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Objetivos neoplasias II
 

Objetivos neoplasias II

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Objetivos neoplasias II UNAH

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    Objetivos neoplasias II Objetivos neoplasias II Document Transcript

    • Neoplasia Adoni Josué DuarteObjetivo 9Agentes CarcinogénicosCarcinogénesis Química:Es un proceso de múltiples etapas. Esto se demuestra fácilmente en modelos experimentales decarcinogénesis química, en la cual se han descrito los estadios de iniciación y progresión durante eldesarrollo del cáncer. Los experimentos se hicieron en la piel de ratón, de los cuales han surgidoconceptos respecto a la secuencia de iniciación-promoción.Etapas implicadas en la carcinogénesis química- Iniciación: es el resultado de la exposición de las células a una dosis suficiente de agentecarcinógeno (iniciador); la célula iniciada esta alterada (facilitando asi la formación de un tumor).Pero esta fase por si sola no genera un tumor.Mutaciones: la iniciación produce daño del ADN, por tanto es irreversible y tiene memoria. Estogenera tumores, incluso si la aplicación del agente se rebasa varios meses después de unaúnica aplicación del iniciador.- Promoción por parte de los promotores, que inducen tumores de las células iniciadas pero, porsi mismos, no son tumorigénicos. Si el agente promotor se aplica antes de la iniciación no sedesarrollan tumores. Esto quiere decir que el promotor no afecta directamente el ADN y esreversible. Este promotor aumenta la proliferación de células iniciadas lo que favorece aldesarrollo de mutaciones adicionales en estas células.Aunque los conceptos de iniciación y promoción han surgido, en gran medida de experimentos queimplican la inducción de cáncer cutáneo en ratones, estos estadios son también apreciables en eldesarrollo de canceres de hígado, vejiga urinaria, colon, tracto respiratorio y mama.Iniciación de la carcinogénesis química:Los carcinógenos químicos iniciadores tienen una estructura extremadamente diversa, que incluyenproductos naturales y sintéticos (esquema imagen 02.01).Pertenecen a dos grupos:a. Compuestos que actúan directamente que tienen alta capacidad carcinogénica sin requerir detransformaciones.b. Procarcinógenos (actúan indirectamente) que requiere de transformación metabólica, in vivopara producir carcinógenos finales que transforman la célula.La mayoría de los carcinógenos de acción directa y carcinógenos finales tiene una común propiedad:son electrofílicos altamente reactivos (deficientes de electrones) en la célula.Activación metabólica de los carcinógenos:La mayor parte de los carcinógenos químicos requieren una activación metabólica para convertirse enmetabolitos carcinogénicos. La potencia carcinógena de un producto químico esta determinadamenteno solamente por la actividad inherente de su derivado electrofílico sino también por el equilibrioentre la activación metabólica y las reacciones de inactivación. La mayoría de los carcinógenosconocidos se metabolizan por las monooxigenasas dependientes de citocromo P450. Lasusceptibilidad de la carcinogénesis esta regulada, en parte por los polimorfismos de los genes quecodifican para esta enzima. La edad, sexo, y el estado nutricional también determinan, la dosis internade tóxicos producidos e influyen en el riesgo a desarrollar cáncer en un individuo concreto.49
    • Neoplasia Adoni Josué DuarteDianas Moleculares de los carcinógenosquímicos:La prueba de Ames, investiga la capacidad de unproducto químico para inducir mutaciones en labacteria Salmonella typhimurium. La mayoría de loscarcinógenos químicos dan positivos para la pruebade Ames. A la inversa, la mayoría de pero no todoslos productos químicos mutágenos in vitro soncarcinógenos in vivo. La diana principal de loscarcinógenos químicos es el ADN, pero hay unaalteración aislada o única que pueda asociarse conla iniciación de la carcinogénesis química.La mayoría de los cambios inducidos por uncarcinógeno en el ADN no dan lugar,necesariamente, a la iniciación porque la mayoría delos daños del ADN se puede reparar por enzimascelulares. (El xeroderma pigmentosum se asocia aun defecto de la reparación de ADN convulnerabilidad aumentada a los canceres cutáneosproducidos por la luz UV y algunos agentesquímicos). Genes que generalmente sufrenmutación: RAS, P53.Imagen: 02.01 Acontecimientos en la carcinogénesisquímica, obsérvese que el promotor produce expansiónclonal de la célula iniciadaEl carcinoma hepatocelular se asocia al defecto del gen P53, con o sin afección crónica por el virus dela hepatitis B (VHB), y asociado o no con la ingesta del metabolito fúngico anafilotoxina B1, todosproducen una huella dactilar en la secuencia de ADN.Célula iniciada:Para que el cambio sea heredable, el molde de ADN dañado debe replicarse. Así pues, para queocurra la iniciación, las células alteradas por un carcinógeno deben sufrir, al menos, un ciclo deproliferación de tal manera que el cambio en el ADN se haga fijo o permanente.Promoción de la carcinogénesis química:La capacidad carcinogénica de algunos agentes químicos esta aumentada por la administración dealgunos agentes promotores, (como los ésteres de forbol, hormonas, fenoles, y fármacos) que, por simismos, no son tumorigénicos. La aplicación de un agente promotor da lugar a la proliferación de lacélula iniciada (mutada). Las células iniciadas corresponden a los promotores de forma diferente a lascélulas normales y de aquí que se expandan selectivamente. El proceso de promoción del tumorincluye múltiples pasos:a. Proliferación de células preneoplásicasb. Conversión a células malignasc. Progresión tumoral (depende del cambio de las células tumorales y en el estroma del tumor).50
    • Neoplasia Adoni Josué DuarteCarcinógenos químicos:Pueden ser de dos tipos:a. Carcinógenos químicos de acción directa: Agentes alquilantes, agentes acilantesb. Carcinógenos químicos de acción indirecta: hidrocarburos aromáticos policiclicos yheterociclicos, aminas aromáticas, amidas y colorantes nitrogenados, productos vegetales ymicrobianos naturales y otros.Principales Carcinógenos QuímicosCARCINÓGENOS DE ACCION DIRECTAAgentes Alquilantes:Beta-propiolactonaDimetil-SulfatoDiepoxibutanoFármacos antineoplasicos (ciclofosfamidas,clorambucilo, nitrosoureas, y otros.)Agentes Acilantes1-acetil-imidazolCloruro de dimetilcarboamilPROCARCINOGENOS QUE REQUIEREN DEACTIVACION METABOLICAHidrocarburos aromáticos policiclicos y heterociclicosBenzo(a)antracenoBenzo(a)pirenoDibenzo(a)antraceno3-metilcolantreno7,12-dimetilbenzo(a)antracenoAminas aromáticas, amidas, colorantes azoicos.2.naftilamina (B-naftilamina)Bendizina2-acetilminofluorenoDimetiolaminoazobenceno (amarillo de la mantequilla)Productos naturales de las plantas y microbiosAflatoxina B1GriseofulvinaCicasinaSafrolNueces de arecaOtrosNitrosamida y amidasCloro de vinilo, niquel y cromoInsecticidas y fungicidasBifenilos policlorados51
    • Neoplasia Adoni Josué DuarteCarcinogénesis por Radiación:Radiación Ultravioleta (UV):Produce los siguientes tipos de cáncer:a. Carcinoma epidermoideb. Carcinoma basocelulasc. Melanoma cutáneo.El grado de riesgo depende del tipo de rayo UV, intensidad de la exposición, y la cantidad de laabsorción de luz por el manto protector de melanina de la piel. Hay tres tipos de rayos UV: UVA, UVB,UVC, donde los UVB son los inductores de canceres cutáneos. Los UVC son mutágenos pero nollegan a la tierra por que son filtrados en la capa de ozono.Efectos de los rayos UV sobre las células: inhibición de la división células, inactivación de enzimas,inducción de mutación, muerte de las célula en dosis altas. La capacidad carcinogénica de la luz UVBse atribuye a la formación de dímeros de pirimidina en el ADN. Este tipo de daño de ADN se reparapor la vía de reparación de escisión nucleotida (REN) que incluye cinco pasos:1. Reconocimiento de la lesión del ADN2. Corte de la cadena a ambos lados de la lesión3. Eliminación del nucleótido dañado4. Síntesis de un parche de nucleótido5. LigaduraEn mamíferos el proceso implica 30 proteínas o más, y se ha expuesto que el exceso a la exposiciónal sol la capacidad del REN esta sobrepasada, de aquí que algún daño del ADN que no se repare. Laimportancia de la vía del REN en la reparación del ADN se ilustra mas gráficamente por el estudio depacientes con el trastorno hereditario xeroderma pigmentosum.Además la luz UVB produce mutación de los oncogenes y en genes supresores de tumores (ej. RAS yP53).Radiación ionizante:Radiaciones electromagnéticas:- Rayos X- Rayos alpha- Rayos gamma- Partículas alpha y beta- Protones y neutrones.Estos producen frecuentemente los siguientes tipos de cáncer: Leucemias (principalmente la leucemiamieloide aguda y crónica), cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer deglándulas salivales.Carcinogénesis microbiana:Virus ADN oncogénicos:52
    • Neoplasia Adoni Josué DuarteVirus del Papiloma Humano (VPH):Se han encontrado aproximadamente 70 tipos genéticamente del VPH. Los tipos de VPH 1, 2, 4, 7producen papilomas escamosos benignos en humanos. Los VPH 16 y 18 (además menoscomúnmente 31, 33, 35, 51) se encuentran en aproximadamente 85% de los canceres escamososinvasores (generalmente de cuello uterino, región anogenital, orales y laringeos). Los tipos 6 y 11 deVPH producen verrugas genitales con poco potencial neoplásico.En verrugas genitales y lesiones preneoplásicas, el genoma se encuentra en forma episódica (nointegrada) mientras que en los canceres en ADN vírico esta integrado en el genoma de la célulahuésped. La integración del ADN vírico es importante en la transformación maligna. El sitio deintegración del cromosoma es al azar, el patrón de integración es clona, esto es, el sitio de integraciónes idéntico en todas las células de un cáncer determinado. Esto no ocurrirá si el VPH fuerameramente un pasajero que afecta las células tras la transformación. Además, el ADN vírico estainterrumpido en una zona bastante constante en el proceso de integración: casi siempre esta dentrode la secuencia codificante de E1/E2 del genoma vírico. Como la región E2 del genoma víriconormalmente repite la trascripción de los genes víricos precoces, E6 y E7, su interrupción induce lasobreexpresión de las proteínas E6 y E7 de los VPH 16 y 18. El potencial oncogénico de estos puedeestar relacionado con dos productos génicos precoces del virus, que actúan conjuntamente parainmortalizar y transformar las células. La replicación de los virus de ADN es dependiente de lamaquinaria de replicación de la célula huésped, y las proteínas E6 y E7 actúan venciendo la actividadde los inhibidores del ciclo celular. El E6 se opone al P53 (puede inactivar el P21) y el E7 se opone alRB (por medio de la ruptura de un complejo E2F/RB), induciendo la degradación de proteínas. Asípues las E6 y E7 de los VPH de riesgo elevado inactivan dos proteínas supresoras tumoralesimportantes que regula el ciclo celular. Además el E6 inactivas enzimas como la telomerasa,tirosincinasas.Virus de Epstein-Barr (VEB):Familia del herpes, que se ha ligado a cuatro tipos de tumores:a. Linfoma de Burkitt (principalmente) con traslocación: t(8;14), se altera el oncogen c-MYC.b. Linfoma de células B (en individuos inmunosuprimidos, generalmente con VIH y aquellos quehan sido sometidos a terapia inmunosupresora luego de un transplante)c. Linfoma de Hodking (algunos casos)d. Carcinomas nasofaringeos.El VEB afecta las células epiteliales de la orofaringe y a los linfocitos B (por medio de las moléculasCD21). Los linfocitos B enroscan el genoma lineal del VEB para formar un episoma en el núcleocelular. La infección es latente, los linfocitos B no mueren, sino que se propagan por todo el cuerpo yse inmortalizan in Vitro. Aparecen varios genes víricos que alteran las señales normales proliferativasy de supervivencia en las células latentemente infectadas. El LMP-1 (Proteína latente de membrana–1) favorece la supervivencia de los linfocitos B, por lo tanto aumenta la frecuencia de los linfomas decélulas B.El VEB actúa como mitógeno policlonal de célula B y establece el escenario para que se pueda dar latraslocación (8;14), para producir el linfoma de Burkitt, la progresión tumoral afecta el gen p53mutándolo y afecta otras vías. Estos tumores generalmente son policlonales paro luego se vuelvenmonoclonales. En el carcinoma nasofaringeo, el 100% de las células tiene en ADN del VEB. Laintegración vírica del huésped es clonal, excluyendo así la posibilidad de que la infección por el VEBocurra tras el desarrollo del tumor.Virus de la Hepatitis B (VHB):53
    • Neoplasia Adoni Josué DuarteLos individuos infectados por VHB tienen un aumentado del riesgo para desarrollar cáncer de hígadode más de 200 veces, en comparación con los individuos no infectados, en Taiwán. No esta claro eldesarrollo de un carcinoma hepatocelular con relación al VHB. Prácticamente, en todos lo casos decáncer hepatocelular relacionados con VHB, el ADN del virus esta integrado en el genoma de la célulahuésped y, lo mismo con el VPH, los tumores son clonales respecto a esta inserciones. Se ha descritoque los tumores se desarrollan por el mecanismo de mutagénesis de inserción, generalmenteadyacente a un protooncogen, pero son haber un patrón constante en las células vecinas deprotooncogenes conocidos. El VHB codifica un elemento regulador denominado proteína HBx, queinterrumpe el crecimiento normal de las células hepáticas infectadas por activación transcripcional devarios genes promotores del crecimiento, tales como el factor II de crecimiento de insulina y losreceptores para el factor de crecimiento de tipo insulina. La P-HBx, se una al p53 y parece interferircon sus actividades supresoras de tumores.Virus ARN oncogénicos:Virus tipo I de la leucemia humana de células T (HTLV-I):Se asocia de la forma de leucemia/linfoma de células T que es endémica en ciertas zonas del Japón yel la cuenca del caribe. Actúa sobre los Linfocitos T-CD4+ donde se da la transformación deneoplasia.Virus tipo II de la leucemia humana de células T (HTLV-II)Helicobacter pylori:Esta asociado a:- Linfoma de estomago.- Carcinoma gástrico.El H. pylori, se trata con antibióticos, lo que al final da lugar a la regresión de linfomas en la mayoríade los casos. Además esta presente en el 90% de los pacientes con gastritis crónica. Las cepasproductoras de le enfermedad incluye al gen CagA, (gen asociado a la citotoxina) y un sistemasecretor que inyecta la proteína CagA en las células del huésped. Otro gen es el asociado al VacA,que codifica una toxina formadora de vacuolas que produce apoptosis. Se sigue la siguientesecuencia: gastritis crónica, atrofia multifocal con secreción disminuida de jugo gástrico, metaplasiaintestinal, la displasia y el carcinoma. Los linfomas gástricos surgen del MALT (tejido linfoide asociadoa la mucosa) que se origina específicamente de las células B en las zonas marginales de los folículoslinfoides (linfoma de la zona marginal), pueden haber traslocaciones: t(11;18).Objetivo 10Defensa del huésped frente al tumorLos antígenos tumorales son aquellos antígenos que están en muchos tumores inducidosexperimentalmente y en algunos cánceres humanos, produciendo así una respuesta inmunitaria. Sedividen en un principio en dos grandes grupos:1. Antígenos específicos del tumor: están presentes en células tumorales y ausentes encualquier otra célula normal.54
    • Neoplasia Adoni Josué Duarte2. Antígenos asociados al tumor: están presentes en las células tumorales y también en lascélulas normales.Esta es una clasificación imperfecta porque se vio que los antígenos específicos están presentestambién en células normales. La nueva clasificación se basa en su estructura y en su origen. Unnuevo avance de ello fue el desarrollo de técnicas para identificar antígenos tumorales que sonreconocidos por los linfocitos T citotóxicos (por ser el mecanismo de defensa inmunológica contra lostumores), estos reconocen péptidos derivados de proteínas citoplásmicas unidas a MHC clase I.Los antígenos tumorales reconocidos por las células T son los siguientes:1. Antígeno compartidos específicos de los tumores.2. Antígenos específicos de los tejidos.3. Antígenos resultantes de mutaciones.4. Expresión excesiva de antígenos.5. Antígenos virales.6. Antígenos oncofetales7. Antígenos carcinoembrionario.8. Antígenos de diferenciación.Antígeno resultante de mutacionesLos productos de los protooncogenes y genes supresores alterados se sintetizan en el citoplasma delas células tumorales como proteínas citosólicas y puede entrar en la vía de antigénicos del MHCclase I y ser reconocidos por linfocitos T CD8+ y también pueden entrar en la vía de procesamientoantigénico clase II y se reconocidos por linfocitos T CD4+.Un ejemplo de ello es un paciente con cáncer tienen linfocitos T CD4+ y CD8+ que pueden respondera los productos de oncogenes mutados como el RAS, p53 y las proteínas BCR/ABL que inducen a loslinfocitos T citotóxicos y respuestas de rechazo contra los tumores que expresan estas proteínasmutadas.Antígenos compartidos específicos de los tumoresEn las células tumorales se pueden mutar muchos genes distintos, incluyendo genes cuyos productosno están relacionados con el fenotipo transformado y que no tienen una función conocida, esto porcausa de la inestabilidad genética de las células tumorales. Sus productos son antígenos tumoralespotenciales, tales como los antígenos de transplante específico de tumor (en tumores trasplantadosinducidos por carcinógenos en animales), estas se presentan en complejo péptido-MCH clase Iestimulando a los linfocitos T citotóxicos.Son muchos antígenos porque los carcinógenos que inducen tumores pueden producir mutaciones alazar en cualquier gen, estas se encuentran en tumores de animales inducidos por carcinógenosquímicos o radiación.Expresión excesiva de antígenos (Proteínas celulares sobre expresadas)En el melanoma se han encontrado que algunos antígenos tumorales son proteínas estructuralmentenormales producidas en concentraciones bajas por células normales y sobre expresadas en célulastumorales.Un ejemplo de ello es la Tirosinasa (enzima implicada en la biosíntesis de la melanina que se expresaen melanocitos normales y en los melanomas), produciéndose en cantidades pequeñas en pocascélulas y no son reconocidas por el sistema inmunitario y no induce tolerancia.55
    • Neoplasia Adoni Josué DuarteAntígenos carcinoembrionarioSon antígenos tumorales que se expresan solamente en genes al principio del desarrollo, cuyaregulación está alterada como consecuencia de la transformación neoplásica de una célula. Sepueden usar como marcadores tumorales (inmunohistoquímica) para detectar tumores; es producidonormalmente en tejidos embrionarios del intestino, páncreas e hígado, es una glucoproteína complejaque elaboran muchas neoplasias distintas.Antígenos viralesMuchos virus están asociados a cáncer; estos virus producen proteínas que son reconocidas comoextrañas por el sistema inmunitario. Los más potentes son las proteínas por virus ADN. Ejemplo deellos en humanos el virus del papiloma humano (HPV) y el virus de Einster-Bar (VEB).Antígenos oncofetalesSon proteínas que se expresan a concentraciones elevadas en las células cancerosas y en los tejidosnormales en desarrollo (fetales) pero no en los tejidos adultos. Los genes de estas proteínas estánsilenciados durante el desarrollo y dejan de estar reprimidas al sufrir una transformación neoplásica.Estos se identificaron con anticuerpos creados en otras especies y proporcionan marcadores queayudan al diagnóstico tumoral. No hay evidencia de que sean inductores de la inmunidad antitumoral.Los dos más importantes son:1. antígenos carcinoembrionario (CEA)2. alfafetoptoteína (AFP)Antígeno de diferenciaciónEstán presentes en células originarias porque son específicas de linajes particulares o de estadios dediferenciación de diversos tipos celulares. Son importantes para la inmunoterapia y la identificación deorigen tisular de los tumores.Un ejemplo de ello son los linfomas que se diagnostican como tumores derivados de linfocitos Bmediante la detección de marcadores de superficie como el CD10 y el CD20. También se usa en lainmunoterapia antitumoral como el ideotipo de las inmunoglobulinas, que es un antígeno tumoralespecífico en los linfomas y leucemias de linfocitos B.Mecanismos efectores antitumoralesEl principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la muerte de las células tumorales por los linfocitosT citotóxicos CD8+. Los mecanismos son por:• Inmunidad celular: por linfocitos T citotóxicos, células NK, macrófagos.• Inmunidad humoral: activación de complemento e inducción por células NK.Los linfocitos T citotóxicos reaccionan contra antígenos tumorales en tumores inducidosexperimentalmente. En humanos protegen contra neoplasias por virus y son demostrados en lasangre e infiltrados tumorales de pacientes con cáncer. Se pueden usar como inmunoterapia,incluyendo la transfección de genes de citosina de los linfocitos que infiltran el tumor para potenciarsus efectos antitumorales.Los linfocitos citolíticos naturales (NK) son capaces de destruir las células tumorales sin unasensibilización previa. Son eficaces contra células con expresión reducidas del MHC por tumores queinhiben la expresión de moléculas MHC clase I. Una vez activados, junto con la IL-2, pueden lisarvarios tumores humanos in vitro.56
    • Neoplasia Adoni Josué DuarteLos macrófagos son eficaces para destruir células tumorales in Vitro; también colabora junto con loslinfocitos T y NK en la reactividad antitumoral, por medio del IFN-gamma producido por los linfocitos Ty NK activando a los macrófagos. Destruyen tumores por los mismos mecanismos usados paradestruir microbios mediante la producción de metabolitos de oxígeno reactivo.Los anticuerpos son producidos por el huésped portador del tumor; estos destruyen células tumoralesactivando al complemento o por citotoxicidad medidos por células dependientes de anticuerpos, en elcual los macrófagos portadores de receptores para la Fc o los linfocitos NK median la muerte celular.Evasión de la InmunovigilanciaEs una función normal del sistema inmunitario en vigilar al cuerpo respecto a la aparición de célulasmalignas y destruirlos. En los huéspedes inmunocompetentes las células tumorales desarrollanmecanismos para escapar al sistema inmunitario:• Crecimiento selectivo de células sin antígeno: durante la progresión tumoral puedeneliminarse los subclones altamente inmunógenos.• Pérdida o expresión reducida de moléculas del MHC (disminución de antígenos dehistocompatibilidad): las células tumorales no expresan niveles normales de MHC tipo I,escapándose del ataque de los linfocitos T citotóxicos; pero estas células estimulan a los NK.• Ausencia o falta de coestimulación: la sensibilización de las células T requiere dos señales:1. péptido ajeno presentado por las moléculas MHC y 2. moléculas coestimuladoras. Lascélulas tumorales expresan MHC, pero no expresan moléculas coestimuladoras, esto evita lasensibilización y pueden hacer que los linfocitos T se vuelvan anérgicos o terminen enapoptosis.• Inmunosupresión: agentes oncogénicos suprimen las respuestas inmunitarias (ej. Agentesquímicos y radiación); también los productos del tumor pueden actuar comoinmunosupresores (ej. El TGF-beta)• Enmascaramiento antigénico: los antígenos de la superficie celular de los tumores puedenestar escondidos o enmascarados frente al sistema inmunitario por moléculas de glucocálixtales como mucopolisacáridos que contienen ácido siálico. Las células tumorales expresanmás glucocálix que las células normales.• Apoptosis de los linfocitos T citotóxicos: melanomas y carcinomas hepatocelulares expresanel ligando Fas. Se ha postulado que estos tumores destruyen los LT que expresan el Fascuando entran en contacto con ellos, eliminando así los LT específicos del tumor.Características clínicas de los tumoresTodas las masas requieren una evaluación anatómica. En las características clínicas de lasneoplasias benignas y malignas encontramos lo siguiente:1. efectos de un tumor sobre el huésped2. grado y estadificación clínica del cáncer3. diagnóstico de laboratorio de las neoplasiasObjetivo 11Efectos de los tumores sobre el huéspedLas neoplasias malignas y benignas pueden producir problemas por:• su localización e invasión de estructuras adyacentes57
    • Neoplasia Adoni Josué Duarte• su actividad funcional tal como la síntesis de hormonas• hemorragias o infecciones o rupturas secundarias cuando se ulceran a través de superficiesnaturales adyacentes• infartoUn ejemplo de la localización y función es en el adenoma hipofisiario (benigno), cuyo crecimientopuede dañar la porción normal de la hipófisis y producir un endocrinopatia grave. Otro ejemplo son lasneoplasias del intestino que producen obstrucciones cuando aumenta de tamaño. Neoplasias quesurgen de glándulas endócrinas, como el adenoma benigno de células beta de los islotespancreáticos de menos de 1 cm puede producir insulina suficiente para llevar a una hipoglicemiamortal.El crecimiento erosivo de los cánceres o la presión expansiva de un tumor benigno sobre cualquiersuperficie natural (piel o mucosa intestinal) puede producir ulceraciones, infecciones o hemorragias.Ejemplo de ello, son la melena o la hematuria que se observan en neoplasias del intestino y del tractourinario, respectivamente.Los tumores no endocrinos pueden elaborar hormonas o productos similares a hormonas y dar lugar asíndromes paraneoplásicos.Caquexia del cáncerLa caquexia no esta producida por demandas nutritivas del tumor, más bien, la caquexia es elresultado de la acción de factores solubles como citocinas producidas por el tumor.Estos pacientes tienen una pérdida progresiva de la grasa corporal y de la masa muscular,acompañada de debilidad, anorexia y anemia. Sus causas son las siguientes:1. Alteración del gusto y alteración central del apetito por una ingestión reducida de alimento.2. El gasto calórico permanece alto y la tasa metabólica basal aumenta a pesar de la ingestiónreducida del alimento.3. Otros factores como las citocinas tales como IL-1, el IFN-gamma y el factor inhibidor de laleucemia que son sinérgicos con el TNF producido por los macrófagos o células tumorales, esun mediador del síndrome de consumación que acompaña al cáncer. Otro ejemplo es elfactor inductor de la proteólisis producidos por los tumores, estos aumentan el catabolismodel músculo y del tejido adiposo actuando sobre la grasa y las proteínas musculares.Síndromes paraneoplásicosSon aquellos complejos síntomas en los pacientes con cáncer que no pueden explicarse fácilmente,bien por la diseminación local o a distancia del tumor o bien por la elaboración de hormonas típicasdel tejido del cual surge el tumor. Estos son importantes por:• pueden representar la manifestación más precoz de una neoplasia oculta• en los pacientes afectados, pueden representar problemas clínicos significativos y pueden serletales• pueden simular enfermedad metastásica y confundir el tratamiento.Los síndromes paraneoplásicos más comunes y sus presuntos orígenes son:1. Endocrino: Síndrome de Cushing (carcinoma de células pequeñas de pulmón)Hipercalcemia (mieloma múltiple, CA de mama, CA escamoso de pulmón)Hipoglicemia (fibrosarcoma, CA hepatocelular)58
    • Neoplasia Adoni Josué DuarteSíndrome carcinoidePolicitemia2. Nerviosos o musculares: Miastenia gravisTrastornos del sistema nervioso central y periférico3. Dermatológicos: Acantosis nigricans (CA gástrico, de pulmón y uterino)Dermatomiocitis (CA broncogénico y CA de mama)4. Cambios óseos, articulares y de los tejidos blandos: Osteoartropatía hipertrófica ydedos en palillo de tambor.5. Cambios vasculares y hematológicos: Trombosis venosa (Síndrome de trousseau),Anemia y Endocarditis trombótica no bacteriana.6. Síndrome nefróticoObjetivo 12Gradación y Estadificación de los TumoresLa gradación de un cáncer (grado que se le confiere a una neoplasia) se basa en el grado dediferenciación de las células tumorales y en el número de mitosis en el tumor, como supuestoscorrelatos de la agresividad de la neoplasia. Se clasifica según el aumento de la anaplasia en I (biendiferenciado), II (moderadamente diferenciado), III (pobremente diferenciado), IV (anaplasia).Se usan los siguientes criterios:- Diferenciación histológica: varían con cada forma de la neoplasia, si son homologas, normales.La correlación entre la histología y la conducta biológica es imperfecta.- Actividad mitótica del tumor: implica la expansión del tumor, y el velocidad de crecimiento.La estadificación del cáncer se basa en el tamaño de la lesión primaria, la extensión de sudiseminación a ganglios linfáticos regionales, y la presencia o ausencia de metástasis hematógenas.Se están usando dos sistemas para estadificar los canceres:- UICC: Union Internacionale Contre Cáncer.- AJC: American Joint Committe.La IUCC, utiliza el sistema TNM, que varia para cada forma especifica del tumor. T, tumor, N, gangliolinfático (node), M, metástasis. Ejemplo: según va aumentando el tamaño, la lesión primaria secataloga de T1-T4. El T0 es una lesión in situ. El N0 indica que no hay invasión ganglionar, mientrasque de N1-N3 denotaría la afectación de un número de ganglios y rangos mayores de ganglios. M0indica que no hay metástasis a distancia, mientras que M1, o talvez M2, indican la presencia demetástasis por vía sanguínea y alguna estimación respecto a su número.La AJC emplea una nomenclatura un tanto diferente y divide todos los estadios de 0 a IV incluyendola lesión primaria, invasión ganglionar y metástasis a distancia. Este es más contribuyente en lanotación terapéutica del paciente.Objetivo 13Diagnóstico Analítico del Cáncer.Métodos histológicos y citológicos:La evaluación de una lesión en el laboratorio será tan buena como sea la muestra proporcionada parael examen. La muestra se tomas de varias formas:59
    • Neoplasia Adoni Josué Duarte1. Escisión o biopsia (extracción de masas pequeñas de tejido, en los que se puede contar conbordes y el centro de la lesión y se realizan cortes)2. Aspiración por aguja fina, se aspiran células y líquido, correspondientes al tumor, por mediode una aguja de calibre pequeño y luego se hace la extensión teñida. Usado habitualmenteen examen de mamas, tiroides y ganglios linfáticos. Orienta al médico en el diagnóstico.3. Extensiones citológicas, (pap) generalmente se usa para detectar cáncer de cuello uterino, amenudo en un estadio in situ, pero también es diferentes estadios. Se pueden diagnosticarotras neoplasias como el carcinoma de endometrio, broncogénico, gástrico, tumores de vejigay próstata, además células tumorales en líquidos corporales como sinovial, exudados, LCR,etc. Las células cancerosas son menos cohesivas y exhiben un rango de cambiosmorfológicos denominado anaplasia (principal característica para indicar el origen canceroso),este método diferencia las células anaplasicas, displásicas, normales y cancerosas.Inmunohistoquímica:La disponibilidad de anticuerpos monoclonales específicos, ha facilitado, en gran medida, laidentificación de productos celulares o marcadores de superficie.Clasificación de los tumores malignos indiferentes: al ser difícil la diferenciación de tumores de losmalignos de diverso origen (por su escasa diferenciación) en un corte coloreado con H&E seusa inmunohistoquímica, ejemplo: carcinomas anaplásicos, linfomas, melanomas, sarcomas.Los antígenos contra filamentos intermedios han demostrado ser útiles, ya que las célulastumorales contienen filamentos intermedios característicos de su origen celular. Lascitoqueratinas indican que son de origen epitelial (carcinoma), mientras que las desminasindican que son de origen muscular.Clasificación de las leucemias y linfomas: (junto a la inmunofluorescencia) identifican y clasifican lostumores de origen de los linfocito B y T, y de las células mononucleares-fagocíticas.Determinación del lugar de origen de tumores metastáticos: en caso de origen tumoral incierto, ladetección inmunohistoquímica de antígenos específicos del tejido o del órgano en una muestrade biopsia de la metástasis puede permitir la identificación del origen tumoral. Ejemplo: El PSA(antígeno específico para próstata) y la tiroglobulina son específicos para tumores de lapróstata y tiroides, respectivamente.Detección de moléculas que tiene significado pronóstico o terapéutico: ejemplo, los receptores dehormonas (estrógenos/progesterona) en las células del cáncer de mama, ya que estos sonsusceptibles al tratamiento antiestrogénico. Los canceres con sobreexpresión en un oncogencomo el ERBB2 tienen por los general, un pronostico peor.Diagnóstico Molecular:Se usan para predecir la conducta de los tumores.Diagnóstico de neoplasias malignas: esta técnica diferencia las neoplasias proliferantes benignas(policlonales) de células T y B de las malignas (monoclonales). Muchas neoplasiaseritropoyéticas (linfomas y leucemias) se asocian con traslocaciones específicas que activanoncogenes. Las traslocaciones se detectan a menudo por técnicas citogenéticas de rutina o porla técnica de FISH. Ejemplo: la leucemia mieloide crónica, se detectan los BCR-ABL por lareacción en cadena de la polimerasa (PCR), El sarcoma de la infancia, (ej. tumores de células60
    • Neoplasia Adoni Josué Duarteazule redondas) y en el sarcoma de Ewing se puede usar el PCR para traslocacionesespecificas. El cariotipado espectral (técnica citogenética molecular) valora todos loscromosomas en un único experimento. Otra técnica es la hibridación genómica comparada, seha utilizado para diferenciar carcinomas primarios de los metastásicos. Analiza la amplificacióngenómica y las ganancias y pérdidas de cromosomas en las células tumorales.Pronóstico de las neoplasias malignas: ciertas neoplasias con alteraciones genéticas se asociancon un mal pronóstico, de aquí que su detección permita la estratificación del paciente para sutratamiento. Ejemplo: la amplificación del gen N-MYC y las deleciones del 1p son un malpresagio para pacientes con neuroblastoma, se detecta por PCR o FISH y examen citogenéticode rutina.Detección de enfermedad mínima residual: luego de un tratamiento de pacientes con leucemia olinfomas se monitorean restos (enfermedad mínima) por medio de PCR. Ejemplo; la detecciónde BRC-ABL mediante la amplificación por PCR proporciona una estimación de las célulasleucémicas residuales en un paciente tratado para leucemia mieloide crónica. También sepueden encontrar, K-RAS en heces de pacientes tratados por cáncer de colon, esto puedealertar sobre la posible recidiva del tumor.Diagnóstico de la predisposición hereditaria al cáncer: este análisis requiere la detección de unamutación especifica, (ej. el gen RET) o la secuencia de todo el gen. Se detectan mutaciones enfamiliares de enfermos afectados o los que tienen riesgo elevado, para determinar laprobabilidad de enfermar.Análisis de “micromatrices” de ADN y proteómica: se utilizan para obtener firmas de expresióngénica (perfiles moleculares) de las células cancerosas. Revela la expresión del ARN de hasta30,000 genes diferentes. Identifica subtipos con un potencial de diferentes diagnósticos en loscánceres de mama, leucemia linfoblásticas agudas, y gliomas. También se determinan losperfiles proteicos del tumor.Citometría de Flujo:Mide rápidamente y cuantitativamente las características individuales de las células tumorales. Talescomo antígeno de membrana y el contenido de ADN de las células tumorales. Se utiliza ampliamenteen la clasificación de las leucemias y linfomas. La aneuploidía parece asociarse con un pronósticopeor en el estadio precoz de cáncer de mama, carcinoma de vejiga, cáncer de pulmón, cáncercolorrectal, y cáncer de próstata.Marcadores Tumorales:Son indicadores bioquímicos de la presencia de un tumor. Incluyen antígenos, proteínacitoplasmáticas, enzimas y hormonas, detectadas en el plasma sanguíneo u otras líquidos corporales.Algunos pueden determinar la respuesta a la terapéutica.Principales marcadores tumorales y cáncer asociado:Hormonas:Gonadotropina coriónica humana: tumores trofoblásticos, tumores testiculares noseminomatosos.Calcitonina: carcinoma medular de tiroides.Catecolaminas y sus metabolitos: feocromocitoma y sus tumores relacionados.61
    • Neoplasia Adoni Josué DuarteHormonas ectópicas: ver síndromes paraneoplasicos.Antígenos oncofetales:Alfa-fetoproteina: Cáncer hepático, tumores no seminomatosos de células germinales deltestículo.Antigeno carcinoembrionario: Cáncer de colon, estómago, páncreas, pulmón y corazón.Isoenzimas:Fosfatasa acida prostática: cáncer de próstataEnolasa neuronal especifica: carcinoma de células pequeñas del pulmón, neuroblastoma.Proteínas especificas:Inmunoglobulinas: mieloma múltiple y otras gammapatiasAntígeno prostático específico y antígeno prostático específico de membrana: cáncer depróstata.Mucinas y otras glucoproteínas:CA-125: cáncer de ovario.CA-19-9: cáncer de colon, cáncer de páncreas.CA-15-3: cáncer de mama.Nuevos marcadores moleculares:Mutación en las heces y suero de p53, APC, RAS: cáncer de colonMutación en las heces y suero de p53 y RAS: cáncer de páncreasMutación en el esputo y suero de p53 y RAS: cáncer de pulmón.Mutaciones en la orina de p53: cáncer de vejiga.El CEA, es una glucoproteina que elaboran muchas neoplasias, si se encuentra la tasa de positividaden un 60-90% hay un cáncer colorectal, en un 50-80% en los pancreáticos, 25-50% en los carcinomasgástricos y de mama.La AFP es una glucoproteina sintetizada al principio de la vida fetal en el tracto intestinal, sacoembrionario e hígado, en adulto si se encuentran elevadas las concentraciones, es por un cáncer dehígado o de células germinales de testículo, pero también muy bajas en cáncer de colon, pulmón ypáncreas.Objetivo 14Tumores malignos más frecuentes en la lactancia y la niñezDe 0-4 años:- Leucemia- Retinoblastoma- Neuroblastoma- Tumor de Wilms- Hepatoblastoma- Sarcoma de partes blandas(especialmente rabdomiosarcomas)- Teratomas- Tumores del Sistema Nervioso CentralDe 5-9 años:- Leucemia- Retinoblastoma- Neuroblastoma- Hepatocarcinoma- Sarcoma de tejidos blandos (Ewing)62
    • Neoplasia Adoni Josué Duarte- Tumores del sistema nervioso central,- LinfomaDe 10-14 años.- Hepatocarcinoma- Sarcoma de partes blandas- Sarcoma osteogénico- Carcinoma tiroideo- Enfermedad de HodkingRetinoblastoma:Es la neoplasia maligna intraocular primaria mas frecuente en los niños (imagen 02.02). Hay de dostipos: hereditario y no hereditario.- Las mutaciones requeridas para producir retinoblastoma sugieren el gen RB, localizado en elcromosoma 13q14, y hasta una deleción del mismo.- Los dos alelos normales del locus RB deben inactivarse (dos impactos) para el desarrollo delretinoblastoma.- Los pacientes con retinoblastoma familiar también tiene un riesgo muy aumentado dedesarrollar osteosarcoma y alguno de otros sarcomas de los tejidos blandos.Se ha visto la inactivación somática del locus RB en otros diversos tumores como; glioblastoma,adenocarcinoma de mama, carcinoma de células pequeñas de pulmón, carcinoma de vejiga.El cáncer se desarrolla cuando la célula se hace homocigota por el alelo mutado o, dicho de otramanera, cuando la célula pierde la heterocigosidad del gen RB normal (una situación conocida comoLOH o <loss of heterozygosity>). Como el gen RB se asocia con cáncer cuando se pierden ambascopias normales, a veces se le denomina gen canceroso recesivo.El gen RB (gen regulador del ciclo celular) representa un paradigma en uno o varios genes en elbrazo corto del cromosoma 11 desempeñando un papel en la formación del tumor de Wilms,hepatoblastoma, rabdomiosarcoma. El gen VHL (Von Piel Lindau) induce carcinomas renales decélulas claras familiares.Morfología del Retinoblastoma:Es idéntica para los dos tipos de retinoblastoma. Se pueden observar elementos diferenciados y nodiferenciados. Los elementos no diferenciados aparecen como acúmulos de células pequeñas ynúcleos hipercromáticos. En los tumores bien diferenciados existen rosetas y floretas deFlexner-Winstersteiner que corresponde a la diferenciación de fotorreceptores. Sin embargo, hay quetener en cuenta que el grado de diferenciación tumoral, no parece asociarse con el pronóstico.Además las zonas de calcificación focal distrófica son características del retinoblastoma (imagen02.03)63
    • Neoplasia Adoni Josué DuarteImagen 02.02 Imagen de un ojo con un retinoblastoma, obsérvese el tejido infiltrante en el nervio óptico.A B CImagen 02.03 Imágenes de cortes de ojos con retinoblastoma. A. Corte completo del ojo, obsérvese el tejido tumoralderivado de la retina. B. imagen donde se observan los rosetones o floretas de Flexner-Winstersteiner. C. imagen dondese observan un retinoblastoma no diferenciado con acúmulos de células no diferenciadas con núcleos hipercromáticos.Vías de diseminación del retinoblastoma: Vasos carotídeos, a través del nervio óptico, espaciossubaracnoideos, ganglios linfáticos, metástasis a distancia.Tumor de Wilms:Es el tumor primario mas frecuente en la infancia y la cuarta neoplasia pediátrica más frecuente enEUA. Se presenta en aproximadamente 10 niños por cada millón de menores de 15 años de edad, ysuele diagnosticarse entre los 2 y los 5 años de edad. Este tumor es de localización renal (se originaen los primordios renales), del 5 al 10% de los tumores de Wilms afectan a ambo riñones. Puede ser:- Sincrónico: afecta ambos riñones simultáneamente- Metácrona: primero afecta uno y luego otroPatogenia y genética:El riesgo del tumor de Wilms aumenta en asociación con al menos tres anomalías congénitas ligadasa diferentes loci cromosómicos:- Síndrome de WAGR- Síndrome de Denys-Drash- Síndrome de Beckwith-Wiedmann.Síndrome de WAGR: caracterizado por anirídia, anomalías en los genitales, retraso mental, y un 33%de probabilidades de desarrollar un tumor del Wilms. Los pacientes son portadores de delecionesconstitucionales (en la línea germinal) de 11p13. Existen dos genes, el WT1 y el PAX6 localizado en elcromosoma 11p13. Si se deleciona el gen PAX6 y no el WT1, la persona tendrá problemas de anirídiapero no corre aumentado riesgo de padecer de tumor de Wilms. La deleción del gen WT1 en elsíndrome de WAGR representa el primer golpe en el desarrollo del tumor.Síndrome de Denys-Drash: caracterizado por digenésia gonadal (pseudoshermafroditismo) yneuropatía de inicio precoz que da lugar a insuficiencia renal, por una esclerosis mesangial difusa. Lamutación siempre se encuentra en el gen WT1, este se encuentra con una mutación con secuenciaanormal (missense) dominante negativa en la región cinc-finger del gen WT1 que afecta sus64
    • Neoplasia Adoni Josué Duartepropiedades de unión con el ADN. En este síndrome se ve la inactivación bilateral del gen WT1, ytienden a padecer de gonadoblatomas.Sindrome de Beckwith-Wiedmann: caracterizado por agrandamiento de los órganos corporales(organomegalia), macroglosia, hemihipertrofia, onfalocele, y células grandes en la corteza suprarrenal(citomegalia suprarrenal). El locus genético implicado en esto pacientes esta en la banda p15.5 delcromosoma 11, distal al locus del WT1, aunque este se denomina WT2, el gen implicado no se halocalizado, y ha servido de modelo para otras neoplasia dando el mecanismo de génesis tumoral: laimpronta genómica. En algunos casos de tumor de Wilms se pueden notar la perdidas de improntas loque da lugar a sobreexpresión de ciertas proteínas, tal es el caso de la proteína IGF-2 de alelomaterno, donde debe de ser expresado por parte del alelo paterno. Esta proteina esta asociada alsobrecrecimiento embrionario asociado el síndrome de Beckwith-Wiedmann y aumenta el riesgo depadecer tumor de Wilms en los pacientes. Además de esto, tiene mayor riesgo de padecer dehepatoblastoma, tumores de la corteza suprarrenal, rabdomiosarcomas, y tumores pancreáticos.Morfología:Macroscópicamente: tiende a presentar una masa grande, sólida, y bien circunscrita, aunque el 10%es bilateral o multicéntrico en el momento del diagnóstico. Al corte el tumor es blando, homogéneo decolor marrón claro a gris con focos ocasionales de hemorragia, formación de quistes y necrosis(Imagen 02.04).Imagen 02.04 Imagen donde se observa un riñón, con un tejido tumoral en su polo inferior, correspondiente a un tumor deWilmsMicroscópicamente: se caracterizan por intentos reconocibles de recapitular diferentes estadios denefrogénesis.La combinación trifásica clásica de tipos celulares blastemal, estromal y epitelial se observan en lainmensa mayoría de las lesiones, aunque el porcentaje de cada elemento es variable (imagen 02.05).- Hay sabanas de pequeñas célula azules blastemales.- Los componentes epiteliales se observan como túbulos o glomérulos abortivos.- Las células estromáticas pueden ser de naturaleza fibrocítica o mixoide, aunque no esinfrecuente la diferenciación de músculo esquelético.65
    • Neoplasia Adoni Josué DuarteRaramente se encuentran elementos heterólogos, como células adiposas, epitelio escamoso omucinoso, músculo liso, cartílago, tejido osteogénico, y neurogénico.El 5% de los tumores presentan anaplasia, como la presencia de células de núcleos grandes,hipercromáticas, y pleomorficas, con mitosis anormales. La presencia de anaplasias se correlacionacon la mutación del p53 subyacente y la aparición de resistencia a las quimioterapias.Imagen 02.05 imagen donde se muestra la estructura microscópica trifásica del tumor de Wilms.66