Patología Hipofisaria Y Embarazo

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Patología Hipofisaria Y Embarazo

  1. 1. Patología Hipofisaria y Embarazo Dra Mirtha Guitelman División Endocrinología Hospital Carlos G. Durand , Buenos Aires-Argentina
  2. 2. Hipofisis normal durante el embarazo Gonzalez et al, the American Journal of Medicine 1998,85;217-20
  3. 3. Placenta Estrógenos Progesterona Ovarios: cpo lùteo PRL Hipofisis mama bHCG LPh GH ACTH CRH LH FSH GH TSH ACTH Oxitocina GnRH yTRH
  4. 4. Embarazo 72 hs Día 7 postparto Niveles de PRL En mujeres no lactantes 25 ng/ml
  5. 5. S U C C I O N S U C C I O N Embarazo 2-6 semana 3-6 meses Niveles de PRL En mujeres lactantes 600 ng/ml 25ng/ml
  6. 6. Lactancia Normal <ul><li>4 - 6 semanas postparto: PRL elevada . </li></ul><ul><li>Con la succión aumenta PRL , con un pico a los 10’. </li></ul><ul><li>6 - 12 semanas : PRL disminuye a valores normales , los picos de PRL con la succión van disminuyendo, a pesar de continuar la secreción láctea. </li></ul><ul><li>3 - 6 meses postparto : PRL normal, en relación con la incorporación de la comida y disminución de la succión. </li></ul>
  7. 7. Imágenes de hipófisis durante el embarazo <ul><li>La RMI es segura y superior que la TAC </li></ul><ul><li>No existen evidencias de lesiones del embrión por la frecuencia radio magnética. </li></ul><ul><li>El Comité Nacional de protección Radiológica aconseja utilizarla luego del 3er mes en lo posible </li></ul>
  8. 8. Patología Hipofisaria y Embarazo <ul><li>Prolactinoma </li></ul><ul><li>Acromegalia </li></ul><ul><li>Enfermedad Cushing </li></ul><ul><li>Diabetes Insípida </li></ul><ul><li>Hipopituitarismo </li></ul><ul><li>Sindrome de Sheehan </li></ul><ul><li>Hipofisitis Linfocitaria </li></ul>
  9. 9. Prolactinomas y Embarazo
  10. 10. <ul><li>80% Embarazos a término </li></ul><ul><li>10,9% Tasa de abortos </li></ul><ul><li>1,2% Embarazos Múltiples </li></ul><ul><li>1,2% Malformaciones congénitas </li></ul><ul><li>Embarazo ectópico y molar : menor que la población general </li></ul><ul><li>Ruiz Velazco-Tolis Fertil Steril 1984 ; 41: 793-805 </li></ul>Embarazos en Prolactinomas
  11. 11. Efectos del embarazo sobre el tamaño tumoral Microadenomas 0 1 0 22 (tratados) Bronstein (2002) BEC (1) 2 (5%) 2,4% 41 Bronstein (2002) - 11 (4,5%) 1,6% 246 Molitch ( 1985) - 5,5% 91 Gemzell y Wang (1979) Tratamiento Crecimiento asintomático del tumor Crecimiento sintomático del tumor Embarazos (n) Autor
  12. 12. Efectos del embarazo sobre el tamaño tumoral Macroadenomas 0 0% 0% 21 (tratados) BEC (9) 17% 37% 30 (no tratados) Bronstein 0 2 (4,3%) 4,3 46 (tratados) CX(4) , BEC(2) 4 (8,9%) 15,5% 45 (no tratados) Molitch CX(5)-BEC(1)-GC(1) 35,7% 56 (no tratados) Gemzell & Wang Tratamiento Crecimiento asintomático Crecimiento sintomático Embarazos n Autor
  13. 13. <ul><li>Los niveles de PRL durante la gesta no fueron parámetro de crecimiento tumoral </li></ul>Niveles de PRL durante el embarazo Mark Molitch , Journal of Reproductive Medicine 1999,44(n12): 1121-6
  14. 14. <ul><li>No hay razón para contraindicar la lactancia , ya que la misma no altera la actividad secretoria del tumor. </li></ul>Lactancia en mujeres con Prolactinoma MarcelloBronstein et al .Pituitary 2002, 5:99-107
  15. 15. Evolución de las pacientes con prolactinomas luego del parto Niveles de PRL <ul><li>Niveles de PRL menores en el post-parto post-lactancia : 25%-70% </li></ul><ul><li>Normalización PRL 11% </li></ul>Marcello Bronstein et al .Pituitary 2002, 5:99-107 Badawy ZS et al .Early Pregnancy 1997,3:306-311 Crosignani et PG et al .Eur J Obstet Gynecol reprod Biol 1992,44:175180
  16. 16. Evolución de las pacientes con prolactinomas luego del parto Imágenes <ul><li>25-35% Reducción o desaparición de la Imagen tumoral luego del parto </li></ul><ul><li>Efecto positivo del embarazo sobre el tumor </li></ul><ul><li>mecanismos vasculares ? </li></ul><ul><li>Necrosis hemorrágica o microinfartos ? </li></ul><ul><li>Efecto de los E2? </li></ul>Pituitary Tumors in Pregnancy , M Bronstein 2001 by Kluwer Academic Publishers
  17. 17. Prolactinomas y Embarazo División Endocrinología Hospital Durand
  18. 18. Prolactinomas y Embarazo <ul><li>67 mujeres ( 50 micro, 17 macro) </li></ul><ul><li>103 embarazos </li></ul><ul><li>12 abortos ( 7 espontáneos , 2 PG , 3 Prov) </li></ul><ul><li>91 embarazos a término </li></ul><ul><li>97 gestas se lograron con agonistas dopaminérgicos ( 59: BEC 2,5-25 mg/día ; 38 : Cab entre 0,25-3 mg/sem ) </li></ul><ul><li>Todas recibieron tratamiento por un lapso promedio de 2 años ( 3m – 7 años) </li></ul>División Endocrinología Hospital Carlos G Durand
  19. 19. Síntomas durante el embarazo En 11 embarazos las pacientes manifestaron cefaleas ( 7Micro, 4 Macro) Una de ellas con alteración del campo visual (micro) Crecimiento tumoral fue documentado por RMI en 3 pacientes ( 2 micro , 1macro), una con transtornos visuales (micro) Crecimiento tumoral sintomático: 2,5 % División Endocrinología Hospital Carlos G Durand
  20. 20. <ul><li>En 16 casos PRL fue dosada en cada trimestre del embarazo , en 40 resto en diferentes trimestres. </li></ul><ul><li>PRL no mostró diferencias significativas respecto a valores en gestantes normales </li></ul><ul><li>En las pacientes con crecimiento sintomático del tumor , PRL no mostró ser un marcador útil de crecimiento tumoral </li></ul>Niveles de PRL durante el embarazo División Endocrinología Hospital Carlos G Durand
  21. 21. Complicaciones Materno-fetales <ul><li>2 malformaciones : </li></ul><ul><li>1 hipospadia (micro/BEC) </li></ul><ul><li>1 megavejiga con espina bifida (micro/BEC) </li></ul><ul><li>Otros Hallazgos: </li></ul><ul><li>2 elevado peso al nacer (micro/BEC) </li></ul><ul><li>2 polihidramnios ( micro/CAB) </li></ul><ul><li>1 policitemia e ictericia (macro/BEC) </li></ul><ul><li>2 Sufrimiento fetal ( micro/CAB) </li></ul><ul><li>1 Epilepsia RN 3 meses ( macro /CAB) </li></ul>División Endocrinología Hospital Carlos G Durand
  22. 22. <ul><li>En 65 casos la lactancia fue </li></ul><ul><li>SIN </li></ul><ul><li>COMPLICACIONES </li></ul>Evolución Postparto Lactancia División Endocrinología Hospital Carlos G Durand
  23. 23. Evolución Postparto Agrandamiento tumoral no fue encontrado en ningún caso Imágenes División Endocrinología Hospital Carlos G Durand Reducción imagen tumoral : 20% Normalización imagen : 4%
  24. 24. Evolución Postparto Niveles PRL División Endocrinología Hospital Carlos G Durand Niveles PRL Menores : 25% Niveles de PRL Normal : 10%
  25. 25. <ul><li>El tratamiento médico de los prolactinomas con agonistas dopaminérgicos previo al embarazo puede explicar la baja tasa de complicaciones intraembarazo </li></ul>División Endocrinología Hospital Carlos G Durand
  26. 26. Paciente fem 19 años. A los 17 amenorrea secundaria ,Cefaleas . PRL: 900 ng/ml
  27. 27. Recibe BEC hasta 25 mg/día. PRL : entre 32-63 Ciclos regulares .RMI a los 6 y 12 meses de tratamiento
  28. 28. RMI durante 4to mes de gesta RMI a 2 años del tratamiento con BEC
  29. 29. RMI postparto 6 meses (sin tratamiento con lactancia) PRL : 327 ng/ml
  30. 30. RMI a 1 año y ½ del parto . Bajo Cabergolina 1,5 mg/semana PRL: 11,4ng/ml
  31. 31. Preembarazo Intraembarazo Postparto
  32. 32. Agonistas Dopaminérgicos y Embarazo
  33. 33. Embarazo en mujeres tratadas con Bromocriptina Modificado de Krupp P , Monka C , Richter K The safety aspects of Infertility treatments.In program of the Second World Congress of Gynecology and Obstetrics , rio de Janeiro 1988 Molitch , Journal of Reproductive Medicine 1999,44(n12): 1121-6 L Frohman , The Endocrinologist 2001; 11: 399-406 3-4% 1,8 % Malformaciones 1,3 1,7% Emb múltiples 15% 12,5% Pretérmino 0,5-1% 0,5% Ectópicos 10-15% 9,9 % Abortos esp. Población normal BEC n = 6329
  34. 34. Embarazo en mujeres tratadas con BEC L Frohman , The Endocrinologist 2001; 11: 399-406 Krupp P , Monka C , Richter K 1988 3-4% 1,8 % Malformaciones 1,3 1,7% Emb múltiples 15% 12,5% Pretérmino 0,5-1% 0,5% Ectópicos 10-15% 9,9 % Abortos esp. Población normal BEC n = 6329
  35. 35. <ul><li>Cabergolina </li></ul><ul><li>y Embarazo </li></ul>Departamento de Neuroendocrinología Robert E et al , Reproductive Toxicology ,10 (4) ;334-37, 1996 Ricci E y col , Reproductive Toxicology 16 791–793 , 2002 Colao AM et al Clin Endocrinol Oxf Agosto 2007 Webster J, N Engl J Med 331:904–909 1994 Verhelst J J Clin Endocrinol Metab.Jul;84(7):2518-22 1999 Ciccarelli E J Endocrinol Invest 20:547–551 1997 Cannavo S J Endocrinol Invest 22:354–359 1999 Musolino NR In: Bronstein MD, ed. Pituitary tumors and pregnancy.Norwell, MA: Kluwer Academic Publishers; 91–108 2001 Guillan MP, Pediatric Endocrinology Reviews ,vol 2 :108-114 , 2004 Vida Media Prolongada Mayor efectividad Menores efectos adversos 492 419
  36. 36. <ul><li>Cabergolina </li></ul><ul><li>y Embarazo </li></ul><ul><li>Robert E et al , Reproductive Toxicology ,10 (4) ;334-37, 1996 </li></ul><ul><li>Ricci E y col , Reproductive Toxicology 16 791–793 , 2002 </li></ul><ul><li>Colao AM et al Clin Endocrinol Oxf Agosto 2007 </li></ul><ul><li>Webster J, N Engl J Med 331:904–909 1994 </li></ul><ul><li>Verhelst J J Clin Endocrinol Metab.Jul;84(7):2518-22 1999 </li></ul><ul><li>Ciccarelli E J Endocrinol Invest 20:547–551 1997 </li></ul><ul><li>Cannavo S J Endocrinol Invest 22:354–359 1999 </li></ul><ul><li>Musolino NR In: Bronstein MD, ed. Pituitary tumors and pregnancy. Norwell, MA: Kluwer Academic Publishers; 91–108 2001 </li></ul>Vida Media Prolongada Mayor efectividad Menores efectos adversos
  37. 37. Cab y Embarazo 12% 9,8% 9,7% 11,4% 8,7% 20% 3,37% 2% 6,8% 3,3 % 2,2 % 2,4% 5% 3,4% 0% 1,6% 72 69 Otros 5 citas 14% Malform. menores 3-6% Malform. Mayores 15% Pretérminos 10-15% Abortos Espontáneos Prevalencia 380 226 Robert 154 (103) 61 226 204 Total Embarazos Población General Colao 2007 Ricci 2002 Robert 1996
  38. 38. Cabergolina y Embarazo 12% 9,8% 9,7% 11,4% 8,7% 18% 3,37% 2% 6,8% 3,3 % 2,2 % 2,4% 5% 3,4% 0% 1,6% 9,1% 10,7% 3,4% 1,53% 72 69 Otros 5 citas Malform. menores Malform. Mayores Pretérminos Abortos Espontáneos 437 380 226 Robert 154 (103) 61 226 204 Total Embarazos Total Colao 2007 Ricci 2002 Robert 1996
  39. 39. Materiales y métodos <ul><li>Estudio retrospectivo y multicéntrico </li></ul><ul><li>86 embarazos en 78 mujeres con hiperPRL idiopática o tumoral </li></ul><ul><li>El 96.39% de las pacientes recibió CAB durante el primer trimestre y el 3.61 % hasta el segundo trimestre </li></ul>Departamento de Neuroendocrinología
  40. 40. Materiales y métodos <ul><li>Estudio retrospectivo y multicéntrico </li></ul><ul><li>86 embarazos en 78 mujeres con hiperPRL idiopática o tumoral </li></ul><ul><li>Niveles Basales de PRL : 30 a 1429 ng/ml (mediana:160 ). </li></ul><ul><li>La mediana de edad fue 28.5 años (rango 20-45). </li></ul>Departamento de Neuroendocrinología
  41. 41. <ul><li>Dosis de CAB previo al embarazo: </li></ul><ul><li>0.125- 4 mg/semana (mediana: 0.5) </li></ul><ul><li>Tiempo de tratamiento previo al embarazo de 1 a 120 meses (mediana: 12 meses). </li></ul><ul><li>PRL con la que lograron embarazo: 17 ng/ml (rango 1,5-80 ng/ml). </li></ul>Departamento de Neuroendocrinología
  42. 42. <ul><li>Tiempo de exposición embrio-fetal a la CAB: 3 a 27 semanas (mediana de 7 semanas) </li></ul>Tiempo de exposición a CAB Departamento de Neuroendocrinología
  43. 43. Resultados <ul><li>Abortos espontáneos: 7/86 : 8,54% </li></ul><ul><li>(IC 95% : 3,5-16,8) </li></ul><ul><li>Partos : 75 ( vaginales 49,cesáreas 26) </li></ul><ul><li>En 4 casos no hubo información del parto </li></ul>Departamento de Neuroendocrinología
  44. 44. Frecuencia de eventos materno-fetales Departamento de Neuroendocrinología 1 - 14.4 4,3 Alteraciones congénitas (3/69) 3.3 -18.2 8.8 Pre-términos 3.5 - 16.8 8.54 Abortos IC 95% %
  45. 45. <ul><li>Malformaciones Congénitas </li></ul><ul><li>1 malformación mayor : síndrome de Down </li></ul><ul><li>2 malformaciones menores : hernia umbilical y hernia inguinal </li></ul><ul><li>2 Hallazgos post-parto durante el seguimiento </li></ul><ul><ul><li>1 Epilepsia Refactaria del RN ( 2do mes) </li></ul></ul><ul><ul><li>1 trastorno generalizado del desarrollo ( 3er año) </li></ul></ul>Departamento de Neuroendocrinología
  46. 46. Cabergolina y Embarazo Malformaciones mayores y menores Departamento de Neuroendocrinología 3,3% (5/148) 3,3% (5/151) Robert et al 2,8% (2/69) 2,4% (7/250) 2% (1/49) 14% Menores 1,5% (1/69) 6,6% (17/250) 2% (1/49) 2,6-4,2% Mayores DTO SAEM Colao et al Ricci et al ECLAMC
  47. 47. Cuanto tiempo debe ser tratada una paciente con prolactinoma previo a un embarazo? Macroadenomas : >/= 1 año : valorar reducción tumoral Microadenomas : 6 meses - 1 año? Indicarlo desde el comienzo del tratamiento? Según el tamaño del adenoma
  48. 48. Monitoreo de pacientes con microadenoma durante el embarazo Suspensión del agonista dopaminérgico SEGUIMIENTO CLÍNICO EVALUACIÓN OFTALMOLÓGICA PRL ANTE LA SOSPECHA DE CRECIMIENTO TUMORAL RMI Pituitary Tumors in Pregnancy , M Bronstein 2001 by Kluwer Academic Publishers
  49. 49. Monitoreo de pacientes con macroadenoma durante el embarazo Tto médico > o = 1 año / tm intraselar Suspensión del AD Asintomática Seguimiento Controles clínicos CVC? PRL?? RMI yPRL postparto Sospecha de Crecimiento Tumoral Cefaleas/Alt CV RMI y CVC BEC mejoría No mejoría Seguir BEC CAB/GC CX Tto médico < 1año / tm supraselar Continuar AD Cambiar a BEC Marcello Bronstein et al .Pituitary 2002, 5:99-107
  50. 50. <ul><li>Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Aug;65(2):265-73. </li></ul><ul><li>Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas . </li></ul><ul><li>Casanueva FF , Molitch ME , Schlechte JA , Abs R , Bonert V , Bronstein MD , Brue T , Cappabianca P , Colao A , Fahlbusch R , Fideleff H , Hadani M , Kelly P , Kleinberg D , Laws E , Marek J , Scanlon M , Sobrinho LG , Wass JA , Giustina A </li></ul>Seguridad de los AD Se recomienda que BEC o CAB se suspendan una vez que la paciente tenga una falta menstrual o un test de embarazo positivo. NO HABLAN DE PASAR A BEC SI LA MUJER BUSCA GESTA O SUSPENDER CAB PREVIA A LA BUSQUEDA. SI PASAR A BEC SI LO REQUIREIERA DURANTE LA GESTA POR COMPLICACIONES Quinagolida y pergolide estan contraindicadas
  51. 51. Embarazo en mujeres tratadas con Cabergolina Robert et al , Reproductive Toxicology ,10 (4) ;334-37 3,3% Defectos menores Subluxación de cadera, hernia inguinal umbilical, defecto septum atrial menor , 1,3% Malformaciones mayores Megaureter, craneosinostosis 1,3% Abortos por malf mayores Down , Defectos pared , hidrocefalia 12% Abortos espontáneos Total : 226 embarazos Dosis : 0,125-4 mg/sem Exposición : 1-144 días (16-60 en 154 casos)
  52. 52. Acromegalia y Embarazo
  53. 53. Acromegalia y fertilidad <ul><li>50-70% de mujeres con Acro tienen Amenorrea : Mecanismos . </li></ul><ul><ul><li>HiperPRL </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tumor Mixto </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Desconección del tallo en macroadenomas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tumor mamosomatotrófico </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hipogonadismo-Hipog : en macro </li></ul></ul><ul><ul><li>IGF1 estimula adrenal :aumento A2 , Hiperinsulinemia : Sme PCO like </li></ul></ul>
  54. 54. Embarazos en Acromegalia <ul><li>< 100 casos publicados en la literatura </li></ul><ul><li>En 4/24 (17%) exacerbación de la enfermedad durante el embarazo </li></ul><ul><li>Crecimiento sintomático en 4/36 (11%) , todas macro que no habían sido tratadas con Cx y/o Rx previamente . Todas tratadas en forma conservadora con AD </li></ul><ul><li>Diabetes ,Hiperinsulinemia o Alt del TTOG , HTA son factores que aumentan el Riesgo Materno fetal , sin embargo no hay reportes de muerte fetal o complicaciones obstétricas , solo mayor peso al nacer que fue menor en las que recibieron BEC </li></ul>
  55. 55. DIAGNÓSTICO DE ACROMEGALIA DURANTE EL EMBARAZO <ul><li>Embarazo Normal </li></ul><ul><li>GH hipofisaria </li></ul><ul><li>Es Pulsátil </li></ul><ul><li>GH placentaria </li></ul><ul><li>No es Pulsátil </li></ul><ul><li>IGF1 </li></ul><ul><li>Acromegalia </li></ul><ul><li>GH hipofisaria </li></ul><ul><li>Tumoral </li></ul><ul><li>GH placentaria </li></ul><ul><li>IGF1 </li></ul>
  56. 56. Octreotide durante el embarazo SMS Lar 20 mg/mes Todo el embarazo Blackhurst et al Tirotropinoma 300ug/día Todo el embarazo Mikhail 300 ug/día 1er y 2do trim Mozas et al 900ug/día(inf) Al diagnóstico Montini et al 300ug/día 8 sem iniciales Landolt et al 240ug/día (inf.con) 2do y 3er Trim. Takeuchi et al 300 ug/día Al diagnóstico (3 ) Herman-Bonert 300ug/día ( inf.con) 1er mes gesta Caron et al (TSHoma) Dosis Tiempo de exposición Autor
  57. 57. Enfermedad de Cushing y Embarazo
  58. 58. Coexisten infrecuentemente : efecto supresivo del Cortisol sobre GnRH <ul><li>Sindrome de Cushing en el embarazo es Hipofisario en el 35% de las mujeres, 65% son adrenales . </li></ul><ul><li>125 casos reportados en la literatura </li></ul><ul><li>En todos los casos el Dx precedió al embarazo. </li></ul><ul><li>Elevada Morbimortalidad materno fetal : </li></ul><ul><ul><li>HTA </li></ul></ul><ul><ul><li>Diabetes Mellitus gestacional </li></ul></ul><ul><ul><li>Preeclampsia </li></ul></ul><ul><ul><li>Falla cardíaca </li></ul></ul><ul><ul><li>Mortalidad fetal : 25-40% </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Abortos espontáneos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Nacidos Muertos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Prematuros: >50% </li></ul></ul></ul>Salgado Luiz et al , The Endocrinologist 2005 15(3) :135-138 L Frohman , The Endocrinologist 2001; 11 : 399-406
  59. 59. Sindrome de Cushing en Embarazo : 65 casos Buescher M et al , Obstet Gynecol 1992; 130-7 <ul><li>COMPLICACIONES MATERNAS </li></ul><ul><ul><li>PREECLAMPSIA : 9% </li></ul></ul><ul><ul><li>DIABETES: 32% </li></ul></ul><ul><ul><li>HTA: 64% </li></ul></ul><ul><ul><li>ICC : 10% </li></ul></ul><ul><li>COMPLICACIONES PERINATALES </li></ul><ul><ul><li>ABORTOS ESPONTÁNEOS: 3,1% </li></ul></ul><ul><ul><li>MUERTE PERINATAL : 14% </li></ul></ul><ul><ul><li>PARTOS PREMATURO : 64% </li></ul></ul><ul><ul><li>RETARDO DE CRECIMIENTO INTRAUTERINO :26% </li></ul></ul><ul><li>PACIENTES TRATADAS VS NO TRATADAS </li></ul><ul><ul><li>PARTOS PREMATUROS : 47% VS 72% </li></ul></ul><ul><ul><li>RCIU : 35% VS 25% </li></ul></ul><ul><ul><li>MUERTE PERINATAL : 11% VS 18% </li></ul></ul>
  60. 60. Diagnóstico de Sindrome de Cushing durante el embarazo <ul><li>Cortisol ( CBG x E2) </li></ul><ul><li>CLU </li></ul><ul><li>CRH placentaria en su mayoría </li></ul><ul><li>ACTH hipof. Y placentaria </li></ul><ul><li>Test DXM no hay inhibición durante el embarazo </li></ul><ul><li>Ritmo cortisol se mantiene en embarazadas normales y está alterado en Cushing </li></ul>Salgado Luiz et al , The Endocrinologist 2005 15(3) :135-138 L Frohman , The Endocrinologist 2001; 11 : 399-406
  61. 61. Sindrome de Cushing durante el embarazo Tratamiento <ul><li>Cirugía durante la gesta : reportes de la literatura sugieren que se asocia a mejores resultados en relación a la salud fetal ( entre semana 12 y 29) </li></ul><ul><li>Drogas adrenolíticas no recomendadas : teratogénicas </li></ul><ul><ul><li>Metirapona </li></ul></ul><ul><ul><li>Ketoconazol </li></ul></ul>Salgado Luiz et al , The Endocrinologist 2005 15(3) :135-138
  62. 62. Diabetes Insípida y Embarazo
  63. 63. Regulación Normal del balance de agua ADH Osmolaridad pl 280 +/-10 mOsm/kg SED Tubulo Renal Colector Reabsorción Agua libre de solutos + + + Volumen sanguíneo + M Molitch , Seminars in Perinatology 1998 , 22: 457-470 Orina concentrada
  64. 64. Diabetes Insípida ADH Osmolaridad pl > 290 mOsm/kg SED Tubulo Renal Colector Disminución de reabsorción Agua libre de solutos + + Volumen sanguíneo + M Molitch , Seminars in Perinatology 1998 , 22: 457-470 Poliuria
  65. 65. Regulación del balance de agua Durante el embarazo ADH Osmolaridad pl 270-275 mOsm/kg SED Tubulo Renal Colector + + P Vasopresinasa Placentaria - H Volumen Plasmático _ M Molitch , Seminars in Perinatology 1998 , 22: 457-470 Orina concentrada
  66. 66. DI central en el Embarazo <ul><li>DI con Diagnóstico previo en tratamiento: </li></ul><ul><ul><ul><li>Adenomas Hipofisarios operados /otros tumores, Sheehan , Histiocitosis X, Hipofisitis Linfocítica </li></ul></ul></ul><ul><li>Empeora en el 60% , 25% mejora, 15% s/c </li></ul><ul><li>DI subclínica puede desenmascararse durante el embarazo </li></ul><ul><li>DI Transitoria del Embarazo </li></ul>
  67. 67. DI Central en Embarazo Diagnóstico <ul><li>Test de Restricción Hídrica modificado : </li></ul><ul><li>< 5% de descenso del peso corporal es peligroso en gestantes </li></ul><ul><li>Test de Desmopresin es de elección durante el embarazo </li></ul>
  68. 68. DI Transitoria del Embarazo <ul><li>Etiología : Aumento de la actividad de la Vasopresinasa placentaria </li></ul><ul><ul><li>Aumento en la producción placentaria </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminución de la degradación hepática </li></ul></ul><ul><ul><li>( Hígado graso , Sme HELLP, hepatitis B) </li></ul></ul><ul><ul><li>Tratamiento : Desmopresina </li></ul></ul><ul><li>Período Postparto : la resolución es de pocos días a semanas cuando la función hepática retorna a la normalidad </li></ul><ul><li>IMP : control del medio interno post-parto </li></ul>
  69. 69. DI Central en Embarazo Tratamiento <ul><li>DDAVP : Desmopresina </li></ul><ul><li>No existe riesgo fetal por la DDAVP </li></ul><ul><li>DDAVP no es degradada por vasopresinasa placentaria </li></ul><ul><li>Paso por leche es mínimo : NO ESTÁ CONTRAINDICADA LA LACTANCIA </li></ul><ul><li>PARTO habitualmente NORMAL, OXITOCINA se produce y libera normalmente . </li></ul>
  70. 70. Paciente de 28 años que al 7mo mes de un embarazo de curso normal presenta cefaleas intensas y disminución visual :hemianopsia bitemporal RMI 30/3/01
  71. 71. Postparto mejoría de cuadro visual Campo Visual : normal RMI postparto : imp reducción
  72. 72. CX TSE : Hipofisistis Linfocitaria RMI postCX
  73. 73. Evolución posterior <ul><li>No tuvo lactancia por haber recibido CAB </li></ul><ul><li>Recuperación de ciclos espontaneamente. </li></ul><ul><li>Niveles de PRL levemente elevados . Eje tiroideo normal- Autoinmunidad negativa </li></ul><ul><li>RMI al año NORMAL </li></ul><ul><li>Se plantea nueva gesta.....posibilidad de repetir el cuadro? </li></ul>
  74. 74. RMI a 2 años de cuadro inicial H I P O F I S I T I s
  75. 75. Hipofisitis Linfocitaria
  76. 76. Desde 1962 , su primera descripción hay 100 casos publicados ; su real incidencia está desestimada por su confusión con Sheehan y los casos de resolución esp.Sin Dx <ul><li>70-80% durante embarazo (tercer trimestre) y período postparto hasta 1 año </li></ul><ul><li>El diagnóstico es Histológico : infiltrado linfocitario de adenohipofisis con destrucción de su arquitectura normal y reemplazo por fibrosis. </li></ul><ul><li>Patogenia Autoinmune: </li></ul><ul><ul><li>30% asociación con otras autoinmunes </li></ul></ul><ul><ul><li>Asociación con embarazo como gatillo en la producción de Anticuerpos </li></ul></ul><ul><ul><li>Hallazgos Histológicos = a otras autoinmunes </li></ul></ul><ul><ul><li>Anticuerpos antihipofisarios solo en un número limitado de pacientes </li></ul></ul>
  77. 77. Hipofisitis Linfocitaria Presentación clínica <ul><li>Síntomas Neurooftalmológicos : Durante gesta </li></ul><ul><ul><li>Cefaleas 60% </li></ul></ul><ul><ul><li>Alteración visual 40% </li></ul></ul><ul><li>Disfunción Endocrina 80% : presentación postparto </li></ul><ul><ul><li>Adrenal : 65% </li></ul></ul><ul><ul><li>Tiroidea: 60% </li></ul></ul><ul><ul><li>GH: 54% </li></ul></ul><ul><ul><li>Gonadotrófica : 40% </li></ul></ul><ul><ul><li>PRL : agalactia </li></ul></ul><ul><li>HiperPRL : 30% </li></ul><ul><li>Diabetes Insípida 15% </li></ul><ul><li>Irritación meningea </li></ul>
  78. 78. Hipofisitis Linfocitaria Imágenes <ul><li>85-95% agrandamiento hipofisario con expansión supraselar </li></ul><ul><ul><li>Simétrico </li></ul></ul><ul><ul><li>Homogéneo con el contraste </li></ul></ul><ul><ul><li>Dural tail : duramadre adyacente alta tinción postcontraste </li></ul></ul><ul><ul><li>Señal neurohipófisis intacta </li></ul></ul>
  79. 79. Hipofisitis Linfocitaria Diagnóstico <ul><li>Diagnóstico presuntivo clínico para evitar Biopsia Quirúrgica </li></ul><ul><ul><li>Si es durante el embarazo diagnóstico diferencial con adenoma : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>HL 100% embarazos espontáneos vs 2,4% en adenomas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pattern de Hipopit adrenal y tiroideo 58% HL vs 2,5% adenomas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>PRL más baja en HL </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>RMI caract diferenciales </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Si es Postparto diagnóstico Diferencial con Sme de Sheehan </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>No hay historia de hemorragia postparto </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Grado de hipopit es disproporcionado para el tamaño selar, silla vacía en Sheehan </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Síntomas de hipopit de rápido desarrollo , en Shehan llevan años </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pattern endocrino diferente : Adrenal-T-GH-Gonadal vs Gon-GH-adrenal -tiroideo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No hay Marcador Bioquímico , anticuerpos contra proteína citosólica de 49kDa , poco específica </li></ul></ul></ul>
  80. 80. Hipofisitis Linfocitaria vs Adenoma hipofisario <ul><li>Hipofistis Linfocitaria </li></ul><ul><li>100% emb espontáneos </li></ul><ul><li>58% Hipopit Adrenal y Tiroideo </li></ul><ul><li>Niveles de PRL menores </li></ul><ul><li>Imagen RMI típica </li></ul><ul><li>Adenoma Hipofisario </li></ul><ul><li>2,4% Emb espontáneos </li></ul><ul><li>2,5% Hipopituitarismo </li></ul><ul><li>Niveles de PRL más elevados </li></ul><ul><li>RMI sin refuerzo pesilesional </li></ul>
  81. 81. Hipofisitis Linfocitaria Tratamiento <ul><li>Quirúrgico : </li></ul><ul><ul><li>Cuando hay compromiso visual . </li></ul></ul><ul><ul><li>Para diagnóstico. </li></ul></ul><ul><li>Corticoides : </li></ul><ul><ul><li>dosis altas de DMX </li></ul></ul><ul><ul><li>agonistas dopaminergicos + corticoides puede mejorar cefaleas y alt. visual . </li></ul></ul><ul><li>Reemplazo Hormonal : Hipopit. </li></ul>
  82. 82. Hipofisitis Linfocitaria Historia Natural <ul><li>La progresión hacia el hipopituitarismo puede ser lenta. </li></ul><ul><li>La recuperación parcial o total ha sido documentada. </li></ul><ul><li>5/7 casos volvieron a embarazar sin repetir el cuadro en nuevas gestas. </li></ul>
  83. 83. Sindrome de Sheehan Incidencia <1/10.000 partos Causa de Muerte materna postparto en el 25% de las formas agudas
  84. 84. Paciente de 47 años que consultó en 10/00 por oligo-amenorrea secundaria de 6 años de evolución Astenia , adinamia , exceso de 10 kg , caida de cabello,piel seca, friolencia , hipercolesterolemia <ul><li>AEA : </li></ul><ul><li>Luego de 2do parto en 1994 amenorrea , respondiente a P4 inicialmente. </li></ul><ul><li>Parto con Hemorragia que requirió transfusión. HTA gestacional </li></ul><ul><li>Agalactia </li></ul><ul><li>AP : Menarca 11 Ritmo 28/ 5 </li></ul><ul><li>G3 P2 A1 </li></ul>
  85. 85. Estudios Hormonales <ul><li>1998 TSH: 1,9 TPO: 17 (hasta 1) </li></ul><ul><li>1999 TSHb : 1,5 25´: 11,9 </li></ul><ul><li>2000 TSH: 1,6 T4t: 1,6 T4l: 0,27 T3: 62 </li></ul><ul><li>LH: 3 FSH : 4,8 E2:31 PRL: 3,1 </li></ul><ul><li>TPO : 571 IGF1 : 80 </li></ul><ul><li>Synacthen Cortisol b : 100 30´: 95 60´: 70 </li></ul><ul><li>ACTH : 80 </li></ul><ul><li>Se inicia tratamiento con T4 e Hidrotisona </li></ul><ul><li>THR no se inició por patologia de cuello uterino y contraind. Mamaria. DMO normal </li></ul>
  86. 86. RMI: disminución del tamaño selar. Silla parcialmente vacía.
  87. 87. Sindrome de Sheehan (Necrosis hipofisaria postparto) Patogénesis <ul><li>Hemorragia en el momento del parto lleva a una hipoperfusión e hipoxia de la circulacion colateral que se halla disminuida por la hiperplasia hipofisaria Se suma la compresion de los vasos contra las paredes de la silla debido al agrandamiento glandular. El aumento de factores vasocontricción locales y sistémicos durante el shock llevan a un vasoespasmo de arteriolas hipofisarias que contribuyen a una mayor isquemia tisular </li></ul><ul><li>Autoinmunidad hipofisaria podría jugar un rol causal en el Hipopituitarismo luego de la hemorragia postparto .(JCE&M 2002;87:4137-41) </li></ul>
  88. 88. Sindrome de Sheehan Clínica <ul><li>Hipopituitarismo postparto </li></ul><ul><ul><li>Falla en lactancia </li></ul></ul><ul><ul><li>Falla en la recuperación de ciclos mentruales espontaneamente (hopogonadismo-hipogonadotrófico) </li></ul></ul><ul><ul><li>Signos y síntomas de hipofunción adrenal y tiroidea en un período de meses o años. </li></ul></ul><ul><ul><li>Diabetes insípida is inusual, muchas veces se hace evidente luego de la sustitución corticoidea </li></ul></ul><ul><ul><li>( efecto supresivo de los corticoides sobre la ADH y/o efecto directo sobre el riñón facilitando la salida de agua libre de solutos) </li></ul></ul>
  89. 89. Materiales y Métodos : <ul><li>17 mujeres </li></ul><ul><li>Edad : 28 - 67 </li></ul><ul><li>Diagnóstico de Síndrome de Sheehan entre 1986 y 2007. </li></ul>División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand
  90. 90. Resultados <ul><li>Todas las pacientes presentaron hemorragia post parto, requiriendo transfusiones. </li></ul><ul><li>Tipo de parto : 11 vaginales y 6 cesáreas. </li></ul><ul><li>88% agalactia. </li></ul><ul><li>71% amenorrea dentro de los primeros 5 años post parto. </li></ul>División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand
  91. 91. Resultados <ul><li>Tiempo de evolución : Momento diagnóstico en relación el parto: </li></ul><ul><ul><li>0-5 años : 35% </li></ul></ul><ul><ul><li>15 a 35 años: 65% </li></ul></ul><ul><li>Media de edad al diagnóstico : </li></ul><ul><li>46 años. </li></ul><ul><li>Media de edad al momento del parto : 29,5 años . </li></ul>División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand
  92. 92. Resultados Motivos de consulta <ul><ul><li>Cinco pacientes requirieron internación por síntomas de insuficiencia adrenal y/o tiroidea previa al diagnóstico </li></ul></ul>División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand
  93. 93. Resultados <ul><li>El 94% (n= 16) de las pacientes desarrollaron panhipopituitarismo ( G – A- T ). </li></ul><ul><li>Una paciente solo presentó hipogonadismo. </li></ul><ul><li>Ninguna paciente desarrolló diabetes insípida. </li></ul><ul><li>La deficiencia de GH no fue evaluada a través de test de estímulo, sin embargo en 7 pacientes los niveles de IGF1 fueron subnormales. </li></ul>División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand
  94. 94. Resultados Eje Gonadal y PRL *Valores de referencia en posmenopáusicas FSH > 30 mUI/ml División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand 3-11 mUI/ml* 0,8-12 mUI/ml 3-2 ng/ml Valores Nor- males 5,11 (1- 13) 2,65 (0,4-9,2) 4,3 (0,2-9) Media y rango FSH n:17 LH n:17 PRL n:15
  95. 95. Resultados Eje Tiroideo División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand 5-12,5 ug/dl 0,8-1,9 ng/dl 0,5-4 uUI/ml Valores Normales 2,4 (1 - 9) 0,5 (0,2-0,9) 3,29 (1,2-5,2) Media y rango T4T n:12 T4L n:10 TSH n:13
  96. 96. Resultados Eje Adrenal y Somatotrófico División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand 130-254 ng/ml 50-250 ng/ml Valores Normales 61 (10-87) 31 (5-90) Media y rango IGF1 n:7 Cortisol n:15
  97. 97. Conclusiones <ul><li>En nuestra serie de pacientes con Síndrome de Sheehan los síntomas de déficit hipofisario eran evidentes al diagnóstico, siendo desestimados durante años. </li></ul><ul><li>La hemorragia severa periparto, agalactia e hipogonadismo postparto precoz constituyen la clave diagnóstica; pero es la falta de sospecha clínica la que lleva a un diagnóstico tardío con impacto negativo en la calidad de vida de las pacientes. </li></ul>División Endocrinología, Hospital Carlos G. Durand
  98. 98. Hipofisitis Linfocitaria vs Sindrome de Sheehan <ul><li>Hipofisistis Linfocitaria </li></ul><ul><li>No hay historia de hemorragia pp </li></ul><ul><li>RMI agrandamiento hipofisario </li></ul><ul><li>Hipopit de rápida instalación </li></ul><ul><li>Patternn hipopit : adenal , tiroideo , GH, gonadal </li></ul><ul><li>No hay marcador específico:Antic 49KDa </li></ul><ul><li>Sme Sheehan </li></ul><ul><li>Hemorragia pp </li></ul><ul><li>RMI silla turca vacía </li></ul><ul><li>Hipopit puede llevar años </li></ul><ul><li>Paternn Hipopit : gonadal , GH , adrenal , tiroideo </li></ul><ul><li>Antic. 49KDa + 63% </li></ul>
  99. 99. SINDROME DE SHEEHAN Amenorrea 2 postparto , Hipopit Hemorragia postparto + agalactia
  100. 100. Diplopía durante Gesta Meningiona
  101. 101. Patología Hipofisaria y Embarazo Dra Mirtha Guitelman División Endocrinología Hospital Carlos G. Durand , Buenos Aires-Argentina Muchas Gracias
  102. 102. La Primavera de Botticelli Muchas Gracias!!!!
  103. 103. Cambios Anatómicos y Fisiológicos de la glándula Hipofisaria en el embarazo <ul><li>La glándula aumenta en tamaño debido a una hiperplasia e hipertrofia de los lactotropos : de 360 mg a 760 mg al término </li></ul><ul><li>Gonzalez y col demuestra aumento en el volumen hipofisario de aprox 136% ( a través de MRI), con un aumento en el diámetro vertical y AP de 2,6 mm </li></ul><ul><li>Altura no excede los 10mm durante la gesta , aunque puede llegar a 11,8 mm en el postparto inmediato. </li></ul><ul><li>Hay aumento de la convexidad glandular a medida que progresa el embarazo </li></ul><ul><li>Pasada la primer semana postparto la glándula retorna a su tamaño original hasta el 6to mes </li></ul><ul><li>La neurohipofisis se reduce en las sem 1-12 y no se visualiza más tarde ( sem > 27) </li></ul><ul><li>El tallo permanece en la línea media durante todo el embarazo </li></ul>
  104. 104. RMI durante el embarazo Gonzalez et al, the American Journal of Medicine 1998,85;217-20 708 10,8 14,8 8,8 36,5 20 11 III 534 10,3 13,8 7,5 21,3 21 11 II 437 9,2 13,4 6,6 8,5 19 10 I 300 7,9 12,4 6 - 23 20 Control Volumen mm3 AP mm Transv mm Vertical mm Edad Gestacional Edad n Grupo
  105. 105. Cambios en la Función AdenoHipofisaria Rta a Hipoglucemia + en primera mitad de gesta y suprimida en 2da mitad Rta GHRH s/c s/c hasta 4to mes Aumento de GH placentaria ,y desciende la hipofisaria Aumento de IGF1 por + de GHp y hPL GH PRL decidual no responde a los agonistas dopam. Elevada PRL hipofisaria En II y III trimestre aumenta PRL decidual Prolactina Rta plana al GnRH suprimida FSH Rta plana al GnRH suprimida LH Test Dinámicos Basales Hormona
  106. 106. Cambios en la Función AdenoHipofisaria Test DXM plano Test CRH normal en 2T, sin respuesta en 3T Aumenta ACTH hipof y placent CRH placentaria predominante : aumenta 50 veces al parto max Aumenta CORTISOL : + CRH y ACTH Aumenta CBG y CLU Ritmo cortisol inalterado ACTH Disminuye rta al TRH? Disminuye en relación con aumento de bhCG en I trimestre: aumento de T4l materna necesaria para el normal desarrollo fetal TSH Aumenta al término Aumento de TBG: T4T3t TSH Test Dinámicos Basales Hormona
  107. 107. Cambios en la Función NeuroHipofisaria Osmolaridad disminuye de 285 a 275 en sem 10 Vasopresinasa placentaria aumenta clearance de ADH y Aumenta la producción hipot de ADH : ADH Normal : Disminuye el set point de secreción de ADH SED aumenta con < set point o umbral : aumento de retención de agua ingerida <ul><li>ADH </li></ul><ul><li>Hiper- </li></ul><ul><li>Ventilación </li></ul><ul><li>Efecto de E2 </li></ul><ul><li>Alt. SRAA </li></ul>Aumenta durante todo el embarazo ( +E2 ) Aumento dramático en el parto Parto no se altera en hipofisectomizadas , ni en DI Aumento de Neurofisinas Oxitocina HORMONA

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