. Es una técnica eficaz cuando se tra- baja con un reducido número de muestras, ya que se necesita un alto número de ceba- dores para analizar por completo el gen y esto puede retardar el análisis y la inter- pretación de los resultados. Las técnicas de cribado basadas en la movilidad del ADN, como son la SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism) o CSGE (Con- formation Sensitive Gen Electroforesis), son otras alternativas muy utilizadas en un buen número de laboratorios. Se basan en Figura 3 Esquema de la interacción entre los genes BRCA y los genes de la AF en el mecanismo de reparación del ADN. (Imagen tomada de Witt y Answorth 18).
  22. 22. GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 27 la diferente conformación que adquieren las hebras de ADN cuando presentan alte- raciones en su secuencia, que provoca un cambio de movilidad cuando se someten a electroforesis en geles de poliacrilamida. Así, las muestras que tienen el mismo patrón genético migrarán de la misma manera en un gel de poliacrilamida, mien- tras que las que presenten un patrón dife- rente migrarán a distinta velocidad. Cuando se observa un patrón anómalo, esa muestra concreta se secuencia y se analiza el patrón genético que presenta. Estas téc- nicas permiten estudiar muestras a un bajo costo pero su sensibilidad para detectar mutaciones oscila entre el 80-90%. Actualmente se han desarrollado métodos de cribado mas automatizados, como el DHPLC (cromatografía líquida desnatura- lizante de alto rendimiento) basados en esas mismas variables, que permiten anali- zar un importante número de muestras con una sensibilidad superior al 98%. La mayoría de las mutaciones que se encuentran en los genes BRCA son peque- ñas deleciones o inserciones de algunos nucleótidos, que van a generar un codon de parada por cambio en el marco de lectu- ra de aminoácidos (mutaciones tipo frames- hift). Estas mutaciones son claramente patogénicas, ya que lo que finalmente pro- vocan es un truncamiento de la proteína final que se vuelve incapaz de realizar su función. Sin embargo, en otras ocasiones, se producen mutaciones puntuales de cambio de nucleótido, que dan lugar a un cambio de aminoácido en la proteína, que no se sabe con exactitud qué repercusión puede tener. Cuando estos cambios apare- cen también en la población general, con una frecuencia superior al 1%, se conocen como polimorfismos genéticos y no deben considerarse deletéreos. Cuando no apare- cen en la población general, se denominan variantes de significado desconocido (VSD), ya que no se puede afirmar que sea una mutación deletérea o que sea un poli- morfismo. El estudio de la segregación de estas VSD, en diferentes miembros de la familia, que presenten cáncer de mama, es la mejor manera de confirmar o descartar la implicación del cambio. Si todos los miembros afectados de las distintas gene- raciones presentan el cambio, se trataría de una mutación, mientras que si lo presentan tanto afectados como sanos, se trataría de un polimorfismo. Desgraciadamente, en la mayoría de los casos, no se dispone del suficiente número de miembros de la fami- lia como para confirmar el significado de estas variantes y hay que utilizar otras aproximaciones que pocas veces son con- cluyentes. Estos casos son problemáticos y dificultan en muchas ocasiones el poder ofrecer a las familias portadoras un conse- jo genético adecuado. CARACTERÍSTICAS INMUNOHISTOQUÍMICAS Y CITOGENÉTICAS DE LOS TUMORES HEREDITARIOS En estos últimos años se han ido definien- do las características inmunohistoquímicas asociadas a los tumores de pacientes porta- dores de mutación en BRCA1 ó BRCA2. Como hemos apuntado al principio del capítulo, esto está permitiendo contribuir a una mejor selección de los casos candida- tos a estudio genético en coordinación con las características familiares. Los tumores BRCA1 son en general de grado 3, con una alta tasa de proliferación (Ki67 positivos), suelen presentar mutacio- nes en P53, que se asocian a un alto porcen- taje de casos positivos para P53 y especial- mente van a ser negativos para los RE y RPg, en la mayoría de los casos. Asimismo, no van a presentar nunca sobreexpresión de HER2 ni amplificación del mismo, mediante hibridación in situ fluorescente. A estas características habría que añadir alte- raciones del ciclo celular que se manifiestan
  23. 23. por una baja expresión de los inhibidores del ciclo P16, P27 y en muchos casos sobre- expresión de las ciclinas E y A. Finalmente, van a presentar positividad para una serie de marcadores basales como son CK5/6 y 14. Este perfil permite diferenciar, desde el laboratorio de anatomía patológica, aque- llos casos candidatos a estudio de los genes BRCA, ya que la probabilidad de encontrar mutación en tumores con estos marcadores es muy elevada, si a ello se añade una his- toria familiar de cáncer. Los tumores BRCA2, por el contrario, tienen un perfil opuesto; son tumores de grado intermedio, positivos para los recep- tores hormonales; con baja tasa de prolife- ración y un bajo porcentaje de casos con expresión en P53; los marcadores de ciclo celular son opuestos a los anteriores, con expresión de ciclina D1, y finalmente tie- nen marcadores de tipo luminal (CK8 posi- tivos). Este perfil es muy semejante al de los tumores esporádicos y sobre todo al de los tumores familiares sin mutación en los genes BRCA1 y 2, por ello la selección de estos tumores, desde un punto de vista IHQ, ha sido hasta el momento imposible. Recientemente se ha identificado un mar- cador de reparación asociado a los BRCA2, que es RAD51. RAD51 se presenta sobre- expresado en el citoplasma de los tumores BRCA2 en un 50% de los casos, mientras que en los tumores BRCA1 y en los no BRCA1/2 la expresión se localiza en el núcleo de las células 19. Ello es debido a la relación entre BRCA2 y RAD51. Si el pri- mero está mutado no puede transportar a RAD51 al núcleo, quedando concentrado en el citoplasma. Por el contrario, cuando no está mutado, realiza su función normal y se acumula en el núcleo. Este marcador puede ser de gran interés en la selección de casos candidatos a estudio molecular. En resumen, si un tumor presenta expresión del oncogen HER2, no se debe- ría realizar un estudio genético ya que más del 95% de los tumores hereditarios no 28 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA presenta expresión de este gen. Aquellos casos negativos para los RE, de alto grado y con expresión de marcadores basales, deben ser estudiados para BRCA1. Finalmente, los tumores con expresión positiva de RAD51 en el citoplasma y posi- tivos para RE, son candidatos a estudio de BRCA2. Desde el punto de vista citogenético estos tumores han sido poco estudiados debido a la dificultad en obtener material tumoral para la realización de los estudios cromosómicos. Por ello se estudian con técnicas de hibridación comparativa del genoma (CGH) que se pueden realizar tanto con material fresco como parafinado. Estos estudios han mostrado que los tumo- res hereditarios BRCA1 tienen un mayor número de reestructuraciones cromosómi- cas que los BRCA2 y un patrón de CGH diferente indicando la implicación de dife- rentes genes en la progresión tumoral en cada uno de ellos. Recientemente, se ha podido demostrar cómo los tumores here- ditarios, con o sin mutación en los genes BRCA, tienen dos grandes vías de amplifi- cación genética. Una de ellas es a través de amplificaciones en 8q y 17q mientras que la otra presenta amplificaciones en 13q. En la primera se encuentran la mayoría de los tumores BRCA1 y aquellos otros tumores con marcadores RE negativos y marcado- res basales, mientras que en la segunda se incluirían la mayoría de los tumores BRCA2 y BRCAX y aquellos con RE positi- vos y marcadores luminales. Estos datos indicarían que la mutación inicial en BRCA1 o en BRCA2 está determinando la evolución posterior tumoral que van a tener los tumores. LOS GENES BRCAX El hecho de que solo el 30% de los tumo- res hereditarios presenta mutación en BRCA1 o en BRCA2 indica que en el 70%
  24. 24. GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 29 restante existen otros genes alterados que son causantes de la susceptibilidad. Estos genes se conocen genéricamente como BRCAX y su búsqueda es actualmente una prioridad. Mediante estudios de ligamien- to a través de todo el genoma, utilizando marcadores microsatélites, se han identifi- cado tres regiones candidatas. La primera de ellas la 8p12, la segunda la 13q21 y la tercera la 2q32 20. Aunque las dos primeras fueron descartadas utilizando amplias series de familias sin mutación 8, 21, la terce- ra región no ha sido hasta el momento vali- dada. El hecho de que tras varios años no se haya podido identificar un tercer gen (BRCA3) que explique el porcentaje de familias con alta incidencia de cáncer de mama en las que no se descubre mutación, sugiere que no debe existir un único gen BRCAX, sino varios, cada uno de ellos res- ponsable de un bajo porcentaje de familias con cáncer de mama y ovario. También puede ser debido a que sean genes de baja penetrancia que, combinados entre sí, darían un exceso de riesgo en las familias portadoras de los mismos. Este modelo se conoce como poligénico y su existencia se ha visto reforzada con la identificación de una mutación, 1100delC, en el gen CHEK2, que se ha identificado como variante de baja penetrancia, mayoritariamente en familias con cáncer de mama del norte de Europa 22. Una vez más, este factor es dependiente de la población analizada, ya que esta misma variante no está presente en la población española 23 y, en general, en países mediterráneos. CONCLUSIONES A lo largo de una década se ha avanzado en el conocimiento de las bases genéticas del cáncer de mama y ovario hereditario. Se han desarrollado nuevas tecnologías que permiten realizar el estudio de los genes en un tiempo relativamente corto y hacerlas accesibles a muchos laborato- rios. Quedan por definir otros apartados que giran en torno a los genes BRCAX, a conocer los factores exógenos y genéticos que modulan el fenotipo tumoral y al desarrollo de fármacos encaminados a evitar la aparición del tumor en mujeres portadoras. El desarrollo de unidades de alto riesgo y una mayor colaboración entre investigadores clínicos, básicos y la industria farmacéutica pueden facilitar esta tarea. BIBLIOGRAFÍA 1. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W and others. A strong candidate for the breast and ova- rian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994; 266(5182):66-71. 2. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S, Mangion J, Collins N, Gregory S, Gumbs C, Micklem G. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 1995; 378(6559):789-92. 3. Díez O, Osorio A, Robledo M, Barroso A, Domenech M, Cortés J, Albertos J, Sanz J, Brunet J, San Román JM and others. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 Jewish mutations in Spanish breast cancer patients. Br J Cancer 1999; 79(7-8):1302-3. 4. Osorio A, Barroso A, Martinez B, Cebrián A, San Román JM, Lobo F, Robledo M, Benítez J. Molecular analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in 32 breast and/or ovarian cancer Spanish families. Br J Cancer 2000; 82(7):1266-70. 5. Roa BB, Boyd AA, Volcik K, Richards CS. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2. Nat Genet 1996; 14(2):185-7. 6. Palacios J, Honrado E, Osorio A, Cazorla A, Sarrio D, Barroso A, Rodríguez S, Cigudosa JC, Diez O, Alonso C and others. Pheno- typic characterization of BRCA1 and BRCA2 tumors based in a tissue microarray study with 37 immunohistochemical mar-
  25. 25. kers. Breast Cancer Res & Treat 2005; 90(1):5-14. 7. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL, Loman N, Olsson H, Johannsson O, Borg A and others. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 muta- tions detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies.[erratum appears in Am J Hum Genet. 2003 Sep;73(3):709]. Am J Hum Genet 2003; 72(5):1117-30. 8. Thompson D, Szabo CI, Mangion J, Oldenburg RA, Odefrey F, Seal S, Barfoot R, Kroeze-Jansema K, Teare D, Rahman N and others. Evaluation of linkage of breast can- cer to the putative BRCA3 locus on chromo- some 13q21 in 128 multiple case families from the Breast Cancer Linkage Con- sortium. Proc Natl Acad Sci 2002; 99(2):827- 31. 9. Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2. Cell 2002; 108(2):171-82. 10. Kadouri L, Kote-Jarai Z, Hubert A, Durocher F, Abeliovich D, Glaser B, Hamburger T, Eeles RA, Peretz T. A single- nucleotide polymorphism in the RAD51 gene modifies breast cancer risk in BRCA2 carriers, but not in BRCA1 carriers or non- carriers. Br J Cancer 2004; 90(10):2002-5. 11. Levy-Lahad E, Lahad A, Eisenberg S, Dagan E, Paperna T, Kasinetz L, Catane R, Kauf- man B, Beller U, Renbaum P and others. A single nucleotide polymorphism in the RAD51 gene modifies cancer risk in BRCA2 but not BRCA1 carriers. Proc Natl Acad Sci 2001; 98(6):3232-6. 12. Wang WW, Spurdle AB, Kolachana P, Bove B, Modan B, Ebbers SM, Suthers G, Tucker MA, Kaufman DJ, Doody MM and others. A single nucleotide polymorphism in the 5' untranslated region of RAD51 and risk of cancer among BRCA1/2 mutation carriers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10(9):955-60. 13. Díez O, Osorio A, Durán M, Martínez- Ferrandis JI, de la Hoya M, Salazar R, Vega A, Campos B, Rodríguez-López R, Velasco E and others. Analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in Spanish breast/ovarian cancer 30 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA patients: a high proportion of mutations unique to Spain and evidence of founder effects. Hum Mutat 2003; 22(4):301-12. 14. Vega A, Torres M, Martínez JI, Ruiz-Ponte C, Barros F, Carracedo A. Analysis of BRCA1 and BRCA2 in breast and breast/ovarian cancer families shows popu- lation substructure in the Iberian peninsula. Annals of Hum Genet 2002; 66(Pt 1):29-36. 15. Knudson AG, Jr. 1971. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971; 68(4):820-3. 16. El Shamy WM, Livingston DM. 2004. Identification of BRCA1-IRIS, a BRCA1 locus product. Nat Cell Biol 2004; 6(10):954-+. 17. Howlett NG, Taniguchi T, Olson S, Cox B, Waisfisz Q, De Die-Smulders C, Persky N, Grompe M, Joenje H, Pals G and others. Biallelic inactivation of BRCA2 in Fanconi anemia.[see comment]. Science 2002; 297 (5581):606-9. 18. Witt E, Ashworth A. Biomedicine. D-Day for BRCA2.[comment]. Science 2002; 297 (5581):534. 19. Honrado E, Osorio A, Palacios J,. Milne RL, Sánchez L, Díez O, Cazorla A, Syrjakoski K, Huntsman D, Heikkilä P, Lerma E, Kallioniemi A, Rivas C, Foulkes WD, Nevanlinna H, Benítez J. Immunohis- tochemical Expression of DNA Repair Proteins in Familial Breast Cancer Differentiate BRCA2-Associated Tumors. J Clin Oncol 2005; Octubre 20. 20. Huusko P, Juo SH, Gillanders E, Sarantaus L, Kainu T, Vahteristo P, Allinen M, Jones M, Rapakko K, Eerola H and others. Genome- wide scanning for linkage in Finnish breast cancer families. Eur J Hum Genet 2004; 12(2):98-104. 21. Rahman N, Teare MD, Seal S, Renard H, Mangion J, Cour C, Thompson D, Shugart Y, Eccles D, Devilee P and others. Absence of evidence for a familial breast cancer suscep- tibility gene at chromosome 8p12-p22. Oncogene 2000; 19(36):4170-3. 22. Meijers-Heijboer H, van den Ouweland A, Klijn J, Wasielewski M, de Snoo A, Olden- burg R, Hollestelle A, Houben M, Crepin E, van Veghel-Plandsoen M and others. Low- penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2*1100delC in noncarriers of
  26. 26. GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 31 BRCA1 or BRCA2 mutations. Nat Genet 2002; 31(1):55-59. 23. Osorio A, Rodríguez-López R, Díez O, de la Hoya M, Ignacio Martínez J, Vega A, Esteban-Cardeñosa E, Alonso C, Caldes T, Benítez J. The breast cancer low-penetrance allele 1100delC in the CHEK2 gene is not present in Spanish familial breast cancer population. Int J Cancer 2004; 108(1):54-6.
  27. 27. Consejo genético en el cáncer de mama Miguel Urioste Azcorra Unidad de Cáncer Familiar Programa de Genética del Cáncer Humano Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid CONTENIDOS: • Introducción • Identificación de las formas familiares y hereditarias del cáncer de mama • Selección de familias • Estimación del riesgo de cáncer en portadores de mutaciones germinales en los genes BRCA1 y BRCA2 • Factores modificadores del riesgo • Apoyo psicológico • Manejo clínico de portadores de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 2
  28. 28. INTRODUCCIÓN El consejo genético es el proceso por el que un paciente y sus familiares a riesgo para una enfermedad que puede ser hereditaria, son informados de las consecuencias de la enfermedad, la probabilidad de desarro- llarla y de transmitirla y de las posibilida- des de prevención 1. El consejo genético es un proceso asociado a las enfermedades genéticas. La gran mayoría de las enferme- dades humanas tienen un componente genético. Sin embargo, el término “enfer- medad genética” se reserva para referirse a aquellas en las que existe un error genético mayor cuya sola presencia es suficiente para determinar la aparición de la sintoma- tología. Las enfermedades genéticas tienen su origen en alteraciones de un solo gen (monogénicas), o del número o la estruc- tura de algún cromosoma. En otro tipo de enfermedades, el componente genético no viene determinado por una mutación en un único gen, sino por variantes en un conjun- to de genes que interactúan con factores ambientales. Son las enfermedades multi- factoriales, con una etiología compleja y dentro de las que se encuentran las patolo- gías más comunes como son la hiperten- sión arterial, la diabetes o el cáncer. Muchas enfermedades genéticas suelen ser heredables; es decir, se transmiten en la familia a través de los gametos de los padres. Además, suelen ser congénitas: se manifiestan y, por tanto, se van a poder diagnosticar en el momento del nacimien- to. Pero “hereditario”, “genético” y “congé- nito” no son términos intercambiables. El cáncer es una enfermedad genética: cam- bios en los cromosomas y en los genes, con un efecto acumulativo, van a tener graves consecuencias en el control de funciones esenciales de una célula y de toda su proge- nie. Estos cambios ocurren en el ámbito CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 35
  29. 29. somático, no afectando a la línea germinal del individuo. Por ello, la mayoría de los cánceres no son hereditarios. Por otro lado, también la mayoría de los cánceres ocurren en la edad adulta, es decir, no es una enfer- medad congénita. En resumen, el cáncer es una enfermedad genética, en la mayoría de los casos no heredable y también en la mayoría de los casos, no congénita. Además de la heredabilidad (de acuer- do a patrones de herencia conocidos), hay que tener presente que una característica de las enfermedades genéticas es que pue- den recurrir en la familia. Por esta razón, existen responsabilidades adicionales en el manejo clínico de los pacientes. Hay que informar al paciente o a la familia, que la enfermedad puede volver a aparecer en otros miembros, y de los métodos disponi- bles para prevenir la recurrencia o al menos reducir el riesgo. El manejo clínico de los cánceres heredi- tarios requiere la introducción de nuevos elementos, como es el consejo genético, mediante el que se realiza la evaluación individual del riesgo para cada miembro de la familia afectada y las determinacio- nes genéticas. Mediante el consejo genéti- co, los pacientes con predisposición here- ditaria al cáncer reciben información sobre: 1. La probabilidad de presentar una neo- plasia. 2. La probabilidad de transmitir a su descendencia la predisposición al cáncer y la probabilidad que tienen éstos de desarrollar una neoplasia. 3. El pronóstico, las estrategias de cara a la detección precoz y el abordaje terapéutico más adecuado. IDENTIFICACIÓN DE LAS FORMAS FAMILIARES Y HEREDITARIAS DEL CÁNCER DE MAMA La mayoría de los cánceres es de aparición esporádica, y hay un 5-10% que tiene una 36 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA base hereditaria. En el cáncer de mama, la historia familiar positiva es un importante factor de riesgo. Se ha estimado que el 5- 10% de todos los tumores es hereditario y está asociado a mutaciones en genes que muestran una herencia autosómica domi- nante y una elevada penetrancia. Estos genes son BRCA1 (OMIM# 113705 http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/ entrez/dispo- mim.cgi?id=113705) y BRCA2 (OMIM# 600185 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ entrez/dispomim.cgi?id=600185) princi- palmente, si bien otros genes como TP53, PTEN o STK11, también son responsables de algunas familias con formas heredita- rias de cáncer de mama 2. BRCA1 fue iden- tificado en 1994 3 y su localización cromo- sómica es 17q21; mientras que BRCA2 fue descubierto un año después 4 y se encuen- tra en 13q12. Un árbol familiar típico de una familia con mutación en el gen BRCA1 se muestra en la Figura 1. Además de los casos hereditarios, otro 15-20% de los tumores de mama ocurre en mujeres con una historia familiar positiva pero en cuyas familias no se observa un claro patrón de herencia. Probablemente estos casos familiares sean consecuencia de la combinación de otros factores genéticos con factores ambientales 5. El Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (2001) y Nelson y col 6, 7, revisaron la información de 52 estu- dios epidemiológicos que incluían más de 100.000 mujeres sin cáncer de mama, para estimar sus riesgos en relación con sus antecedentes familiares. Clasificaron las familias en tres grupos: a) riesgo prome- dio: mujeres sin parientes de primer grado afectados por cáncer de mama, que tienen, como máximo, un pariente de segundo grado afectado en cada rama familiar; b) riesgo moderado: mujeres con un familiar de primer grado o dos de segundo grado en la misma rama familiar, afectados de cáncer de mama u ovario; y c) riesgo alto: mujeres con al menos dos familiares de
  30. 30. CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 37 primer grado con cáncer de mama o de ovario. La distribución de acuerdo a esta clasificación de los más de 100.000 casos, mostró que el 92,7% de la población incluida en el estudio, estaría en lo que lla- maron riesgo promedio (sería equivalente al riesgo basal o poblacional), el 6,9% sería de moderado riesgo, y el 0,4% sería de alto riesgo de acuerdo con las definiciones mencionadas. La identificación de familias de alto ries- go, es decir con un posible síndrome de cáncer de mama hereditario, no es una labor sencilla. Desde un punto de vista clí- nico, en estas familias pueden observarse algunas características que deben alertar al profesional sobre la posibilidad de encon- trarse ante un síndrome de cáncer de mama hereditario. Una edad joven en el momento del diagnóstico del cáncer joven, cánceres de mama bilaterales, ocurrencia de cánceres de mama y de ovario en una misma persona, historias familiares en las que aparecen varios casos de cáncer de mama o casos de cáncer de mama y de cáncer de ovario, cáncer de mama en una mujer con antecedentes judíos, etc. 8. Todas estas características suelen quedar refleja- das en el árbol familiar cuando la informa- ción la recoge y la ordena una persona entrenada en campo del consejo genético en cáncer hereditario. Figura 1 Árbol de familia con mutación en el gen BRCA1 Una característica de las familias con cáncer de mama/ovario hereditario es la variabilidad en la expresión. Dentro de la misma familia hay individuos con cáncer de mama unilateral (I-2, III-3, III- 4) que se manifiesta a edades diferentes, individuos con cáncer de mama bilateral (II-4), e indivi- duos con cáncer de ovario (III-5). La mutación en el gen BRCA1 en esta familia muestra una pene- trancia incompleta ya que hay una mujer portadora que no ha desarrollado la enfermedad (II-2). El cáncer de mama en I-4 constituye una fenocopia pues ha aparecido en una mujer no por- tadora de la mutación en BRCA1. Obsérvese la diferencia en la edad de aparición de este tumor esporádico.
  31. 31. También los tumores de mama asocia- dos a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 muestran una serie de característi- cas histopatológicas e inmunohistoquími- cas que pueden ayudar a identificar posi- bles casos de cáncer de mama hereditario (Tabla 1). Los tumores asociados a muta- ciones en los genes BRCA suelen ser de crecimiento expansivo y de alto grado mitótico. Los asociados a mutaciones en BRCA1 suelen mostrar receptores de estró- genos y progestágenos negativos, expre- sión de proteína p53 y sobreexpresión de las proteínas ciclina A, ciclina E, etc. Por su parte, en los tumores asociados a mutacio- nes en el gen BRCA2 los receptores de estrógenos y progestágenos suelen ser positivos, no suele haber expresión de p53 y la expresión de ciclina A y ciclina E suele estar disminuida. Tanto los tumores BRCA1 como los BRCA2 son Her2 negati- vos 9-11. Por último, existe una serie amplia de modelos matemáticos predictivos en cán- 38 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA cer de mama. Entre otras aplicaciones, estos modelos son útiles para identificar individuos con alto riesgo y pueden ser de ayuda a la hora de tomar decisiones clíni- cas en consejo genético. Se basan en el cál- culo del riesgo absoluto de padecer cáncer o de la probabilidad de ser portador de una mutación en alguno de los genes BRCA. Dentro del primer grupo estarían los modelos de Gail, de Claus, Tyrer y otros. En el segundo grupo, de más amplia utilización, los de Claus, Shattuck-Eidens, de la Hoya o el más conocido BRCAPRO. Algunos de estos modelos son de fácil acceso a través de la web y sus utilidades han sido recientemente revisadas por Freedman y col 12. SELECCIÓN DE FAMILIAS Las mutaciones en los genes de susceptibi- lidad mencionados, BRCA1 y BRCA2 prin- cipalmente, son clínicamente relevantes, Tabla 1 Características histopatológicas y moleculares de los tumores asociados a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 Fenotipo BRCA1+ ** BRCA2+ *** Morfología Ductal (75%) Ductal (75%) Medular atípico (10%) Medular atípico (<5%) Lobulillar más frecuente que en BRCA1 Carcinoma in situ Raro Común Grado Alto (grado 3: 75%) Medio (2: 45%) o alto (3: 45%) Receptores estrógenos Negativos (75%) Positivos (75%) Receptores progesterona Negativos (75% Positivos (75%) Expresión ERBB-2 Negativa (95%) Negativa (95%) Expresión p53 Positiva (50%) Positiva (40%) Expresión Ciclina D1 Negativa (90%) Positiva (60%) Expresión Ciclina E Positiva (50%) Negativa (65%) Citoqueratina 5/6 Positiva (45%) Negativa (90%) **Tumores de mama asociados a mutaciones germinales en BRCA1 *** Tumores de mama asociados a mutaciones germinales en BRCA2 Modificado de Narod y Foulkes 11 y Palacios y cols 9.
  32. 32. CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 39 ya que conllevan un incremento muy nota- ble del riesgo para desarrollar cáncer a lo largo de la vida. Sin embargo, el estudio de estos genes no puede realizarse a toda la población, ni tan siquiera a aquellas perso- nas afectadas por cáncer de mama. Los genes BRCA son genes de gran tamaño; BRCA1 tiene 24 exones que codifican para una proteína de 1.863 aminoácidos, mien- tras que BRCA2 tiene 27 exones y una pro- teína de 3.418 aminoácidos. Además de este gran tamaño, son genes que carecen de “puntos calientes”, puntos en los que se concentrarían las mutaciones, sino que las mutaciones se distribuyen a lo largo de toda la secuencia en ambos genes (base de datos Breast Cancer Information Core http://research.nhgri.nih.gov/projects/bi c/Member/index.shtml). Ambas circuns- tancias, el gran tamaño y la ausencia de puntos calientes, hacen que el estudio molecular para la búsqueda de mutaciones sea laborioso y costoso. Por otro lado, la agregación familiar en cáncer de mama es relativamente frecuente y en consecuencia, el número potencial de familias para estu- dio de los genes puede llegar a ser muy elevado. Además, el estudio de estos genes, como ocurre en otras patologías genéticas, no está exento de riesgos, actuando en ocasiones como fuente de ansiedad y puede plantear dilemas de orden ético y legal. Por todas estas razo- nes, la Sociedad Americana de Oncología Clínica 13, recomienda que el estudio de los genes de susceptibilidad sólo debe llevarse a cabo cuando: 1. Existe una historia personal o familiar sugestiva de predisposición al cáncer. 2. Los resultados que puedan derivarse del test genético puedan ser interpre- tados de forma adecuada. 3. Los resultados del test genético sean de ayuda en el diagnóstico o influyan en el manejo médico o quirúrgico del paciente o sus familiares en situación de riesgo. Para la selección de las familias que serán candidatas al estudio de los genes BRCA, se suelen aplicar una serie de crite- rios clínicos, consensuados por organiza- ciones como el National Comprehensive Cancer Network, American College of Medical Genetics and New York State y Kaiser Permanent, revisados recientemente por Hampel y col 14, que sirven para clasificar a las familias en diferentes niveles de ries- go (alto, moderado y bajo) según la proba- bilidad que tengan de portar una mutación en alguno de estos genes. Las familias de alto riesgo, candidatas al estudio completo de los genes BRCA 1 y 2, son aquellas: 1. Con un caso de cáncer de mama en una mujer menor de 40 años. 2. Con cáncer de mama y cáncer de ova- rio en la misma persona a cualquier edad. 2. Con dos o más casos de cáncer de mama, si uno de ellos se ha diagnos- ticado antes de los 50 años o es bilate- ral. 3. Con un caso de cáncer de mama diag- nosticado antes de los 50 años o bila- teral y otro familiar con cáncer de ovario. 4. Con dos o más casos de cáncer de mama y al menos uno de ovario. 5. Con dos casos de cáncer de ovario 6. Con un varón con cáncer de mama y otro caso de cáncer de mama u ova- rio. La historia familiar de cánceres de mama y ovario es el factor más importante para determinar el riesgo de una mujer para tener estos tumores. Sin embargo, conviene tener presente que estos criterios mencionados deben ser manejados con cierta versatilidad y que es más importan- te que la historia familiar y la evaluación final del riesgo las realicen personas exper- tas en cáncer hereditario y en enfermeda- des genéticas, ya que hay varios síndro- mes, además del síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, en los que el
  33. 33. cáncer de mama puede aparecer como una de sus características clínicas. Por ejemplo, el síndrome de Cowden o los síndromes de Li-Fraumeni o de Peutz-Jeghers. Por otro lado, también hay que tener presente que un tamaño familiar reducido o una eleva- da proporción de varones en la familia, puede dificultar o confundir la evaluación del riesgo. Por último, recordar que el estudio genético no debe llevarse a cabo en cual- quier miembro de la familia. Hay que saber elegir aquella persona en la que exis- te una mayor probabilidad de localizar la alteración genética. La elección debe ser cuidadosa ya que el cáncer de mama es una enfermedad frecuente y no es raro encontrar fenocopias, es decir cánceres de mama de aparición esporádica, no causa- dos por mutaciones germinales, en genes mayores de susceptibilidad, en el seno de familias de alto riego genético. Lo habitual es elegir a una persona afectada por cáncer, preferiblemente por cáncer de ovario, a poder ser la persona que ha desarrollado el cáncer a edad más precoz, que ha tenido una forma bilateral de la enfermedad, o a un varón con cáncer de mama 15, 16. ESTIMACIÓN DEL RIESGO DE CÁNCER EN PORTADORES DE MUTACIONES GERMINALES EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2 Se ha estimado que la frecuencia de muta- ciones en BRCA1 y BRCA2 en la población norteamericana puede situarse entre 1/150 y 1/800, aunque esta frecuencia puede ser considerablemente mayor en algunos grupos étnicos 17. Las mutaciones germinales en los genes BRCA1 y BRCA2 se asocian con un elevado riesgo para desarrollar tumores de mama, de ovario y otros tumores en sus portadores 18. Son genes con una alta penetrancia; es decir, una alta probabilidad para desarrollar 40 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA cáncer de mama u ovario, principalmente. Las cifras que habitualmente se barajan en la práctica clínica se refieren a poblaciones no españolas. No disponemos por el momento de cifras de riesgo calculadas en familias o en la población española. Además de esta circunstancia, la mayoría de las estimaciones del riesgo están reali- zadas a partir de familias con múltiples casos de cáncer de mama y ovario. Se des- conoce si estas cifras de riesgo son aplica- bles también a las mutaciones detectadas en familias sin tanta carga de cáncer, o en familias con características diferentes a aquellas en las que se estimaron los ries- gos. Por ejemplo, el riesgo para cáncer de mama en portadoras de mutaciones en BRCA1, es más bajo cuando se calcula en familias investigadas porque el caso índi- ce tenía cáncer de ovario, que cuando se calcula sobre familias en las que el caso índice presentaba cáncer de mama 19. Es decir, las cifras de riesgo dependen de las características por las cuales las familias o las poblaciones han sido seleccionadas. Además de estas limitaciones, hay que tener presente que la mayoría de los valo- res son acumulativos, referidos al riesgo a lo largo de la vida hasta los 70 años y que estos valores están referidos al conjunto de cambios patogénicos dentro de la secuen- cia del gen, no para mutaciones específi- cas. Varios estudios han evidenciado que las mutaciones en la región OCCR (Ovarian Cancer Cluster Region) del BRCA2, com- prendida entre los nucleótidos 4075 y 6503, están asociadas con un menor riesgo para cáncer de mama 20. En la Tabla 2, se muestran los rangos de los riesgos para los tumores más frecuente- mente asociados a mutaciones en BRCA1 y BRCA2. En los primeros estudios del Breast Cancer Linkage Consortium, en los que la estimación del riesgo se hacía a par- tir de familias con múltiples casos de cán- cer de mama o de familias con casos de cáncer de mama y de cáncer de ovario, el
  34. 34. CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 41 riesgo para desarrollar cáncer de mama en portadoras de mutaciones en BRCA1 se situó entre el 71 y el 87% 18, y en el 84% para las portadoras de mutaciones en BRCA2 21. De una serie de estudios realiza- dos en los últimos 10 años se deduce un amplio rango en las cifras de riesgo. Prácticamente hay acuerdo en que las cifras elevadas pueden ser válidas en fami- lias con múltiples casos y se subraya la importancia de manejar las cifras de riesgo con cautela. El riesgo acumulado para cán- cer de mama en mujeres portadoras de mutaciones en BRCA 1 y 2 se sitúa entre un 45 y un 80%. El riesgo para cáncer de ova- rio es diferente para ambos genes, mien- tras que las portadoras de mutaciones en BRCA1 tienen un riesgo en torno al 20- 40%, en las portadoras de BRCA2 este ries- go es aproximadamente la mitad. Los ries- gos para una segunda neoplasia de mama están en torno al 30-40% en portadoras de mutaciones en BRCA1 y del 40-60% para las de BRCA2. Tanto en las portadoras de BRCA1 como en las de BRCA2 existen riesgos adiciona- les para otra serie de tumores. Las porta- doras de mutaciones en BRCA1 tienen un ligero aumento, respecto a la población general, para cáncer de páncreas (RR: 2,2), de cérvix (RR: 2,6) y de útero (RR: 3,7). Los portadores de mutaciones en BRCA2 tie- nen un riesgo para cáncer de mama apro- ximadamente del 6% y un incremento del riesgo para cáncer de próstata (RR: 4,6). Tanto las portadoras como los portadores de mutaciones en BRCA2 tienen también riesgo para cáncer de páncreas (RR: 3,5), cáncer de vías biliares (RR: 4,9), cáncer gás- trico (RR: 2,5) y melanoma (RR: 2,5). Es muy importante tener presente que estas cifras se refieren al riesgo a lo largo de la vida. Se están haciendo esfuerzos por obtener cifras en cada década de la vida tanto para el cáncer de mama como para el de ovario. En la Figura 2 pueden observarse las gráficas del trabajo de Antoniou y col 19, en el que se estiman los riesgos de cáncer de mama y ovario en cada grupo de edad. Como puede apre- ciarse, hay notables diferencias en las cifras de riesgo asociadas a las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 a los 50 años de edad. FACTORES MODIFICADORES DEL RIESGO Hay evidencias sobre el efecto modificador de algunos factores reproductivos y hormo- nales sobre la penetrancia de los genes BRCA1 y BRCA2. Por ejemplo, el hecho de haber lactado durante al menos 1 año (en uno o más embarazos), reduce el riesgo Tabla 2 Estimación de los riesgos de cáncer en portadores de mutaciones germinales en los genes BRCA1 y BRCA2* BRCA1 BRCA2 Ca mama 46-85% 23-85% Ca ovario 16-63% 9-27% Ca mama en varón 1,9-3,6% 3,5-6,2% Segundo ca de mama 34-47% 41-61% Ca próstata 1,5-10,8% 5-7,5% Ca páncreas 1,9-5,3% 1,5-2% Otros cánceres colon, gástrico gástrico, melanoma * Modificado de Easton y col 18 y Ford y col 21
  35. 35. (efecto protector) de cáncer de mama en portadoras de mutaciones en BRCA1, pero no muestra efecto en las portadoras de BRCA2 22. Un incremento del riesgo para 42 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA cáncer de mama ha sido comunicado en mujeres que tomaron contraceptivos orales durante 5 años o más 23. Por el contrario el uso de contraceptivos orales podría tener un efecto protector para el cáncer de ovario 24. Paralelamente a estos factores externos, se conocen una serie de genes relacionados con el metabolismo de las hormonas sexua- les y con la reparación del ADN, en los que la presencia de algunos alelos podría con- dicionar la penetrancia de BRCA1 y BRCA2. Una persona puede presentar uno o varios de estos alelos de riesgo o protec- tores o combinaciones, que en definitiva pueden modificar su riesgo para desarro- llar cáncer. Estos genes son el receptor de andrógenos, el receptor nuclear coactiva- dor 3 (NCOA3), RAD51, HRAS, etc. Diversos estudios han mostrado el efecto modificador, incrementando o disminu- yendo la cifra global de riesgo, de estos genes, en portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2. Tanto los factores modi- ficadores externos como los genéticos han sido revisados recientemente por Narod 25. APOYO PSICOLÓGICO La práctica totalidad de los ciudadanos conoce que el cáncer es una enfermedad grave, que amenaza la supervivencia de los afectados, que requiere tratamientos agresivos, que altera las actividades coti- dianas, la capacidad para relacionarse; que supone, en definitiva, un enorme desajuste en las personas que lo padecen. Desde hace ya algunos años, la idea de que una parte sustancial de los cánceres tiene una base hereditaria, se ha extendido y es cre- ciente la demanda social de pruebas gené- ticas que evalúan el estado de algunos genes que confieren susceptibilidad al cán- cer. La realización de pruebas genéticas predictivas de estos genes conlleva serias incertidumbres para la mayoría de los pacientes, aspectos que no conviene des- Figura 2 Estimación del riesgo de BRCA1 y BRCA2 para mama y ovario por grupos de edad a) Aunque el riesgo de cáncer de mama total es igual en ambos genes (aproximadamente del 80%), este riesgo difiere sustancialmente a otras edades. A los 50 años el riesgo para cáncer de mama es del 24% en mutaciones en BRCA2, mientras que alcanza el 56% en mutaciones en BRCA1. b) En el cáncer de ovario, los riesgos son diferentes a partir de los 40 años, siendo muy superiores en las mutaciones en BRCA1. ** Tomado de Antoniou y col 19 a) Estimación del riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 por grupos de edad** * CM: Cáncer de Mama b) Estimación del riesgo de cáncer de ovario en portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 por grupos de edad * CO: Cáncer Ovario
  36. 36. CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 43 cuidar y que deben ser tratados de la manera más adecuada. Los estudios de los genes BRCA1 y BRCA2 plantean dilemas éticos al clínico por el fuerte impacto potencial que sus resultados tienen sobre los pacientes. No es infrecuente que este impacto se traduz- ca en ansiedad, depresión y alteraciones de la autoestima. Por estas razones, se recomienda que las pruebas predictivas sean llevadas a cabo por un equipo multi- disciplinario que incluya una persona experta en Psico-oncología 26. Los pacien- tes que acuden a la consulta han de recibir una información completa de las implica- ciones de la prueba genética y debe valo- rarse cómo el paciente percibe y cómo entiende esta información. Existen enor- mes variaciones en la apreciación del ries- go; la sobrestimación es muy habitual y suele relacionarse con niveles altos de ansiedad 27. En los años recientes se han elaborado numerosos protocolos para eva- luar -antes y después de su realización- la eficacia y el impacto a largo plazo de las pruebas genéticas predictivas en cáncer de mama hereditario 28. La labor del psico-oncólogo no acaba con la prestación de apoyo para la valora- ción del resultado de la prueba genética. El manejo clínico de las mujeres de alto ries- go incluye procedimientos agresivos, hasta hace poco controvertidos, como la cirugía profiláctica. La mujer debe recibir el apoyo adecuado para valorar esta opción que reduce sus riesgos, y la toma de decisiones debe ir precedida de un asesoramiento y discusión de los posibles beneficios frente a los potenciales riesgos quirúrgicos y el impacto psicológico de estas medidas 29. MANEJO CLÍNICO DE PORTADORES DE MUTACIONES EN BRCA1 Y BRCA2 El objetivo principal del consejo genético en el cáncer hereditario es reducir la mor- talidad por cáncer. Se trata de minimizar el impacto del cáncer en individuos y en familias que son portadoras de mutaciones en genes con una alta penetrancia. Existen diversas estrategias a la hora de intentar reducir el efecto del cáncer o de intentar prevenir su aparición. Las cuatro principa- les son: 1) vigilancia médica intensiva, 2) quimioprevención, 3) cirugía profiláctica y 4) cambios en el estilo de vida. La Sección del Cáncer Hereditario de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) 30, ha resumido recientemente los contenidos en estos puntos esenciales para el manejo clínico de los pacientes. 1) Vigilancia La vigilancia clínica de los portadores de mutaciones germinales en los genes de susceptibilidad, persigue la prevención secundaria del cáncer, identificar el cáncer lo antes posible y actuar sobre él. En líneas generales las pautas de vigilancia serían: - En varones portadores de mutación en BRCA2, el riesgo de cáncer de mama se sitúa en un 6% (en BRCA1, entre el 2-3%), por ello solo se recomienda advertir al paciente y a su médico, para mantener un alto nivel de sospecha ante cualquier sínto- ma. Si el paciente tuviera un excesivo teji- do mamario cabe plantear la mastectomía bilateral profiláctica - En mujeres portadoras de mutación en BRCA1 o 2, se recomienda la autoexplora- ción mensual desde los 18 años y explora- ción clínica por un profesional, cada 6 meses, entre los 25-35 años. Las pruebas de imagen deberían iniciarse a los 25-35 años y, en todo caso, 5-10 años antes del caso más joven visto en la familia. Estas prue- bas incluirán resonancia magnética nucle- ar anual. La vigilancia ginecológica debe iniciarse entre los 30-35 años e incluirá ecografía transvaginal y determinación de CA 12.5
  37. 37. semestral (esta medida no ha demostrado disminuir la mortalidad en pacientes no seleccionadas, pero no existen resultados definitivos sobre su impacto en pacientes portadoras de mutación). 2) Quimioprevención El uso del tamoxifeno como quimiopre- vención está autorizado por la FDA en fun- ción de los resultados del estudio NSABP- P1 31. Sin embargo, no es posible extrapolar hipótesis procedentes de ensayos de qui- mioprevención para pacientes portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2. De lo anterior se deduce el interés de incluir a estas pacientes en ensayos clínicos. El efec- to del tamoxifeno en portadoras de muta- ciones en BRCA2 parece ser similar al efecto en cánceres de mama esporádicos. No ocurre lo mismo en portadoras de mutación en BRCA1, ya que la mayoría de estos tumores es negativa para los recepto- res hormonales. El papel de los inhibidores de la aroma- tasa, en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama, está siendo evaluado actual- mente en ensayos clínicos 32. Por su parte, el papel de los suplementos de selenio en el control de las roturas cromosómicas aso- ciadas a mutaciones en BRCA1 y BRCA2, está aún por definir 33 3) Cirugía profiláctica La mastectomía bilateral profiláctica en mujeres con riesgo genético es capaz de reducir entre un 90-95% el riesgo de cán- cer de mama. En cuanto a las técnicas existen dudas sobre la ideal, pero la expe- riencia actual permite no recomendar la mastectomía subcutánea hasta que se ten- gan más datos, dada la incidencia de cán- cer en las mujeres que se han sometido a esta técnica. 44 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA Lógicamente no se debe hacer linfade- nectomía axilar y es conveniente plantear la reconstrucción inmediata por motivos psicológicos. En relación al cáncer de ovario, la sal- pingo-ooforectomía bilateral supone una alternativa válida aunque permanece un 4% de riesgo de carcinoma peritoneal pri- mario. Puede llevarse a cabo por vía lapa- roscópica, con la precaución de extirpar la trompas y examinar la cavidad pélvica y abdominal ya que el cáncer ovárico oculto puede aparecer hasta en un 17% de casos. Esta técnica podría plantearse a partir de los 35-40 años cuando la mujer haya com- pletado sus deseos de tener descendencia. Hay que señalar que la salpingo-ooforecto- mía profiláctica también parece disminuir el riesgo de cáncer de mama hasta en un 50-70%, en mujeres portadoras de muta- ciones en BRCA1 y BRCA2. Como consideración final a estas reco- mendaciones hay que indicar que no exis- ten grandes estudios aleatorizados que validen la eficacia de las mismas sino que se trata de recomendaciones de expertos. Sí parece confirmado el papel protector de la mastectomía bilateral a raíz del trabajo publicado por Rebbeck et al 34. Es imperativo discutir en cada caso con la paciente todas las alternativas y sus beneficios e inconvenientes. Las medidas más agresivas como la cirugía profiláctica deben ser objeto de profunda reflexión, nunca consideradas como urgentes y debe valorarse la necesidad de apoyo psi- cológico. 4) Cambios en el estilo de vida En los últimos años han aparecido una serie de trabajos que refuerzan el papel de ciertos factores externos en la aparición del cáncer de mama, en mujeres con alto ries- go genético. El abandono del hábito de fumar, la moderación en el consumo de
  38. 38. CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 45 alcohol y la modificación de ciertos hábitos dietéticos, especialmente la disminución de la ingesta de grasas, parecen tener un efecto protector en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama 35. Evitar el sedentarismo e incrementar la actividad física también han demostrado un efecto protector para el cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 36. BIBLIOGRAFÍA 1. Harper P. Practical Genetic Counselling, Sixth ed. London: Arnold, 2004. 2. Mincey BA. Genetics and the management of women at high risk for breast cancer. Oncologist 2003; 8(5):466-73. 3. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. A strong candidate for the breast and ova- rian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994; 266(5182):66-71. 4. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, et al. Identification of the breast cancer suscepti- bility gene BRCA2. Nature 1995; 378(6559):789-92. 5. Bennett IC, Gattas M, Teh BT. The manage- ment of familial breast cancer. Breast 2000; 9(5):247-63. 6. Nelson HD, Huffman LH, Fu R, et al. Gene- tic risk assessment and BRCA mutation tes- ting for breast and ovarian cancer suscepti- bility: systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2005; 143(5):362-79. 7. The Collaborative Group on Hormonal Fac- tors in Breast Cancer. Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet 2001; 358(9291):1389-99. 8. Frank TS, Deffenbaugh AM, Reid JE, et al. Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCA1 and BRCA2: analysis of 10,000 individuals. J Clin Oncol 2002; 20(6):1480-90. 9. Palacios J, Honrado E, Osorio A, et al. Immunohistochemical characteristics defi- ned by tissue microarray of hereditary bre- ast cancer not attributable to BRCA1 or BRCA2 mutations: differences from breast carcinomas arising in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Clin Cancer Res 2003; 9(10 Pt 1):3606-14. 10. Palacios J, Honrado E, Osorio A, et al. Phenotypic characterization of BRCA1 and BRCA2 tumours based in a tissue microa- rray study with 37 immunohistochemical markers. Breast Cancer Res Treat 2005; 90(1):5-14. 11. Narod SA, Foulkes WD. BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond. Nat Rev Cancer 2004; 4(9):665-76. 12. Freedman AN, Seminara D, Gail MH, et al. Cancer risk prediction models: a workshop on development, evaluation, and applica- tion. J Natl Cancer Inst 2005; 97(10):715-23. 13. America Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology policy statement update: genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 2003; 21(12):2397-406. 14. Hampel H, Sweet K, Westman JA, et al. Referral for cancer genetics consultation: a review and compilation of risk assessment criteria. J Med Genet 2004; 41(2):81-91. 15. Couch FJ, DeShano ML, Blackwood MA, et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. N Engl J Med 1997; 336(20):1409-15. 16. Shattuck-Eidens D, McClure M, Simard J, et al. A collaborative survey of 80 mutations in the BRCA1 breast and ovarian cancer sus- ceptibility gene. Implications for presymp- tomatic testing and screening. Jama 1995; 273(7):535-41. 17. Narod SA, Offit K. Prevention and manage- ment of hereditary breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23(8):1656-63. 18. Easton DF, Ford D, Bishop DT. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-muta- tion carriers. Breast Cancer Linkage Con- sortium. Am J Hum Genet 1995; 56(1):265- 71. 19. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 muta- tions detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22
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  40. 40. Proteasas y cáncer de mama María Llamazares, Alicia R. Folgueras, Santiago Cal y Carlos López-Otín Departamento de Bioquímica y Biología Molecular Instituto Universitario de Oncología Facultad de Medicina Universidad de Oviedo CONTENIDOS: • Introducción • Catepsina D • Proteasas activadoras del plasminógeno • Metaloproteinasas de la matriz • ADAMs y ADAMTSs • Conclusiones y perspectivas 3
  41. 41. INTRODUCCIÓN El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente en la mujer y una de las principales causas de muerte entre la población femenina. Una característica distintiva de los tumores malignos es la capacidad que tienen las células que lo componen de invadir los tejidos adyacen- tes, diseminarse y dar lugar a focos metas- tásicos en otros lugares del organismo. Este proceso de malignización imposibilita una solución quirúrgica del problema y a pesar de los avances logrados en la detec- ción precoz y en la terapia antitumoral, constituye la causa más frecuente de muer- te en pacientes con cáncer. A lo largo de los últimos 30 años se han realizado denodados esfuerzos a la investi- gación de la progresión tumoral en sus eta- pas iniciales, relacionadas con la transfor- mación neoplásica. Sin embargo, existe una necesidad urgente de profundizar en la comprensión de las fases más avanzadas de esta enfermedad. El desarrollo de metástasis requiere que las células tumora- les completen una cascada de aconteci- mientos constituida por etapas bien defini- das que implican interacciones muy diver- sas entre las células tumorales y el organis- mo hospedador 1. Así, algunas células tumorales serán capaces de inducir la for- mación de nuevos vasos sanguíneos, atra- vesar la matriz extracelular que las rodea para alcanzar el torrente circulatorio, sobrevivir en el mismo y extravasarse a través de las paredes de capilares distan- tes, invadir nuevamente la matriz extrace- lular y finalmente originar un tumor secundario. Cada uno de estos pasos con- lleva una serie de alteraciones en las célu- las tumorales que podrían constituir posi- bles puntos de actuación terapéutica. En los últimos años, se han multiplicado los esfuerzos dirigidos a caracterizar dichas alteraciones e identificar los genes reguladores, positivos y negativos, impli- cados en las mismas. Entre todos ellos, la atención de numerosos investigadores se ha centrado en el estudio de las proteasas, un gran grupo de proteínas que se encuen- tran frecuentemente alteradas en el cáncer y participan de manera decisiva en su pro- gresión 2. Así, la acción degradante de PROTEASAS Y CÁNCER DE MAMA 49
  42. 42. estos enzimas permitiría el acceso de las células tumorales a los sistemas vasculares y linfáticos, esenciales para mantener el soporte nutricional y la capacidad metastá- sica de los tumores. El número de enzimas proteolíticos potencialmente asociados con la invasión tumoral es muy elevado si se considera que en el genoma humano exis- ten más de 560 genes codificadores de pro- teasas 3. A pesar de esta notable diversi- dad, algunas proteasas lisosomales como la catepsina D, las proteasas activadoras del plasminógeno o las metaloproteasas de las familias MMP y ADAM, parecen tener mayor relevancia en el caso particular del cáncer de mama. La catepsina D es una aspartil-proteasa lisosomal que se secreta de forma inactiva en tumores y líneas celulares de cáncer de mama. Su papel en el desarrollo del cáncer es complejo ya que, además de su activi- dad proteolítica, parece tener cierto efecto mitogénico. Las proteasas activadoras del plasminógeno son serín-proteasas respon- sables de la conversión del plasminógeno en plasmina. Existen dos formas de activa- dores del plasminógeno, el de tipo tisular (tPA) y el de tipo uroquinasa (uPA), aun- que en los procesos tumorales la forma que se sobreexpresa comúnmente es la del tipo uroquinasa. Finalmente, las metaloprotea- sas de las familias MMP y ADAM combi- nan una excepcional capacidad para degradar colectivamente todos los compo- nentes de la membrana basal y de la matriz extracelular, con un elevado nivel de expresión en los carcinomas mamarios. Estos hechos han suscitado un gran interés promoviendo el desarrollo de numerosos estudios dirigidos a examinar su participa- ción específica en la progresión del cáncer. CATEPSINA D La catepsina D es una aspartil-proteasa caracterizada por la presencia de dos resi- 50 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA duos de ácido aspártico en su centro acti- vo, y cuya función en condiciones fisioló- gicas es la degradación de proteínas en los lisosomas celulares a pH ácido. Esta enzi- ma tiene una amplia especificidad de sus- trato, con una cierta preferencia por proteí- nas de elevado peso molecular. El descubrimiento de la catepsina D, como una proteasa asociada a los procesos tumorales, surgió como consecuencia de una serie de estudios dirigidos a investigar la naturaleza de las proteínas inducidas por hormonas y factores de crecimiento en el cáncer de mama. En el transcurso de estos trabajos se identificó a la catepsina D como una proteasa estimulada en respues- ta a estrógenos y ciertos factores de creci- miento como el IGF1, el EGF y el bFGF, durante el desarrollo del cáncer de mama. En estos casos, es probable que la síntesis de la catepsina D esté estimulada conti- nuamente por los estrógenos producidos por los ovarios, el tejido adiposo y las glán- dulas adrenales en los tumores dependien- tes de hormonas. Además, cabe señalar que los andrógenos se convierten en estró- genos a través de reacciones de aromatiza- ción e incluso algunos andrógenos adrena- les, como el 5-androstenodiol, pueden unirse al receptor de estrógenos y estimu- lar así la expresión del gen de la catepsina D. Por otra parte, los factores de crecimien- to autocrinos pueden estar implicados en la producción constitutiva de niveles ele- vados de catepsina D observada en células tumorales mamarias, que no necesitan de la presencia de receptores hormonales para su proliferación. Asimismo, se ha des- crito que en los tumores mamarios, la catepsina D está sobreexpresada entre 2 y 50 veces con respecto al tejido normal, y se encuentra tanto en los lisosomas como en el exterior celular, probablemente por la saturación del receptor de manosa-6-fosfa- to, responsable de su transporte al lisoso- ma. Además, numerosos estudios clínicos muestran que el aumento de la expresión

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