Недоношені діти та жовтяницяМіжнародна конференція з неонатології         5-6 березня, 2013             Київ , Україна    ...
Ведення гіпербілірубінемії у           недоношених дітей• Докази на підтримку тактики• Докази стосовно ушкоджень  – Ядерна...
Епідеміологія жовтяниці• 85% дітей > 35 тижнів гестації протягом першоготижня життя мають видимі прояви жовтяницівикликані...
У недоношених дітей білірубін сягає свого пікового рівня                пізніше та він вищий                  1.2 – 2.5 кг...
Продукція білірубіну                       Катаболізм гема             ГЕМ                       Приєднується до          ...
Катаболізм гема• Катаболізм еритроцитів – близько 80%• Оновлення негемоглобінових гемопротеїдів  – Каталаза, міоглобін, ци...
У новонароджених тривалість життя    еритроциту менше, ніж у дорослих                                      Тривалість житт...
Баланс продукції та елімінації = рівню            білірубіну  Продукція           Елімінація                  Кліренс та к...
Елімінація також зменшується• Уповільнення накопичення вільного білірубіну з крові до  печінки   – Низький рівень лігандин...
Послідовного підходу до лікування не                 існує• Керівні настанови Американської академії педіатрії  стосовно в...
Діапазон рівнів білірубіну, щовикористовується для початку фототерапії         через 72 години життяМедіана та діапазон, 1...
Різноманітні рівні білірубіну, яківикористовуються для початку фототерапії    або замінного переливання крові10 голландськ...
Неврологічні ушкодження, спричинені                 білірубіном•   Globus pallidus•   VIII (завитковий) нерв•   Вплив на р...
Ядерна жовтяниця при розтині          недоношених дітей• Дослідження фототерапії NICHD 1974-76  – Дітей з масою тіла при н...
Ядерна жовтяниця при розтині• Ретроспективне дослідження усіх розтинів за 1984-  93 в одному закладі; < 34 тижнів, прожили...
Ядерна жовтяниця з низьким                   білірубіномУ 15/16 недоношених дітей розвився хореоатетоз. Увсіх МРТ виявило ...
Ядерна жовтяниця з низьким білірубіномУ 15/16 недоношених дітей розвився хореоатетоз.У всіх МРТ виявило класичні ознаки яд...
МРТ у дітей до року           Зважені зображення Т2           Висока інтенсивність у           globus pallidus            ...
Чи пов’язаний підвищений рівень    білірубіну з негативним наслідком        розвитку нервової системи?• 6-річне подальше с...
Чи пов’язаний підвищений рівень     білірубіну з негативним наслідком         розвитку нервової системи?•   495 дітей наро...
Чи пов’язаний підвищений рівень    білірубіну з негативним наслідком        розвитку нервової системи?• Ретроспективне дос...
Білірубін і наслідки у недоношених дітей                             •724 дитини від 24 до 32 тижнів                   -15...
Екстремально низька маса тіла при             народженні       Обсерваційне дослідження• Ретроспективний аналіз 2575 дітей...
Пік TSB пов’язаний із смертю абопатологією розвитку нервової системиСкорегований аналіз                       Oh W. Pediat...
Пік TSB пов’язаний із необхідністю    застосування слухових апаратівСкорегований аналіз                          Oh W. Ped...
Пік TSB пов’язаний із індексом розвитку      психомоторних функцій <70Скорегований аналіз                         Oh W. Pe...
Мережеве ретроспективне дослідження• Пік TSB у дітей з екстремально низькою масою тіла у перші 2 тижні  пов’язаний із:   –...
Агресивна фототерапія проти           консервативної – мережа NICHD•   Діти з екстремально низькою масою тіла при народжен...
Результати випробування фототерапії                      Агресивна Консервативна   p                        n=990      n=9...
Наслідки випробування фототерапії                   АГР % КОН %            ВШСмерть або вада     52     55      0.94 (0.87...
Наслідки фототерапії 500-750 г                     Агресивна           Консервативн             ВШ                        ...
Рівні білірубіну та наслідки у тих, хто                  вижив                                    Так           Ні        ...
Пік білірубіну та порушення розвитку          нервової системиСуттєве перекривання пікових значень міжгрупами             ...
Незв’язаний білірубін• Більша частина циркулюючого білірубіну зв’язана з альбуміном   – Зв’язування залежить від концентра...
Пропоноване застосування фототерапії та замінного переливання крові - < 35                тижнів                    Maisel...
Підхід – але прочитайте примітки• Операційні пороги – консенсус експертів• Широкі коливання відображають непевність• Нижчі...
Висновки• Недоношені новонароджені у зоні ризику – ядерна жовтяниця може  виникнути за низьких рівнів білірубіну• Надійних...
Недоношені діти та жовтяниця
Недоношені діти та жовтяниця
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Недоношені діти та жовтяниця

1,007 views

Published on

Доповідь на міжнародній конференції «Сучасні підходи до виходжування глибоконедоношених дітей» (Київ, 5-6 березня 2013 р.)

Published in: Health & Medicine
0 Comments
1 Like
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total views
1,007
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
53
Actions
Shares
0
Downloads
5
Comments
0
Likes
1
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Недоношені діти та жовтяниця

  1. 1. Недоношені діти та жовтяницяМіжнародна конференція з неонатології 5-6 березня, 2013 Київ , Україна Ann R Stark, MD Професор педіатрії Університет Vanderbilt Нешвіл, штат Теннессі, США
  2. 2. Ведення гіпербілірубінемії у недоношених дітей• Докази на підтримку тактики• Докази стосовно ушкоджень – Ядерна жовтяниця при розтині – Ядерна жовтяниця та візуалізація – Нейропсихічний розвиток та білірубін• Фототерапія – ефективна та безпечна? – Дані зі спостережень – Рандомізовані випробування• Нові керівні настанови – консенсус експертів
  3. 3. Епідеміологія жовтяниці• 85% дітей > 35 тижнів гестації протягом першоготижня життя мають видимі прояви жовтяницівикликані гіпербілірубінемією – Bhutani, Stark et al, J Pediatr2012 Epub• Гіпербілірубінемія спостерігається майже у всіхнедоношених новонароджених
  4. 4. У недоношених дітей білірубін сягає свого пікового рівня пізніше та він вищий 1.2 – 2.5 кг Піковий День життя на рівень момент піку Billing BH. BMJ 1954; 2:1263-5
  5. 5. Продукція білірубіну Катаболізм гема ГЕМ Приєднується до ферритину НАДФ Fe + CO Видихається Гем-оксигеназа БІЛІРУБІН БІЛІВЕРДИН Білівердин редуктаза
  6. 6. Катаболізм гема• Катаболізм еритроцитів – близько 80%• Оновлення негемоглобінових гемопротеїдів – Каталаза, міоглобін, цитохроми, синтаза оксиду азота• Неефективний еритропоез• У новонароджених більше червоних кровяних тілець (вищий гематокрит) та тривалість їх життя коротша, ніж у дорослих
  7. 7. У новонароджених тривалість життя еритроциту менше, ніж у дорослих Тривалість життя (дні) Дорослий 110-120 Доношений 60 -90 новонароджений Недоношений новонароджений 35-50**Коротша за меншого гестаційного віку Виробіток білірубіну у новонародженого становить приблизно 8,5 мг/кг/день, приблизно вдвічі більше, ніж у дорослого Ohls RK in Polin, Fox, Abman (eds). Fetal and Neonatal th Physiology, 4 ed. 2011 Saunders Ch 44.
  8. 8. Баланс продукції та елімінації = рівню білірубіну Продукція Елімінація Кліренс та конюгація Розпад (незріла печінка) еритроцитів Печінково-кишечникова рециркуляція
  9. 9. Елімінація також зменшується• Уповільнення накопичення вільного білірубіну з крові до печінки – Низький рівень лігандину, котрий контролює накопичення у гепатоцитах• Нижча концентрація урідин дифосфоглюкоронат трансферази (УГТ) призводить до зниження конюгації• Зростає печінково-кишечникова рециркуляція – Бета-глюкуронідаза у тонкому кишечнику і часто у грудному молоці – Висока концентрація вільного/некон”югованого білірубіну у меконії• Внаслідок зниженої здатності білірубіну до звязування більше вільного білірубіну потрапляє до головного мозку
  10. 10. Послідовного підходу до лікування не існує• Керівні настанови Американської академії педіатрії стосовно ведення гіпербілірубінемії обмежуються дітьми > 35 тижнів гестації• У небагатьох опублікованих настановах наведено пороги лікування для недоношених дітей – ВБ (2010); Норвегія (2010); Нідерланди (2011)• Звичайно у ВІТН створюють власні настанови/протоколи – Великий діапазон порогів лікування за різної гестації, маси тіла при народженні, постнатального віку
  11. 11. Діапазон рівнів білірубіну, щовикористовується для початку фототерапії через 72 години життяМедіана та діапазон, 163 заклади Rennie JM. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:F323
  12. 12. Різноманітні рівні білірубіну, яківикористовуються для початку фототерапії або замінного переливання крові10 голландськихВІТНМаса тіла принародженні 1-1.5 кгМедіана тадіапазон Van Imhoff DE. Early Hum Dev 2011; 87:521
  13. 13. Неврологічні ушкодження, спричинені білірубіном• Globus pallidus• VIII (завитковий) нерв• Вплив на розвиток нейронів
  14. 14. Ядерна жовтяниця при розтині недоношених дітей• Дослідження фототерапії NICHD 1974-76 – Дітей з масою тіла при народженні < 2.5 кг у віці 24 годин було рандомізовано до групи отримання фототерапії протягом 96 годин або контролю – Рівень замінних переливань крові був нижчий у групі фототерапії (4,1%) ніж у контрольній (24,4%)• 119/1063 (11%) дітей померли; 76 (64%) здійснили розтин• 4/76 (5%) мали ядерну жовтяницю – Маса тіла при народженні 760-1260 г; білірубін 6,5 – 14 мг/дл (110 – 238 µмоль/л) Lipsitz PJ. Pediatrics 1985;75:422
  15. 15. Ядерна жовтяниця при розтині• Ретроспективне дослідження усіх розтинів за 1984- 93 в одному закладі; < 34 тижнів, прожили принаймні 48 годин; корелює з клінічною картиною та піком білірубіну у сироватці (TSB)• 3 з 81 (4%) дітей мали ядерну жовтяницю – 24,25,33 тижнів з іншими захворюваннями – Пік TSB 11,3 – 26 мг/дл (192-442 µмоль/л)• 78 не мали ядерної жовтяниці – Пік TSB 3,6-22,5 мг/дл (61-382 µмоль/л), вище за поріг дослідження NICHD, присвяченого обмінним переливанням крові Watchko JF. Pediatrics 1994; 93:996
  16. 16. Ядерна жовтяниця з низьким білірубіномУ 15/16 недоношених дітей розвився хореоатетоз. Увсіх МРТ виявило класичні ознаки ядерної жовтяниці.Гестація n Пікове TSB Клінічний перебіг (тижні) (мг/дл) 31 1 13.1 РДС, можливий сепсис, апное 34 1 14.7 Низький рівень глюкози; неврологічні симптоми відсутні 25 3 8.7-12 ВЧОВ, ВШК, НЕК (1) 28 1 11.9 ВЧОВ, ВШК 29 1 10.9 ШВЛ, пневмотораксSugama SS. Pediatr Neurol 2001; 25:328Govaert P. Pediatrics 2003; 112:1256
  17. 17. Ядерна жовтяниця з низьким білірубіномУ 15/16 недоношених дітей розвився хореоатетоз.У всіх МРТ виявило класичні ознаки ядерної жовтяниці.Гестація n Пікова Клінічний перебіг (тижні) TSB (мг/дл) 25 4 10-15.9 РДС, ІШВЛ, сепсис, БЛД 26 2 7.1-9.6 РДС, ІШВЛ, БЛД 34 1 17.4 (50д) Жодних ускладнень 24 1 7.5 Близнюк-близнюк, ІШВЛ, ВШК, перфорація, лігатура ВАП 26 1 9.9 Близнюк (у іншого акардія), серцева недостатність, ВШКOkumara A. Pediatrics 2009; 123:e1052Moll M. Neonatology 2011; 99:90
  18. 18. МРТ у дітей до року Зважені зображення Т2 Висока інтенсивність у globus pallidus Okimura A. Pediatrics 2009; 123:e1052
  19. 19. Чи пов’язаний підвищений рівень білірубіну з негативним наслідком розвитку нервової системи?• 6-річне подальше спостереження випробування фототерапії у NICHD (1974-76)• Оцінено 224/396 (56%) дітей у контрольній групі; 54 (24%) здійснили замінне переливання крові – Неврологічне обстеження; визначення IQ (за Векслером)• Жодного зв’язку між піком рівнів білірубіну, тривалістю гіпербілірубінемії, білірубін-альбумін зв’язуванням і церебральним паралічем або IQ – Не було атетоїдного церебрального паралічу Scheidt PC. Pediatrics 1991;87:797
  20. 20. Чи пов’язаний підвищений рівень білірубіну з негативним наслідком розвитку нервової системи?• 495 дітей народилися з масою тіла 500-1500 г• Оцінено у скорегованому віці 1 рік• Пік білірубіну з історії хвороби• Скореговано на інтракраніальні вади (ВШК)• Зв’язку між піком рівню білірубіну та наслідком розвитку не виявлено O’Shea TM. Pediatrics 1992; 90:888
  21. 21. Чи пов’язаний підвищений рівень білірубіну з негативним наслідком розвитку нервової системи?• Ретроспективне дослідження 128 дітей < 27 тижнів і < 800 г, народжених у 1980-89• Подальше спостереження у скорегованому віці 18 місяців• Ніякого зв’язку між порушенням розвитку нервової системи та TSB > 200 мкмоль/л (11.7 мг/дл)• 15 дітей були сліпими: всі < 26 тижнів – Пов’язано з низьким піком TSB < 160 мкмоль/л та довшою тривалістю фототерапією Yeo KL. Pediatrics 1998; 102:1426
  22. 22. Білірубін і наслідки у недоношених дітей •724 дитини від 24 до 32 тижнів -15 mg/dL гестаційного віку -10 mg/dL •87% оцінили у віці 2х років •Сироватковий білірубін з бази даних клініки •Низький поріг для фототерапії… Єдина різниця у наслідках виявлена тільки у верхній третині у найменших дітей Mazeiras G. PLoS ONE 2012; e30900
  23. 23. Екстремально низька маса тіла при народженні Обсерваційне дослідження• Ретроспективний аналіз 2575 дітей, які народилися з масою тіла 401-1000 г у 12 науково-дослідних неонатальних центрах у 1994-97 рр.• Пік TSB вимірювали протягом перших 2 тижнів• Оцінювали у скорегованому віці 18-22 місяці Oh W. Pediatrics 2003; 112:773
  24. 24. Пік TSB пов’язаний із смертю абопатологією розвитку нервової системиСкорегований аналіз Oh W. Pediatrics 2003; 112:773
  25. 25. Пік TSB пов’язаний із необхідністю застосування слухових апаратівСкорегований аналіз Oh W. Pediatrics 2003; 112:773
  26. 26. Пік TSB пов’язаний із індексом розвитку психомоторних функцій <70Скорегований аналіз Oh W. Pediatrics 2003; 112:773
  27. 27. Мережеве ретроспективне дослідження• Пік TSB у дітей з екстремально низькою масою тіла у перші 2 тижні пов’язаний із: – смертю або патологією розвитку нервової системи – необхідністю застосування слухових апаратів допомоги функції – індексом розвитку психомоторних функцій < 70• Не пов’язаний із: – Церебральним паралічем – Індексом розвитку розумових здібностей < 70 – Порушенням розвитку нервової системи Oh W. Pediatrics 2003; 112:773
  28. 28. Агресивна фототерапія проти консервативної – мережа NICHD• Діти з екстремально низькою масою тіла при народженні• Рандомізовані у групи фототерапії 12 та 36 годин – Агресивна: при включенні; продовжується або знову починається, якщо • 501-750 г: 5 мг/дл (85 мкмоль/л) або вище • 751-1000 г: 5 мг/дл (85 мкмоль/л) у перші 7 днів, 7 мг/дл (119 мкмоль/л) у наступні 7 днів – Консервативна: • 501-750 г: 8 мг/дл (136 мкмоль/л) або вище • 751-1000 г: 10 мг/дл (170 мкмоль/л) або вище• Поріг замінного переливання крові – 501-750 г: 13 мг/дл (222 мкмоль/л) – 751-1000 г: 15 мг/дл (256 мкмоль/л)• Оцінено у скорегованому віці 18-22 місяці Morris BH. N Engl J Med 2008; 359:1885
  29. 29. Результати випробування фототерапії Агресивна Консервативна p n=990 n=984TSB середнє (1-14 4.7+1.1 6.2+1.5 <0.001днів)TSB пік (1-14 днів) 7.0+1.8 9.8+2.1 <0.001Тривалість 88+48 35+31 <0.001призначеноїфототерапії – годинЗамінні переливання 2 3 NSкрові Morris BH. N Engl J Med 2008; 359:1885
  30. 30. Наслідки випробування фототерапії АГР % КОН % ВШСмерть або вада 52 55 0.94 (0.87-1.02)Смерть 24 23 1.05 (0.09-1.22)Вада 26 30 0.86 (0.74-0.99)*Глибока вада (<50) 9 13 0.68(0.52-0.89)*Тяжка втрата слуху 1 3 0.32(0.15-0.68)*Атетоз <1 1 0.20(0.04-0.90)* Morris BH. N Engl J Med 2008; 359:1885
  31. 31. Наслідки фототерапії 500-750 г Агресивна Консервативн ВШ а Смерть 39% 34% 1.13 (0.96-1.34) Вада 27% 32% 0.86 (0.70-1.05) Рівень смертності зріс на 5%, а патології розвитку нервової системи знизився на 5% - жоден не є статистично значимим, але потенційне зростання рівня смертності викликає занепокоєнняДослідження NIH Лікування Контроль ВШ1974-76<1000 гСмерть 59% 40% 1.49 (0.93-2.40)Morris BH. N Engl J Med 2008; 359:1885 Lipsitz PJ. Pediatrics 1985;75:422
  32. 32. Рівні білірубіну та наслідки у тих, хто вижив Так Ні pПорушення розвитку нервової 510 994системи (n)Середнє TSB (14 д) мг/дл 5.4+1.6 5.4+1.5 0.45Пік TSB мг/дл 8.6+2.3 8.3+2.3 0.02Важка втрата слуху (n) 35 1870Середнє TSB (14 д) мг/дл 6.5+1.7 5.4+1.5 <0.001Пік TSB мг/дл 10.5+2.3 8.4+2.3 <0.001 Morris BH. N Engl J Med 2008; 359:1885
  33. 33. Пік білірубіну та порушення розвитку нервової системиСуттєве перекривання пікових значень міжгрупами Morris BH. N Engl J Med 2008; 359:1885
  34. 34. Незв’язаний білірубін• Більша частина циркулюючого білірубіну зв’язана з альбуміном – Зв’язування залежить від концентрації обох та спорідненості/афінітету, яка зростає з гестаційним віком – Афінітет можуть знижувати сепсис, ацидоз, вільні жирні кислоти, препарати, що зв’язуються з альбуміном• Незв’язаний білірубін може бути нейротоксичним – Може бути обумовлено незв’язаним або загальним – Немає комерційного інструменту
  35. 35. Пропоноване застосування фототерапії та замінного переливання крові - < 35 тижнів Maisels MJ et al. J Perinatol 2012; 32:660
  36. 36. Підхід – але прочитайте примітки• Операційні пороги – консенсус експертів• Широкі коливання відображають непевність• Нижчі рівні, якщо більший ризик – Менша гестація, альбумін <2.5 г/дл, гемолітична хвороба, клінічна нестабільність• Замінне переливання крові за наявності енцефалопатії• Вимірювання альбуміну• Враховувати постменструальний вік• Застосовуйте низькі дози опромінення для <1 кг; збільшуйте площу ділянки експонування до збільшення дози опромінення Maisels MJ et al. J Perinatol 2012; 32:660
  37. 37. Висновки• Недоношені новонароджені у зоні ризику – ядерна жовтяниця може виникнути за низьких рівнів білірубіну• Надійних доказів обмаль• Необхідно перевірити використання незв’язаного білірубіну• Настанова базується на експертній оцінці – Не забувайте про фактори ризику – Обережно застосовуйте фототерапію у найменших дітей• Оцінюйте нові рекомендації після дослідження

×