Доповідь на міжнародній конференції «Сучасні підходи до виходжування глибоконедоношених дітей» (Київ, 5-6 березня 2013 р.)

1. Стратегії попередження
бронхолегеневої дисплазії:
Київ: березень 2013 року
S. David Rubenstein, MD
Професор клінічної педіатрії
Медичний центр Колумбійського
університету

2. Бронхолегенева
дисплазія (БЛД)
Хронічне захворювання легень, яке є
наслідком неправильного лікування
їхнього пошкодження

3. Визначення БЛД
Необхідність проведення дитині
віком > 28днів або > 36 тижнів
гестації кисневої терапії

4. Нове визначення БЛД
•БЛД легкого ступеня: необхідність кисневої
терапії у віці > 28 днів, але не у 36 тижнів
гестації ПМВ
•БЛД помірного ступеня: необхідність
кисневої терапії потреба у додатковому кисні у
віці > 28 днів та < 30% у ПМВ 36 тижнів
•БЛД тяжкого ступеня: необхідність кисневої
терапії у віці > 28 днів та > 30% на 36 тижні
ПМВ та/або позитивний тиск у ПМВ 36
тижнів

5. Частота нових випадків БЛД у
штаті Колумбія
МТН(г) ГВ(тиж) O2 (36 тиж) Легка Помірна Тяжка
< 750 25.4±2.0 18.3% 31.6% 15.0% 3.3%
750-1000 26.9±1.8 1.4% 16.9% 1.4% 0
1001-1250 29.0±1.8 1.1% 0 1.1% 0
<1250 27.4±2.4 5.9% 14.1% 5.0% 0.9%
Sahni R., PAS 2003

6. “Стара” БЛД
Поширена серед доношених та майже доношених
новонароджених, яким проводили ШВЛ з високим
тиском та O2.
 На рентгенограмі ОГК видно ділянки надмірного
роздування легень (гіперінфляції), кистозної емфіземи
та фіброзу.
 Гістопатологічне дослідження виявляє
інтерстиціальний та альвеолярний набряк,
захворювання малих дихальних шляхів, поширене
запалення та фіброз.

7. “Стара” БЛД

8. “Нова” БЛД
•Зустрічаєтьсяу дітей з ДНМТ з помірними
потребами у вентиляції та кисні
•РентгенограмаОГК: дифузне затемнення з
прогресуванням до дрібносітчастого малюнка.
•Гістопатологічне дослідження: формування
меншої кількості альвеол, мінімальне
захворювання малих дихальних шляхів та
менше запалення/фіброзу

9. “Нова” БЛД

10. Нова БЛД:
формування меншої кількості альвеол
•У нормі альвеоли починають формуватися близько 28
тижня гестації: у доношених новонароджених є 20-50%
кількості альвеол дорослого
•Утворенню альвеол заважає ціла низка різноманітних
процесів: недостатнє харчування, гіпоксія, гіпероксія,
запалення та глюкокортикоїди

11. Чинники, які сприяють
пошкодженню легень
Внутрішньоутробна експозиція цитокінів Початок ШВЛ
Травма/запалення легень
БЛД
Запальна відповідь легенів
Хронічна ШВЛ
Постнатальна інфекція Інгібує утворення альвеол
Кисень
Харчування Глюкокортикоїди
Jobe and Ikegami 1998

12. Чинники, які сприяють
пошкодженню легень
Вражає легені плода Уражає під час переходу Уражає у постнатальний період
Прозапалення
Хронічний хоріоамніоніт Початок ШВЛ Вентиляційна підтримка Кисень Сепсис
Легеня плоду Легеня недоношеної дитини БЛД
Сурфактант Харчування
Кортикостероїди Кортикостероїди
Проти-запалення
Jobe: Neoreviews 2006

13. Внутрішньоутробне запалення збільшує
ризик передчасних пологів
•Гістопатологічнедослідження підтверджує
хоріоамніоніт у 40-70% усіх недоношених
новонароджених (порівняно з 4-18% доношених)
•Кількістьвипадків інфекцій (позитивна культура
АР) становить 32-35% при пРПО (pPROM) та 10-
15% (спонтанний початок передчасних пологів без
розриву плідних оболонок)

14. Кількість позитивних культур хоріоамніоніту
отриманих у жінок з інтактними плідними
оболонками, яким виконується операція кесаріва
розтину після спонтанного передчасного початку
родової діяльності
Кесарів розтин після спонтанного початку
передчасних пологів
Позитивні культури хоріоамніоніту
Кесарів розтин без спонтанного початку
передчасних пологів
Goldenberg et al NEJM 342: 1500-07, 2000

15. Існує сильний взаємозв'язок між
маркерами запалення та БЛД
•Рівні
прозапальних цитокінів у амніотичній рідині
підвищені у дітей, в яких розвивається БЛД
•Концентрація интерлейкіну-6 у пуповинній крові є
незалежним фактором ризику розвитку БЛД та
кращим предиктором, ніж рівні интерлейкіну-6 в
амніотичній рідині
Ghezzi 1998 & Yoon 1997, Yoon 1999

16. Внутрішньоутробне запалення та
ризик хронічного захворювання легень
Хоріоамніоніт Хоріоамніоніту немає
РДС 33% 73%
БЛД 63% 27%
Watterberg Ped. 1997
•Експериментальні данні: експозиція паренхіми легень до LPS
(ендотоксин) прискорює вивільнення прозапальних цитокінів під час
вентиляції. (Tremblay, J Clin. Invest. 1997)

17. Антенатальне введення ендотоксину
плодам вівці
•Сприяє дозріванню легень
•Збільшує експресію прозапальних цитокінів (5 год)
•Збільшує приплив лейкоцитів
•Заважає розвитку альвеол
•Підсилює запальну відповідь під час ШВЛ
Newnham 2001, Newnham 2002, Kramer 2001,
Kramer 2002, Moss 2002, Jobe 2001

18. Хоріоамніоніт, механічна вентиляція та
постнатальний сепсис: модулятори хронічного
захворювання легень
• Хоріоамніоніт 0.2 (0.0-0.5)
• Постнатальний сепсис 1.3 (0.2-2.3)
• ШВЛ > 7 днів 1.6 (0.9-2.9)
• ШВЛ > 7днів та хоріоамніоніт 3.2 (0.9-11)
• ШВЛ > 7днів
та постнатальний сепсис 2.9 (1.1-7.4)
Van Marter J Ped. 2002

19. Механічна вентиляція
Запалення та формування альвеол
•Механічна ШВЛ з високою концентрацією O2, або
без такої, травмує легені експериментальних тварин
(та зменшує формування альвеол)
•Діти,у яких розвивається згодом хронічне
захворювання легень мають персистенцію лейкоцитів
у промивних водах альвеолярного лаважу з високим
вмістом медіаторів запалення

20. Механічна вентиляція
Запалення та Альвеоляризація
•Перерозтягнення легені під час механічної ШВЛ
(волюмотравма) порушує структурні елементи та
призводить до утворення медіаторів запалення
(цитокінів та хемокінів)
• Вентиляція легень малим об’ємом (ателектотравма)
також спричиняє вивільнення цитокінів та приплив
білих кров’яних тілець

21. Зони ушкодження легень
Jobe and Ikegami 1998

22. Антенательні стероїди та БЛД
(Правда чи ні)
•Антенатальні стероїди зменшують
число нових випадків бронхолегеневої
дисплазії.

23. Лікування глюкокортикоїдами антенатально не
зменшує хронічне захворювання легень серед
недоношених новонароджених, які вижили
Дизайн дослідження: дослідження випадок-контроль за
участю 1454 новонароджених з НМТ, які народилися
між 1991-93 рр. у чотирьох університетських лікарнях
Результат: мультиваріантний аналіз логістичної
регресії показав, що призначення антенатальних
стероїдів істотно не впливало на рівень БЛД ВР.98
(.66-1.5)
Van Marter J Ped. 2001

24. Сурфактант та БЛД
Так чи ні?
•Застосування сурфактанту зменшило ймовірність
хронічного захворювання легень
•Сурфактанти найкраще працюють якщо їх
введено перед першим вдихом

25. Сурфактант
Профілактика у пологовому залі Натуральний Синтетичний
Смертність 1.0 1.0
БЛД • •
Пневмоторакс • •
Лікування РДС • •
Смертність
БЛД •
Пневмоторакс • •
• •

26. Ведення у пологовому залі
”Хронічне захворювання легень у малих
недоношених новонароджених може
скоріше розвинутися внаслідок подій у
період перед пологами або у пологовому
залі, ніж під час післяпологового ведення”
Jobe , A J Ped 1998

27. Фактори пов’язані з ушкодженням легень
Jobe: Neoreviews 2006

28. Ведення у пологовому залі
•Уновонароджених з РДС загальна життєва
ємність легень знижена поширеним білковим
набряком
•Механічна вентиляція підсилює набряк
(ймовірно завдяки розриву епітелію);
сурфактант зменшує набряк

29. Ведення у пологовому залі
•Сурфактант уведений після механічної
вентиляції може бути інактивований
білком,що протікає та може не потрапити до
колаптованих або заповнених рідиною ділянок
•Цесвідчить про те, що сурфактант слід
уводити якнайраніше. Проте клінічні
дослідження не показали постійної користі
профілактики

30. Ведення у пологовому залі
Чи може легеня бути пошкодженою
одразу після народження через
проведення кількох великих вдихів?
Якщо так, чи залишиться сурфактант
ефективним?

31. Реанімація новонароджених та
травма легень
Мішки для реанімації новонароджених
можуть забезпечувати високі об’єми
при дуже високих тисках
КомплаєнсЛегеня= Δ Об’єм/Δ тиск

32. Реанімація новонароджених та
травма легень
П’ять пар ягнят народилися на 127-128 день
гестації та одне ягня з кожної пари було випадково
відібрано для отримання п’яти ручних надувань
об’єм яких дорівнював ємності вдиху (35-40мл)
перед початком механічної вентиляції. Всі ягнята
після цього отримали сурфактант на 30 хвилині
життя.
Bjorkland et al Ped. Res. 42: 348, 1997

33. Реанімація новонароджених та травма
легень
•Післяцього реєстрували криві газів крові та
об’єму тиску до часу забиття ягнят у віці
чотирьох годин.
•Післяцього здійснили гістопатологічне
дослідження легень
Bjorkland et al Ped. Res. 42: 348, 1997

34. Реанімація новонароджених та
травма легень
Ягнята з групи
контролю
Експериментальна
135 min. група
30
Об’єм (ml/kg)
75 min.
Volume
20 45 min. (ml/kg
45-135 min.
10 Перед
Перед 10
сурфактантом сурфактантом
5 5
15 30 15 30
Тиск (cm H2O)
Bjorkland et al Ped. Res. 42: 348, 1997)

35. Реанімація новонароджених та
травма легень

Bjorkland et al Ped. Res. 42: 348, 1997

36. Реанімація новонароджених та
травма легень
•Вентиляціянезрілої легені великими вдихами
може спричинити:
• Епітеліальну та мікроваскулярну травму
• Збільшення продукції медіаторів запалення
• Приплив рідини у повітряні простори

37. Інфузійна терапія та БЛД
•У всіх новонароджених після народження
збільшується діурез (звичайно упродовж першої
доби життя).
•У новонароджених з РДС діуретична фаза
відтермінована і звичайно починається між 24
та 48 годинами життя

38. Інфузійна терапія та БЛД
•Початок діурезу сигналізує про одужання від
РДС
•Затримка початку діурезу на 5-7 днів
пов’язана із підвищеним ризиком БЛД.
•Діуретикиможуть полегшити екстубацію
новонароджених з РДС які не демонструють
спонтанного діурезу.

39. Інфузійна терапія та БЛД
Дослідження Джерело Дизайн N Результат
Van Marter J Ped 1990 CCS 223 Новонароджених з БЛД
отримували об”єм
кристаллоїдів та коллоїдів
Van Marter J Ped 1992 MVA 223 Кількість нових випадків
БЛД чітко корелювала із
об’ємом отриманих колоїдів

40. Інфузійна терапія та БЛД
Дослідження Дизайн N МТ Результат
Bell et al* РКД 170 ~1430g Немає різниці
Lorenz et al** РКД 88 ~1180g Немає різниці
Tammela@ РКД 100 ~1300g БЛД (4 тиж)
Kavvadia # РКД 168 ~ 900g Немає різниці
*NEJM 1980, **J Ped 1982, @ Eur J Ped 1992, # Arch. Dis Child 2000

41. Рандомізовані дослідження
постнатального введення додаткового
Na+
•Costarino et al: (N=17) Обмеження Na+ упродовж
перших 3-5 діб життя істотно зменшує частоту БЛД
(J Pediatr 1992)
•Hartnoll et al: (N=46) Відтермінування додаткового
введення Na+ до моменту втрати 6% маси тіла мало
сприятливий ефект на ризик продовження потреби у
кисні (Arch Dis Child F19 1999)

42. Постійний
позитивний тиск у
дихальних шляхах

43. Якщо новонароджений не на
ШВЛ - важко спричинити
БЛД!

44. Значення стогону у захворюванні
гіалінових мембран
•У новонароджених з ХГМ стогін є захисним
механізмом, який виникає внаслідок
скорочення абдомінальної мускулатури та
закриття гортані
•Попередити стогін можливо інтубацією
•Інтубація
(та усунення стогону) призводить до
зниження оксигенації
Harrison et al Ped. 1968

45. Лікування ідіопатичного респіраторного
дистрес синдрому підтриманням постійного
позитивного тиску в дихальних шляхах
Gregory et al. N Engl J Med 284: 1333, 1971

46. Лікування ідіпатичного респіраторного
дистрес синдрому підтриманням постійного
позитивного тиску в дихальних шляхах
Вага N PaO2 (pre) PaO2 (post)
930-1500 10 37.1 116.4
1501-2000 5 38.1 114.8
2001-3830 5 48.6 96.0
Gregory et al. N Engl J Med 284: 1333, 1971

48. Дослідження новонароджених госпіталізованих
до 8 відділень ІТН
•Відсутня істотна різниця у виживанні
•У штаті Колумбія найнижча частота
застосування O2 на 28й день життя та у три
місяці серед тих, хто вижив
•Спостереження: раннє застосування СРАР,
пермісивна гіперкапнія, відмова від
релаксантів,“J Wung”
Avery et al Pediatrics 79: 77, 1987

49. Чи пояснюють маркери
баротравми та
токсичності кисню різницю
у рівнях хронічного
захворювання легенів, яка
існує між лікарнями?
Van Marter et al Pediatrics: 105, 1194, 2000

50. Порівняння Колумбії та Бостону
•Дослідження випадок-когорта з метою оцінки зв’язку
між практиками ВІТН та частотою БЛД
•Маса тіла при народженні 500-1500g (1991-93)
•Три ВІТН: Babies, Beth Israel Hospital & Brigham and
Women’s Hospital
• Результат: кисень у 36 тижнів PMA

51. Babies Boston
БЛД 4% 22%*
CPAP 63% 11%*
Вентиляція 29% 75%*
# дні МВ 13 д 27 д *
Сурфактант 10% 45%*
Індометацин 2% 28%*
Седація 0% 46%*
Смертність 9% 10%
Стероїди постнатально 3% 4%
Істотних відмінностей у ВШК, ПВЛ, НЕК або РН
не виявлено

52. Віддаленийнейрокогнітивний
розвиток

53. vLong-Term Neurocognitive
Development
Sanocka et al PAS 2002

54. Віддалений нейрокогнітивний
розвиток
Гіпокарбія в перший день пов’язана зі
збільшенням ЦП у два рази [відношення шансів
2.2 (1.0,4.0)]
Гіперкарбія (PaCO2> 55 та PaCO2> 65) не мала
жодного впливу ані на поширеність ЦП, бали IQ
чи поведінки
Sanocka et al PAS 2002

55. Досвід з CPAP 1999-2002*
успіх NCPAP невдача NCPAP апарат ШВЛ
(n=174) (n=55) (n=32)
< 750 грам 34 32 24
750-999 грам 56 14 9
1000-1250 грам 84 7 1
* - народилися у
цих закладах

56. Досвід з CPAP 1999-2002*
Досвід з CPAP 2008-2011*
NCPAP-успішний NCPAP-невдалий
< 1000 grams: 90/138 48/138 (35%)
NCPAP–успішний NCAP -невдалий
< 1000 grams: 150/235 85/235 (36%)
* = народжені в
цих закладах

57. Новонароджені ≤1000г з РДС, що
потребували інтубації після спроби
CPAP
Гази крові і час припинення СРАР
Час інтубації pH PaCO2 PaO2/FiO2
(год)
CPAP-невдалий 29.7±18 7.19±.09 63±16
133±86

58. Vermont Oxford Database
2011

59. Пермісивна (допустима)
гіперкапнія
•Навмиснагіповентиляція з метою уникнення
волютравми та зменшення пошкодження
легень
•Мала кількість контрольованих даних у
новонароджених на підтримку її ефективності
та безпечності

60. Пермісивна гіперкапнія
•Новонароджених з ДНМТ хворих на РДС (n= 49)
довільно розподілили в групу гіперкапнії (PHC)
(PCO2 45-55) або групу нормокапнії (NC) (PCO2
35-45).
•Загальнакількість днів на штучній вентиляції
становила 2.5 у групі PHC та 9.5 у групі NC (PCO2
35-45).
•Жодних відмінностей щодо БЛД, ВШК, ПВЛ або
витоку повітря Mariani et al Pediatrics 1999

61. Мінімальна вентиляція для попередження БЛД
у дітей з ЕНМТ
• Гіпотеза: мінімальна вентиляційна підтримка та
поступове зменшення дози низько-дозованого курсу
дексаметазону уподовж перших 10 днів після
народження може зменшити кількість смертей або
БЛД
• Дизайн: РКД, 501-1000g (n=220) призначена одній з
чотирьох груп відповідно до стратегії вентиляції та
досліджуваного препарату
• Цільове PCO2 (>52 mmHg) проти (<48 mmHg): SaO2
88-95%
Carlo W et al J Pediatr 2002

62. Minimal Ventilation to Prevent BPD in
ELBW Infants
Minimal ventilation Routine ventilation
BPD/Death 63% 68%
Ventilation(36 weeks) 1% 16% RR.09 (.01-.67)
Pneumothorax 8% 4%
Handicaps 51% 55%

63. Маркери запалення легенів :
вплив CPAP
• Недоношених ягнят досліджували на 134 день
пологи було викликано епостаном та
бетаметазоном
вагінальні пологи дозволили спонтанне дихання
• Ягнят поділили на три групи
без IPPV
IPPV з F = 40, PIP для підтримки pCO2 на рівні 40
бульбашкове CPAP, 5 cm H2O
• Легені проаналізували через 2 години
Jobe et al., SPR 2002

64. Маркери легеневого запалення:
вплив CPAP
7.5
*
7.4
IPPV
pH
7.3
CPAP
7.2
7.1
0 15 30 60 120
time (minutes)
Jobe et al., SPR 2002

65. Маркери легеневого запалення:
вплив CPAP
80
70
pCO2 (mm Hg)
60
IPPV
50 CPAP
40
30
0 15 30 60 120
time (minutes)
Jobe et al., SPR 2002

66. Маркери легеневого запалення:
вплив CPAP
80
60
volume (ml/kg)
IPPV
40
CPAP
20
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
pressure (cm H2O)
Jobe et al., SPR 2002

67. Маркери легеневого запалення:
вплив CPAP
40
30
cells x 10 /kg
5
lymphs
20
mono
10
0
No IPPV IPPV CPAP
Jobe et al., SPR 2002

68. Маркери легеневого запалення:
вплив CPAP
8
neutrophils x 10 /kg
6
5
4 PMN
2
0
No IPPV IPPV CPAP
Jobe et al., SPR 2002

69. Маркери легеневого запалення:
вплив CPAP
125
H2O2 (micromoles/kg)
100
75
H2O2
50
25
0
No IPPV IPPV CPAP
Jobe et al., SPR 2002

70. Маркери легеневого запалення:
вплив FiCO2
• Недоношених ягнят досліджували на 132 день
– Усім було введено екзогенний сурфактант (n=14)
– Високий ДО та PIP уподовж 30 хвилин (10.8ml/kg, 40cm H2O)
• Група I
IPPV (ДО 6-8ml/kg): pCO2 of 40mm Hg протягом 5.5
годин
• Група II
такий самий ДО, PIP та F як у групі I; IPPV протягом
5.5 годин
FiCO2 збільшено щоб підтримувати to maintain pCO2
у 95mm Hg.
• Альвеолярні змиви після IPPV Strand et al., SPR 2002

71. Маркери легеневого запалення:
вплив FiCO2
1.5
1
nl PCO2
0.5 hi PCO2
0
Protein Total WBC PMN H2O2
Strand et al., SPR 2002

72. Шкала БЛД
Втручання Відносна Докази
важливість
Антенатальні стероїди - потужні
Сурфактант + потужні
Данні щодо ведення у ПЗ ++++ дані на тваринах
Обмеження рідини ++ помірні
Раннє використання СPAP +++ мінімальні
Пермісивне CO2 +++ мінімальні