Inflamación aguda y crónica

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Objetivos de medicina de la UNAH

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Inflamación aguda y crónica

  1. 1. 1 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier DubónINFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICAObjetivo 1La InflamaciónLa inflamación es una reacción compleja ante agentes lesivos, tales como los microbios ycélulas dañadas (necróticas), que consta de respuestas vasculares, migración y activación deleucocitos, y reacciones sistémicas.Característica única: El proceso inflamatorio es la reacción de vasos sanguíneos, que da lugar ala acumulación de líquido y leucocitos en los tejidos extravasculares.La inflamación sirve para destruir, diluir o denudar al agente agresor, y pone en acción unaserie de acontecimientos que tratan de curar y reconstruir el tejido dañado.La reparación empieza durante las primeras fases de la inflamación pero se completa,habitualmente, después de que la influencia agresora haya sido neutralizada.Células fijas del tejido conectivo: mastocitosObjetivo 2Inflamación Aguda: Tiene un comienzo rápido y duración relativamente corta.Sus principales características son la presencia de edema y migración de leucocitospredominantemente neutrófilos.Inflamación Crónica: De duración más larga y se asocia histológicamente con la presencia delinfocitos y macrófagos, proliferación de vasos sanguíneos, fibrosis y necrosis tisular.Objetivo 3Inflamación AgudaCriterios clínicos: Calor, rubor, tumor, dolor e incapacidadEstímulos: Infecciones, traumatismos, agentes físicos o químicos, necrosis tisular, cuerposextraños y reacciones inmunitarias.Exudado y trasudadoExudado TrasudadoEscape de líquido, proteínas y célulassanguíneas desde los sistemasvasculares al tejido intersticial o a lascavidades.Alta concentración de proteínas.Densidad por encima de 1.020Ultrafiltrado de plasma sanguíneocomo consecuencia del desequilibrioosmótica o hidrostático a través de lapared del vaso.Bajo contenido de proteínas.Densidad menor de 1.012
  2. 2. 2 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier DubónAlteración significativa en lapermeabilidad normal de lospequeños vasos sanguíneos en elárea lesionada.Ejemplo: Pus, edema, ascítisNo existe aumento de lapermeabilidad vascular.Ejemplo: Edema, derrame pleural,sudoraciónCambios vascularesEn la inflamación, los vasos sanguíneos experimentan una serie de cambios diseñados paramaximizar el movimiento de proteínas plasmáticas y células circulantes fuera de la circulacióny dentro del sitio de la lesión o infección.Los cambios ocurren en el orden siguiente:Vasodilatación: Implica primeramente a las arteriolas y después da lugar a laabertura de nuevos lechos capilares en la zona. La vasodilatación es la causadel calor y el eritema, esta está inducida por varios mediadores entre elloshistamina y óxido nítrico.Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura.Estasis: La pérdida de líquido da lugar a la concentración de hematíes en losvasos sanguíneos y aumento de la viscosidad sanguínea, reflejado por lapresencia de vasos pequeños dilatados rellenos de hematíes y un flujosanguíneo más lento.Migración de leucocitos: principalmente los neutrófilos se acumulan en elendotelio vascular, después estos se adhieren al endotelio, y poco despuésmigran a través de la pared vascular al tejido intersticial.Aumento de la permeabilidad vascularUn signo distintivo de la inflamación aguda es el aumento de la permeabilidad vascular que dalugar al escape de un líquido rico en proteínas (exudado) en el tejido extravascular. El aumentodel líquido extravascular da lugar al edema.Formación de hiatos endoteliales en las vénulas: Este es el mecanismo másfrecuente de goteo vascular y esta producido por histamina, bradicinina,leucotrienos y la sustancia P, y muchas otras clases de mediadores químicos.Ocurre rápidamente tras la exposición al mediador y, habitualmente, esreversible y de vida corta (15-30 min.) se conoce así como respuesta transitoriainmediata. Clásicamente este tipo de extravasación afecta a las vénulas de 20 a60 micrómetros de diámetro, sin afectar capilares ni arteriolas.Lesión endotelial directa: Origina una necrosis y el desprendimiento de lacélula endotelial. Este efecto se encuentra, habitualmente, en las lesionesnecrotizantes y se debe al daño directo del endotelio como en las quemadurasgraves o infecciones bacterianas líticas. Esta reacción se conoce como larespuesta inmediata mantenida. Todos los niveles de microcirculación estánafectados, incluyendo las vénulas, los capilares y las arteriolas.Extravasación prolongada retardada: Empieza después de un retraso de 2 a 12horas, dura varias horas o incluso días, e implica vénulas así como capilares; escausada por una lesión térmica de leve a maderada, radiación X o ultravioleta,y ciertas toxinas bacterianas. La quemadura solar de aparición tardía es unejemplo de una reacción retardada. el mecanismo no esta claro aunque puedeser el resultado del efecto directo del agente agresor, dando lugar al dañoretardado de la célula endotelial (quizá por apoptosis)
  3. 3. 3 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier DubónLesión endotelial mediada por leucocitos: La adherencia de los leucocitos en lainflamación aguda al endotelio, provoca su activación, liberando así especiesde oxigeno toxico y enzimas proteolíticas que, a su vez, causan lesión odesprendimiento endotelial, dando lugar al aumento de la permeabilidad. Estaforma de lesión esta restringida alugares como las vénulas ycapilares pulmonares yglomerulares.Aumento de la transcitosis: Latranscitosis ocurre a través de loscanales y consiste en agrupacionesde vesículas y vacuolasinterconectadas, no revestidas,denominadas organelasvesiculovacuolares, muchas de lascuales se localizan cerca de lasuniones intercelulares.Extravasación de los vasosneoformados. Durante lareparación de las célulasendoteliales proliferan y se formannuevos vasos sanguíneos, unproceso denominado angiogénesis.Los esbozos de los nuevos vasossiguen permeables hasta que lascélulas endoteliales maduran yforman uniones intercelulares.RESUMEN: En la inflamación aguda, lapérdida de líquido de los vasos conpermeabilidad aumentada ocurre endistintas fases:1. Una respuesta transitoriainmediata que dura 30 min. omenos, mediada por histamina yleucotrienos endoteliales.2. Una respuesta retardada queempieza aproximadamente 2 horasy dura 8 horas, mediada porcininas y productos decomplemento.3. Una respuesta prolongada que esmás observable tras la lesiónendotelial directa, por ejemplo traslas quemaduras.Acontecimientos celularesUna función de la inflamación es suministrar leucocitos al sitio de la lesión y activarlos paraque ejecuten sus funciones normales en la defensa del huésped.
  4. 4. 4 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier Dubón1. Extravasación: Secuencia de acontecimientos en el viaje de los leucocitos desde la luzde los vasos al tejido intersticial.Marginación: En el flujo sanguíneo normal de las vénulas, los eritrocitos estánconfinados a una columna axial central desplazando los leucocitos hacia lapared del vaso. Como la sangre fluye lentamente al principio de la inflamación,las condiciones hemodinámicas cambian y las células blancas asumen unaposición periférica a lo largo de la superficie endotelial.Rodadura: Los leucocitos individuales, y luego filas de ellos, ruedanlentamente a lo largo del endotelio y se adhieren transitoriamente.Adhesión: los leucocitos se unen firmemente a puntos específicos, ayudadospor moléculas químicas y receptores presentes en su superficie y la superficiede las células del endotelio.Transmigración (Diapédesis): Las quimiocinas actúan sobre los leucocitosadherentes y estimulan a las células para migrar a través de los espaciosinterendoteliales hacia un gradiente de concentración química, esto es, haciael sitio de la lesión o infección. La diapédesis leucocitaria ocurrepredominantemente en las vénulas.Conglomeración: los leucocitos se acumulan rápidamente donde se lesnecesita.Figura. Proceso en varias etapas de la migración leucocitaria a través de los vasos sanguíneos, mostrado aquírespecto a los neutrófilos.2. Receptores de adhesión:Selectinas.1. Selectina E (CD62E, conocida previamente como ELAM-1), confinada alendotelio.2. Selectina P (CD62P, conocida previamente como GMP140 o PADGEM)presente en el endotelio y en las plaquetas.3. Selectina L (CD62L, conocida previamente por muchos nombresincluyendo LAM-1) se expresa en la mayoría de los leucocitos.
  5. 5. 5 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier DubónFamilia Inmunoglobulinas: Dos moléculas de adhesión endotelial, sirven comoligandos para las integrinas leucocitarias.1. ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular1)2. VCAM-1 (molécula de adhesión vascular 1)Integrinas: Compuestas de cadenas α y β, se expresan en muchos tiposcelulares y se unen a ligandos cobre las células endoteliales, otros leucocitos yla matriz extracelular.1. Integrinas β2: LFA-1 (CD11a/CD18) y Mac-1 (CD11b/CD18), se unen aICAM-1.2. Integrinas β1: VLA-4, se une a VCAM-1Glucoproteinas de tipo mucina: Estas glucoproteinas se encuentran en lamatriz extracelular y en la superficie de las células.1. Heparán sulfato.Quimiotaxis.Locomoción de los leucocitos orientada por un gradiente químico que obliga a los leucocitos amigrar a los sitios de la lesión.Factores quimiotácticos.1. Factores exógenos: Los más frecuentes son los productos bacterianos,algunos de estos son pépticos que poseen un amino terminal de N-formil-metionina.2. Agentes endógenos: Incluyen varios mediadores químicos.- Componentes del sistema de complemento, particularmente C5a.- Productos de la vía lipoxigenasa, principalmente leucotrieno B4.- Citocinas, particularmente las de la familia quimiocinaFagocitosis.Células fagocíticas: Macrófagos y Neutrófilos.Mecanismos.1. Reconocimiento y unión: Típicamente la fagocitosis de microbios y células muertas seinicia por el reconocimiento de las partículas por receptores expresados en lasuperficie del leucocito. Los receptores de manosa y los receptores limpiadores sondos receptores importantes que actúan fijando e ingiriendo microbios. El receptor demanosa es una lectina de macrófago que fija los residuos terminales de manosa ymucosa de las glicoproteinas y glucolipidos. Estos azucares típicamente son parte demoléculas que se encuentran en las paredes ce las células microbianas. El receptor demanosa del macrófago solo reconoce microbios y no células del huésped. La eficaciade los fagotitos se potencia en gran medida cuando los microbios están opsonizadospor proteínas específicas.2. Interiorización: Durante la interiorización, extensiones del citoplasma fluyen alrededorde la partícula que se va a interiorizar, dando lugar, finalmente, a un encerramientocompleto de la partícula dentro del fagosoma. La membrana limitante de esta vaculafagocítica se funde, a continuación, con la membrana limitante del lisosoma, dandolugar a la descarga de los contenidos en el fagolisosoma. Durante este proceso, elneutrófilo y el monolito se desgranulan progresivamente.
  6. 6. 6 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier Dubón3. Muerte y degradación: La muerte de los microbios se acompaña, en gran medida, demecanismos dependientes de oxigeno. La fagocitosis estimula un estallido en elconsumo de oxigeno, glucogenolisis, aumento de la oxidación de la glucosa mediantele derivación de la hexosa-monofosfato, y la producción de intermediarios de oxigenoreactivos.Figura. Pasos de la fagocitosis.Mediadores químicos en la inflamaciónAminas Vasoactivas: Están entre los primeros mediadores que se liberandurante la inflamación.1. Histamina: Ampliamente distribuida en los tejidos, siendo la fuentemás rica los mastocitos, también se encuentra en los basófilos yplaquetas de la sangre. Se libera por la desgranulación de losmastocitos frente a diversos estímulos: Agresión física. Reacciones inmunitarias. Fragmentos de complemento (anafilotoxinas) Proteínas liberadoras de leucocitos. Neuropéptidos. Citocinas.Efectos: Dilatación de las arteriolas, aumento de la permeabilidad delas vénulas. Se considera que es el principal mediador de la fasetransitoria inmediata del aumento de la permeabilidad vascular.2. Serotonina: Esta presente en plaquetas. La liberación de serotoninapor parte de las plaquetas se estimula cuando estas se agregan tras
  7. 7. 7 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier Dubóncontactar con el colágeno, la trombina, el ADP y complejos antígeno-anticuerpo.Proteínas Plasmáticas: Varios fenómenos en la respuesta inflamatoria estánmediados por proteínas plasmáticas que pertenecen a tres sistemasinterrelacionados:1. Sistema de complemento: El sistema de complemento consta de 20proteínas (y sus productos de escisión), que se encuentran en su mayorconcentración en el plasma. Este sistema funciona en la inmunidad innatay de adaptación, en la defensa contra agentes microbianos. En presenciade la activación del complemento, se elabora un número de componentesdel complemento que causan un aumento de la permeabilidad vascular, laquimiotaxis y la opsonización. Las proteínas del complemento sepresentan en formas inactivas en el plasma y se enumeran desde C1 hastaC9.El paso crítico en la elaboración de las funciones biológicas delcomplemento es la activación del tercer componente, C3. La escisión de C3puede ocurrir por una de estas tres vías:Vía clásica, vía alternativa y vía lectina.Cualquiera que sea la vía implicada en los primeros pasos de la activacióndel complemento, todas ellas conducen a la formación de una enzimaactiva denominada C3 convertasa, que escinde el C3 en dos fragmentosfuncionalmente distintos: el C3a y el C3b. El C3a se libera y el C3b se unecovalentemente a la célula donde esta activándose el complemento. Acontinuación, el C3bse une a los fragmentos previamente generados paraformar C5 convertasa, que escinde el C5 para liberar C5a. El C5b restantese une a los últimos componentes (C6-C9), culminando en la formación delcomplejo de ataque a la membrana.Los factores derivados del complemento median una variedad defenómenos en la inflamación aguda:Fenómenos vasculares. C3a, C5a y en menor proporción C4a,estimulan la liberación de histamina de los mastocitos y, por tanto,aumentan la permeabilidad vascular y producen Vasodilatación. Sedenominan anafilotoxinas.Adhesión, quimiotaxis y activación de leucocitos. El C5a es unagente quimiotáctico poderoso para neutrófilos, monocitos,eosinófilos y basófilos.Fagocitosis. El c3b y su producto de escisión, iC3b (C3b inactivo)cuando se fijan a la pared de la célula bacteriana, actúan comoopsinas y favorecen la fagocitosis.2. Sistema cinina: El sistema cinina produce pépticos vasoactivos de lasproteínas plasmáticas denominada cininógenos por la acción de proteasasespecíficas denominadas calicreínas. La activación del sistema cinina delugar a la liberación de nanopéptido vasoactivo bradicinina. La bradicininaaumenta la permeabilidad vascular y produce contracción del mm liso,dilatación de los vasos sanguíneos y dolor cuando se inyecta en la piel.3. Sistema de coagulación: El sistema de coagulación y la inflamación sonprocesos íntimamente conectados. El sistema de coagulación se divide en
  8. 8. 8 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier Dubóndos vías que convergen, culminando en la activación de la trombina y laformación de fibrina que tiene propiedades inflamatorias.Figura. Interrelaciones entre los cuatro sistemas de mediadores del plasma desencadenados por la activación delfactor XII.Metabolitos de Acido Araquidónico: Prostaglandinas, Leucotrienos yLipoxinas: El ácido araquidónico es un ácido graso piliinsaturado de 20carbonos que se deriva de diversas fuentes o por conversión del ácido grasoesencial, ácido linoleico. No está libre pero se esterifica normalmente en losfosfolipidos de membrana. Se libera de estos fosfolipidos mediante la acciónde fosfolipasas celulares (p. ej, fosfolipasa A2), que puede activarse porestímulos mecánicos, químicos y físicos o por otros mediadores (p. ej, C5a)Los metabolitos del AA, también denominados eicosanoides, sesintetizan por dos clases principales de enzimas: ciclooxigenasas(prostaglandinas y tromboxanos) y lipoxigenasas (leucotrienos ylipoxinas)1. Vía ciclooxigenasa: Iniciada por dos enzimas diferentes (la COX-1expresada constitutivamente y la enzima inducible COX-2), da lugar a lageneración de prostaglandinas. Las plaquetas contienen la enzimatromboxano sintetasa, y de aquí que el TxA2 sea el producto masimportante de estas células. El TxA2, un potente agente agregador deplaquetas y vasoconstrictor, por si mismo es inestable y se convierte en suforma inactiva TxB2. El endotelio vascular carece de la tromboxanosintetasa pero posee prostaciclina sintetasa, que da lugar a la formaciónde prostaciclina (PGI2) y su producto final estable PGF1α. La prostaciclinaes un vasodilatador, un inhibidor potente de la agregación plaquetaria, ypotencia también marcadamente el aumento de la permeabilidad y losefectos quimiotácticos de otros mediadores. Las prostaglandinas también
  9. 9. 9 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier Dubónestán implicadas en la patogénesis del dolor y de la fiebre en lainflamación.2. Vía lipoxigenasa: Los productos iniciales están producidos por tresdiferentes lipxigenasas, presentes solamente en unos pocos tipos decélulas. la 5-lipoxigenasa (5-LO) es la enzima predominante en losneutrófilos, se convierte en una familia de compuestos denominadoscolectivamente leucotrienos. Los leucotrienos son más potentes, en variosordenes de magnitud, que la histamina en lo que respecta a aumentar lapermeabilidad vascular y producir broncoespasmo.3. Las lipoxinas: Son una adición reciente a la familia de productos bioactivosgenerados a partir del AA, y sus mecanismos biosintéticos transcelulares(que implican a dos poblaciones celulares) son clave para su producción.Los leucocitos, particularmente neutrófilos, producen productosintermedios en la síntesis de lipoxina, y se convierten en lipoxinas por lainteracción entre las plaquetas y los leucocitos. Las principales acciones delas lipoxinas son la inhibición del reclutamiento leucocitario y loscomponentes celulares de la inflamación. Inhiben la quimiotaxis deneutrófilos y su adhesión al endotelio.Figura. Metabolismo del ácido araquidónico.Factor Activador de Plaquetas (PAF): El PAF es otro mediador bioactivoderivado de fosfolípidos. Su nombre viene de se descubrimiento inicial comoun factor derivado de los basófilos sensibilizados con IgE y estimulados porantígeno que producen agregación plaquetaria. Además de su estimulo sobrelas plaquetas, el PAF produce vasoconstricción y broncoconstricción y, en
  10. 10. 10 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier Dubónconcentraciones extremadamente bajas, induce vasodilatación y aumento dela permeabilidad venular con una potencia de 100 a 10.000 veces mayor que lahistamina. El PAF también produce un aumento de la adhesión de leucocitos alendotelio, la quimiotaxis, la desgranulación y el estallido oxidativo.Citocinas y Quimiocinas: Las citocinas son proteínas producidas por muchostipos de células (principalmente linfocitos y macrófagos activados, perotambién células del endotelio, epitelio y tejido conectivo) que modulan lasfunciones de otros tipos celulares. Es sabido desde hace tiempo que estánimplicadas en respuestas celulares inmunitarias, y estos productos tienenefectos adicionales que desempeñan papeles importantes en la inflamaciónaguda y crónica.1. Factor de necrosis tumoral e interleucina-1: El TNF y la IL-1 son las dosprincipales que median en la inflamación. Se producenfundamentalmente por macrófagos activados. La secreción de TNF eIL-1 puede estimularse por endotoxina y otros productos microbianos,inmunocomplejos, agresión física y varios estímulos inflamatorios. Susacciones más importantes en la inflamación son sus efectos sobre elendotelio, leucocitos y fibroblastos, y la inducción de reaccionessistémicas de fase aguda.2. Quimiocinas: Las quimiocinas son una familia de proteínas pequeñasque actúan primariamente como quimioatrayentes para tiposespecíficos de leucocitos. Se clasifican en grupos principales:Quimiocinas C-XC: actúan primariamente sobre los neutrófilos. LaIL-8 es típica de este grupo. Se agrega por los macrófagosactivados, células endoteliales y otros tipos celulares y causa suactivación y quimiotaxis de neutrófilos, con actividad limitadasobre monocitos y eosinófilos.Quimiocina C-C: generalmente atraen monocitos, eosinófilos,basófilos, y linfocitos pero no neutrófilos.Quimiocinas C, son relativamente específicas de los linfocitos.Quimiocinas CX3C: promueve la adhesión firme de monocitos ycélulas T al endotelio, y también tiene una actividadquimioatrayente.Las quimiocinas median sus actividades uniéndose a los receptores acoplados a las 7 proteínasG transmembrana. Actúan como correceptores para una glucoproteina de la cubierta del VIH-1y, por ello, están implicadas en la fijación y la entrada del virus a la célula.Las quimiocinas estimulan el reclutamiento de leucocitos en la inflamación y controlan lamigración normal de células a través de varios tejidos.Oxido Nítrico: El ON, un mediador pleitrópico de la inflamación, fuedescubierto como factor liberado por las células endoteliales que causabaVasodilatación relajando el mm liso vascular y, por lo tanto, se denominofactor relajante derivado del endotelio. El ON es un gas soluble producido nosolamente por células endoteliales sino también por macrófagos y algunasneuronas del cerebro. El ON actúa de una manera paracrina sobre célulasdiana a través de la inducción de CMPc, que a su vez, inicia una serie deacontecimientos intracelulares que dan lugar a la respuesta.
  11. 11. 11 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier DubónEl ON se sintetiza a partir de la L-arginina por la enzima oxido nítrico sintasa(NOS). Existen tres tipo: NOS endotelial, NOS neuronal y NOS inducible.El ON desempeña un papel importante en los componentes vascular y celularde las respuestas inflamatorias. El ON es un vasodilatador potente, ademásreduce la adhesión y agregación de plaquetas, inhibe varias características dela inflamación inducida por mastocito y sirve como un regulador endógeno delreclutamiento leucocitario. El ON y sus derivados son microbicidas y, así, el ONtambién es un mediador de la defensa del huésped contra la infección.Constituyentes Lisosomales de los Leucocitos: Los neutrófilos y monocitoscontienen gránulos lisosomales que, cuando se liberan, pueden contribuir a larespuesta inflamatoria. Los neutrófilos tienen dos tipos principales degránulos: Los gránulos de menor tamaño específicos contienen lisozima,colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador de plasminógeno, histaminasa yfosfatasa alcalina. Los gránulos grandes azurófilos contienen mieloperoxidasa,factores bactericidas (lisozima, defensinas), hidrolasas ácidas y una variedad deproteasas neutras (elastasa, catepsina G, colagenasas inespecíficas, proteinasa3). Ambos tipos de gránulos pueden vaciarse dentro de las vacuolas fagocíticasque se forman alrededor del material ingerido, o los contenidos del granulopueden liberarse en el espacio extracelular. Estas enzimas pueden atacarcolágeno, membrana basal, fibrina, elastina y cartílago, dando lugar a ladestrucción de tejidos que acompaña a los procesos inflamatorios. A causa delos efectos destructivos de las enzimas lisosomales, cuando la infiltraciónleucocitaria inicial no se controla puede potenciar, ulteriormente, losaumentos de permeabilidad vascular y daño tisular.Radicales Libres Derivados del Oxigeno: Los radicales derivados del oxigenopueden liberarse extracelularmente de los leucocitos tras su exposición amicrobios, quimiocinas e inmunocomplejos, o después de un estimulofagocitario. Su producción depende de la activación del sistema oxidativoNADPH. El anión superóxido, el peroxido de hidrogeno, y el radical hidroxiloson las principales especies producidas dentro de la célula. La funciónfisiológica de estos intermediarios de oxigeno reactivos es destruir losmicrobios fagocitados. A niveles superiores, la liberación de estos potentesmediadores puede ser dañina para el huésped. Están implicados en lassiguientes respuestas: 1) Daño de la célula endotelial, con el resultanteaumento de la permeabilidad vascular, 2) Inactivación de antiproteasas, 3)Agresión a otros tipos celulares.El suero, los líquidos tisulares y las células del huésped poseen mecanismosantioxidantes que protegen contra estos radicales derivados de oxígenopotencialmente dañinos.La influencia de radicales libres derivados de oxígeno en cualquierreacción inflamatoria determinada depende del equilibrio entre laproducción y la inactivación de estos metabolitos por células y tejidos.Neuropéptidos: Estas sustancias desempeñan un papel en la iniciación ypropagación de una respuesta inflamatoria. Como ejemplo podemosmencionar la sustancia P y la neurocinina A. La sustancia P tiene muchasfunciones biológicas, incluyendo la transmisión de señales del dolor, laregulación de la presión sanguínea, la estimulación de la secreción por célulasendocrinas y el aumento de la permeabilidad vascular.
  12. 12. 12 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier DubónResultados de la Inflamación.Muchas variables pueden modificar este proceso básico de la inflamación, incluyendo lanaturaleza y la intensidad de la agresión, el sitio y el tejido afectado, y el grado de respuestadel huésped. Sin embargo, en general, la inflamación aguda puede tener uno de estosresultados.Resolución completa: La resolución es el resultado final cuando la agresiónesta limitada o es de vida corta, o cuando ha habido poca destrucción tisular ylas células parenquimatosas dañadas pueden regenerarse. La resoluciónimplica la neutralización o la eliminación espontánea de los mediadoresquímicos, cese del infiltrado leucocitario, muerte de los neutrófilos y,finalmente, la eliminación del líquido del edema y las proteínas, leucocitos,agentes extraños y residuos necróticos del sitio de la inflamación.Curación por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis): Ocurre tras ladestrucción tisular necrótica cuantiosa, cuando la agresión inflamatoria implicatejidos incapaces de regeneración, o cuando existe una exudación abundantede fibrina. Cuando el exudado fibrinoso en los tejidos o en las cavidadesserosas no puede eliminarse adecuadamente, el tejido conectivo crece dentrodel área del exudado, convirtiéndolo en una masa de tejido fibroso (unproceso llamado también organización). Las infecciones piógenas puedeninducir esta reacción.Progresión de la respuesta tisular a inflamación crónica: Puede seguir a unainflamación aguda, o la respuesta puede ser crónica casi desde el principio. Latransición de aguda a crónica ocurre cuando la respuesta inflamatoria agudano puede resolverse, debido o bien a la persistencia de agente nocivo o aalguna interferencia con el proceso normal de curación.Objetivo 4Inflamación CrónicaEs una inflamación de duración prolongada (semanas o meses) en la cual la inflación activa,destrucción tisular e intento de reparación suceden simultáneamente.Causas:1. Infecciones persistentes, por ciertos microorganismos, tales como el bacilotuberculoso, Treponema pallidum y ciertos virus, hongos y parásitos.2. Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o endógenos, p. ej.silicosis, ateroesclerosis.3. Autoinmunidad: Ciertas reacciones inmunitarias que se desarrollan contra los propiostejidos del individuo, p. ej. artritis reumatoide, lupus eritematoso. En estasenfermedades los antígenos evocan una inmunorreacción autoperpetuada que dalugar a daño tisular e inflamación crónicos.
  13. 13. 13 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier DubónCaracterísticas MorfológicasInfiltración por células mononucleares: Incluyen macrófagos, linfocitos y célulasplasmáticas.Macrófago: Es el elemento celular dominante en la inflamación crónica. Losmacrófagos son uno de los componentes del sistema mononuclear fagocítico(sistema reticuloendotelial). Los macrófagos activados secretan una ampliavariedad de productos biológicamente activos que, si no se controlan, ocasionanlesión tisular y fibrosis característica de la inflamación crónica.En la inflación crónica persiste la acumulación de macrófagos y esta mediada pordiferentes mecanismos:1. Reclutamiento de monocitos de la circulación, que resulta de la expresión demoléculas de adhesión y factores quimiotácticos. La mayoría de los macrófagospresentes en un foco de inflamación crónica están reclutados de los monocitoscirculantes. El proceso de reclutamiento de los monocitos es similar al proceso dereclutamiento de los neutrófilos.2. Proliferación local de macrófagos después de su migración a través del torrentesanguíneo.3. Inmovilización de macrófagos dentro del sitio de la inflamación.Los productos de los macrófagos activados sirven para eliminar los agentesagresores tales como microbios y para iniciar el proceso de reparación, y sonresponsables en gran parte de la lesión tisular en la inflamación crónica. Así pues, ladestrucción tisular es uno de los signos distintivos de la inflamación crónica.Otras células en la inflamación crónica.1. Linfocitos: se movilizan en las reacciones inmunitarias mediadas por Ab y mediadaspor células e incluso en la inflamación no inmunológica.2. Células Plasmáticas: Derivan de los linfocitos B activados y producen Ab dirigidoscontra Ag persistentes en el sitio de la inflamación o contra componentesalterados de los tejidos.3. Eosinófilos: Son abundantes en las reacciones inmunitarias mediadas por IgE y eninfecciones por parásitos. Eotaxia: quimiocina especialmente importante en elreclutamiento eosinofilico. Los eosinófilos tienen gránulos que contienen ProteínaBásica Mayor, una proteína altamente catiónica que es toxica para los parásitospero también produce lisis de las células epiteliales de los mamíferos.4. Mastocitos: Participan en las reacciones inflamatorias agudas y en las persistentes.Expresa en su superficie el receptor que fija la porción Fc de IgE. Pueden producircitocinas que contribuyen a la fibrosis.Objetivo 5Inflamación Granulomatosa.Es un patrón distintivo de reacción inflamatoria crónica caracterizada por acumulación focal demacrófagos activados que, con frecuencia, desarrollan una apariencia semejante al epitelio(epitelioide).
  14. 14. 14 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier DubónUn granuloma es un foco de inflamación crónica que consiste en la agregación microscópica demacrófagos que se transforman en células semejantes a las epiteliales rodeadas por un collarde leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos y ocasionalmente células plasmáticas.Existen dos tipos de granulomas que difieren en su patogenia:1. Granulomas de cuerpo extraño: Provocados por cuerpos extraños relativamenteinertes. Se forman cuando materiales tales como el talco, suturas u otras fibras son losuficientemente grandes como para impedir la fagocitosis por un único macrófago, yno provocan ninguna respuesta inflamatoria o inmunológica específica. Se formancélulas epiteliodes y células gigantes de cuerpo extraño y se superponen a la superficiey abarcan al cuerpo extraño.2. Granulomas inmunitarios: Están producidos por partículas insolubles, típicamentemicrobios, capaces de inducir una respuesta inmunitaria celular. Este tipo de respuestainmunitaria no produce, necesariamente, granulomas pero, cuando lo hace, el agentese degrada escasamente o lo hace en forma de partículas. En estas respuestas losmacrófagos ingieren el material extraño, lo procesan, y presentan parte de el a loslinfocitos T apropiados, produciendo su activación. El prototipo de granulomainmunitario es el producido por el Mycobacterium tuberculosis, en la TB, el granulomase denomina tubérculo, y clásicamente, se caracteriza por la presencia de necrosiscaseosa central.Ejemplos: TB, sarcoidosis, enfermedad por arañazo de gato, linfagranuloma inguinal, lepra,brucelosis, sífilis, algunas infecciones micóticas, beriliosis y reacciones ante lípidos irritantes.Figura. Granuloma tuberculoso típico mostrando un área de necrosis central, células epiteliodes, múltiples célulasgigantes tipo Langhans y linfocitos.Objetivo 6LinfangitisInflamación de uno o varios vasos linfáticos.Linfadenitis reactiva o inflamatoria: Se denomina así al aumento del tamaño ganglionardebido normalmente a hiperplasia de los folículos linfoides y de las células fagocíticas quetapizan los sinusoides de los ganglios.
  15. 15. 15 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier DubónObjetivo 7Patrones morfológicos de la inflamación aguda.Inflamación serosa:Esta marcada por el vertido al exterior de un fluido fino (denominado derrame) que,dependiendo del sitio de la agresión, deriva del plasma, o de las secreciones de célulasmesoteliales que revisten el peritoneo, la pleura y las cavidades pericárdicas.Ejemplo: Vesícula cutánea, resultante de una quemadura o infección vírica.Figura. Inflamación serosa. Imagen a bajo aumento de un corte de una vesícula cutánea mostrando la separación dela epidermis de la dermis por una colección focal de derrame seroso.Inflamación fibrinosa:Con agresiones más intensas y la resultante mayor permeabilidad vascular, moléculas como elfibrinógeno pasan la barrera vascular, se forma la fibrina y se deposita en el espacioextracelular. Se desarrolla un exudado fibrinoso cuando las extravasaciones vasculares son losuficientemente grandes o existe un estimulo procoagulante en el intersticio.Ejemplo: La conversión del exudado fibrinoso en tejido cicatricial dentro del saco pericardico.Este patrón es característico de las cavidades.
  16. 16. 16 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier DubónFigura. Pericarditis fibrinosa. La imagen muestra depósitos de fibrina en el saco pericardico.Inflamación supurativa o purulenta:Se caracteriza por la producción de grandes cantidades de pus o exudado purulento queconsiste en neutrófilos, células necróticas y líquido de edema. Los abscesos son coleccioneslocalizadas de tejido inflamatorio purulento causadas por la supuración enterrada en un tejido,un órgano o un espacio cerrado. Habitualmente, existe una zona de neutrófilos preservadosalrededor de un foco necrótico y, por fuera de esta región, hay una dilatación vascular yproliferación parenquimatosa y fibroblástica.Ejemplo: Apendicitis aguda, faringitis bacteriana estreptocócica.Figura. Inflamación supurada. A, absceso bacteriano subcutáneo con colección de pus. B, el absceso contieneneutrófilos, líquido de edema y otros residuos o restos celulares.Ulceras: Es un efecto local, o excavación de la superficie de un órgano o tejido que estaproducido por desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio. Pueden ocurrir solamentecuando la necrosis tisular y la inflamación resultante existen sobre o cerca de una superficie.Ejemplo: Ulcera péptica del estomago o duodeno.Figura. Morfología de una úlcera. A, úlcera duodenal crónica. B, corte transversal a bajo aumento del cráter de unaúlcera duodenal con un exudado inflamatorio agudo en la base.
  17. 17. 17 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier DubónObjetivo 8Efectos sistémicos de la inflamaciónLos cambios sistémicos asociados con la inflamación, especialmente en pacientes quetienen infecciones, se denominan colectivamente respuesta de fase aguda, o SíndromeSistémico de Respuesta Inflamatoria. Consta de varios cambios clínicos y patológicos:1. Fiebre: Elevación de la temperatura corporal, habitualmente en 1 a 4 0C. Seproduce en respuesta a unas sustancias denominadas pirógenos que actúanestimulando la síntesis de prostaglandinas en las células vasculares yperivasculares del hipotálamo2. Proteínas de fase aguda: Son proteínas plasmáticas, sintetizadas en el hígado,cuyas concentraciones en plasma pueden aumentar varios cientos de vecescomo parte de la respuesta el estimulo inflamatorio, ejemplos de estas son:proteína C reactiva (PCR), el fibrinógeno y la proteína sérica amieloide A. Elaumento del fibrinógeno hace que los eritrocitos formen pilas que sedimentanmás rápidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales.3. Leucocitosis: Es una característica habituadle las reacciones infamatorias,especialmente las bacterianas. Ocurre por liberación acelerada de células porel contingente de reserva posmitótico en la medula ósea, y por tanto, se asociacon una elevación en el numero de neutrófilos mas inmaduros en sangre.4. Neutrofilia: Se refiere a un aumento en el recuento sanguíneo de neutrófilos.5. Linfocitosis: Aumento absoluto en el numero de linfocitos. (Infecciones víricas)6. Eosinofilia: Aumento en el numero de eosinófilos, p. ej, asma bronquial, fiebredel heno y las infecciones parasitarias.7. Leucopenia: Disminución en el número de células blancas circulantes(leucocitos), p. ej, fiebre tifoidea, virus, rickettsias y ciertos protozoos.8. Aumento del pulso, presión sanguínea y la disminución del sudor, originadosfundamentalmente por la redistribución del flujo sanguíneo desde la piel a loslechos vasculares profundos, para minimizar la perdida de calor a través de lapiel.9. Escalofríos, enfriamiento, anorexia, somnolencia y el malestar: Todos ellosproducidos, probablemente por la acción de las citocinas sobre las células delcerebro.Objetivo 10Reparación de tejidos, formación de cicatrices y fibrosisAngiogénesis:Es el proceso de formación da vasos sanguíneos. El VEGF representa el factor de crecimientomás importante en los tejidos adultos donde se produce una angiogénesis fisiológica. Soncomponentes de la angiogénesis la motilidad y la migración dirigida de células endoteliales,requeridas para la formación de nuevos vasos sanguíneos.
  18. 18. 18 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier DubónFormación de cicatrices:Hablaremos de 3 procesos que participan en la formación de cicatrices.1. Migración y proliferación de fibroblastos hacia el lugar de la lesión: Estándesencadenadas por una serie de factores de crecimiento, que incluyen TGF-β,PDGF, EGF, FGF, y las citocinas IL-1 y TNF, las fuentes de estos son las plaquetas,macrófagos y el endotelio activado. El TGF-β esta producido por la mayoría de lascélulas del tejido de granulación y provoca l migración y proliferación defibroblastos, el aumento de la síntesis de colágeno y fibronectina y la disminuciónde la desgranulación de la MEC por metaloproteínas.2. Deposito de matriz extracelular y formación de cicatriz: El numero de célulasendoteliales proliferantes y de fibroblastos disminuye. Los fibroblastos aumentanprogresivamente las cantidades de MEC depositada. Los colágenos fibrilaresforman la principal porción del tejido conectivo en los lugares de reparación, y sonimportantes para el desarrollo de la fuerza de las heridas de curación. Finalmente,la trama de tejido de granulación se convierte en una cicatriz compuesta porfibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tejido elástico y otroscomponentes de la MEC. Al madurar la cicatriz, continúa la regresión vascular,transformando, finalmente, el tejido de granulación ricamente vascularizado enuna cicatriz pálida y avascular.3. Remodelación tisular: El equilibrio entre la síntesis de MEC y su degranulaciónproduce una remodelación de la trama del tejido conectivo. La degranulación decolágeno y otras proteínas de la MEC se consigue por una familia demetaloproteínas de matriz (MMP) que dependes de los iones cinc para suactividad. Las MMP incluyen: colágenas intersticiales, gelatinazas, estromelisinas, yla familia de las MMP unidas a membrana. Se ha demostrado que las colagenasas ysus inhibidores están espacial y temporalmente regulados en la curación deheridas. Son esenciales en el desbridamiento de zonas lesionadas y en elremodelado del tejido conectivo, necesario para reparar el defecto.Procesos que comprenden la curación de heridas:1. Inducción del proceso inflamatorio agudo.2. Regeneración de células parenquimatosas.3. Migración y proliferación de células parenquimatosas.4. Síntesis de proteínas de la matriz extracelular.5. Remodelación6. Contracción de la herida7. Desarrollo de la resistencia de la herida.Curación por primera intención (unión primaria):El ejemplo menos complicado de la reparación de una herida es la curación de una incisiónquirúrgica limpia, no infectada, aproximada por suturas quirúrgicas.Pasos:
  19. 19. 19 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier Dubón1. En 24 horas aparecen los neutrófilos en los márgenes de la incisión, desplazándosehacia el coagulo de fibrina.2. Alrededor del día 3, los neutrófilos ha sido remplazados en gran parte pormacrófagos. El tejido de granulación invaden progresivamente el espacio deincisión.3. Alrededor del día 5, el espacio de corte esta relleno por tejido. Laneovascularización o angiogénesis es máxima. Las fibras de colágeno se vuelvenmás abundantes y comienzan a formar puentes en la incisión. La epidermisrecupera se espesor normal.4. Durante la segunda semana comienza el largo proceso de empalidecimiento,debido a una acumulación aumentada de colágeno en la cicatriz de la incisión.5. Alrededor del final del primer mes, la cicatriz esta formada por un tejido conectivocelular carente de infiltrado inflamatorio, cubierto ahora por epidermis intacta.Figura. Pasos en la curación de la herida por primera intención y segunda intención.Curación por segunda intención (unión secundaria) (heridas con bordesseparados):
  20. 20. 20 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier DubónSe refiere cuando existe una pérdida de células y tejidos más extensa, como ocurre en lasheridas superficiales, el proceso reparador es más complicado. La regeneración de célulasparenquimatosas no puede restaurar de forma completa la arquitectura original, y por tanto,se forma abundante tejido de granulación en los márgenes para completar la reparación.Difiere de la primaria en diversos aspectos:1. Los amplios defectos titulares generan un gran coagulo de fibrina que rellena eldefecto y mayor cantidad de residuos y exudado que deben ser eliminados. Enconsecuencia la reacción inflamatoria es mas intensa.2. Se forman mayores cantidades de tejido de granulación.3. Quizá, la característica que diferencia más claramente la curación primaria de lasecundaria es el fenómeno de contracción de la herida, que ocurre en heridassuperficiales grandes.4. Importante formación de cicatriz y adelgazamiento de la epidermis.Factores sistémicos en la curación de las heridas:1. Nutrición.2. Estado metabólico.3. Sistema circulatorio.4. Hormonas, como los glucocorticoides, tienen efectos antiinflamatorios. Estosagentes también inhiben la síntesis de colágeno.5. Edad.6. Anemia.7. Fármacos.8. Obesidad.9. Temperatura.10. Uremia.11. Trauma, hipovolemia e hipoxia.Factores locales que influyen en la curación de las heridas:1. Infección, es la causa más importante de retraso en la curación.2. Factores mecánicos, como la movilización precoz de las heridas.3. Cuerpos extraños, como las suturas innecesarias, fragmentos de acero, vidrio oincluso hueso.4. El tamaño, la localización y el tipo de herida influyen en la curación.5. Denervación.6. Tejido necrótico.7. Protección como la ropa.8. Técnicas quirúrgicas.9. Tipo de tejido.Aspectos anormales de la curación de las heridas:1. Formación deficiente ce cicatriz: La formación inadecuada de tejido degranulación o el ensamble de una cicatriz pueden provocar dos tipos decomplicaciones:a. Dehiscencia o rotura de la herida, es sobre todo frecuente después de lacirugía abdominal y se debe a un aumento de la presión abdominal.
  21. 21. 21 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier Dubónb. Ulceración, las heridas pueden ulcerarse debido a una vascularizacióninadecuada durante el proceso de curación.2. Formación excesiva de los componentes del proceso de reparación: Laacumulación de cantidades excesivas de colágeno puede dar lugar a cicatricessobreelevadas conocidas como cicatrices hipertroficas, si el tejido cicatricial crecemas allá de los bordes de la herida original y no regresa, se denomina queloide.Otra desviación en la curación de heridas es la formación de cantidades excesivasdel tejido de granulación, que sobresale por encima del nivel de la piel circundantey bloquea la reepitelización; esto se ha denominado granulación exuberante“carne prominente”.Figura. Queliode. Exceso de depósito de colágeno en la piel formando una gran cicatriz denominadaqueloide.3. Retracción excesiva: Formación de contracturas. La contracción en el tamaño de laherida es una parte importante del proceso normal de curación. Una exageraciónen este proceso se denomina contractura y provoca deformidades de la herida ydel tejido circundante. Las contracturas se desarrollan sobre todo en todo en laspalmas, las plantas y la zona anterior del tórax. Se observan con frecuenciadespués de quemaduras graves y pueden impedir el movimiento de lasarticulaciones.
  22. 22. 22 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier Dubón

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