Your SlideShare is downloading. ×
0
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×
Saving this for later? Get the SlideShare app to save on your phone or tablet. Read anywhere, anytime – even offline.
Text the download link to your phone
Standard text messaging rates apply

Нейропротекція у недоношених дітей: надія чи утопія?

412

Published on

Доповідь на міжнародній конференції «Сучасні підходи до виходжування глибоконедоношених дітей» (Київ, 5-6 березня 2013 р.)

Доповідь на міжнародній конференції «Сучасні підходи до виходжування глибоконедоношених дітей» (Київ, 5-6 березня 2013 р.)

Published in: Health & Medicine
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
412
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide

Transcript

  • 1. Нейропротекція у недоношенихдітей: надія чи утопія?Olivier BAUD, MD, PhDINSERM U676Дитяча лікарня Роберта Дебре, Париж, ФранціяМіжнародна конференція з неонатології, Київ, 6 березня 2013
  • 2. Ушкодження головного мозку в новонароджених Доношені  ГІЕ  Інсульт Недоношені  Внутрішньошлуночковий/паренхіматозний крововилив ↓  Цистозне ушкодження білої речовини↓  Дифузне ушкодження білої речовини↑ Volpe, 2001, 2009
  • 3. Нецистозна ПВЛ: “нове” ушкодженнябілої речовини  Найчастіше спостерігається у дуже недоношених дітей: ознаки на МРТ виявили у незначно недоношених  Фактори ризику: ДНМТ-ЕНМТ, перинатальна інфекція/запалення, постнатальні стероїди, БЛД  Асоціюється з дефектами мієлінізації, залученням SP нейронів, що призводить до зменшення об’єму кори Nosarti et al., 2002 Inder et al., 1999 Woodward et al., 2006
  • 4. Функціональні наслідки ПВЛ  Руховий дефіцит (незначний)  Рухова диспраксія  Порушення зорового сприйняття (зорова променистість)  Порушення годування та ковтання  Когнітивні порушення  Поведінкові дефіцити (СДУГ)  Психічні розлади (аутизм)+++ - Травма аксонів (асоціативних і проекційних) - Зменшення кількості олігодендроцитів
  • 5. ПБР і розвиток мозку?? 20 25 32 Тижні після зачаттяМіграція нейронів Астроцитогенез Олігодендроцитогенез Ріст аксонів і дендритів Синаптогенез Програмована загибель клітин/Апоптоз
  • 6. Перинатальні ушкодженнямозку: концепція багатьохуражень ??? Передчасні пологи Запалення Вільні радикали Ексайтотоксичність ПБР Відновлення
  • 7. Основні мішені для нейропротекції унедоношених дітей НМДА АМПК Mg2+ Мелатонін Топірамат Epo глутамат Ксенон Мелатонін мікроглія iNOТетрацикліни E2Стероїди запалення Окислювальний стрес Тіанептин Мелатонін Хінолони iNO цитокіни Фактори росту Клітинна терапія Відновлення/пластичність
  • 8. Недоліки нейропротекціїнедоношеного мозку Неправильно підібрані молекули Недосконалий дизайн або доклінічна модель Системна похибка в експериментах ??? Неправильне обґрунтування /кінцеві точки Заплутуючі змінні (стать, температура, догляд, стрес…) Методологічні системні похибки (статистична потужність+++, варіабільність…) Ті, що відповіли проти тих, хто не відповів Хворі проти здорових моделей
  • 9. Стратегії перинатальної нейропротекції 1- Неочікувані нейропротективні ефекти добре відомих молекул -Сульфат магнезії -Оксид азоту -Антибіотики -Тіанептін -Мелатонін -Еритропоетин -Аллопуринол -NAC 2- Нові нейропротективні молекули -Фактори росту B- естрадіол -АнтагоністA2A rec -Ксенон 3- Нові стратегії нейропротекції -Екзогенні стовбурові клітини -Нейральні прогенітори (клітини-попередниці)
  • 10. Мелатоніні циркадні ритми Відсутність ритмічної секреції у новонароджених Claustrat et al. Restorative Neurology 1998
  • 11. Мелатонін (РФК+запалення+ексайто)Перинатальний окислювальний стрес ексайтотоксичність Ctl RCIU A B *НФБ * C DМелатонін * * Husson et al., 2002 Olivier et al., 2009
  • 12. Нейропротективні ефекти мелатоніну на тваринних моделяхМиша P5: модель ексайтотоксичності Перивентрикулярне ушкодження білої речовини Щур P7 : модель гіпоксії-ішемії Розлади навчання Плід вівці: модель ішемії Безпосередній скевенджінг вільних радикалів Механізми Дозрівання OLs Модуляція ексайтотоксичності Bouslama et al., 2007 Welin et al., 2007 Villapol et al., 2010
  • 13. Мелатонін як нейропротектор длянедоношених дітей: науково-дослідницька 3х-крокова програма длядоведення концепції дослідження Нейропротекція 3 моделі пошкодження БР на тваринах Мелатонін у недоношених MELIP Дефіцит мелатоніну 1 Вивчення фармакокінетики Оптимальний режим застосування 2 Ушкодження БР, МРТ 40 GA 3
  • 14. Сульфат магнезії (НМДА) -Блокує НМДА-рецептори Mg2+ -Доклінічна профілактика БР, що розвивається -Безпечний для новонароджених, але потенційно викликає побічні ефекти у матерів Показана користь (великі рухові дисфункції і ЦП) у недоношених дітей …але необхідно пролікувати (NNT) = 63 матері, щоб врятувати один ЦП! -Жодного ефекту у доношених дітей з асфіксією Marret et al., 1995 Crowther et al., 2003 Doyle et al., 2009
  • 15. Топірамат (АМПК) Ексайтотоксичність Ішемія 1000Lesion size (µm) 750 * 500 ** * 250 0 10 mg/kg 30 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg Ctrl Ctrl cortical plate white matter Follett et al., 2004 Sfaello et al., 2005 Kurul et al., 2009
  • 16. Фторхінолони (запалення) 15 ED1 * ***ED-1 positive cells / 0,065mm2 * 10 5 0 Ct CTX CIP MBP - Протизапальний ефект in situ 60 - Дозрівання OL 50 - Молекулярний детемінант? MBP-positive fibers (O.D.) *** 40 30 20 10 0 Потенційні нові терапевтичні агенти Ct CTX CIP Loron et al., 2011 Інфікованість E. Coli Le Saché et al., 2011
  • 17. Інгаляція NO та наслідки унедоношених дітей - іNO була врешті пов’язана зі зниженням частоти нових випадків ушкодження мозку у недоношених дітей - Наслідки на 2ому році виявили кращий ІРР ?? - Жодних побічних ефектів - Ці дані необхідно підтвердити Schreiber et al., 2003 Van Meurs et al., 2005 Mestan et al., 2005
  • 18. NO, мієлінізація та нейропротекція 1200 Ctl iNO5 Ctl 1000 iNO20ppm lesion size (µm) * 800 *** 600 *** * 400 * 200 0 Ibo NMDA Will Ibo NMDA Will•Інгаляція NO посилює ангіогенез і мієлінізацію Cortical plate White matter•Інгаляція NO індукує нейропрпотекцію Olivier et al., 2010 P7 P14 Pansiot et al. , 2011
  • 19. NO, мієлінізація танейропротекція P7 P14 Pham et al., AJRCCM 2012
  • 20. Інгаляція NO та інсульт новонароджених BT l.PCA r.PCA P Com l.ICA r.ICA ACAsІшемія l.MCA r.MCA ** Azygos ACA Bonnin et al., 2012 Charriaut-Marlangue et al., 2012
  • 21. iNO забезпечує нейропротекцію… але не в будь-який часі не у будь-якій дозі!iNO приносить користь за інсультуновонароджених тільки у низькій дозі іпротягом ішемії
  • 22. Фактори росту та нейропротекція  Лептин  ВІП  VEGF  BDNF PBS BDNF  Epo Еритропоетин BDNF Husson et al., 2005 Sizonenko et al., 2007
  • 23. Мозкові ефекти еритропоетину  Клітинні ефекти  Нейропртективні ефекти у дорослих людей   апоптоз   розміри ушкодження за   ангіогенез інсульту дорослих   запалення   інвалідізація   ексайтотоксичність   параплегія після ураження   окислювальний стрес довгастого мозку  Еритропоетин та нейропротекція у новонароджених дітей   ІРР   ЦП після ГІЕ  Великі дози безпечні для недоношених дітей Strunk et al., 2004 Zhu et al., Pediatrics, 2009 Brown et al., Pediatrics, 2009
  • 24. Ранжування потенційних нейропротекторів для новонароджених Мелатонін Еритр NAC Еро Аллопурін Ксенон Вітамін Мемантин Топірамат Антагоніст Інгаляці BH4 опоет міметик ол иСіЕ аденозин яNOS ин и A2A recПростота 10 10 10 10 7 4 9 3 4 5 1 1використанняНавантажу 7 7 7 7 8 6 6 5 4 5 1 1вальнадозаSAE 10 8 10 8 8 8 6 6 5 8 1 1Нейротокс 10 10 10 7 10 8 8 10 9 2 1 1ичністьПереваги 8 8 3 6 3 8 4 3 3 5 1 1FDA oui oui oui non oui non oui oui oui non non ouiБал 45 43 40 38 36 34 33 27 25 22 5 5/50Ранг за 1 (90%) 2 (86%) 3 (80%) 4 (76%) 5 (72%) 6 (68%) 7 (66%) 8 (54%) 9 (50%) 10 (44%) 11 (10%)балом% From Robertson et al., 2012
  • 25. Вивчення нейропротекторів у людейЛікування Механізм Дослідження Первинні наслідкиГіпотермія множинні багато Доведена користь та КНЛ/NNT 6-8EPO Еритропоетин фактор росту Jull et al., 2008 Високі дози EPO безпечні для глибоко недоношених дітей (ELGA)iNO Антиоксидант Scheiber et al., 2006 - Зниження кількості випадків тяжких ВШК Ї ПВЛ у глибоко недоношених дітей Ballard et al., 2006 (ELGA) - Зниження неповносправності через порушення розвитку нервової системи у глибоко недоношених дітей (ELGA)Мелатонін Антиоксидант Gitto et al., 2004, 2005, - Протизапальні ефекти та покращення 2012 клінічних наслідків (БЛД) - Додаткова знеболювальна терапія під час виконання маніпуляцій у недоношених дітей (LGA)Аллопуринол Антиоксидант Clancy et al., 2001 - Нейрокардіальная протекція у дітей за СГЛШ/ HLHS Benders et al., 2006 - Постнатальне лікування не мало жодного ефекту на ГІЕСульфат магнезії Анти-ексайтотоксичний Doyle et al., cochrane Встановлена нейропротекція у дуже 2009 недоношених дітей VLGA, але КНЛ/ NNT 63 Gonzalez and Ferriero, 2009
  • 26. Клітинна терапія танейральні попередники Стовбурові клітини: • ембріональні, • пуповинної крові, • мезенхімальні, • невральні… Syková et al., 2007
  • 27. Пуповина: стовбурові клітини з крові та Вартоновихдраглів CBMNC UCMSC
  • 28. Стовбурові клітини з пуповиниПереваги•багате джерело різноманітних стовбурових клітин•немає потенційних етичних проблем•легко отримувати без шкоди для дитини або матері•низька імуногенність•міжнародні стандарти щодо відбору та зберіганняОбмеження•Мало даних про ефективність або суперечливі дані•Більшість розробок на доклінічних моделях (шляхи введення, шляхи міграціїклітин, варіабельність…)•Ножиці між “емоційним захопленням” та науковою реальністю
  • 29. Нейропротективний(і) механізм(и) стовбурових клітин із пуповини- Імуномодуляціясистемного та/абомісцевого запалення-Посилення ендогенного відновлення: - фактор росту -апоптична смерть клітин -Ендогенні стовбурові клітини?-Маргінальне проникнення татрансдиференціювання Van Velthoven et al., 2012 Dalous et al., 2012
  • 30. Нейрогенез і нейропротекція Нейральні фактори росту Еритропоетин Burns et al., JCN 2009
  • 31. Висновки Нейропротекція мозку, що розвивається, можлива Багато фармакологічних стратегій базовано на кращому розумінніфізіопатології Тривають дослідження для доведення концепції:  Мелатонін  Еритропоетин  iNO  … Багато нових перспективних обіцяючих стратегій встані проектування
  • 32. Подяка U676:  ВІТН & Robert Debré:  C Charriaut-Marlangue  V Biran  H Pham  C Alberti  J Pansiot  L Maury  G Loron  J Dalous  P Olivier  J Gallego  Підтримка:  P Gressens  INSERM  PremUP Фонд PremUP:  IKARIA  D Evain-Brion  Paris Diderot Univ  L Bordarier  Mairie de Paris  ML Hamon

×